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Sistemas & Gesto 2 (3) 274-284 Programa de Ps-graduao em Sistemas de Gesto, TEP/TCE/CTC/PROPP/UFF

Uma aplicao do planejamento de experimentos na indstria farmacutica

Christian Reis da Silva1, christianrsilva@yahoo.com.br 274 Annibal Parracho SantAnna1, tppaps@vm.uff.br
1

Universidade Federal Fluminense (UFF), Ps-graduao em Engenharia de Produo Niteri, RJ, Brasil

*Recebido: Outubro, 2007 / Aceito: Dezembro, 2007

RESUMO Este artigo visa a documentar o uso do planejamento de experimentos na indstria farmacutica, no apenas para a otimizao de resultados e a reduo da variabilidade dos processos, mas, tambm, para aumentar o conhecimento sobre processos crticos. relatada uma aplicao em que ganhos em confiabilidade e robustez estatstica foram atingidos atravs de um planejamento fatorial desenvolvido visando diretamente quele fim. A identificao da varivel de sada e dos fatores revelou-se de importncia fundamental, mas a estratgia de anlise empregando diferentes abordagens do planejamento foi decisiva. Foi realizado um planejamento fatorial com trs fatores: misturador, posio no dia e durao. A anlise dos resultados do experimento permitiu recomendar duraes diferenciadas para o processo de fabricao, maiores que as praticadas antes do estudo, chegando a ser maiores que o dobro para os primeiros lotes no dia. Isto decorreu da descoberta de que a interao entre a posio do lote no dia e o tempo de mistura era diferente para cada misturador.
Palavras-Chave: Indstria farmacutica. Modelagem Estatstica. Planejamento de Experimentos.

1. INTRODUO
Este artigo visa a documentar o uso do planejamento de experimentos (DoE) na indstria farmacutica, no apenas para a otimizao de resultados e a reduo da variabilidade dos processos, mas, tambm, para aumentar o conhecimento sobre processos crticos. relatada uma aplicao em que ganhos em confiabilidade e robustez estatstica foram atingidos atravs de um planejamento fatorial desenvolvido visando diretamente quele fim. Todos os processos que tenham impacto potencial na qualidade do produto devem ser previamente validados. A validao consiste na comprovao da constncia dos resultados obtidos sob controle de determinadas condies de entrada. Para garantir a robustez dos processos analisados, a validao precisa, por seu turno, seguir processos

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sistematicamente determinados. Conforme j estabelecido por ALEXANDER (2000), BOOKER (2003), WEESE (1998) e outros, se as tcnicas de planejamento e otimizao de experimentos so incorporadas nos procedimentos de validao, podem gerar melhor conhecimento do processo e propiciar a explorao de toda sua potencialidade. Os processos envolvidos no caso aqui estudado so processos crticos das etapas de fabricao e embalagem primria de produtos farmacuticos. So processos que impactam diretamente a qualidade desses produtos. Na seo seguinte, feita uma breve reviso metodolgica. Na Seo 3, so descritos o problema tratado e as condies gerais da realizao dos experimentos. Na seo 4 descrito um experimento realizado. Concluses so apresentadas no final.

2. PLANEJAMENTO DE EXPERIMENTOS
Validar processos estabelecer evidncias documentadas que assegurem que um processo especfico ir consistentemente fabricar um produto de acordo com especificaes e caractersticas de qualidade pr-determinadas. A estrutura do Planejamento de Experimentos atende plenamente a estas condies. Basta documentar a execuo de todas as etapas previstas e comparar o nvel de qualidade atingido na composio de parmetros recomendada ao final do experimento com aquele que se deseja alcanar. Esta comparao pode utilizar um ou mais dos indicadores de qualidade conhecidos. Qualquer processo farmacutico que tenha no mnimo dois parmetros, como temperatura, velocidade ou tempo, para os quais se possa determinar um valor mnimo e um valor mximo, assim como uma resposta igualmente mensurvel, com limites de especificao determinados, passvel de ser estudado mediante o uso do DoE. preciso escolher as faixas de valores dos fatores. Em geral, se determinam dois nveis de trabalho, um correspondendo ao valor mnimo e outro ao valor mximo. , tambm, freqente o uso de trs nveis, quando a esses dois nveis se acrescenta um valor intermedirio. De acordo com o estgio da anlise em que se esteja operando, decide-se sobre o tipo do DoE, que pode ser, basicamente, Screening (Peneirao) ou Modelling (Modelagem), alm do modelo matemtico apropriado. Uma caracterizao mais aprofundada desta classificao encontrada em SCHMIDT e LAUNSBY (2000). Recomenda-se o uso de Screening, em geral, quando o nmero de fatores maior ou igual a seis. Serve para distinguir os fatores mais importantes dos triviais. J o Modelling o tipo indicado para a validao de processos, por gerar uma equao de previso, que pode ser usada para alcanar a resposta desejada, com a melhor parametrizao dos fatores. A combinao de uma etapa de Screening com uma etapa de Modelling permite combinar a anlise exploratria com a anlise confirmatria. O planejamento mais simples e mais efetivo o planejamento fatorial total (MONTGOMERY, 2004, p. 369). Permite estimar todos os efeitos possveis. Entende-se por efeito de um fator a variao na resposta produzida por uma mudana no nvel do fator. Considere um experimento contendo trs fatores (A, B e C), cada um com dois nveis.O conjunto com todos os efeitos possveis, efeitos principais, de cada fator isolado, e efeitos de interaes entre fatores para este exemplo so descritos na Tabela 1. O nmero de combinaes ou rodadas (n) para um fatorial total com k fatores ser n=2k. O nmero de colunas ortogonais representando todos os efeitos possveis ser n 1.

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Tabela 1. Efeitos dos Fatores. Efeitos principais A B C Interaes de 2 Ordem AB AC BC Interaes de 3 Ordem ABC

medida que cresce o nmero de fatores, vai-se tornando mais difcil realizar um nmero de observaes em todas as combinaes de nveis possveis suficientemente grande para permitir a inferncia estatstica. Uma forma de planejar experimentos capazes de lidar com essas situaes envolve a formao de blocos, caracterizados por conjuntos de condies idnticas nas quais se observam todas as 2k diferentes replicaes do experimento em nveis dos fatores diferentes. A estimao do efeito dos blocos permite conjugar os resultados obtidos nos diferentes blocos. Algumas vezes no possvel rodar nenhuma replicao completa de um experimento fatorial sob condies experimentais homogneas. O confundimento a forma de lidar com experimentos fatoriais em blocos. A abordagem de Taguchi, conforme ROSS (1991) e muitos outros, confere robustez ao planejamento, tornando-o menos influencivel variabilidade aleatria presente nas variveis de entrada ou nos parmetros. Conforme REDDY e BABU (1998), especialmente importante nos chamados mtodos de Taguchi a preocupao em identificar os inputs que contribuem mais para a variabilidade no output e controlar esses inputs, procurando replicar o experimento de tal forma a emular as fontes de variao que o produto enfrenta na realidade. A presente aplicao demonstra a importncia destes aspectos. 3. DESCRIO E MODELAGEM DO PROBLEMA O problema aqui investigado o de combinar a validao com a otimizao de processos de fabricao na indstria farmacutica. Para uma anlise mais detalhada do planejamento neste contexto, veja BERRY (1993). O objetivo o planejamento de experimentos o mais prximo possvel da realidade. Quanto natureza e formato dos resultados, pode-se afirmar que neste setor os dados em sua maioria so do tipo contnuo. Neste contexto, as anlises envolvem, no apenas modelos de anlise da varincia, mas tambm, anlise de regresso linear. Todas as concluses e testes propostos so sustentados por um acompanhamento visual, sendo gerados diversos tipos de grficos: Cartas de Controle, Histogramas, Digramas de Pareto, Marginal Means Plot, Grficos de Interao, Contour Plots, entre outros. Instalaes e recursos especiais podem ser utilizados durante as anlises dos dados. O controle dos experimentos particularmente severo no setor, dados os riscos prprios. No caso discutido a seguir, as anlises empregaram aplicativos computacionais disponveis em dois pacotes que utilizam o MS-Excel como base de operao. So eles o SPC XL 2000 Build 4b marca registrada em 1999-2003 pela Digital Computations Inc. e Air Academy Associates LLC (usados nos MSAs estudados) e DOE KISS 98 build 8, marca registrada em 1994, 1996 e 1997 pela Digital Computations Inc. e Air Academy Associates LLC (usados nos DoEs estudados). 4. PLANEJAMENTO FATORIAL TOTAL NA FASE DE MANIPULAO Em certo momento, foi detectado um aumento nas reclamaes de consumidores referentes ao anticido efervescente sal de fruta na apresentao em frasco de 100g devido a empedramento do produto e at casos de exploses. O produto expulsava a tampa lacrada espalhando-se por toda superfcie, causando prejuzos aos clientes. Uma equipe

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multidisciplinar com membros das reas de engenharia, logstica, produo, qualidade e SAC (Servio de Atendimento ao Cliente) da empresa foi composta para analisar o caso. O processo havia sido transferido de uma fbrica antiga para outra nova e pequenas modificaes tinham sido introduzidas na transferncia do bulk (mistura) da fabricao para a linha de embalagem. Entretanto, o problema estava na mistura e a este respeito o processo se mantivera inalterado: utilizavam-se dois nautamixers (misturadores cnicos) para a preparao da mistura das matrias-primas. Durante acompanhamento do processo de fabricao, a equipe de investigao notou que, na fase final de mistura das matrias-primas, no momento em que o processo era interrompido por j ter alcanado o tempo de mistura previsto (15 minutos), a reao qumica no havia terminado. Este fato era comprovado por persistir o aumento no volume da mistura. Como em uma massa de bolo, ocorre um crescimento enquanto esse processo no se conclui e, ao encerrar-se o prazo, notava-se que o crescimento ainda ocorria. Em pesquisa mundial atravs da corporao, obteve-se um documento de produo denominado instruo de fabricao, que mencionava a importncia de se medir a temperatura das matrias-primas antes da mistura e aps a mistura. A diferena entre esses dois valores, denominada gradiente, deveria estar entre 8C e 15C. Para determinar o tempo timo de mistura para atingir tal faixa de temperatura do gradiente, sugeriu-se a aplicao do planejamento de experimentos considerando trs fatores, a saber: misturador (n 1 ou n 2), posio do lote no dia (1 ou 3) e tempo de mistura na fase crtica (atuais 15 minutos e propostos 30 minutos). Com esta seleo de fatores, foi possvel empregar um planejamento fatorial total. Enquanto o primeiro e o terceiro fator correspondiam a aspectos fsicos e temporais do processo que se impunham naturalmente, a presena do segundo fator, posio do lote no dia, precisa ser justificada. A incluso desse fator decorreu da constatao da diferena de comportamento dos lotes ao longo do dia. Como os misturadores sempre eram lavados ao final do dia, o acmulo de resduos durante o dia poderia justificar essas diferenas. Na Figura 1 apresenta-se o diagrama IPO (Input-Processo-Ouput) representativo do estudo.
INPUTS (Min-Mx)un. PROCESSO OUTPUTS

1) 2) 3)

Nautamixer (n 1 ou n 2) Posio do lote no dia (1 ou 3 ) Tempo de Mistura (15-30) minutos

MISTURA DO SAL DE FRUTA PELOS NAUTAMIXERS

Temperatura (C)

Figura 1. Diagrama IPO Planejamento do Experimento do Sal de Fruta.

Um fluxograma macro do processo de fabricao apresentado na Figura 2. As matrias-primas em p so lanadas na peneira (Bag Dump Station) e transportadas por vcuo (Pneuvac) para os misturadores cnicos, de onde so novamente peneiradas (Russel-Finex) antes de serem acondicionadas nos Bin Containers, j em forma de bulk, onde so pesadas (Bin Scale) e abastecem as linhas de enchimento. Para cobrir as oito rodadas previstas pelo modelo, foram necessrios oito lotes de sal de fruta. Cada um destes lotes tem um peso de 800 kg. Foi planejando um perodo de quaro horas para o acompanhamento da fabricao de cada lote em um misturador diferente. A realizao de todo o experimento ocupou um prazo de trs dias.

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BAG DUMP STATION

PNEUVAC

NAUTAMIXER

RUSSEL-FINEX

BIN CONTAINER BIN SCALE

Figura 2. Fluxograma Macro do Processo de fabricao do Sal de Fruta.

As temperaturas das trs matrias-primas foram medidas antes do primeiro dispensamento, ainda nas sacarias, e aps a mistura em cinco pontos de amostragem. Estes pontos foram localizados trs no topo do misturador (meio e extremidades diagonalmente opostas) e duas na parte inferior. Deste procedimento resulta um total de 40 valores para a varivel de resposta.As diferenas entre estes 40 valores e as respectivas mdias das condies do incio do experimento so apresentados nas colunas Y1 Y5 da Tabela 2 abaixo. Tabela 2. Design Sheet (Folha de Dados) Fatorial Total.
Factor A B C Row # Nautamixer Batch position in a day Mixing time 1 1 1 15 2 1 1 30 3 1 3 15 4 1 3 30 5 2 1 15 6 2 1 30 7 2 3 15 8 2 3 30 Y1 1,533333 6,833333 4,133333 5,633333 2,333333 4,433333 4,333333 8,233333 Y2 2,433333 6,533333 4,433333 5,933333 2,233333 6,933333 3,933333 8,433333 Y3 4,033333 6,533333 4,333333 6,233333 3,333333 6,733333 4,433333 8,433333 Y4 2,933333 7,533333 4,133333 6,333333 3,133333 7,533333 4,333333 9,033333 Y5 3,233333 7,733333 4,433333 6,633333 3,733333 7,733333 4,333333 9,333333 Y bar 2,833333 7,033333 4,293333 6,153333 2,953333 6,673333 4,273333 8,693333 S 0,930054 0,565685 0,151658 0,383406 0,649615 1,318332 0,194936 0,466905

Utilizou-se ANOVA (Anlise da Varincia) para interpretao dos resultados atravs do software DOE KISS. As primeiras estimativas para os coeficientes associados a cada fator e interao, tanto para nvel quanto para disperso, so exibidas na Tabela 3. A anlise da Tabela 3 e dos desvios-padro, representadas no grfico da Figura 3, revelou que h uma disperso muito maior entre os lotes do incio do dia (posio 1) que entre os outros. Assim, este foi o nico fator cuja variabilidade foi acompanhada na segunda anlise. Passou-se ento ao planejamento de novo experimento. Este experimento foi realizado com cinco lotes. Estes lotes foram caracterizados da seguinte forma. Para a representao do primeiro lote do dia, aps lavagem dos misturadores, foram estipulados os valores de 45 minutos para o Misturador 2 e 55 minutos para o Misturador 1. Os demais lotes no dia ficaram com 35 minutos at o limite de trs lotes por misturador.

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Tabela 3. Tabela da Regresso 1 do Fatorial Total.

Multiple Regression Analysis

Y-hat Model
Active Factor Const A B C AB AC BC ABC Name Coeff 5,36333 Nautamixer 0,28500 Batch position in a day 0,49000 Mixing time 1,77500 0,34500 0,26000 -0,20500 0,38000 P(2 Tail) 0,0000 0,0132 0,0001 0,0000 0,0033 0,0226 0,0681 0,0014 Tol 1 1 1 1 1 1 1

S-hat Model Factor

A B C

Name
Nautamixer Batch position in a day Mixing time

Low High Exper

1 1 15 2 3 30 1,5 2 22,5

X X X X X X X

Factor Const A B C AB AC BC

Name Coeff 0,58257 Nautamixer 0,07487 Batch position in a day -0,28335 Mixing time 0,10101 -0,04318 0,13416 0,02492 -0,12411

P(2 Tail) Not Avail Not Avail Not Avail Not Avail Not Avail Not Avail Not Avail Not Avail

Tol 1 1 1 1 1 1 1

Prediction Y-hat S-hat 5,363333333 0,582573828

ABC

Rsq Adj Rsq Std Error F Sig F Source Regression Error Total

0,9107 0,8911 0,6866 46,6114 0,0000 SS 153,8 15,1 168,9 df 7 32 39 MS 22,0 0,5

Rsq

1,0000 Not Avail Not Avail Not Avail Not Avail SS 1,1 0,0 1,1 df 7 0 7 MS 0,2 Not Avail

99% Prediction Interval Lower Bound Upper Bound 3,615611849 7,111054818

Adj Rsq Std Error F Sig F Source Regression Error Total

S-hat Marginal Means Plot

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3 1 2 1 3 Effect Levels Nautamixer Batch position in a day Mixing time 15 30

Figura 3. S-hat (Desvio-padro) Marginal Means Plot Fatorial Total.

A anlise dos resultados desse segundo experimento ilustrada pelas tabelas e grficos apresentados a seguir. Analisando o modelo para a mdia (Y-hat Model) na Tabela 4, percebemos que tanto os fatores quanto as suas interaes apresentam valores significativos quando se realiza a anlise do nvel. E a Figura 4 mostra que o fator que mais afeta a mdia justamente o tempo de mistura.

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Active X

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Tabela 4. Tabela da Regresso 2 do Fatorial Total.

Multiple Regression Analysis

Y-hat Model
Active Factor Const A B C AB AC BC ABC Name Nautamixer Batch position in a day Mixing time Coeff 5,36333 0,28500 0,49000 1,77500 0,34500 0,26000 -0,20500 0,38000 P(2 Tail) 0,0000 0,0132 0,0001 0,0000 0,0033 0,0226 0,0681 0,0014 Tol 1 1 1 1 1 1 1

S-hat Model Factor

A B C

Name
Nautamixer Batch position in a day Mixing time

Low High Exper

1 1 15 2 3 30 1 1 45

X X X X X X X

Factor Const B Rsq Adj Rsq Std Error F

Name Coeff 0,58257 Batch position in a day -0,28335 0,6083 0,5430 0,2625 9,3181 0,0224

P(2 Tail) 0,0008 0,0224

Tol 1

Prediction Y-hat S-hat 11,23333333 0,865921684

Sig F

Rsq Adj Rsq Std Error F Sig F Source Regression Error Total

0,9107 0,8911 0,6866 46,6114 0,0000 SS 153,8 15,1 168,9 df 7 32 39 MS 22,0 0,5

Source

SS 0,6 0,4 1,1

df 1 6 7

MS 0,6 0,1

99% Prediction Interval Lower Bound Upper Bound 8,63556828 13,83109839

Regression Error Total

Y-hat Marginal Means Plot

7,5

6,5

5,5

4,5

3,5

3 1 2 1 3 Effect Levels Nautamixer Batch position in a day Mixing time 15 30

Figura 4. Y-hat (Mdia) Marginal Means Plot Fatorial Total.

Analisando os grficos de interao entre os fatores Posio do lote no dia e Tempo de Mistura para cada misturador cnico, nota-se uma diferena interessante: para o Misturador 1 (Figura 5) existe interao, o que no acontece com o Misturador 2 (Figura 6).

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Active X

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Interaction Plot of Batch position in a day vs Mixing time Constants: Nautamixer = 1

9

6 Response Value 5

3 2

0 1 1,7 2,4 3,1 3,8 4,5 Batch position in a day 15 35 5,2 5,9 6,6 7,3 8

Figura 5. Interaction Plot Nautamixer 1.

Interaction Plot of Batch position in a day vs Mixing time Constants: Nautamixer = 2

18

16

14

12 Response Value 10

6 4

0 1 1,7 2,4 3,1 3,8 4,5 Batch position in a day 15 35 5,2 5,9 6,6 7,3 8

Figura 6. Interaction Plot Nautamixer 2.

Existe outra diferena, agora considerando as curvas de nvel para os fatores Posio do lote no dia e Tempo de Mistura em cada misturador cnico. Para o Misturador 2 (Figura 7), o 1 lote do dia vai precisar de 35 minutos para atingir o valor mnimo do gradiente (8C). Depois disso, os valores dos resultados aumentam medida que a posio

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do lote vai crescendo no dia. Para o Misturador 1 (Figura 8), deve-se ir aumentando o tempo de mistura medida que a posio do lote aumenta no dia, partindo de 35 minutos. Porm, isto vale at o 3 lote apenas, j com 45 minutos de mistura. Depois disso o misturador no atinge o valor mnimo do gradiente.
Contour Plot of Batch position in a day vs Mixing time Constants: Nautamixer = 2
60 55,5 51 46,5 42 37,5Mixing time 33 28,5 24 19,5 15 1 1,7 2,4 3,1 3,8 4,5 5,2 5,9 Batch position in a day 6,6 7,3 8 16-17 15-16 14-15 13-14 12-13 11-12 10-11 9-10 8-9 7-8 6-7 5-6 4-5 3-4 2-3 1-2 0-1

Figura 7. Contour Plot - Nautamixer 2.

Contour Plot of Batch position in a day vs Mixing time Constants: Nautamixer = 1

60 55,5 51 46,5 42 37,5Mixing time 33 28,5 24 19,5 15 1 1,7 2,4 3,1 3,8 4,5 5,2 5,9 Batch position in a day 6,6 7,3 8 16-17 15-16 14-15 13-14 12-13 11-12 10-11 9-10 8-9 7-8 6-7 5-6 4-5 3-4 2-3 1-2 0-1

Figura 8. Contour Plot - Nautamixer 1.

Verificou-se que esta diferena de desempenho entre os misturadores se deve a uma reduo na rosca de mistura do Misturador 1. Esta reduo era devida a uma quebra

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causada por falha no procedimento de fabricao, o que levou a um endurecimento do bulk e posterior quebra da rosca, ainda na fbrica antiga. No foram registrados mais casos de empedramento, ou exploses aps a implementao de modificaes no limite de tempo e no foram registradas reclamaes devido a estes dois problemas aps o produto ter entrado em venda.

5. CONCLUSO
Analisando este caso, pode-se concluir que o planejamento de experimentos aplicase a parametrizao de processos farmacuticos, mesmo quando a soluo parece difcil. Basta ter o conhecimento amplo do assunto. Equipes multifuncionais costumam ser suficientes para atender a este item. Modificaes feitas no passado, ou atualmente, podem comprometer o bom andamento do processo, se no devidamente avaliado o seu impacto nos resultados. Um exemplo disto a reduo na rosca de um dos misturadores, o que causou seu mau funcionamento, embora estes fossem inicialmente iguais. Outro dado a ser considerado a mudana no processo de uma fbrica para outra. Aliado ao desgaste natural do equipamento, isto concorreu para uma necessidade de mais que dobrar o tempo de mistura para ambos os misturadores. Alm disso, o impacto da posio do lote no dia revela uma troca de calor entre as paredes internas dos misturadores e as matrias-primas, o que leva a uma diferenciao dos tempos de mistura, principalmente no incio.

AGRADECIMENTOS. Somos gratos ao CNPq, que apoiou este trabalho com bolsa de
produtividade, e aos revisores da revista Sistemas&Gesto por importantes sugestes.

6. REFERNCIAS
ALEXANDER, K., 2000, Good design practice for medical devices and equipment. Journal of Medical Engineering and Technology, Vol. 24, No. 1, pp. 5-13. BERRY, I. R., Pharmaceutical Process Validation, New York: Marcel Decker, 1993. BOOKER, J.D., 2003, Industrial practice in designing for quality.International Journal of Quality Reliability and Management, Vol. 20, No. 3, pp. 388-203. DIGITAL COMPUTATIONS, DOE KISS 97 Build 8, 1997. 1 supl. Microsoft Excel. DIGITAL COMPUTATIONS, SPC XL 2000 Build 4b, 2003. 1 supl. Microsoft Excel. MONTGOMERY, D. C. Design and Analysis of Experiments. 6. ed. New York: J. Wiley, 2005. REDDY, R. B. S. e BABU, A.S. 1998, Taguchi methodology for multi response optimization. International Journal of Quality Reliability and Management, Vol. 15, pp.646-668. ROSS, P. J. Aplicaes das tcnicas Taguchi na engenharia da qualidade. So Paulo: Makron Books do Brasil Editora Ltda., 1991. SCHMIDT, S. R.; LAUNSBY, R.G. Understanding industrial designed experiments. 4. ed. Colorado Springs: Air Academy Press & Associates, 2000. WEESE, D. L., 1998, Conducting process validations with confidence, Medical Device and Diagnostic Industry, Vol. 20, pp. 107-112.

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An application of design of experiments in the pharmaceutical industry

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Universidade Federal Fluminense (UFF), Ps-graduao em Engenharia de Produo Niteri, RJ, Brasil

*Received: October, 2007 / Accepted: December, 2007

ABSTRACT This paper analyzes the results obtained by Formula One drivers using Data Envelopment Analysis DEA. The data are from the 2006 championship. Differently from the multicritria ordinal method currently used to establish the classification of the competition, the method presented in this paper here takes in account all the results gotten for each driver. We believe that this method presents less distortions and manipulations possibilities when compared with the official method.
Keywords: DEA, restrictions to the weights, Formula One.

SISTEMAS & GESTO, v. 2, n. 3, p. 274-284, setembro a dezembro de 2007

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