HEMATOLOGIA

Simo Cruz 2010

ANEMIA E POLICITEMIA (58)

- EPO necessria para a manuteno dos progenitores eritrides comprometidos que, na ausncia desta hormona sofrero apoptose. - 1 precursor reconhecvel morfologicamente pronormoblasto - Regulao da produo de EPO relaciona-se com a disponibilidade de O2 - Sobrevida mdia do eritrcito: 100-120 dias - Eritro o rgo responsvel pela eritropoiese (pool de precursores eritrides + eritrcitos circulantes)

EPO
- Produzida e libertada pelas clulas dos capilares peritubulares no rim; uma pequena quantidade produzida pelos hepatcitos. Estmulo fundamental disponibilidade de O2 para os tecidos. Causas de limitao de aporte de O2 para o rim: Massa eritride (anemia) Hemoglobinopatias Perfuso renal (estenose da artria renal) Nveis plasmticos normais 10-25 U/L Quando Hb < 10-12 g/dL EPO proporcionalmente gravidade da anemia - EPO tem uma semi-vida plasmtica de 6-9 h. | Pode aumentar 4-5x a produo de eritrcitos em 1-2 semanas (se substratos suficientes, ex.: ferro) Elementos crticos da eritropoiese: EPO (produo) Ferro e outros substratos para a sntese de Hb Medula ssea (capacidade proliferativa e de maturao)

Anemia: Hb < 13 (homens) ou 12 g/dL (mulheres) - Htc <39% (homens) ou 35 (mulheres) tem apenas 25% de probabilidade de ser normal

ANEMIA
Anemia aguda deve-se quase sempre a hemorragia ou hemlise Hemorragia aguda se ligeira, possvel aporte de O2 pelo efeito de Bohr (mudanas na curva de dissociao da Hb mediadas pela pH ou pelo CO2) Htc e Hb no reflectem volume de sangue perdido Perda de 10-15% do volume sinais de instabilidade vascular: hipotenso e hipoperfuso dos rgos Perda de >30% do volume doente prefere decbito; hipotenso postural e taquicardia Perda de >40% do volume (~2L) sinais de choque hipovolmico: confuso, dispneia, diaforese, hipotenso, taquicardia... Hemlise aguda intravascular dor lombar, Hb livre no plasma e na urina, insuficincia renal Anemia crnica ou progressiva Moderada fadiga, perda de energia, dispneia, taquicardia (sobretudo com exerccio fsico) Sobretudo em indivduos jovens, anemia de instalao gradual habitualmente s se acompanha de sintomas quando severa (Hb < 7-8 g/dL) Alteraes da curva de dissociao da Hb asseguram alguma compensao para a anemia: - Nveis de 2,3-bifosfoglicerato intracelular e deslocamento da curva para a direita, facilitando a libertao de O2 ligado Hb Este mecanismo s consegue conservar a oxigenao tecidular perante dfices de Hb entre 2-3 g/dL - Doenas inflamatrias crnicas esto associadas com anemia ligeira/moderada, enquanto doenas linfoproliferativas podem cursar com anemia hemoltica. Palidez cutnea e das mucosas pode ocorrer quando Hb <8-10 g/dL Se as pregas palmares estiverem mais claras do que a pele circundante quando a mo est hiperextendida, Hb habitualmente <8 g/dL

AVALIAO LABORATORIAL
Factores fisiolgicos que afectam contagem clulas sanguneas: idade, sexo, gravidez, tabagismo, altitude homens e mulheres que fumam muito ou que vivem em altitude tm valores normais-altos de Hb - Capacidade Total de Ligao do Ferro medida indirecta do nvel de Transferrina

ndices eritrocitrios
Volume Corpuscular Mdio (VCM) normal: 90 8 fL microcitose (<80) e macrocitose (>100) Pouco sensvel para o aparecimento de pequenas populaes de macrcitos ou micrcitos Hemoglobina Corpuscular Mdia (HCM) normal: 30 3 pg | Concentrao de Hemoglobina Corpuscular Mdia (CHCM) normal: 33 2 % reflectem defeitos na sntese de Hb (hipocromia)

Esfregao de sangue perifrico

Anisocitose (variao do tamanho) correlaciona-se com RDW (largura de distribuio do volume eritrocitrio ou intervalo de tamanhos dos eritrcitos)

 Poiquilocitose (variao da forma) sugere defeitos da maturao dos precursores eritrides na medula ou fragmentao dos eritrcitos circulantes Policromasia clulas ligeiramente maiores do que o normal e azul-acinzentadas na colorao de Wright-Giemsa Reticulcitos (cor representa quantidades
residuais de RNA ribossmico que metabolizado nas primeiras 24-36h de circulao)

Aparecem no sangue perifrico em resposta a estimulao pela EPO ou alterao da arquitectura da medula ssea (fibrose, infiltrao, etc.) Clulas em lgrima e eritrcitos nucleados hematopoiese extra-medular Clulas em alvo talassmia; doena heptica Corpos de Howell-Jolly (pequenas incluses azuis homogneas [remanescentes nucleares]) ausncia de bao funcional Equincitos (clulas regularmente espiculadas) uremia Acantcitos (clulas irregularmente espiculadas) doena heptica

Contagem de reticulcitos
Contagem normal de reticulcitos: 1-2% (reflecte a substituio diria de 0,8-1% da populao de eritrcitos circulantes) medida fivel de produo Perante anemia moderada (<10g/dL), da produo de eritrcitos < 2-3x superior ao normal indica resposta medular inadequada - 1 correco para anemia contagem de reticulcitos x [Hb observada / Hb esperada p/idade e sexo] = contagem corrigida - 2 correco para sobrevida prolongada dos reticulcitos prematuramente libertados para o sangue (a maturao das clulas eritrides dura ~4,5 dias;
normalmente os precursores so libertados no sangue ainda com 1 dia como reticulcitos; se houver anemia os precursores so libertados da medula prematuramente, permanecendo ento como reticulcitos > 1 dia)

contagem corrigida / 2 = ndice de produo de reticulcitos Se no se observarem clulas policromatoflicas no esfregao, a 2 correco no necessria. A correco do desvio deve ser sempre aplicada nos doentes com anemia e contagens muito altas. Se o ndice de produo for <2 com anemia defeito na proliferao eritride medular ou na maturao

Parmetros do Ferro
Ferro srico 50-150g/dL varia durante o dia Capacidade total de ligao do ferro 300-360g/dL Saturao da transferrina (ferro/CTLF) 25-50% acompanha a variao diurna do ferro Ferritina (reserva total de ferro) 100 g/L homens [reservas totais de ~1g de ferro] | 30 g/L [reservas de ~300mg] 10-15 representa depleco das reservas Ferritina uma protena de fase aguda Como regra, se > 200 significa que ainda existem reservas

Medula ssea
Exame da medula ssea est indicado perante uma anemia hipoproliferativa com nveis de ferro normais. Razo M/E (mielide/eritride) normal 3:1 anemia hipoproliferativa (e ndice de reticulcitos <2) 2 ou 3:1 anemia hemoltica (e ndice de reticulcitos >3) pelo menos 1:1 Sideroblastos eritroblastos em desenvolvimento que exibem pequenos grnulos de ferritina no esfregao de medula ssea normal 20-40%

DEFINIO E CLASSIFICAO DA ANEMIA

1. Hipoproliferao (75%) Baixo ndice de reticulcitos Normo/normo (embora na anemia ferropnica moderada e na inflamao
crnica de longa data possa haver cls microcticas e hipocrmicas)

Notas sobre as causas inflamao (pela aco de citocinas proinflamatrias, ex.: IL-1), hipotiroidismo ( necessidade de O2)

2. Defeitos da maturao (eritropoiese ineficaz) ndice de reticulcitos insuficientemente aumentado Macrocitose (defeitos nucleares) ou microcitose c/hipocromia (defeitos citoplasmticos) Medula: hiperplasia eritride Notas sobre as causas anemia refractria e anemia sideroblstica quase
sempre reflectem mielodisplasia (sideroblastos em anel: ncleo rodeado por
mitocndrias repletas de ferro); frmacos (metotrexato, agentes alquilantes); lcool

capaz de causar sozinho macrocitose mas est habitualmente associado a dfice de cido flico; dfice de ferro tem habitualmente que ser severo e prolongado para causar hiperplasia eritride e anemia microctica /hipocrmica; defeitos na sntese do heme (porfirias) so menos comuns do que defeitos na sntese das globinas

3. Hemlise ndice de reticulcitos > 2,5 e macrcitos policromatoflicos no esfregao de sangue perifrico.

Normoctica ou ligeiramente macroctica Extravascular reticulocitose reflecte a capacidade da medula compensar as perdas mas tambm a reciclagem eficaz do ferro dos eritrcitos destrudos Intravascular perda de ferro pode limitar a resposta medular; nvel de resposta depende da gravidade da anemia e da natureza da doena subjacente Doenas hemolticas crnicas (ex.: esferocitose hereditria) podem no cursar com anemia mas antes com complicaes da destruio crnica de eritrcitos (litase biliar, esplenomegalia); esto tambm susceptveis a crises aplsicas se uma infeco interromper a produo eritrocitria. 4. Hemorragia ndice de reticulcitos 2-2,5x Aguda no est associada com reticulocitose (devido ao tempo necessrio para produo de EPO e proliferao medular) Subaguda pode estar associada com modesta reticulocitose Crnica apresenta-se mais frequentemente como anemia ferropnica do que com reticulocitose Hemoglobinopatias (ex.: anemia de clulas falciformes, talassmias) apresentam um quadro misto: ndice de reticulcitos pode ser alto mas insuficiente para o grau de hiperplasia eritride.

POLICITEMIA
Pode ser real ou aparente (relativa causada por uma diminuio do volume plasmtico) Homens Hb >17 g/dL; Htc >50% Mulheres Hb >15; Htc >45% Htc >60% nos homens e >55% nas mulheres esto invariavelmente associados com massa eritrocitria (eritrocitose) ETIOLOGIAS Relativa ( volume plasmtico; sndrome de Gaisbock) Primria Secundria EPO: Hipxia doena pulmonar | altitude | intoxicao por CO | Hb de grande afinidade Sobreproduo anormal quistos renais | estenose da artria renal | produo ectpica por tumores Familiar (raro) nveis normais de EPO mas receptores hiperresponsivos devido a mutaes CLNICA Clnica relaciona-se sobretudo com hiperviscosidade e trombose (venosa e arterial) viscosidade aumenta de modo logartmico com Htc >55% Isquemia digital e sndrome de Budd-Chiari (trombose da veia heptica) Tromboses abdominais so particularmente comuns Compleio rosada/corada Esplenomegalia, prurido aquagnico favorecem dx de policitemia vera Cianose ou evidncia de shunt direita-esquerda cardiopatia congnita com apresentao na idade adulta (sobretudo Tetralogia de Fallot ou sndrome de Eisenmenger) DIAGNSTICO 51 1 passo documentar massa eritrocitria administrando eritrcitos autlogos marcados com radioistopo ( C): Se massa eritrocitria normal: policitemia relativa Se massa medir nveis de EPO: Se baixos ou indetectveis: policitemia vera (outros dados que apoiam este dx: leucocitose, basfilos, trombocitose) mutao no JAK-2 pode encontrar-se em 70-95% dos doentes Se elevados: restantes causas (tabagismo, tumores produtores de EPO [carcinoma ou quisto renal, hemangioma cerebelar, leiomioma uterino, hepatoma] DPOC...)

ANEMIA FERROPNICA E ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS (98)

Representam 75% das anemias, e a anemia de inflamao aguda ou crnica a mais comum deste grupo. - Anemias normo/normo, com ndice de reticulcitos <2.0-2.5. - Inclui: dfice precoce de ferro | inflamao aguda e crnica (incluindo muitas neoplasias) | doena renal | estados hipometablicos (malnutrio proteica, dfices endcrinos) | alteraes da medula ssea

METABOLISMO DO FERRO
- Ferro livre txico (participa na formao de radicais livres) - Turnover do ferro ligado transferrina muito rpido (60-90 min) quase todo este ferro entregue medula ssea Tempo de clearance do ferro ligado transferrina depende sobretudo dos nveis plasmticos de ferro e da actividade da medula eritride quando eritropoiese estimulada ou quando h dfice de ferro o tempo de circulao diminui. - Receptores para a transferrina so encontrados em muitas clulas mas os eritroblastos em desenvolvimento so as clulas com maior nmero de receptores. - Na clula eritride, o ferro em excesso no necessrio para sntese de Hemoglobina liga-se apoferritina, formando ferritina. Processo idntico tambm ocorre nos hepatcitos. 0,8-1,0% dos eritrcitos so renovados diariamente. - No final de vida, o eritrcito reconhecido como senescente pelas clulas do sistema reticulo-endotelial e a clula fagocitada. - Molcula de Hb decomposta e as globinas voltam ao pool de aminocidos, enquanto o ferro exposto superfcie para nova ligao com a transferrina. a capacidade de reciclagem do ferro que sustenta a eritropoiese basal e at ligeiramente aumentada. Necessidades dirias de absoro de ferro: - Homens 1 mg - Mulheres pr-menopusicas 1,4 mg - Grvidas 5-6 mg Inflamao interfere com a libertao de ferro a partir das reservas Ferro srico Normalmente o ferro no excretado; a nica forma de sada do ferro corporal atravs de hemorragia ou de perda de clulas epiteliais cutneas ou mucosas Contedo de ferro na dieta est intimamente ligado com a ingesto calrica total Biodisponibilidade de ferro depende da natureza do alimento, sendo o ferro ligado ao heme (ex.: carne vermelha) mais facilmente absorvido. Perante dfice de ferro, a absoro pode 20% numa dieta contendo carne, mas apenas 5-10% numa dieta vegetariana. Alm disso, alguns componentes da dieta vegetariana (fitatos, fosfatos) 50% da absoro Quando sais de ferro so dados juntamente com os alimentos, a quantidade de ferro absorvido diminui Comparao entre % de ferro absorvido a partir de alimentos e a partir de um sal ferroso: - Vegetais 1/20 (5%) - Ovo 1/8 - Fgado (50%) - Heme 2/3 (66%) Absoro de ferro ocorre sobretudo no intestino delgado proximal facilitada pelos contedos cidos do estmago e na bordadura em escova do
entercito o ferro frrico convertido em ferro ferroso. Na clula pode ser armazenado como ferritina ou disponibilizado para ligar transferrina.

- Hepcidina a principal hormona reguladora do metabolismo do ferro e inibe a protena (ferroportina) que transporta ferro at superfcie do entercito

Absoro influenciada por estados fisiolgicos:

Hiperplasia eritride estimula absoro, mesmo com reservas normais. Hepcidina est Absoro excessiva de ferro com o tempo pode levar a sobrecarga de ferro e leso tecidular Dfice de ferro hepcidina . Ferro absorvido mais eficazmente, ao contrrio do que acontece em estados de sobrecarga secundria

ANEMIA FERROPNICA
50% de todas as anemias so atribuveis ao dfice de ferro

Estadios
Reservas medulares de ferro esto esgotadas quando ferritina <15 g/L ferro comea a , e CTLF e protoporfirinas Quando a saturao da transferrina para <15-20%, a sntese da Hb comea a ficar perturbada eritropoiese deficiente em ferro Comeam a surgir as primeiras clulas microcticas na circulao, assim como reticulcitos hipocrmicos Quando a saturao da transferrina 10-15% Hb e Htc comeam a anemia ferropnica Quando a anemia moderada (Hb 10-13 g/dL) medula permanece hipoproliferativa Quando a anemia se torna mais severa (Hb 7-8 g/dL) hipocromia e microcitose tornam-se mais proeminentes; clulas em alvo e poiquilcitos surgem no esfregao, e progressivamente na medula a eritropoiese torna-se mais ineficaz com anemia prolongada e severa, ocorre hiperplasia eritride da medula

Causas
Necessidade
Crescimento rpido Gravidez Tratamento com EPO

Perda de ferro
Menstruao Hemorragias agudas ou crnicas Flebotomia como tx da policitemia vera

Ingesto ou absoro
Dieta Doena celaca | Doena de Crohn Ps-gastrectomia (malabsoro) Inflamao aguda ou crnica

Clnica
Dfice de ferro num adulto significa hemorragia GI at prova em contrrio Sinais de dfice avanado de ferro nos tecidos: queilose (fissuras nas comissuras labiais) e coiloniquia (unhas em colher)

Parmetros do Ferro
Ferro (quantidade de ferro ligada transferrina) h normalmente uma variao diurna Saturao da Transferrina valores <18% esto habitualmente associados com dfice de ferro; valores persistentemente >50% podem levar a sobrecarga de ferro Ferritina acumula-se dentro das clulas do sistema RE, formando agregados (hemossiderina) Em condies basais, nvel de ferritina correlaciona-se com as reservas totais de ferro <15 g/L diagnstico de ausncia de reservas Medula ssea reservas de ferro nas cls RE tambm podem ser estimadas pela colorao de aspirados ou bipsias medulares mas ferritina srica melhor indicador de sobrecarga do que colorao do ferro medular - Alm de fornecer informaes acerca das reservas, colorao de ferro medular informa acerca da entrega efectiva de ferro aos eritroblastos em desenvolvimento Normalmente, 20-40% dos eritroblastos em desenvolvimento tero grnulos de ferritina visveis no citoplasma (sideroblastos) Quando a libertao do ferro dos seus locais de armazenamento est bloqueada, haver poucos ou nenhuns sideroblastos Nas sndromes mielodisplsicas podem ver-se sideroblastos em anel Protoporfirina intermedirio na sntese do heme; quando a sntese de heme est limitada, a protoporfirina acumula-se no eritrcitos Normal: <30 g/dL Dfice de ferro: >100 g/dL Causas mais comuns de : dfice de ferro e envenenamento por chumbo Receptores da transferrina nveis sricos reflectem massa total da medula eritride Normal: <4-9 g/L

Diagnstico diferencial de anemia microctica hipocrmica

DFICE DE FERRO ESFREGAO FERRO CTLF SAT. TRANSFERRINA FERRITINA PADRO DE HB
Micro/hipo (<30) (>360) (<10%) (<15) Normal

INFLAMAO
Normal ou micro/hipo (<50) (<300) (10-20%) Normal ou (30-200) Normal

TALASSMIA
Micro/hipo com clulas em alvo Normal ou Normal Normal (50-300) Anormal

ANEMIA SIDEROBLSTICA
Varivel Normal ou Normal Normal (50-300) Normal

Tratamento
Para a maioria dos doentes, suplementao oral ser suficiente Transfuso reservada para sintomas de anemia, instabilidade cardiovascular, hemorragia excessiva ou persistente Oral adequado para doentes assintomticos - Todas as preparaes disponveis so bem absorvidas e eficazes no tratamento - Habitualmente so dados 300mg de ferro elementar por dia (que deve resultar na absoro de ~50 mg; enquanto Hb, estimulao pela EPO e
quantidade de ferro absorvido )

Deve ser tomado de estmago vazio porque os alimentos podem inibir a absoro de ferro Doena ou cirurgia prvia gstricas requerem tx especial com solues OBJECTIVOS: reparar anemia e fornecer reservas de pelo menos 0,5-1g de ferro para isto necessrio um perodo de tx de 6-12 meses aps correco da anemia COMPLICAES: perturbao GI (15-20%) dor abdominal, nuseas, vmitos, obstipao RESPOSTA Tipicamente, contagem de reticulcitos comea a 4-7 dias aps incio do tx e atinge o pico 1 semana e meia Teste para avaliar capacidade de absoro do ferro: teste de tolerncia ao ferro toma 2 comprimidos e medies seriadas durante as 2 horas
seguintes. Absoro normal: Ferro em pelo menos 100g/dL

Se o dfice de ferro persistir apesar de tx adequado, pode ser necessrio iniciar tx parentrico Parentrico doentes que no toleram via oral, que precisam de ferro regularmente ou que tm necessidades agudas Dextrano de ferro pode causar anafilaxia (0,7%); este efeito muito mais raro com novas preparaes (sacarose, gluconato)

 Sintomas generalizados como artralgias, exantema e febre baixa, podem surgir vrios dias aps infuso de grandes doses; podem estar relacionados com a dose mas no impedem o uso de ferro parentrico posteriormente.

ANEMIA DA INFLAMAO AGUDA OU CRNICA

- Inclui: inflamao | infeco | leso tecidular | neoplasias Tipicamente, ferritina 3x acima dos nveis basais FISIOPATOLOGIA: Produo inadequada de EPO devido ao efeito directo da IL-1 Resposta medular inadequada devido ao efeito do IFN- (libertado em resposta IL-1 e ao TNF) o Este efeito pode ser ultrapassado pela administrao de EPO Absoro de ferro devido hepcidina (protena sintetizada pelo fgado e que na inflamao) Libertao de ferro armazenado devido hepcidina Sobrevida dos eritrcitos Doena subjacente ir determinar a gravidade e as caractersticas da anemia: Cancro normo/normo Artrite reumatide activa de longa data, ou infeces crnicas como a tuberculose microctica/hipocrmica - As diferenas nos ndices eritrocitrios reflectem diferenas na disponibilidade de ferro para a sntese de Hb. Em casos de inflamao crnica combinada c/hemorragia crnica pode ser necessrio um aspirado medular para excluir deficincia de ferro absoluta Infeco/inflamao aguda tipicamente anemia ligeira mas que se torna mais marcada com o tempo Infeco aguda pode produzir 2-3 g/dL de Hb em 1-2 dias [principalmente devido a hemlise de eritrcitos prximos do fim de vida] Ocasionalmente, em doentes com doena cardaca, anemia moderada (10-11 g/dL) podem associar-se com aparecimento de angina, intolerncia ao exerccio, e dispneia.

ANEMIA DA DOENA RENAL

Insuficincia renal crnica est habitualmente associada com anemia hipoproliferativa moderada/severa Nvel de anemia correlaciona-se com a gravidade da insuficincia renal Tipicamente: normo/normo, com reticulcitos FISIOPATOLOGIA: Produo inadequada de EPO devido doena renal Inflamao Sobrevida dos eritrcitos Dfice de ferro se dilise Fibrose medular por hiperparatiroidismo severo Nalgumas formas de IRA correlao fraca entre anemia e funo renal Sndrome Hemoltica-Urmica ocorre eritropoiese em resposta hemlise, apesar de IR terminal a precisar de dilise Doena renal Poliqustica tambm mostra menor grau de dfice de EPO para determinado grau de IR Pelo contrrio, diabetes e mieloma mltiplo tm dfice de EPO mais severo do que seria esperado para o nvel de IR Embora o ferro srico esteja normal na maioria dos doentes com IRC, dilise crnica pode levar a dfice de ferro pelas perdas de sangue associadas ao procedimento

ANEMIA EM ESTADOS HIPOMETABLICOS

Produo de EPO desencadeada com nveis inferiores de O2 tecidular [devido actividade metablica e consequente necessidade de O2]

Deficincias endcrinas
- Castrao e administrao de estrognios a homens eritropoiese [porque testosterona eritropoiese] - Hipotiroidismo e dfice de hormonas hipofisrias podem levar a anemia ligeira; habitualmente, correco hormonal reverte anemia - Doena de Addison anemia pode ser mais severa Anemia pode estar mascarada por volume plasmtico quando recebem cortisol ou reposio de volume, Hb pode rapidamente - Hiperparatiroidismo anemia ligeira; MECANISMOS: produo de EPO [devido aos efeitos renais da hipercalcemia] e proliferao dos progenitores eritrides

Malnutrio proteica
Esta forma de anemia ligeira/moderada pode ser prevalente nos idosos Anemia pode ser mais severa com um maior grau de malnutrio - No marasmo (dfice de protenas e calorias), libertao de EPO est limitada proporcionalmente taxa metablica; porm, o grau de anemia pode estar mascarado pela depleco de volume e torna-se aparente aps realimentao.

Doena Heptica
- Doena heptica crnica anemia ligeira pode surgir independentemente da etiologia da doena Esfregao pode mostrar acantcitos e estomatcitos Sobrevida eritrocitria e produo de EPO inadequada para compensar

- Doena heptica Alcolica dfices nutricionais so comuns: folato [por ingesto inadequada] e ferro [por hemorragia e ingesto inadequada]

GRAVIDADE MCV (FL) MORFOLOGIA FERRO CTLF SATURAO FERRITINA RESERVAS

DFICE DE FERRO Ligeira a severa Normal ou (60-90) Normo ou microctica (<30) (>360) (<10%) (<15) 0

INFLAMAO Ligeira Normal ou ligeiramente Normo ou microctica (<50) (<300) (10-20%) Normal ou (30-200) 2-4+

DOENA RENAL Ligeira a severa Normal Normal Normal Normal Normal (115-150) 1-4+

ESTADOS HIPOMETABLICOS Ligeira Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal

TRATAMENTO DAS ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS

Transfuses
Doentes sem patologias cardiopulmonares conseguem habitualmente tolerar anemia at Hb = 8 g/dL. - Nestes doentes s est indicada transfuso se Hb < 8 g/dL Doentes com maior compromisso fisiolgico podem necessitar de ter Hb > 11 g/dL 1 Unidade de concentrado eritrocitrio aumenta Hb em 1 g/dL - Na ausncia de hipxia tecidular, uma abordagem conservadora prefervel

EPO
IRC EPO 50-150U/kg, 3x/semana I.V. Hb 10-12 habitualmente atingida em 4-6 semanas (se nveis adequados de ferro) Quando a Hb alvo atingida as doses de EPO podem ser diminudas 90% dos doentes respondem EPO Hb durante tx com EPO infeco | dfice de ferro | toxicidade por alumnio | hiperparatiroidismo - Quando surge uma infeco prefervel interromper EPO e confiar nas transfuses para corrigir anemia Cancro necessrias doses mais altas (300 U/kg, 3x/semana) Apenas 60% dos doentes respondem - Preparaes de longa durao de aco: darbopoietina alfa tem semi-vida 3-4x superior (permitindo tomas semanais ou bisemanais)

HEMOGLOBINOPATIAS (99)
HEMOGLOBINA
- Cada molcula de Hb composta por um 4 cadeias de globinas: HbA (principal Hb dos adultos) 2 cadeias + 2 cadeias HbA2 (uma Hb minor dos adultos) 2 cadeias + 2 cadeias HbF (Hb fetal) 2 cadeias + 2 cadeias - Cada cadeia de globina contm apenas 1 grupo heme: cada grupo heme liga apenas 1 molcula de O2 1 molcula de Hb contm 4 cadeias de globina e 4 grupos heme transporta 4 molculas de O2 - Existem 2 alelos para a cadeia que se localizam no cromossoma 16; para a cadeia (e para a e a ) existe apenas 1 alelo que est no 11. O tetrmero de Hb muito solvel mas as cadeias de globinas individualmente so insolveis FACTORES que AFINIDADE DA HEMOGLOBINA para o O2: pH (Hb tem uma afinidade menor com um pH menor Efeito de Bohr [capacidade de libertar mais O2 para os tecidos com baixo pH]) Ligao do 2,3-bifosfoglicerato ( afinidade para O2 enquanto est ligado Hb | facilita libertao de O2) molcula de Hb HbA tem uma afinidade razovel para o 2,3BFG; HbF no liga o 2,3-BFG, pelo que tem uma afinidade maior para o O2. - s 10-11 semanas de gestao, a HbF torna-se a Hb predominante no feto. Produo quase exclusiva de HbA inicia-se s 38 semanas. (Fetos e RN necessitam de globinas mas no necessitam de globinas para uma gestao normal) Clulas F clones eritrocitrios que iniciam um pequeno pool de precursores eritrides imaturos comprometidos (BFU-e) que conservam a capacidade de produzir HbF Perante stress eritride profundo (anemias hemolticas severas | transplante de medula | QT para cancro) mais clulas F potentes BFU-e so recrutadas HbF em alguns doentes com anemia de clulas falciformes ou talassmia; Hidroxiureia aumenta HbF em adultos

EPIDEMIOLOGIA
Hemoglobinopatias so especialmente comuns em reas onde a malria endmica
Crianas pequenas com -talassmia tm maior susceptibilidade para infeco com Plasmodium vivax (no letal) talassmia pode favorecer uma proteco

natural contra a infeco por P. falciparum Talassmias so as doenas genticas mais comuns em todo o mundo
15% dos negros americanos so portadores silenciosos de -talassmia (trao talassmico -2) -talassmia minor (trao talassmico) ocorre em 3% dos negros americanos e em 1-15% de pessoas de origem mediterrnica -talassmia ocorre em 10-15% dos mediterrnicos ou pessoas do sudeste asitico, e em 0,8% dos negros americanos

Anemia de clulas falciformes a hemoglobinopatia estrutural mais comum

8% dos negros americanos so heterozigticos e 1/400 so homozigticos 2-3% dos negros americanos possuem o alelo da hemoglobina C.

HEREDITARIEDADE
Hemoglobinopatias so traos autossmicos co-dominantes (heterozigotos compostos que herdam de cada um dos progenitores um alelo mutante diferente
exibiro uma combinao das manifestaes de ambos)

Cadeias esto presentes nas 3 formas de Hb hemoglobinopatias da globina so sintomticas in utero e logo aps o nascimento Hemoglobinopatias tendem a ser assintomticas at aos 3-9 meses de idade (quando a HbF praticamente toda substituda pela HbA)

DETECO
Electroforese (a pH 8,6 em membranas de acetato de celulose) so um meio fivel para rastreio inicial. Outros mtodos electroforticos podem ser utilizados porque cada mtodo detecta diferentes variantes. Algumas variantes importantes so electroforeticamente silenciosas. Para estas podem usar-se a focalizao isoelctrica ou a cromatografia lquida de alta presso Testes funcionais sickling (afoiamento) da Hb, testes de solubilidade da Hb, avaliao da afinidade para o O2

CRISES APLSICAS/HIPOPLSICAS
Supresso medular ocorre em quase todos os doentes durante doenas inflamatrias agudas estas crises hipoplsicas so auto-limitadas Crises aplsicas cessao profunda da actividade eritride em doentes com anemia hemoltica crnica (queda rpida do Htc) Habitualmente auto-limitadas maioria das crises resolvem espontaneamente em 1-2 semanas Raramente ocorrem em adultos; recorrncias so raras Causadas pelo parvovrus B19A (crianas infectadas desenvolvem imunidade permanente para este vrus)

1) HEMOGLOBINOPATIAS ESTRUTURAIS
Alterao da sequncia de aminocidos de uma cadeia de globina polimerizao anormal (anemia de clulas falciformes) ou alterao na solubilidade ou afinidade para o O2

Sndromes Falciformes
Causados por uma mutao no gene da globina que troca o aminocido na posio 6 de glutamato para valina (6 Glu Val), formando a HbS.

 Devido polimerizao anormal da HbS ocluso microvascular (porque viscosidade , eritrcitos perdem pliabilidade e membranas tornam-se mais aderentes) e anemia hemoltica ( sobrevida eritrocitria porque a destruio dos eritrcitos anormais pelo bao est aumentada) Componente vasooclusiva habitualmente domina a evoluo clnica Vrias sndromes falciformes podem ocorrer como resultado da herana de HbS de um progenitor e outra hemoglobinopatia como a talassmia ou a HbC (22 |6 Glu Lys)

Anemia de Clulas Falciformes

Homozigotia para a HbS Anemia hemoltica ocorre na maioria dos doentes com sndromes falciformes, com Htc 15-30% e reticulocitose significativa (aumentos no Htc
podem ser benficos, mesmo que custa de viscosidade aumentada e contrariamente ao que se pensava)

Granulocitose comum. Contagem de leuccitos pode flutuar substancial e imprevisivelmente durante e entre as crises, e outras intercorrncias. Ocluso vascular Episdios intermitentes nas estruturas musculares e conjuntivas causam crises dolorosas: Dor pode ocorrer em qualquer local e pode durar entre algumas horas e 2 semanas > 3 crises por ano necessitando de internamento correlacionam-se com sobrevida na idade adulta
FACTORES PRECIPITANTES: infeco | febre | exerccio excessivo | ansiedade | alteraes trmicas abruptas | hipxia | corantes hipertnicos (Microenfartes repetidos podem destruir tecidos que tm leitos microvasculares) Bao:

Bao frequentemente perdido nos primeiros 18-36 meses de vida susceptibilidade a infeces, sobretudo pneumoccicas Crises de sequestrao esplnica (por obstruo venosa aguda do bao) rara, ocorre na infncia precoce, pode exigir transfuses emergentes e/ou esplenectomia Retina hemorragia, neovascularizao, eventuais descolamentos Rim: necrose papilar invariavelmente produz isostenria; necrose mais difusa leva a insuficincia renal nos adultos, uma causa comum de mortalidade tardia Ossos e articulaes: Necrose assptica sobretudo das cabeas do fmur e mero Artropatia crnica Susceptibilidade para osteomielite, que pode ser causada por Salmonella (agente raro noutros doentes) Dedos: sndrome mo-p que causado por enfartes dolorosos dos dedos e dactilite SNC AVC: Especialmente comum em crianas Menos comum em adultos e frequentemente hemorrgico Risco aumentado para episdios repetidos
Crianas em risco podem ser identificadas por Doppler

Pnis: priapismo (impotncia uma consequncia frequente) Membros inferiores: lceras crnicas Sndrome Torcica Aguda distintiva, caracteriza-se por: dor torcica, taquipneia, febre, dessaturao arterial de O2
Pode mimetizar pneumonia, TEP, enfarte da medula ssea e embolia, isquemia miocrdica, enfarte pulmonar in situ Pneumonia e enfarte pulmonar so as patologias subjacentes ou concomitantes mais comuns nestes doentes Parece reflectir sickling in situ

Episdios repetidos correlacionam-se com sobrevida

Agudamente, dessaturao particularmente preocupante porque promove sickling em larga escala

Crises pulmonares crnicas, agudas ou subagudas causam HT pulmonar e cor pulmonale causa de morte cada vez mais comum em doentes que vivem mais tempo

Trao Falciforme
Habitualmente assintomtico (anemia e crises dolorosas so raras) Hematria indolor incomum mas muito caracterstica; ocorre sobretudo em rapazes adolescentes [provavelmente causada por necrose papilar]. Isostenria uma manifestao mais comum do mesmo processo
Grande heterogeneidade clnica das sndromes falciformes: alguns doentes podem permanecer sintomticos at ou mesmo durante a idade adulta

Doentes com anemia falciforme-talassmia ou anemia falciforme-HbE tm sintomas semelhantes mas ligeiramente mais discretos Doena da Hemoglobina SC (uma das variantes mais comuns da anemia falciforme) frequentemente marcada por anemia hemoltica mais ligeira mas maior propenso para retinopatia e necrose assptica dos ossos; na maioria dos aspectos assemelha-se clinicamente anemia de clulas falciformes. Algumas variantes raras podem agravar o fenmeno de sickling DIAGNSTICO Suspeita: anemia hemoltica, morfologia dos eritrcitos e episdios intermitentes de dor isqumica Confirmao: electroforese e testes de sickling Diagnstico habitualmente estabelecido na infncia (embora ocasionalmente alguns doentes no desenvolvam sintomas antes da puberdade,
gravidez ou incio da idade adulta)

FACTORES DE MAU PROGNSTICO: > 3 crises dolorosas por ano necessitando de internamento Neutrofilia crnica Sequestrao esplnica

Sndrome mo-p Recorrncias da sndrome torcica aguda TRATAMENTO - Medidas preventivas profilaxia atb (apropriada para esplenectomizados) durante procedimentos dentrios ou outros invasivos | Hidratao oral vigorosa quando se antecipa exposio a um factor precipitante de crises dolorosas | Vacinas anti-pneumoco ou anti-H.influenzae (menos eficazes em esplenectomizados, por isso vacinao deve ocorrer no incio da vida) Crises dolorosas agudas hidratao vigorosa, analgesia agressiva (morfina ou meperidina [esta apenas para controlo agudo de curto-prazo], NO inalado [pode oferecer alvio a curto-prazo mas uso deve ser limitado a especialistas]) Muitas crises podem ser tratadas em ambulatrio Maioria das crises resolve em 1-7 dias Transfuses no encurtam as crises Artropatia falciforme AINEs so frequentemente eficazes Sndrome Torcica Aguda emergncia mdica! pode necessitar de cuidados intensivos Hidratao cuidadosa [p/evitar edema pulmonar]; O2 especialmente vigoroso Intervenes crticas! transfuses para manter Htc >30%; exsanguneo-transfuso se SatO2 cair para <90% Dado que os doentes sobrevivem cada vez mais at 5-6 dcada, IRC terminal e HT pulmonar so causas cada vez mais importantes de morbilidade tardia Cardiomiopatia e doena coronria prematura podem comprometer a funo cardaca nos tardiamente na doena Doentes transplantados renais aumentam frequncia e gravidade das crises Hidroxiureia a base do tratamento em doentes severos
EFEITOS: HbF; efeitos benficos na hidratao dos eritrcitos e aderncia da parede vascular; supresso das contagens de granulcitos e reticulcitos OBJECTIVO: manter leuccitos 5000-8000/L INDICAES: episdios repetidos de sndrome torcica aguda | >3 crises dolorosas por ano necessitando de internamento Oferece muitos benefcios maioria dos doentes com doena severa limitativa. Pode melhorar sobrevida HbF aumenta em alguns meses na maioria dos doentes Decitabina pode HbF com toxicidade aceitvel Butiratos estimulam HbF mas apenas transitoriamente; administrao intermitente ou em pulsos consegue induo sustentada Transplante de medula ssea oferece cura definitiva MAS eficaz e seguro apenas em crianas INDICAES: crises repetidas cedo na vida | contagem de neutrfilos elevada | sndrome mo-p AVC exsanguneo-transfuso profiltica parece reduzir substancialmente o risco Crianas que sofrem um AVC devem ser mantidas pelo menos 3-5 anos num programa vigoroso de exsanguneo-transfuso (porque o risco de novo AVC muito elevado nestas crianas)

Hemoglobinas Instveis
Ocorrem esporadicamente, por mutaes espontneas de novo Substituies de aminocidos que solubilidade e susceptibilidade para oxidao produzem Hb instveis que precipitam, formando corpos de incluso 35Tyr Phe 28Leu Pro 98Val Met (corpos de Heinze) txicos (ex.: Hb Philly [ ], Hb Genova [ ], Hb Koln [ ]) Remoo dos corpos de Heinze pelo bao eritrcitos mais rgidos com menor sobrevida anemia hemoltica Heterozigticos frequentemente sintomticos Casos severos podem apresentar-se como anemia e/ou ictercia neonatal; casos mais ligeiros podem apresentar-se apenas na idade adulta com anemia ou apenas reticulocitose, hepatosplenomegalia, doena biliar prematura, lceras da perna (frequentes) Esfregao mostra anisocitose e poiquilocitose Melhores testes para dx: preparao de corpos de Heinze e teste de isopropanol ou estabilidade trmica Muitas destas variantes so electroforeticamente silenciosas electroforese normal no exclui diagnstico Dado que as mutaes espontneas so comuns, pode no haver histria familiar Precipitao de Hb instveis pode ser agravada pelo stress oxidativo (ex.: infeces | antimalricos) As hemoglobinas instveis sintomticas tendem a ser variantes porque mutaes espordicas num dos 4 alelos das cadeias gerariam apenas 20-30% de Hb
anormal

Transfuses podem ser necessrias em doentes severos nos 3 primeiros anos de vida (porque esplenectomia antes dos 3 anos est associada com
dfice imune significativamente maior)

Esplenectomia pode ser necessria se anemia severa ou devido a complicaes da anemia hemoltica crnica mesmo se anemia ausente; habitualmente eficaz aps os 3 anos; mas mesmo aps esplenectomia os doentes podem desenvolver colelitase e lceras da perna

Hb com afinidade alterada para o O2

Alta afinidade (ex.: Hb Yakima [99Asp His])
Hipxia tecidular (pq Hb liberta menos O2) estimula eritrocitose e viscosidade do sangue Melhor teste para confirmar: medio do P50 (alta afinidade desloca a curva para a esquerda e por isso P50 [presso de O2 para a qual Sat=50%] ter um valor menor); tabagismo e exposio ao CO podem ser factores confundidores (pq carboxihemoglobina tb tem > afinidade e por isso P50 tambm ser menor) Frequentemente assintomticos; rubor ou pltora podem ser indcios

 Quando Htc atinge 55-60% sintomas de hiperviscosidade: cefaleias, letargia, tonturas... Podem beneficiar de flebotomia no excessiva; ligeiro dfice de ferro pode ajudar no controlo

Baixa afinidade (ex.: Hb Kansas [120Asn Lys])

Pseudoanemia perante baixos Htc consegue assegurar homeostase Pode suspeitar-se por cianose ou baixo Htc Medio do P50 confirma diagnstico

Metemoglobinemias
Oxidao do ferro do heme para ferro frrico colorao castanho-azulada caracterstica, semelhante a cianose Tem to elevada afinidade que praticamente no liberta O2 Congnitas (ex.: Hb Iwata) ou adquiridas (toxinas que oxidam o ferro do heme sobretudo compostos de nitrito ou nitrato) Suspeitar em doentes com sintomas de hipxia mas PaO2 suficientemente alto para ter uma SatO2 normal; colorao lamacenta de sangue fresco extrado uma pista importante Melhor teste a deteco da metemoglobina (habitualmente disponvel em ambiente de urgncias) Nveis >15% podem causar sintomas de isquemia cerebral; >60% so habitualmente fatais Azul de metileno I.V. eficaz como tx de emergncia; casos mais ligeiros ou para manuteno pode usar-se formulaes orais ou cido ascrbico

2) SNDROMES TALASSMICAS
Deficiente biossntese das cadeias de globina fornecimento inadequado de Hb e destruio prematura Produo de globinas produo de tetrmeros de Hb hipocromia e microcitose A acumulao desequilibrada de cadeias de globina [porque a sntese de cadeias no afectadas prossegue a um ritmo normal] domina o fentipo clnico Nenhum regime teraputico (incluindo hidroxiureia ou citarabina) visando HbF foi provado eficaz na melhoria sintomtica da -talassmia

-Talassmia
As formas mais comuns surgem de mutaes que alteram o splicing do mRNA ou que terminam prematuramente a traduo do mRNA Hipocromia e microcitose caracterizam todas as formas de -talassmia [devido a quantidade de tetrmeros de Hb]

Heterozigticos (Trao - talassmico) microcitose e hipocromia so as nicas anomalias; anemia mnima Homozigticos acumulao de cadeias no emparelhadas e altamente insolveis formao de corpos de incluso txicos que matam eritroblastos em
desenvolvimento na medula. Os poucos eritrcitos resultantes carregam corpos de incluso que so detectados no bao sobrevida eritrocitria

anemia hemoltica severa. | Medula tenta compensar com hiperplasia eritride mas resposta medular comprometida por eritropoiese ineficaz anemia persiste. | Hiperplasia eritride pode tornar-se exuberante e produzir massas de tecido hematopoitico extra-medular no fgado e bao hepatomegalia e esplenomegalia Expanso macia da medula ssea (devido a hiperplasia eritride) desorganiza o crescimento e desenvolvimento: Face de esquilo devido a hiperplasia da medula maxilar e bossas frontais Ossos finos e fracturas patolgicas dos ossos longos e vrtebras pode ocorrer devido a invaso cortical por elementos eritrides e profundo
atraso do crescimento

Anemia hemoltica hepatosplenomegalia | lceras da perna | litase biliar | ICC de alto dbito Recrutamento calrico para suportar a eritropoiese inanio | susceptibilidade a infeces | disfuno endcrina | morte na 1 dcada de vida (nos casos mais severos) Transfuses crnicas melhoram oxigenao tecidular | suprimem eritropoiese ineficaz e excessiva | prolonga sobrevida EFEITOS LATERAIS (inevitveis): sobrecarga de ferro, habitualmente fatal cerca dos 30 anos de idade Gravidade muito varivel FACTORES QUE GRAVIDADE CLNICA [porque acumulao de globinas ]: alelos associados com defeitos mais ligeiros | cohereditariedade de -talassmia | persistncia de HbF -talassmia: major (requer suporte transfusional intensivo para sobrevivncia) | intermdia (fentipo mais ligeiro; podem sobreviver sem transfuses) | minor ou trao (heterozigticos assintomticos)

- Talassmia
So mais comuns em asiticos

Trao talassmico -2 assintomtico: portador silencioso

Deleco de 1 dos 4 loci para a globina (/)

Comum (15-20%) entre afro-descendentes

Trao talassmico -1 assemelha-se -talassmia minor microcitose e hipocromia assintomticas

Deleco em cis heterozigotia para -talassmia-1 [deleco que remove ambos os alelos do mesmo cromossoma (/)]
Quase nunca encontrada

Deleco em trans homozigotia para -talassmia-2 [deleco que remove um alelo de cada cromossoma (/)]

Doena da HbH assemelha-se -talassmia intermdia anemia hemoltica moderadamente severa mas eritropoiese ineficaz mais ligeira; sobrevivncia at idade adulta sem transfuses comum
Heterozigotia p/ -talassmia-1 e 2 [deleco de ambos os alelos de um cromossoma e de 1 dos alelos do outro cromossoma (/)] Produo de HbA apenas 25-30% normal |

Os fetos acumulam algumas cadeias no emparelhadas, mas nos adultos, as cadeias no emparelhadas so suficientemente solveis para formarem tetrmeros 4 (HbH); HbH forma poucas incluses nos eritroblastos e precipita nos eritrcitos circulantes Molcula de HbH comporta-se como Hb moderadamente instvel Devem evitar frmacos oxidantes | Sobrecarga de ferro levando morte pode ocorrer nos casos mais severos

Hidrpsia fetal (Hb Barts)

Homozigotia para a deleco cis da -talassmia-1 [total ausncia de sntese de cadeias (/)] Nenhuma Hb fisiologicamente til produzida aps a fase embrionria; cadeias em excesso formam um tetrmero (Hb Barts 4) que tem afinidade para o O2 muito elevada e por isso praticamente no entrega O2 aos tecidos hipxia tecidular, edema (hidrpsia fetal), ICC e morte in utero

-TALASSMIA
MAJOR ANEMIA MICROCITOSE E
HIPOCROMIA

INTERMDIA
Menos severa

MINOR (TRAO TALASSMICO)

Mnima (Htc raramente <30-33%) Profundas Sem anemia Ligeiras

Severa

HBA2 HB F TRANSFUSES
CRNICAS

Necessrias para sobrevivncia Alvo: Htc 27-30% Se necessidade anual de transfuses aumenta > 50% Podem sobreviver sem transfuses crnicas -Talassmia: alguns doentes podem beneficiar HbH: se anemia ou necessidade transfusional excessivas Pode ocorrer mesmo sem transfuses (devido a absoro excessiva do ferro ingerido)

(classicamente 3,5-7,5%) ou N ou N

ESPLENECTOMIA

SOBRECARGA DE FERRO

Sim

DOENA HBH

TRAO TALASSMICO -1

TRAO TALASSMICO -2

-TALASSMIA

3) VARIANTES TALASSMICAS
Combinam anomalias das talassmias e das hemoglobinopatias estruturais Hemoglobina Lepore fuso entre o gene e o gene , produzindo globinas [2()2] Fentipo idntico -talassmia, excepto pela presena de 2-20% de Hb Lepore Heterozigotos compostos para Hb Lepore e -talassmia clssica tambm podem ter talassmia severa Hemoglobina E (2 2 |26 Glu Lys) muito comum na sia - Moderadamente instvel mas no suficientemente para afectar significativamente sobrevida dos eritrcitos Heterozigticos idntico ao trao -talassmico ligeiro Homozigticos anomalias mais marcadas mas assintomticos (microcitose, hipocromia e anemia raramente <10 g/dL) Heterozigticos compostos para a HbE e para a -talassmia -talassmia intermdia ou major (dependendo da gravidade do gene talassmico herdado)

4) PERSISTNCIA HEREDITRIA DA HBF

Sntese de elevados nveis de HbF na idade adulta no parece haver efeitos deletrios, mesmo quando toda a Hb produzida HbF

5) HEMOGLOBINOPATIAS ADQUIRIDAS
Modificaes da molcula de Hb por toxinas (ex.: metemoglobinemia) e sntese anormal da Hb (ex.: -talassmia nas doenas mieloproliferativas) Carboxihemoglobina crnico dos nveis desta Hb para 10-15%, como ocorre nos fumadores, pode levar a policitemia secundria Pode mascarar o desenvolvimento de cianose Metemoglobina Outras: discrasias sanguneas...

HEMOSSIDEROSE TRANSFUSIONAL
- Quantidade de ferro de uma transfuso de 2 unidades equivalente a 1-2 anos de ingesto de ferro Vitamina C no deve ser suplementada porque pode gerar radicais livres em estados de excesso de ferro

Hemossiderose desenvolve-se habitualmente nos doentes que recebem >100 unidades de concentrados eritrocitrios
Ferritina , seguida por disfuno endcrina precoce (intolerncia glucose, atraso pubertrio), cirrose e cardiomiopatia

TOXICIDADE CARDACA: pericardite precoce, seguida por disritmias e insuficincia de bomba Surgimento de Insuficincia Cardaca frequentemente pressagia morte em 1 ano Quando se planeia instituio de suporte transfusional crnico, deve iniciar-se quelantes do ferro: Desferoxamina I.V. em infuso lenta crnica
Relativamente no txico; ocasionalmente pode causar cataratas, surdez e reaces cutneas locais Balano de ferro negativo pode ser facilmente atingido mas no suficiente para prevenir morbilidade e mortalidade a longo prazo (deteriorao irreversvel dos rgos-alvo ocorre mesmo com nveis relativamente modestos de sobrecarga de ferro):

Para haver benefcio na sobrevida, quelante deve ser iniciado antes dos 5-8 anos de idade na -talassmia major Deferasirox oral
- Eficcia na diminuio da concentrao heptica de ferro comparvel da desferoxamina; perfil de toxicidade aceitvel

ANEMIAS MEGALOBLSTICAS (100)

CAUSAS: Vit. B12 | cido flico | frmacos anti-folato (ex.: metotrexato) | Leucemia mielide aguda (alguns casos) | Mielodisplasia (alguns casos) |
frmacos que interferem com a sntese de ADN (ex.: hidroxiureia, citosina, 6-mercaptopurina)

COBALAMINA (VIT. B12)

Cobalamina sintetizada apenas por microrganismos; a nica fonte para os humanos alimentos de origem animal carne, peixe, lacticnios
- Corpo no consegue degradar cobalamina. Requisitos dirios: 1-3 g

Reservas: ~2-3mg suficientes para 3-4 anos ABSORO: Passiva boca, duodeno e leo muito ineficaz: <1% absorvido Activa (mecanismo principal) leo (mediada pelo factor intrnseco [sintetizado pelas cls parietais do fundo e corpo gstricos] e com participao da tripsina pancretica) eficaz

CIDO FLICO
Maioria dos alimentos contem algum folato (maiores quantidades em alimentos como espinafres, nozes...)
Requisitos dirios: 100g

Reservas: ~10mg suficientes apenas para 3-4 meses dfice severo pode desenvolver-se rapidamente ABSORO: exclusivamente no duodeno e jejuno proximal
Monoglutamatos so mais facilmente absorvidos do que poliglutamatos

~50% do folato ingerido absorvido

- Ocorre perda de folato por excreo biliar no intestino delgado, o que acelera a rapidez com que o dfice de folato se desenvolve em condies de malabsoro

CLNICA
Anemia anorexia (marcada), perda ponderal, diarreia ou obstipao Glossite Queilose angular Febre ligeira nos casos mais severos Ictercia no conjugada Hiperpigmentao cutnea reversvel (pode ocorrer no dfice de folato ou de cobalamina) Trombocitopenia (por vezes com equimoses) pode ser agravada por dfice de vitamina C ou por lcool em doentes malnutridos Predisposio para infeces (sobretudo respiratrias e urinrias) relacionada com a anemia e leucopenia; h tambm limitao da funo bactericida
dos fagcitos associada deficincia de cobalamina

Epitlios segundos tecidos mais afectados, aps a medula. Podem ocorrer alteraes na citologia crvico-vaginal Gravidez infertilidade (comum em homens e mulheres) | prematuridade (dfice de folato) | abortamentos recorrentes (dfice de folato e
cobalamina)

Tubo neural suplementos de cido flico (na concepo e nas primeiras 12 semanas de gestao) reduz em 70% a incidncia de defeitos do tubo neural (anencefalia, meningomielocelo, encefalocelo, espinha bfida) bem como a incidncia de fenda palatina e lbio leporino.
Quanto mais baixo o folato materno, maior o risco de defeitos do tubo neural Defeitos do tubo neural tambm podem ser causados por frmacos anti-folato e anti-epilpticos

Cardiovascular Crianas com homocistinria severa (>100mol/L) [devido ao dfice de uma das 3 enzimas que implicam vit.B12 ou folato] sofrem de doena vascular (cardiopatia isqumica, doena cerebrovascular, embolia pulmonar) na adolescncia ou no incio da idade adulta Neurolgicas Cobalamina neuropatia perifrica bilateral | desmielinizao dos feixes posteriores e piramidais da medula espinal | menos frequentemente: atrofia ptica ou sintoma cerebrais + Frequentes em homens, apresentam-se tipicamente com parestesias, fraqueza muscular e limitaes da marcha, e ocasionalmente demncia, psicose, limitao visual Dfice crnico na infncia limitao do desenvolvimento cerebral Perturbaes psiquitricas so comuns no dfice de folato ou de cobalamina Associao entre folato ou cobalamina e homocistena, e a doena de Alzheimer Neoplasias cido flico profilctico na gravidez risco de leucemia linfoblstica aguda na infncia
Polimorfismos associados negativa e positivamente com diversas neoplasias

HEMATOLOGIA
SANGUE PERIFRICO
- Macrcitos ovais, com anisocitose e poiquilocitose
(principal manifestao)

MEDULA SSEA
Se anemia severa medula hipercelular, com acumulao de clulas primitivas (maiores do que normoblastos, com ncleos lobulados excntricos, fragmentos nucleares) - Eritroblastos ncleo mantm aspecto primitivo - Metamielcitos gigantes e com forma anormal - Megacaricitos aumentados e hiperpoliplides

- MCV > 100 fL - Neutrfilos hipersegmentados - Leucopenia (por granulcitos e linfcitos) mas > 1500 - Trombocitopenia (raramente <40000) Gravidade destas alteraes proporcional gravidade da anemia

ERITROPOIESE INEFICAZ - Bilirrubina no conjugada - Urobilinognio urinrio - Haptoglobinas - LDH - Hemossiderina urinria +
Teste de antigobulina directo pouco positivo, pode levar a falso diagnstico de anemia hemoltica autoimune

ETIOLOGIAS DO DFICE DE:

Vitamina B12
INGESTO INADEQUADA
- Nos adultos raramente suficiente para causar anemia - Lactentes nascidos de mes com dfice severo de cobalamina desenvolvem anemia megaloblstica aos 3-6 meses de idade

cido Flico
INGESTO INADEQUADA comum MALABSORO (causa mais comum)

Major
Sprue tropical Enteropatia por glten Malabsoro especfica do folato rara; congnita; anemia responde

MALABSORO (causa mais comum)

Causam anemia
Anemia Perniciosa

a doses fisiolgicas de folato I.V. mas no oral; alteraes do SNC - Pico aos 60 anos (10% <40 anos) Minor - Esperana de vida no alterada nas mulheres e ligeira/ nos homens Resseco extensa do jejuno - Sada de cido clordrico, pepsina e FI; Gastrina srica; Pepsinognio Gastrectomia parcial BIPSIA atrofia de todas as camadas do corpo e fundo; perda de Doena de Crohn elementos glandulares; cls parietais e chief cells; infiltrado inflamatrio, Doena de Whipple sobretudo CD4+; a mucosa do antro est poupada ... Infeco por H. pylori rara ANTICORPOS Anti-FI: esto presentes no suco gstrico em 90% dos CONSUMO EXCESSIVO ou PERDA doentes; Tipo I evita a combinao do FI e vitB12; ocorre em 55% dos Gravidez requisitos dirios de 200-300 para 400g; causado por doentes; detectados raramente na tirotoxicose, mixedema, Hashimoto, aumento do catabolismo e por transferncia para o feto diabetes | Tipo II evita a ligao do FI mucosa intestinal; ocorre em 35% Prematuridade RN tm concentraes de folato mais elevadas do que dos doentes os adultos mas tambm tm necessidades 10x superiores; nveis caiem Atc anti-FI atravessam a placenta rapidamente para os valores mnimos s 6 semanas Anti-clulas parietais ocorre em 90% dos doentes mas tambm em Nos prematuros a queda mais acentuada e podem desenvolver anemia 16% de mulheres normais >60 anos megaloblstica s 4-6 semanas, responsiva ao folato Anemia Perniciosa Juvenil crianas mais velhas - FACTORES DE RISCO: baixo peso (<1500g), dificuldades alimentares, - Semelhante AP dos adultos mas atc contra cls parietais esto infeces, exsanguneo-transfuses mltiplas habitualmente ausentes Nestes bebs deve dar-se folato profilctico 50% esto associados a endocrinopatias: tiroidite autoimune, Addison, Doenas hematolgicas hipoparatiroidismo Anemia hemoltica (sobretudo anemia falciforme, autoimune,

Anomalia congnita do Factor Intrnseco

- Autossmica recessiva - Apresentao nos primeiros 1-3 anos de vida - Sem FI mas mucosa gstrica normal e secreo de cido normal; atc contra FI e cls parietais esto ausentes

esferocitose) dfice de folato comum Mielofibrose Neoplasias

Inflamao doenas inflamatrias crnicas (incluindo infeces como

tuberculose). Dfice causado por necessidades, apetite, malabsoro (em infeces sistmicas) Dfice pode ser severo se malnutrio e doena muito activa

Gastrectomia se total, dfice inevitvel; se parcial, 10-15%

desenvolvem dfice de cobalamina

Sndrome de ansa intestinal estagnante colonizao por microrganismos

fecais; CAUSAS: diverticulose jejunal, estenoses...

Causa + comum de anemia megaloblstica por dfice de vitB12 em crianas no Ocidente - FI e cido normais mas n/conseguem absorver cobalamina - 90% tm proteinria inespecfica mas funo renal normal mas nas formas crnicas pode ocorrer anemia e neuropatia Habitualmente, dfice melhora com atb

Homocistinria Dilise crnica folato removido pela dilise; profilaxia de rotina Resseco ileal resseco de >1,2 m de leo terminal causa malabsoro ICC, Doena heptica por perda excessiva na urina de cobalamina FRMACOS Malabsoro selectiva com proteinria (sndrome de ImerslundAnti-epilpticos (fenitona, primidona) Grsbeck) autossmica recessiva lcool anemia s responde ao folato da dieta ou suplementar se ocorrer
cessao do consumo de lcool Macrocitose est associada ao etilismo crnico mesmo quando nveis de folato so normais

Sprue tropical quase todos os doentes tm malabsoro de cobalamina

Inibidores da DHF reductase: Metotrexato o mais potente contra a enzima humana Trimetoprim activo contra a enzima bacteriana; apenas parece
causar anemia megaloblstica se associado ao sulfametoxazol em doentes com dfice prvio de folato ou cobalamina

Dfice de transcobalamina II anemia megaloblstica nas primeiras

semanas de vida; nveis sricos de vitB12 e folato so normais; anemia corrige com grandes doses de cobalamina injectvel - Alguns casos tm complicaes neurolgicas; malabsoro de cobalamina ocorre em todos os casos e as Ig sricas esto

Pirimetamina actividade intermdia Antdoto: cido folnico

Tnia do peixe (Diphyllobothrium latum)

No causam anemia
Sndrome de Zollinger-Ellison Inibidores da bomba de protes Gastrite atrfica simples Enteropatia por glten (doena celaca) malabsoro de cobalamina
ocorre em 30% dos doentes no tratados, mas dfice no grave e corrigido pela dieta sem glten

Pancreatite crnica severa dfice de tripsina HIV nveis de cobalamina so inferiores ao normal em 10-35% dos
doentes com SIDA; dfice raramente suficiente para causar anemia

Radioterapia

DIAGNSTICO
Cobalamina srica Absoro de Cobalamina Metilmalonato e Homocistena
Recomendados para dx precoce de dfice de vitB12 Anemia e neuropatia: MMA aumentado - MMA e homocistena esto em 30% de indivduos saudveis e em 15% de idosos sem dfice de cobalamina Homocistena precoce/ no dfice de folato ou vitB12 mas tambm: IRC, alcoolismo, tabagismo,
dfice de piridoxina, hipotiroidismo, tx com corticides, ciclosporina, etc.
- Mais elevados em homens, mulheres em tx de substit hormonal ou ACO No usada para o diagnst de dfice de vitB12 ou folato

Folato srico
Pode antes de surgirem outras evidncias de dfice de folato - Normal: 2-15 g/L Nvel srico de folato baixo em todos os doentes com dfice de folato Tambm reflecte dieta recente Quando h dfice grave de cobalamina, nveis sricos de folato

Folato eritrocitrio
Bom teste para avaliar as reservas corporais de folato - Normal: 160-640 g/L - na anemia megaloblstica por dfice de folato mas tb em 66% dos doentes com dfice grave de cobalamina Menos afectado pela dieta e vestgios de hemlise do que os nveis sricos Falsos negativos transfuso recente ou contagem de reticulcitos

Bom teste para excluir dfice de cobalamina - Normal: 160-1000 ng/L - Anemia megaloblstica: <100 ng/L Em doentes com leso medular por dfice de vitB12, nveis so mto baixos mesmo na ausncia de anemia

Teste de Schilling mede a excreo urinria de vit B12 excreo malabsoro - Resposta a FI exgeno ajuda a distinguir causas gstricas de intestinais, p/ a malabsoro

TRATAMENTO
Transfuses habitualmente desnecessrias e desaconselhveis Pode ser necessrio corrigir hipocalimia que pode surgir durante a resposta hematolgica inicial Ocasionalmente pode ocorrer um excessivo das plaquetas aps 1-2 semanas de tx; usar antiagregantes plaquetrios se plaquetas >800000

Vitamina B12

cido Flico
Tratamento oral com 5-15mg de cido flico diariamente, habitualmente durante 4 meses Antes de iniciar altas doses de folato necessrio excluir dfice de cobalamina, porque h o risco de neuropatia por dfice de cobalamina, embora a anemia da cobalamina responda ao folato. Tratamento PROLONGADO: se causas no podem ser corrigidas (ex.: dilise crnica, anemias hemolticas), se enteropatia por glten no responder dieta sem glten Importante medir nveis sricos de cobalamina regularmente para excluir dfice concomitante de vit. B12 Gravidez 400 g/dia antes e durante a gestao; 5 mg/dia recomendados para gestantes que tiveram feto prvio com defeitos do tubo neural Recm-nascidos profilaxia recomendada se <1500g e prematuros com intercorrncias ou dificuldades de alimentao cido Folnico antdoto para toxicidade do metotrexato e outros inibidores da DHF reductase

Habitualmente necessrio tx com injeces de cobalamina regulares e para toda a vida INDICAES para iniciar tx c/cobalamina: Anemia megaloblstica ou outras alteraes hematolgicas Neuropatia Malabsoro ou MMA Gastrectomia total ou resseco ileal Anemia perniciosa doses altas - Formulaes usadas: hidroxocobalamina e cianocobalamina (pior reteno) Toxicidade extremamente rara

ANEMIAS HEMOLTICAS E HEMORRAGIA (101)

Em todos os casos de formas congnitas de anemia hemoltica, podem ocorrer alteraes do esqueleto (devido a hiperactividade da medula ssea), embora nunca to severas como na talassmia Se a hemlise predominantemente intravascular o sinal mais caracterstico a hemoglobinria Se a hemlise transitria no causa habitualmente consequncias a longo prazo. Se a hemlise recorrente ou persistente litase biliar Se a hemlise ocorre em grande parte no bao esplenomegalia hipersplenismo neutropenia e/ou trombocitopenia Consequncias na hemostase do FERRO: Hemlise intravascular hemoglobinria e perda de ferro Hemlise extravascular, sobretudo se transfuses frequentes sobrecarga de ferro (porque o ferro dos eritrcitos destrudos reaproveitado) hemocromatose secundria cirrose e insuficincia cardaca Contagem de reticulcitos associa-se a um VCM, com eventual macrocitose Na maioria dos casos no necessrio um aspirado medular. Anemias hemolticas podem ocorrer sem anemia (AH compensadas). Os factores de descompensao so os eventos que possam perturbar a eritropoiese.

Causas de Hemlise intravascular adquirida

MECNICAS
Hemoglobinria da marcha aguda; auto-inflingida Anemia hemoltica microangioptica crnica; iatrognica (prteses valvulares, sobretudo se regurgitao paraprosttica)

TXICOS E FRMACOS
Aco directa arsnio, cobre, chumbo (causa pontilhados basfilos, tal como o dfice de P5N) Induo da produo de anticorpos contra o frmaco (comportam-se como haptenos) penicilina (raro) AH resolve pouco aps descontinuao Induo da produo de anticorpos contra antignios dos eritrcitos metildopa (anticorpos anti-Rh) AH resolve gradualmente aps descontinuao Depleco de ATP ribavirina e outros nucleosdeos Veneno de cobras e aranhas hemlise intravascular severa

INFECES
Malria causa infecciosa mais frequente de AH em reas endmicas Escherichia coli O157:H7 produtora de toxina Shiga causa infecciosa mais frequente de AH no resto do mundo; principal agente etiolgico da SHU (mais comum em crianas) Spsis por Clostridium perfringens (actividade txica com lecitinase) risco de vida; sobretudo em feridas abertas, aps abortamentos spticos ou acidente com sangue
contaminado

Spsis ou endocardite em crianas Excepto nos pases onde a malria endmica, anemia hemoltica autoimune a causa mais comum de anemia hemoltica adquirida.

HEMORRAGIAS
Inicialmente hemograma no mostra anemia (porque concentrao de Hb no afectada). Aps hemodiluio, anemia torna-se preceptvel. Grau de anemia reflecte quantidade de sangue perdido (se aps 3 dias a Hb for ~7g/dL significa que perdeu-se metade do volume corporal total) 2-3 dias aps hemorragia aguda, reticulcitos e atingem mximo aos 7-10 dias (contagens de 20% podem ser atingidas) Hemorragia interna bilirrubina no conjugada; haptoglobina

ANEMIAS HEMOLTICAS HEREDITRIAS ANOMALIAS DO COMPLEXO MEMBRANA-CITOESQUELETO ELIPTOCITOSE ESFEROCITOSE HEREDITRIA ESTOMACITOSE HEREDITRIA
Frequncia Modo 1/5.000 (relativamente comum) AD (clssica) ou AR (algumas formas severas) - Ankirina (maioria) - Banda 3 (25%) - Banda 4.2 (3%) - recessiva - -espectrina (rara) - recessiva - -espectrina (rara)

ANOMALIAS ENZIMTICAS DFICE DE PIRUVATO CINASE

1/10.000 Comum Ligado ao X
Enzima essencial na degradao dos cidos nucleicos que acontece nos estadios finais da maturao eritrocitria

DFICE DE GLUCOSE 6-FOSFATO DESIDROGENASE (G6PD)

DFICE DE PIRIMIDINA 5NUCLEOTIDASE (P5N)

Rara

SNDROME HEMOLTICA URMICA FAMILIAR (SHU)

Rara

Esferocitose
AD - -espectrina (65%) - -espectrina (30%) - Banda 4.1 (5%)

Rara AD

Defeito

Enzima crtica no metabolismo de todas as clulas aerbicas (nica fonte de NADPH que protege as clulas contra o stress oxidadtivo)

nica porque o defeito hereditrio mas extracorpuscular

Severos anemia severa na infncia Ligeiros podem apresen-tar-se apenas em adultos jovens ou at mais tarde Formas Clnicas Principais achados: ictercia | litase biliar | esplenomegalia - Pode no haver histria familiar
(porque uma forma recessiva ou porque uma mutao de novo)

Idntico Esferocitose

Frequentemente apresenta-se na infncia com ictercia neonatal, e persiste com reticulocitose muito elevada

Assintomticos maioria permanece assim durante a vida mas todos tm risco aumentado para: Ictercia Neonatal raramente presente no nascimento; incio habitualmente entre dia 2 e 3 - Anemia no grave (na maioria dos casos) mas pode ser muito grave se: Prematuridade | Infeco | exposio a bolas de naftalina - Nestes casos h risco de kernicterus e dano neurolgico permanente Anemia Hemoltica Aguda factores precipitantes: Favas | Infeces | Frmacos (primaquina, sulfametoxazol, dapsona,
nitrofurantona, nafatalina, etc.)

Anemia hemoltica microangioptica c/ trombocitopenia ligeira e IRA Infeco o precipitante habitual Tendncia para recorrncia

Comea com dor lombar/abdominal, mal estar e fraqueza Horas a 2-3 dias depois ictercia, urina escura (hemoglobinria) AH crnica no esferoctica (AHCNE) minoria muito pequena; | sempre indivduos do sexo masculino | habitual hx de ictercia neonatal | podem ter litase biliar, esplenomegalia | gravidade da anemia varivel | sinais laboratoriais de hemlise extravascular | exacerbaes agudas severas pelos mesmos frmacos que precipitam AH aguda | alguns casos de susceptibilidade para infeces bacterianas (leso oxidativa dos granulcitos) AH aguda moderada/extremamente severa; normo/normo - Intravascular hemoglobinemia, hemoglobinria, haptoglobinas baixas ou ausentes - Extravascular LDH, bilirrubina no conjugada Durante AH aguda: Anisocitose, poiquilocitose: Esfercitos Achados + tpicos: hemifantasmas (poiquilcitos bizarros com Hb desigualmente distribuda) e clulas mordidas Corpos de Heinze (significam dano oxidativo, excepto nas Hb instveis) por corante supravital Insuficincia Renal Aguda complicao mais sria nos adultos; rara em crianas Na ausncia de comorbilidades, aps anemia aguda e mesmo aps IRA requerendo dilise, recuperao completa a regra - Rastreio de assintomticos testes semiquantitativos - Diagnstico definitivo durante crise teste quantitativo Prevenvel pela evico dos precipitantes - AH aguda na maioria dos casos no requer qualquer tratamento especfico, mas se anemia severa pode necessitar de transfuso - Ictercia neonatal tx igual ao utilizado para as outras etiologias - AHCNE se n/severa, cido flico regular e vigilncia podem ser suficientes - Pode ser benfica em casos severos (embora no haja evidncia de destruio selectiva no bao) Dfice de G6PD confere resistncia relativa malria por P. falciparum

Anemia

Normo/normo EH praticamente a nica situao em que se observa CHCM

Ligeira

Gravidade varivel - Muito bem tolerada (porque

2,3-BPG)

Crnica Gravidade varivel

Esfregao

Eritrcitos tm palidez central linear, em vez da palidez circular tradicional clulas

Muito caracterstico: pontilhados basfilos nos eritrcitos

Eritrcitos fragmentados

boca

Complicaes

Diagnstico

Fragilidade osmtica Nenhum tx para a causa Bao desempenha papel especial Esplenectomia quase obrigatria PRECAUES: evitar nos casos ligeiros | adiar at aos 4 anos de idade (aps o pico de spsis severa) | vacinao antipneumoccica imperativa Colecistectomia nem sempre necessria Bao pode no ter um papel to especfico mas em casos severos esplenectomia parece benfica No h correlao entre morfol. eritrocitria e a gravidade clnica - Suplementos de cido flico regularmente Contraindicada!!! Risco
de complicaes tromboemblicas severas

Tratamento

Esplenectomia Comentrios

Pode ser benfica Quando recorrente, prognstico srio

Pode ser benfica em casos severos

ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

AUTOIMUNE (AHAI)

HEMOGLOBINRIA PAROXSTICA AO FRIO (HPF)

DOENA DA AGLUTININA FRIA

HEMOGLOBINRIA PAROXSTICA NOCTURNA (HPN)

- Defeito intrnseco ao eritrcito e torna-o muito susceptvel ao complemento activado hemlise intravascular que persistente e sujeita a exacerbaes recorrentes por infeces vricas ou bacterianas - Hipersensibilidade ao complemento deve-se ao dfice de protenas protectoras da membrana (sendo a mais importante a CD59) - Dfice destas protenas deve-se escassez do glicolpido GPI que por sua vez se deve a uma mutao no gene PIG-A no cromossoma X estas mutaes no so herdadas (por isso so diferentes em cada doente) Medula um mosaico entre cls mutantes e normais | Sangue perifrico contm sempre clulas HPN e clulas normais

Anticorpos contra antignios dos eritrcitos Fisiopatologia

fagocitose por macrfagos onde estes so + abundantes: bao+++, fgado, medula ssea hemlise extravascular ocasionalmente h activao do complemento e forma-se um complexo de ataque membrana hemlise intravascular

Forma rara de AHAI Precipitada por uma infeco vrica Hemlise intravascular

Forma de AHAI crnica Auto-anticorpo reage pouco ou nada com os eritrcitos a 37C; perante baixas temperaturas a reaco forte hemlise mais proeminente quando ocorre exposio ao frio

Frequncia Sexo Idade

Excepto nos pases onde a malria endmica, AHAI causa + comum de AH adquirida

Rara (menos rara no Oriente) H=M Jovens adultos

(mas pode ocorrer em qualquer idade embora no seja congnita)

Crianas
Incio abrupto pode ser dramtico com Hb que pode, em dias, atingir 4 g/dL

Idosos

Clnica

Trade: anemia + ictercia + esplenomegalia - Hemoglobinria (se, em parte, intravascular)

Deve ser encarado como um linfoma de clulas B maduras de baixo grau que, devido ocorrncia de AH, se manifesta num estadio mais precoce

Trade: hemlise + pancitopenia + trombose venosa Esta trade nica mas nem sempre todas as manifestaes se observam na apresentao
Frequentemente, anemia a manifestao inicial, por vezes acompanhada por neutropenia e/ou trombocitopenia Alguns apresentam crises recorrentes de dor abdominal intensa Budd-Chiari (hepatomegalia + ascite agudas) trombose das veias hepticas Na ausncia de da heptica, deve levantar suspeita de HPN Anemia achado mais consistente | normo ou macroctica, sem altera-es morfolgicas de relevo; pode ser microctica se surgir dfice de ferro Reticulocitose muito marcada (at 20%); pode justificar macrocitose Bilirrubina indirecta | LDH (valores nos milhares so comuns); | Haptoglobina indetectvel Hemoglobinria pode variar dramaticamente em horas ou dias Medula ssea celular; hiperplasia eritride marcada/macia (mas posteriormente pode tornar-se hipocelular ou at aplsica)

Diagnstico

Coombs directo: - Positivo confirma diagnstico - Negativo diagnstico improvvel

- Anticorpos podem ser especficos para o Rh (muitas vezes anti-e) ou podem ser inespecficos

Anticorpos de DonathLandsteiner especficos anti-P | s se ligam aos eritrcitos a baixas temperaturas (4C) | se temp. 37C hemlise ocorre com complemento Deteco destes anticorpos prova HPF

IgM com especificidade anti-I Nveis sricos podem ser suficientemente altos para produzir pico monoclonal na electroforese

Gold standard citometria de fluxo distribuio bimodal com uma populao discreta que CD59 e CD55 diagnstico de HPN
Esta populao representa 5% do total no caso dos eritrcitos e 20% do total no caso dos granulcitos Pode evoluir para Anemia Aplsica (AA) e pode manifestar-se em doentes que tiveram AA previamente, com anos de intervalo 1-2% evoluem para Leucemia Mielide Aguda

Associaes

Tratamento e Prognstico

Pode surgir isolada ou integrada numa doena autoimune: - Lpus anemia hemoltica pode ser a 1 manifestao - Sndrome de Evans (AH + trombocitopenia autoimune) Corticides 1 linha Remisso pronta em 50% Recidivas no so raras Imunossupresso longo prazo (prednisona baixas doses, azatioprina, ciclosporina) 2 linha: ausncia de resposta ou recidiva Esplenectomia no cura mas grande benefcio (melhora anemia e necessidade de imunossupress) Transplante de clulas hematopoiticas casos refractrios graves AHAI aguda pode ser uma emergncia; tx imediato: transfuso, que pode ser com sangue incompatvel Maioria do tratamento da AH autoimune no baseado na evidncia

- Macroglobulinemia de Waldenstrm
(habitual/ as outras manifestaes desta doena, alm do pico monoclonal IgM, no esto presentes)

Auto-limitada - Tratamento de suporte, incluindo transfuses, necessrio para controlar anemia Recuperao a regra.

Formas ligeiras evitar frio pode ser suficiente para devolver qualidade de vida Formas mais severas tx pode ser difcil: Transfuses no so muito eficazes Imunossupressores/citotxicos podem ttulo de anticorpos mas eficcia clnica limitada e efeitos laterais inaceitveis para tx crnico Plasmaferese faz sentido mas trabalhosa neste contexto Rituximab taxa de resposta: 60%

Se no tratada sobrevida ~8-10 anos Recuperao completa espontnea rara

Ao contrrio das outras AH adquiridas, HPN pode ser para toda a vida e a maioria recebe apenas tx de suporte cido Flico (pelo menos 3mg/d) mandatrio Corticides a longo prazo no recomendado nica cura para a HPN o alotransplante de medula ssea (deve ser oferecido a todos os doentes jovens com HPN severa, se irmo HLA-compatvel) Eculizumab anticorpo contra protena C5 do complemento; | eliminou a necessidade de transfuses em 50% dos casos | melhorou anemia e qualid de vida Sndrome HPN-AA imunossupresso com globulina anti-linfcito e ciclosporina A podem estar indicados | ajudou a aliviar neutropenia e/ou trombocitopenia severas mas tem pouco efeito na hemlise

ANEMIA APLSICA E MIELODISPLASIA (102)

- Estados de insuficincia medular: anemia aplsica, aplasia eritride pura, mielodisplasia, mieloftise

ANEMIA APLSICA
Pancitopenia + Hipocelularidade da medula ssea

Epidemiologia
H=M Idade 2 picos: adolescentes/adultos jovens e idosos

Etiologia
Adquirida
(distingue-se da aplasia medular iatrognica que ocorre aps QT intensiva para cancro)

Hereditria /Constitucional
Anemia de Fanconi autossmica recessiva - MANIFESTAES: pancitopenia progressiva, baixa estatura, manchas caf
com leite, anomalias do polegar, rdio e tracto gnito-urinrio

Idioptica maioria dos casos Secundria Radiao aplasia medular uma sequela aguda major (leso do DNA);
mielodisplasia e leucemia, mas provavelmente no AA, so efeitos tardios

- Tipo A o mais comum; mutao no FANCA Disqueratose congnita Infncia: leucoplasia das mucosas, unhas distrficas, hiperpigmentao reticular, AA Ligada ao X mutaes no DKC1(disquerina) Autossmica dominante mutaes no hTERC (telomerase) Sndrome de Shwachman-Diamond insuficincia medular +
insuficincia pancretica (e malabsoro) - Maioria dos doentes so heterozigotos compostos para mutaes no SBDS
(implicado no processamento do RNA)

Qumicos benzeno Frmacos causam depresso medular com efeito dose-dependente em

todos os doentes tratados (QT para cancro: agentes alquilantes, antimetabolitos, antimitticos, alguns antibiticos); outros causam reaces idiossincrticas (cloranfenicol...)

Infeces
Hepatite infeco precedente mais comum (responsvel por 5% de todos os casos de AA) | hepatite seronegativa (no-A, no-B, no-C) | habitualmente homens jovens que recuperam de um surto de hepatite ocorrido 1-2 meses antes | pancitopenia muito severa Mononucleose infecciosa (EBV) causa rara Parvovrus B19 causa crises aplsicas transitrias em doentes com AH e alguns com aplasia eritride pura | habitualmente no causam insuficincia medular generalizada Outras (vrias vricas e bacterianas) citopenias ligeiras so comuns no decurso de muitas infeces mas resolvem com a infeco

Doenas imunolgicas
Doena do enxerto vs hospedeiro associada a transfuses aplasia uma consequncia major e causa inevitvel de morte | ocorre aps infuso num doente imunodeficiente de produtos sanguneos no irradiados Fascete eosinoflica (rara) forte associao com AA Lpus pode ocorrer pancitopenia com medula hipocelular

Gravidez muito raramente; resolve com o parto Hemoglobinria Paroxstica Nocturna para que se desenvolva HPN
necessrio que ocorra uma mutao adquirida do gene PIG-A numa stem cell hematopoitica | Citometria de fluxo da expresso de CD55 e CD59 substituiu teste de Ham e teste da sacarose | Pequenos clones de clulas deficientes ocorrem na apresentao em 50% dos doentes com AA | Hemlise franca e episdios trombticos ocorrem em >50% dos doentes com grandes clones de HPN

Fisiopatologia
- Na bipsia medular e na RMN da coluna observa-se substituio da medula ssea por gordura - Clulas CD34+ (um marcador das clulas hematopoiticas precoces)
- Nos estudos funcionais, clulas progenitoras comprometidas e primitivas esto ausentes

- Pool de stem cells est para <1% do normal na apresentao de doena severa - Defeito intrnseco das stem cells ocorre nas AA constitucionais: na anemia de Fanconi, h dano cromossmico aps exposio a certos agentes qumicos - Telomerase curta numa grande proporo de doentes com AA Mutaes nos genes reparadores da telomerase (TERC e TERT) podem ser identificadas em alguns adultos com insuficincia medular aparentemente adquirida. - Clulas T citotxicas activadas na AA

Manifestaes clnicas
AA adquirida muitas vezes estereotpica nas suas manifestaes, com incio abrupto de citopenias em jovens adultos previamente saudveis; hepatite seronegativa ou tratamento com um medicamento podem preceder o incio. HISTRIA Incio pode ser abrupto ou insidioso

 Hemorragia o sintoma precoce mais comum - Equimoses fceis, epistxis...

Com trombocitopenia, hemorragia macia pouco habitual mas pequenas hemorragias no SNC podem resultar em hemorragias intracranianas ou retinianas catastrficas

Anemia sintomas associados so frequentes (astenia, dispneia, sensao de peso nos ouvidos) Infeco incomum como 1 manifestao da AA (ao contrrio da agranulocitose, onde infeces ocorrem precocemente) Caracterstica importante da AA sintomas so exclusivamente hematolgicos (doente sente-se bem e parece bem)
Assim, sintomas sistmicos e perda ponderal devem sugerir outras etiologias para a pancitopenia

EXAME FSICO - Petquias e equimoses tpicas - Hemorragias retinianas podem ocorrer - Pode ocorre sangue no colo do tero e nas fezes - Palidez comum, excepto nos casos mais agudos ou naqueles j transfundidos Linfadenopatia e esplenomegalia extremamente atpicos - Manchas de caf com leite e estatura baixa anemia de Fanconi | Leucoplaquia e unhas peculiares disqueratose congnita

Laboratrio
SANGUE: Eritrcitos grandes | escassez de plaquetas e granulcitos VCM comum Reticulcitos poucos ou ausentes Linfcitos N ou MEDULA SSEA (se crista ilaca inadequada pode colher-se do esterno): Medula ssea facilmente aspirada mas diluda no esfregao Se AA severa: apenas eritrcitos; linfcitos e cls estromais residuais Bipsia superior para avaliar celularidade: Sobretudo gordura, com clulas hematopoiticas a ocuparem apenas <25% do espao medular Casos mais severos: 100% gordura Correlao imperfeita entre celularidade e gravidade da doena (em parte porque a celularidade da medula com a idade) Clulas residuais devem ter morfologia normal, excepto eritropoiese ligeiramente megaloblstica Megacaricitos esto invariavelmente muito e habitualmente ausentes Granulomas em espcimes celulares podem sugerir etiologia infecciosa OUTRAS: Estudos cromossmicos de cls medulares frequentemente reveladores na Mielodisplasia | Estudos de ruptura cromossmica do sangue perifrico em crianas e jovens adultos, para dx de anemia de Fanconi

Diagnstico
AA uma doena de jovens e deve ser uma hiptese importante num adolescente ou jovem adulto pancitopnico Medula ssea na AA constitucional morfologicamente indistinguvel da medula na AA adquirida AA pode ser difcil de distinguir da mielodisplasia. A favor da mielodisplasia anomalias morfolgicas sobretudo dos megacaricitos e percursores mielides | anomalias citogenticas tpicas

Tratamento
- AA severa adquirida pode ser curada por transplante ou melhorada por imunossupresso; corticides no tm valor
Transplante de stem cells hematopoiticas Alotransplante de irmos totalmente compatveis - Sobrevida de 80-90% para Crianas - Adultos tm maior morbilidade e mortalidade (devido ao risco superior de
doena crnica de enxerto vs hospedeiro e de infeces)

Dadores alternativos: 50% da sobrevida dos transplantes de irmos COMPLICAES TARDIAS: - Risco de cancro se usada RT como componente da preparao Sobrevida equivalente da imunossupresso mas curativo Tx de escolha para doentes jovens com irmo completamente compatvel Idosos melhores resultados com imunossupresso do que com transplante, excepto se granulocitopenia for profunda

Imunossupresso Globulina anti-linfcito (GAL) ou anti-timcito (GAT) recuperao hematolgica em 50% dos casos Se adicionar Ciclosporina: respostas 70% (melhores respostas sobretudo em crianas e neutropnicos graves) Respostas precoces robustas correlacionam-se fortemente com maior sobrevida Granulcitos em 2 meses Recidivas frequentes (ocorrem quando ciclosporina descontinuada). | Maioria responde a restituio do tratamento (mas alguns tornam-se dependentes da ciclosporina) Mielodisplasia ocorre em 15% dos doentes tratados Leucemia alguns
- EFEITOS LATERAIS: GAT anafilaxia (rara), doena do soro (muitas vezes 10 dias aps incio do tx; tratada com metilprednisol.) | Ciclosporina nefrotoxicidade, HTA,

infeces oportunistas sobretudo por Pneumocystis jiroveci (recomen-dada profilaxia mensal com pentamidina
inalada)

Sobrevida equivalente do transplante mas mesmo os doentes que recuperam permanecem em risco de recidivas e evoluo maligna Tx de escolha na ausncia de dador adequado

Suporte Infeco em neutropnicos graves tx atb agressivo de largo espectro, I.V.; no aguardar pelas culturas Se cateteres contaminados juntar vancomicina Febre persistente ou agravada fungos: Candida e Aspergillus so comuns Transfuses de granulcitos parecem eficazes em infeces exuberantes ou refractrias Isolamento total inverso no reduz mortalidade Trombocitopenia transfuso de plaquetas compatveis mtas vezes eficaz Profilaxia manter plaquetas >10.000 com transfuses; suprimir menstruao com estrognios orais ou antagonistas FSH/LH cido aminocaprico e corticides no recomendados; AINE e antiagregantes devem evitar-se Anemia manter Hb ~7g/dL (ou 9 se das cardiopulmonares; 2 unidades bisemanais devem ser suficientes.

- Eficcia dos andrognios no foi confirmada em ensaios clnicos mas alguns doentes respondem. Em doena moderada ou severa com falha da imunossupresso, pode tentar-se durante 3-4 semanas. - Factores de crescimento hematopoiticos (G-CSF, GM-CSF, IL-3) no recomendados como tx inicial da AA severa

Prognstico
- Histria natural da AA severa rpida deteriorao e morte Poucos doentes tm remisses espontneas Contagem de clulas sanguneas o principal factor de prognstico Doena grave se (2 em 3): Neutrfilos <500 Plaquetas <20.000 Contagem de reticulcitos corrigida <1% Sobrevida ao 1 ano (apenas com tx de suporte): 20%

Doena muito grave se Neutrfilos <200 Prognstico ainda pior

APLASIA ERITRIDE PURA

Anemia, reticulocitopenia, precursores eritrides na medula CAUSAS Adultos idioptica ou adquirida: timoma (raramente), linfomas, sndr paraneoplsicas, lpus, artrite reumatide, hepatite, EBV, EPO (por atc neutralizantes), gravidez, fenitona, cloranfenicol, isoniazida, procainamida - Infeco persistente por Parvovrus B19: causa um exantema benigno na infncia (5 doena) e sndrome de poliartralgias/poliartrite nos adultos | Pode causar crises aplsicas transitrias em doentes com hemlise | Pode ocorrer infeco persistente em doentes com imunodeficincias medula apresenta aplasia eritride e pronormoblastos gigantes
(sinal citoptico de infeco por parvovrus B19) | Vrus usa antignio eritrocitrio P como receptor para entrada citotoxicidade directa o mecanismo para anemia; deposio de complexos imunes o mecanismo para sintomas cutneos e articulares. | Dx requer identificao do

DNA do vrus no sangue (IgM e IgG esto habitualmente ausentes) RN/Crianas congnita: sndrome de Diamond-Blackfan que frequentemente responde aos corticides TRATAMENTO Timoma: anemia nem sempre melhora aps cirurgia Presena de colnias eritrides preditiva para resposta aos imunossupressores na AEP idioptica maioria responde a imunossupresso (corticides ou ciclosporina, GAT, azatioprina, ciclofosfamida, daclizumab) AEP compatvel com sobrevida apenas recorrendo a tx de suporte (transfuses e quelantes do ferro) Infeco persistente por Parvovrus B19 quase todos os doentes respondem a Imunoglobulina I.V. (embora recidivas possam ser esperadas, sobretudo em doentes com SIDA) AEP causada por EPO descontinuao da EPO e imunossupresso
- Anticorpos para precursores eritrides esto frequentemente no sangue, mas a inibio por clulas T o mecanismo mais comum

Linhagens no afectadas esto qualitativa e quantitativamente normais Entre as formas que afectam apenas uma linhagem (AEP, agranulocitose e amegacariocitose) a mais comum a agranulocitose. Agranulocitose habitualmente surge como complicao de um tratamento farmacolgico (por toxicidade qumica directa ou por destruio imune); Incidncia semelhante da AA mas especialmente frequente em idosos e mulheres As 3 sndromes de insuficincia de linhagem nica so raras e podem responder a imunossupressores. Nas 3 a progresso para pancitopenia ou leucemia incomum.

MIELODISPLASIA
Rara em crianas, mas leucemia monoctica pode ocorrer. Mielodisplasia pode ocorrer em 15% dos doentes nos 10 anos aps teraputica combinada para o cancro.

Causas
Radiao | Benzeno Tratamento combinado para o cancro: RT +... Agentes alquilantes (busulfan, nitrosoureia, procarbazina) perodo latente de 5-7 anos Inibidores da topoisomerase do DNA perodo latente de 2 anos Anemia Aplsica adquirida e Anemia de Fanconi podem evoluir para mielodisplasia Crianas com sndrome de Down susceptibilidade para mielodisplasia

Fisiopatologia
- Doena clonal das clulas hematopoiticas proliferao e diferenciao

Alteraes citogenticas so encontradas em 50% dos doentes: aneuploidia mais frequente do que translocaes No so aleatrias e podem relacionar-se com a etiologia (11q23 com os inibidores da topoisomerase; t(5;12) na leucemia mielide crnica) Tipo e nmero de alteraes correlacionam-se fortemente com transformao leucmica e sobrevida
- Apoptose de clulas da medula ssea est na mielodisplasia

Anemia sideroblstica mutaes nos genes mitocondriais eritropoiese ineficaz e metabolismo do ferro desorganizado

Manifestaes clnicas
Anemia domina a fase inicial 50% so assintomticos Febre e perda de peso apontam para processos mieloproliferativas, no para mielodisplasia Esplenomegalia 20% dos casos Leses cutneas invulgares, como a sndrome de Sweet (dermatose neutroflica febril) ocorrem na mielodisplasia Sndromes autoimunes no so raras

Laboratrio
SANGUE: Anemia presente na maioria dos casos; sozinha ou como parte de bicitopenia ou pancitopenia Neutropenia ou trombocitopenia isoladas mais raro Macrocitose comum, e no esfregao pode ser dimrfico com uma populao distinta de eritrcitos grandes Plaquetas tambm grandes e sem grnulos Nos testes funcionais mostram anormalidades marcadas mas contagem pode estar normal apesar de sintomas hemorrgicos Neutrfilos hipogranulados | ncleos hiposegmentados [hipersegmentados nas anemias megaloblsticas] ou anelares | corpos de Dohle | funcionalmente deficientes Mieloblastos circulantes correlacionam-se com o nmero de blastos na medula Contagem total de leuccitos normal ou (excepto na leucemia crnica mielomonoctica) Tal como na AA, pode ocorrer uma populao clonal de clulas HPN MEDULA SSEA: Normal ou hipercelular, mas em 20% pode ser suficientemente hipocelular para ser confundida com AA Nenhuma caracterstica distintiva, mas podem ocorrer as seguintes: Linhagem eritride: alteraes diseritropoiticas | sideroblastos em anel | ncleos megaloblsticos com hemoglobinizao deficiente Linhagem granuloctica: precursores hiposegmentados e hipogranulados | nmero de mieloblastos Linhagem megacarioctica: nmero | ncleos desorganizados

Diagnstico diferencial
- Dfice de vitamina B6 pode ser avaliado por uma prova teraputica com piridoxina se sideroblastos em anel na medula OMS estabeleceu 20% de blastos na medula como critrio que separa mielodisplasia e leucemia mielide aguda

Prognstico
Correlaciona-se fortemente com proporo de blastos medulares - SOBREVIDA: anos (5q e anemia sideroblstica) a apenas alguns meses (anemia refractria com excesso de blastos e monossomia 7) - MORTE: maioria morre por complicaes da pancitopenia (no da transformao leucmica); 33% morrem de complicaes no relacionadas com a mielodisplasia MAU PROGNSTICO: sbito agravamento da pancitopenia | aquisio de novas alteraes cromossmicas | nmero de blastos Prognstico da mielodisplasia associada a teraputica muito mau, progredindo em alguns meses para leucemia mielide aguda refractria

Tratamento
Transplante nica hiptese de cura | 50% de sobrevida aos 3 anos Mielodisplasia particularmente refractria aos regimes de QT citotxica Azacitidina (S.C.) citotoxicidade directa, inibindo metilao do DNA | melhora citopenias e ligeiramente sobrevida em 16% dos doentes | Toxicidade major: mielossupresso Decitabina (I.V.) mais potente do que azacitidina | melhora citopenias em 20% dos doentes | maior actividade nos subtipos mais avanados | Toxicidade major: mielossupresso Lenalidomida (P.O.) [derivado da talidomida] particularmente eficaz a reverter a anemia e tambm a citogentica em doentes com sndrome 5q | maioria dos doentes melhora em 3 meses de tx | Toxicidade: mielossupresso, maior risco de TVP e TEP Ciclosporina + GAT independncia de transfuses sustentada (sobretudo em mais jovens com pontuao mais favorvel no IPSS) Factores de crescimento hematopoiticos podem melhorar contagens, mas so mais benficos para doentes com pancitopenias menos severas | G-CSF sozinho no melhora sobrevida; EPO sozinha ou com G-CSF pode melhorar nveis de Hb.

MIELOFTISE
Fibrose medular + Leucoeritroblastose - Primria hematolgica (ou Mielofibrose ou Metaplasia mielide) e Secundria (ou Mieloftise) a outras patologias [neoplasias epiteliais, infeces por micobactrias, fungos, HIV; sarcoidose; doena de Gaucher; osteopetrose; tx com radiao ou frmacos radiomimticos] FISIOPATOLOGIA: mielofibrose (proliferao de fibroblastos na medula), metaplasia mielide (hematopoiese extra-medular ou nos ossos longos), eritropoiese ineficaz CARACTERSTICA: pancitopenia apesar de grande nmero de progenitores hematopoiticos circulantes CLNICA: anemia dominante na mielofibrose secundria Esfregao leucoeritroblstico eritrcitos em circulao com morfologia anormal: nucleados, em lgrima, formas distorcidas Contagem de leuccitos frequentemente, mimetizando uma reaco leucemide com mielcitos, promielcitos e mieloblastos em circulao Plaquetas frequentemente abundantes e gigantes Impossibilidade de aspirar medula ou puno seca permitem um diagnstico presuntivo

Idade

Anemia Aplsica +++ 2 picos: jovens e idosos

Aplasia Eritride Pura

Agranulocitose Idosos

Sexo Frequncia Etiologia Medula

H=M Infeco persistente por parvovrus B19 Hipocelular, sobretudo ocupada por gordura. Clulas residuais morfologicamente normais

Mulheres

Mielodisplasia Idioptica: idosos (68a) Associada teraputica: sem relao com idade Homens Relativamente comum

A Favor Contra - Sintomas sistmicos, perda ponderal - Linfadenopatia, esplenomegalia - Infeco na apresentao - Difcil aspirar medula ou puno seca

Celularidade normal ou hipercelular (mas em 20% dos casos hipocelular) Clulas dismrficas Hematopoiese ineficaz - Alteraes citogenticas (50%) - Febre, perda ponderal

DOENAS MIELOPROLIFERATIVAS (103)

Todas tm em comum: Origem em progenitores multipotentes | produo excessiva de um ou mais elementos figurados do sangue | sem displasia significativa | predileco por hematopoiese extra-medular | mielofibrose | transformao para leucemia aguda Policitemia vera (PV), Mielofibrose idioptica (MI) e Trombocitose Essencial (TE) parecem capazes de se transformar entre si Leucemia Mielide Crnica Leucemia Neutroflica Crnica Leucemia Eosinoflica Crnica Policitemia vera Mielofibrose idioptica Trombocitose essencial Associadas a translocaes Evoluo em anos Alta taxa de transformao em Leucemia Aguda Associadas a mutao na JAK2 Evoluo em dcadas Transformao em Leucemia Aguda incomum na ausncia de exposio a agentes mutagnicos

- Trombopoietina (tal como a EPO) produzida nos rins e no fgado | Correlao inversa entre contagem de plaquetas e nveis de trombopoietina
proliferao, reactividade das plaquetas e sobrevida das stem cells multipotentes

POLICITEMIA VERA (PV)

Processo clonal envolvendo um progenitor hematopoitico multipotente Acumulao de eritrcitos, granulcitos e plaquetas fenotipicamente normais, na ausncia de estmulo fisiolgico

MIELOFIBROSE IDIOPTICA (MI) [OU METAPLASIA MIELIDE]

Processo clonal evoluindo de um progenitor hematopoitico multipotente | Fibrose, hematopoiese extra-medular e esplenomegalia

TROMBOCITOSE ESSENCIAL (TE)

Processo clonal evoluindo de um progenitor hematopoitico multipotente | Produo excessiva de plaquetas

Frequncia Idade Sexo Familiar

Etiologia

A mais comum das mieloproliferativas: 2/100.000 com a idade, mas nenhum grupo adulto poupado Homens (embora na idade reprodutiva seja mais comum nas mulheres) Rara 30% - anomalias cromossmicas no aleatrias (9p, trissomia 8, 20q) mas no h alteraes citogenticas consistentemente associadas a PV Perda da heterozigotia no cromossoma 9 (devido a dissomia uniparental) alterao citogentica mais comum na PV | Segmento 9p contm o locus do JAK2 90% - expressam mutao no JAK2 30% - homozigticos para a mutao Nos primeiros 10 anos de doena, alguns heterozigticos tornam-se homozigticos Doentes que expressam mutao no diferem clinicamente dos que no expressam, tal como os heterozigticos no diferem clinicamente dos homozigticos Doentes que expressam mutao no JAK2 so mais velhos do que os que no expressam, mas no tm maior durao da doena Mutao no JAK2 responsvel por grande parte (no todo) do fentipo da PV Mutao no JAK2 pode no ser suficiente para causar mas essencial para a transformao de TE para PV (embora no para a sua transformao para MI) Esplenomegalia pode ser o sinal de apresentao (pode mascarar eritrocitose) Prurido aquagnico nico sintoma que distingue PV de outras causas de eritrocitose Eritrocitose descontrolada hiperviscosidade manifestaes neurolgicas (AITs, vertigem, acufenos, cefaleias, etc.) | HTA sistlica Trombose venosa ou arterial [pode ser manifestao inicial] vasos mais atingidos: cerebrais, cardacos,
mesentricos

A menos comum das mieloproliferativas Idosos (> 6 dcada)

Incomum (1-2/100.000) Adultos de qualquer idade Mulheres (ao contrrio das outras mieloproliferativas crnicas)

Anomalias cromossmicas no aleatrias (9p, 20q-, 13q-, trissomia 8 ou 9) so comuns mas no h alteraes citogenticas especficas 45% expressam mutao JAK2 | 60% so homozigticos Grau de fibrose medular e extenso da hematopoiese extra-medular no esto relacionados - Fibroblastos na MI so policlonais, no fazem parte do clone neoplsico No tem sinais ou sintomas especficos Muitos doentes apresentam-se assintomticos Em contraste com as outras mieloproliferativas suores nocturnos, fadiga, perda de peso podem ser sintomas de apresentao Anemia ligeira a regra inicialmente Leuccitos e plaquetas N ou (mas podem estar ) Hepatomegalia pode acompanhar esplenomegalia, mas incomum na ausncia desta Hematopoiese extra-medular exuberante ascite | HT portal (com varizes), pulmonar ou intracraniana | tamponamento pericrdico | ocluso intestinal e ureteral | compresso medular | ndulos cutneos Enfarte esplnico ( esplnico rpido) febre + dor pleurtica Hiperuricemia e gota secundria Todas estas manifestaes clnicas podem ser vistas tambm na PV e na LMC Diagnstico de excluso ESFREGAO SANGUE: eritrcitos em lgrima | eritrcitos nucleados | mielcitos | mieloblastos sinais de hematopoiese extra-medular Leucocitose | Trombocitose com plaquetas grandes e bizarras | mielcitos circulantes sugerem mieloproliferativa, por oposio a mielofibrose secundria Medula no aspirvel (devido a de reticulina medular) BIPSIA: hipercelular | hiperplasia das 3 linhagens, mas sobretudo megacaricitos com ncleos grandes e displsicos No h alteraes morfolgicas especficas (idnticas s
das outras mieloproliferativas crnicas)

No h marcadores clonais que distingam TE das trombocitoses secundrias | Critrios clnicos tambm no estabelecem clonalidade 45-50% expressam mutao JAK2 Homozigotia rara

Clnica

Trombose venosa intra-abdominal sobretudo em mulheres jovens; pode ser catastrfica se ocluso completa e sbita da veia heptica (suspeitar de PV em qualquer doente com trombose da veia heptica) Isquemia dos dedos | equimoses | epistxis | doena pptica | hemorragia GI podem ocorrer por estase vascular ou trombocitose Eritromelalgia (eritema, queimao e dor nas extremidades) por trombocitose Hiperuricemia com gota secundria | litase rica | sintomas de hipermetabolismo podem ocorrer devido ao turnover das clulas hematopoiticas EPO plasmtica til na eritrocitose isolada, porque um valor elevado exclui PV como causa EPO normal no exclui hipxia; SatO2 normal no exclui Hb de alta afinidade Se eritrocitose + leucocitose + trombocitose diagnstico aparente Distino entre PV e doenas que cursam com contraco de volume s possvel a partir do hematcrito quando este 60% Determinao da massa de eritrcitos e do volume plasmtico essencial para distinguir eritrocitose absoluta da eritrocitose relativa devido a contraco do volume plasmtico (eritrocitose espria ou de stress ou sndrome de Gaisbck) Determinao da mutao na JAK2 no suficiente porque h doentes com PV que no expressam esta mutao e h doentes sem PV que a expressam Eritrocitose microctica nicas causas: PV, trao -talassmico, hipxia RDW est normal na -talassmia mas est na hipxia e PV (devido ao dfice de ferro) Fosfatase alcalina leucocitria (FAL) nalguns doentes | VitB12 pode estar Anemia microctica hipocrmica pode ocorre por hemorragia GI Aspirado ou bipsia da medula ssea no fornecem informao especfica (porque podem estar normais ou ser indistinguveis da TE ou da MI); por isso estes procedimentos no so necessrios | apesar disto, ausncia de ferro numa medula hipercelular uma caracterstica de PV Citogentica no h alteraes especficas; por isso, marcador citogentico (trissomia 8 ou 9, ou 20q-) no exclui diagnstico

No tem sinais ou sintomas especficos Podem ter tendncia hemorrgica (equimoses) e trombtica (eritromelalgia, AITs, enxaqueca ocular, etc) Exame fsico habitualmente normal excepto por uma esplenomegalia ligeira (se for exuberante mais indicativa de outra da mieloproliferativa, como a PV, MI, LMC) Anemia rara Leucocitose ligeira com neutrofilia comum Hipercalimia (artefacto devido trombocitose pseudohipercalimia) no associada c/alteraes ECG Contagem de plaquetas no til para distinguir ESFREGAO SANGUE: muitas plaquetas, algumas muito grandes FAL normal ou Testes Funcionais plaquetrios podem estar anormais | no h anomalias funcionais especficas da TE | nenhum teste funcional prev o risco de trombose ou hemorragia Trombocitose pode impedir aspirao BIPSIA: hipercelularidade | hiperplasia e hipertrofia dos megacaricitos CITOGENTICA: obrigatria se mutao da JAK2
(porque LMC e sndrome 5q- podem dar trombocitose)

Diagnstico

CITOGENTICA: CD34+ (>15000) circulantes Se alteraes complexas do caritipo mau prognstico Linfadenopatia isolada deve sugerir outro dx Podem observar-se anomalias autoimunes (ANAs, FR, imunocomplexos, Coombs+)

Anomalias so raras | no h alteraes consistentes, mesmo nos cromossomas 3 (trombopoietina) e 1 (receptor Mpl) Anemia e sideroblastos em anel no so caractersticas de TE FISH do bcr/abl se trombocitose mas citogentica negativa para cromossoma Ph (na suspeita de LMC)

POLICITEMIA VERA (PV)

PV habitualmente uma doena indolente com evoluo em dcadas Enfarte esplnico ou caquexia progressiva se sbito do bao Mielofibrose reactiva | reversvel | sem significncia prognstica isoladamente Nalguns doentes pode causar hematopoiese extra-medular significativa hepatosplenomegalia, anemia dependente de transfuses, HT portal, desconforto e caquexia Leucemia Mielide Aguda incidncia mas: Em doentes no expostos a QT ou RT a incidncia baixa Desenvolvimento de leucemia est relacionado com idade mas no com durao da doena Exposio ao tx parece ser um factor de risco mais importante do que a prpria doena Eritromelalgia relacionada com trombocitose | afecta sobretudo os membros inferiores | associado ocasionalmente com enfarte digital | alguns sintomas do SNC na PV, como a enxaqueca ocular, pode ser uma variante desta sndrome Responde aos salicilatos Trombose (complicao mais significativa) envolvendo rgos vitais se eritrocitose n/ controlada Doentes com esplenomegalia enorme esto particularmente susceptveis para eventos trombticos (porque o Hb ou Htc normais num doente com PV e esplenomegalia enorme deve ser considerado indicativo de massa eritrocitria aumentada Transplante medular pode ser curativo em doentes jovens Trombose para prevenir necessrio manter Hb<14 /Htc<45% em homens, e Hb<12/Htc<42% em mulheres Flebotomia inicialmente serve para hiperviscosidade | depois serve para manter massa eritrocitria dentro de limites normais e induzir estado de dfice de ferro Na maioria dos doentes, quando estado de dfice de ferro alcanado, flebotomia necessria apenas em intervalos de 3 meses Maioria dos doentes vive vidas longas sem limitao funcional quando a massa eritrocitria eficazmente controlada pela flebotomia | QT nunca est indicada para controlar massa eritrocitria, excepto se acesso venoso inadequado. Trombocitose no est associada a trombose na PV (ao contrrio da forte correlao entre eritrocitose e trombose) Salicilatos potencialmente prejudiciais Anticoagulantes indicados apenas quando a trombose j ocorreu Hiperuricemia assintomtica no requer tx Alopurinol deve ser usado para prevenir agravamento da hiperuricemia quando QT usada na reduo da esplenomegalia ou leucocitose, ou no tx do prurido Prurido generalizado anti-histamnicos ou anti-depressivos (doxepina) | se refractrio hidroxiureia, IFN e PUVA so outros meios de paliao Trombocitose assintomtica no requer tx, excepto se contagem suficientemente alta para causar doena de vW adquirida Anagrelide (inibidor da fosfodiesterase) consegue diminuir contagem de plaquetas, e se for tolerado, prefervel do que hidroxiureia, porque no tem toxicidade medular Eritromelalgia e enxaqueca ocular tratadas inicialmente com salicilatos | se refractrios e contagem de plaquetas suficientemente alta para causar ditese hemorrgica ser necessrio contagem de plaquetas Esplenomegalia sintomtica IFN- (apesar de ter efeitos laterais significativos no uso crnico, reduz a expresso da mutao na JAK2 nos doentes com PV) Esplenectomia se esplenomegalia enorme refractria ao IFN- e hidroxiureia, e associada com perda de peso Agentes alquilantes e fosfato sdico radioactivo devem ser evitados porque so leucemognicos na PV Se tiver que ser usado um citotxico, prefervel a hidroxiureia (embora no previna mielofibrose e trombose na PV)
volume plasmtico mascara o verdadeiro da massa eritrocitria)

MIELOFIBROSE IDIOPTICA (MI) Sobrevida na MI inferior da PV ou da TE

Evoluo natural: insuficincia medular progressiva com anemia dependente de transfuses e organomegalia progressiva
(devido a hematopoiese extra-medular) (Tal como a LMC) Pode evoluir de uma fase

TROMBOCITOSE ESSENCIAL (TE)

Sobrevida na TE semelhante da populao geral Plaquetas muito elevadas hemorragia (embora parea paradoxal), devido a doena de Von Willebrand adquirida: porque quando plaquetas >1.000.000, uma quantidade substancial de multmeros vW de alto peso molecular so removidos da circulao e destrudos pelas plaquetas Pode ser identificada por uma actividade do cofactor ristocetina Alguns problemas neurolgicos podem responder unicamente reduo da contagem de plaquetas Outros, como a eritromelalgia respondem a um simples inibidor da COX, como a aspirina ou ibuprofeno Progresso para leucemia aguda mais provavelmente uma consequncia da tx do que da doena

Complicaes

crnica para uma fase acelerada com sintomas constitucionais e insuficincia medular progressiva Leucemia Aguda agressiva surge em 10% dos doentes | tx geralmente ineficaz FACTORES DE PROGNSTICO para acelerao: Anemia | Leucocitose | Trombocitopenia | Mieloblastos circulantes | Idade | Anomalias citogenticas complexas | Sintomas constitucionais

No tem tx especfico Anemia (mais frequentemente devido a

eritropoiese ineficaz no compensada pela extramedular):

Tratamento

Andrognios (danazol) e EPO no so eficazes EPO pode agravar esplenomegalia | ineficaz se EPO srica > 125mU/L Esplenectomia indicada se: hiperesplenismo | limita alimentao (deve ser realizada antes de haver caquexia) Mas aumenta o risco de transformao blstica Irradiao do bao no mximo paliativa e tem grande risco de neutropenia e infeco Hiperuricemia alopurinol Organomegalia hidroxiureia (til no controlo nalguns doentes) Corticides no controlo dos sintomas constitucionais e complicaes autoimunes, e podem melhorar anemia (sozinhos ou combinados com baixas doses de talidomida) Alotransplante de medula nico tx curativo | indicado sobretudo nos doentes mais jovens

Contagem de plaquetas sem sintomas nem factores de risco CV no requer tx Hemorragia na doena de vW adquirida habitualmente responde ao cido -aminocaprico, que tambm pode ser dado como profilaxia antes e aps cirurgias electivas Tx com agentes alquilantes risco de Leucemia Aguda e no tem benefcio; combinao com hidroxiureia aumenta ainda mais o risco Se necessrio contagem de plaquetas (ou seja, se os sintomas so refractrios aos salicilatos sozinhos) IFN-, hidroxiureia ou anagrelide (nenhum destes uniformemente eficaz) Preveno de AITs hidroxiureia + aspirina Preveno de outros tipos de trombose arterial hidroxiureia + aspirina ou anagrelide + aspirina (igualmente eficazes) Preveno de trombose venosa anagrelide + aspirina Normalizao da contagem de plaquetas no previne trombose venosa nem arterial

LEUCEMIA MIELIDE (104)

LEUCEMIA MIELOBLSTICA AGUDA
- Infiltrao do sangue, medula ssea e outros tecidos por clulas neoplsicas do sistema hematopoitico

Epidemiologia
Homens Incidncia aumenta com a idade - Aumento da incidncia de LMA nos ltimos 10 anos

Etiologia / Factores de risco

Quimioterapia principal causa de LMA associada a tratamentos Alquilantes leucemias ocorrem 4-6 anos aps exposio | Aberraes nos cromossomas 5 e 7 Inibidores da topoisomerase II leucemias ocorrem 1-3 anos aps | Aberraes envolvendo cromossoma 11q23 Outros frmacos podem resultar em insuficincia medular que pode evoluir para LMA: cloranfenicol | fenilbutazona |(menos frequentemente) cloroquina e metoxipsoraleno Radiao RT sozinha parece acrescentar pouco risco de LMA, mas aumenta o risco em pessoas expostas a agentes alquilantes Exposies benzeno, tabagismo e outras exposies aumentam o risco de LMA Sndromes mieloproliferativas Hereditariedade Sndrome de Down Anemia de Fanconi | sndrome de Bloom | ataxia telangiectasia Sndrome de Kostmann (neutropenia congnita)

Classificao
- Classificao da OMS: imunofentipo | clnica | citogentica | gentica molecular | morfologia Nesta classificao, cutoff dos blastos 20% (na classificao FAB era 30%) - LMA com blastos 20-30% podem beneficiar de tx aprovado para a mielodisplasia (decitabina e 5-azacitidina) Classificao da OMS foi a 1 a considerar caractersticas genticas na classificao IMUNOFENTIPO (CITOMETRIA DE FLUXO) Importante para separar LMA e Leucemia Linfoblstica Aguda (LLA), e como apoio para identificar alguns subtipos LMA minimamente diferenciada CD13 ou CD33 Leucemia megacarioblstica aguda CD41 ou CD61 GENTICA

Citogentica mais importante factor de prognstico pr-tratamento

Leucemia Promieloctica Aguda (LPA) t(15;17) LMA com eosinfilos medulares anormais inv(16) Bastonetes de Auer finos, CD19+, eosinfilos normais abundantes LMA com t(8;21) Caractersticas monocticas LMA com 11q23 Jovens t(8;21) e t(15;17) Idosos del(5q) e del(7q)

Molecular
LPA protena Pml-Rar (que se forma pela fuso dos genes PML e RAR) suprime transcrio de genes e bloqueia diferenciao celular cido trans-retinico (tretinona) um ligando do Rar e alivia o bloqueio e promove diferenciao LMA com 11q23 duplicao sequencial parcial (partial tandem duplication PTD) do gene MLL est presente em 5-10% dos doentes com citogentica normal e resulta em remisses de curta durao Mutaes activadoras do gene FLT3 esto presentes em 30% dos adultos com LMA devido a duplicaes sequenciais internas (ITD) Presena de FLT3 ITD em doentes com citogentica normal permite prever remisses de curta durao e menor sobrevida Mutaes dos genes NPM1 e C/EBP esto associadas com melhores resultados no tratamento Sobrexpresso de genes como o BAALC prev maus resultados

Apresentao Clnica
SINTOMAS
Doentes apresentam mais frequentemente sintomas no especficos que comeam gradual ou abruptamente Maioria dos sintomas consequncia de anemia, leucocitose, leucopenia ou disfuno leucocitria, ou trombocitopenia

Em 50% dos doentes, os sintomas comearam <3 meses antes do diagnstico Fadiga 1 sintoma em 50% | Maioria refere fadiga ou fraqueza na altura do diagnstico Anorexia e perda ponderal comuns Febre com ou sem foco 1 sintoma em 10% Sintomas de hemostase anormal: hemorragias e equimoses fceis 1 sintoma em 5%

 Dor ssea | linfadenopatia | tosse inespecfica | cafaleias | diaforese ocasionalmente sintomas de apresentao Sarcoma granuloctico ou Cloroma (massa tumoral de clulas leucmicas que se localiza nos tecidos moles) situao rara | LMA tpica pode ocorrer simultaneamente, mais tarde, ou nunca | Mais comum na LMA com t(8;21) EXAME FSICO Febre | esplenomegalia | hepatomegalia | linfadenopatia | sensibilidade esternal | infeco | hemorragia comuns ao diagnstico Hemorragias significativas GI, pulmonar, intracraniana mais comuns na LPA Hemorragias associadas a coagulopatia tambm podem ocorrer na LMA monoctica, e com graus extremos de leucocitose e trombocitopenia nos outros subtipos morfolgicos Hemorragia da retina em 15% dos casos Infiltrao das gengivas, pele, tecidos moles, meninges com blastos leucmicos caracterstica dos subtipos monocticos e 11q23 HEMATOLOGIA Anemia comum ao diagnstico | pode ser severa mas o grau varia muito (independentemente de outros achados ou durao dos sintomas) | normo/normo | eritropoiese com contagem de reticulcitos; sobrevida eritrocitria por destruio acelerada; hemorragia activa tambm contribui. Leuccitos contagem mdia na apresentao 15.000 | 25-40% tm <5.000 | 20% tm >100.000 <5% no tm clulas leucmicas na circulao Clulas leucmicas grnulos primrios (inespecficos) no citoplasma | ncleo com cromatina fina e 1 ou mais nuclolos (caracterstico de clulas imaturas) | bastonetes de Auer no esto sempre presentes mas quando esto confirmam linhagem mielide Neutrfilos fagocitose e migrao limitadas | lobulao anormal | hipogranulao Plaquetas 75% tm <100.000 ao diagnstico e 25% tm <25.000 | Plaquetas grandes e com formas bizarras | granulao anormal | Incapacidade para agregao e aderncia AVALIAO PR-TRATAMENTO Hemorragia justifica uso imediato de transfuses de plaquetas, mesmo que a contagem esteja apenas moderadamente diminuda Hiperuricemia em 50% ligeira ou moderada | apenas 10% tm marcado (litase e nefropatia so uma complicao sria mas rara) Incio de QT pode agravar hiperuricemia por isso, devem iniciar logo ao diagnstico alopurinol e hidratao | Rasburicase tambm til para tratar nefropatia do cido rico; frequentemente normaliza uricemia horas aps uma nica dose Altas concentraes de lisozima (marcador de diferenciao monoctica) podem causar disfuno tubular renal

Prognstico
Remisso completa (RC) Neutrfilos 1.000 | Plaquetas 100.000 | Blastos ausentes da circulao | Medula com celularidade >20%, com maturao das 3 linhagens | Medula com <5% blastos | Bastonetes de Auer ausentes | Sem leucemia extra-medular
Hb no considerada para determinao de RC

Quando doentes esto em RC morfolgica, recorre-se RT-PCR (para anomalias moleculares) e FISH (para anomalias citogenticas) para detectar doena residual poder determinar quais os doentes que precisam de teraputicas adicionais FACTORES DE PROGNSTICO: Idade (est entre os factores de risco mais importantes) idade avanada mau prognstico
Idosos: tm menor capacidade de sobreviver ao tx de induo | Doena difere biologicamente: expressam CD34 e bomba de efluxo MDR1 que confere resistncia a alguns QT como as antraciclinas

Doenas crnicas e intercorrncias Performance status independente da idade, tambm influncia capacidade de resposta e sobrevida Citogentica importantes factores independentes de prognstico t(15;17) muito bom prognstico (85% curados) t(8;21) e inv(16) bom prognstico (50% curados) Sem alteraes citogenticas prognstico moderadamente favorvel (40% curados) Caritipo complexo, t(6;9), inv(3), ou 7 prognstico muito mau Clnica intervalo sintomtico prolongado com citopenias precedendo diagnstico, ou hx de doenas hematolgicas menor taxa de RC e menor sobrevida Taxa de RC mais baixa nos doentes com anemia, leucopenia e/ou trombocitopenia durante >3 meses antes do diagnstico Resposta QT tanto menor quanto maior a durao de doenas prvias LMA que surge aps tratamento com agentes citotxicos para outras neoplasias difcil de tratar com sucesso Leuccitos contagem elevada factor independente de prognstico para obter RC Entre doentes com hiperleucocitose (>100.000), aqueles com hemorragia precoce do SNC e leucostase pulmonar mau resultado com tx inicial Doentes que atingem RC aps 1 ciclo de induo tm maior durao de RC do que aqueles que necessitam de vrios ciclos.

Tratamento
QT de induo e de ps-remisso so escolhidas pela idade do doente: em doentes jovens (<60 anos) aumentam a taxa de cura com um regime de citarabina + antraciclinas; para idosos o benefcio controverso INDUO objectivo: induzir rapidamente RC

Outras formas de LMA excepto LPA citarabina (antimetabolito da fase S do ciclo celular) + antraciclina (inibidor da topoisomerase II)
Entre antraciclinas, idarrubicina parece ser to eficaz ou at superior daunorrubicina em doentes mais jovens

 Adio de etoposdeo ao regime pode melhorar durao da RC Regime7 e 3 (dias) Citarabina /Daunorrubicina 65-75% dos doentes <60 anos atingem RC: destes, 66% aps apenas 1 ciclo, 33% aps 2 ciclos Entre os que no atingem RC, 50% no conseguem porque tm leucemia resistente QT e os restantes 50% devido a complicaes fatais de aplasia medular ou recuperao limitada das stem cells normais
- Mortalidade associada ao tx ou resistncia so superiores em doentes mais idosos | mielodisplasia ou sndromes mieloproliferativas prvias | QT prvia para outra neoplasia

Regimes com doses mais altas de Citarabina (podem vencer resistncia a citarabina em doses convencionais) Taxa de RC muito elevada aps apenas 1 ciclo Em ensaios randomizados, taxas de RC foram idnticas s do regime 7 e 3 mas a durao da RC foi superior Toxicidade superior (mais frequente se idade >60 anos e limitao da funo renal): mielossupresso | pulmonar | cerebelar
(ocasionalmente irreversvel)

Aps tx de induo a medula examinada: se >5% blastos com >20% celularidade repetio do tx do citarabina/antraciclina nas mesmas doses mas 5 e 2 dias, respectivamente

LPA Tretinona (oral) induz diferenciao das clulas leucmicas com t(15;17)
LPA responde a citarabina/daunorrubicina, mas 10% morrem de CID (induzida pela libertao de componentes dos grnulos pelas clulas
tumorais que morrem)

Tretinona no produz CID mas produz outra complicao: sndrome do cido retinico: Ocorre nas primeiras 3 semanas de tratamento | febre, dispneia, dor torcica, infiltrados pulmonares, derrames pleurais e pericrdicos, hipxia
Relacionado com a aderncia de clulas neoplsicas diferenciadas ao endotlio vascular pulmonar Corticides, QT e medidas de suporte podem ser eficazes para tratar esta sndrome Mortalidade: 10%

Tretinona (oral, at remisso documentada) + antraciclina entre os tx mais seguros e eficazes para a LPA Ao contrrio dos outros subtipos de LMA, LPA beneficia de tx de manuteno com tretinona ou QT Trixido de arsnio produz respostas significativas em 85% dos doentes refractrios tretinona Deteco de doena residual mnima por RT-PCR do gene quimrico da t(15;17) parece prever recidiva | Desaparecimento do sinal parece prever longa sobrevida livre de doena PS-REMISSO Objectivo: erradicar clulas leucmicas residuais para prevenir recidivas e prolongar sobrevida Sem tx ps-remisso praticamente todos os doentes recidivam | Aps recidiva, LMA geralmente apenas curvel por transplante Citarabina efeito dose-resposta em doentes <60 anos | altas doses prolongam RC e aumentam taxas de cura em doentes com citogentica favorvel [t(8;21) e inv(16)] ou normal | sem efeito em doentes com outras alteraes citogenticas INDICAES: t(8;21) e inv(16) [excepto se mutaes do KIT (indicao para tx experimentais)] Transplante alognico <70 anos | dador compatvel para o HLA | citogentica de alto risco Recidivas so raras | Toxicidade relativamente elevada | Complicaes: doena veno-oclusiva, doena enxerto vs hospedeiro, infeces Maior durao da remisso do que no transplante autlogo ou na QT isolada | Contudo, sobrevida global no difere entre estas opes INDICAES: caritipos de alto risco (eventualmente logo aps 1 recidiva) ou caritipos normais mas factores de mau prognstico (doena hematolgica prvia | necessidade de >1 ciclo de induo para atingir RC | PTD do gene MLL | ITD do gene FLT3 | sobrexpresso do BAALC) Transplante autlogo quer em doentes jovens quer nos mais velhos
- Usa os mesmos regimes de preparao

Toxicidade inferior (5% mortalidade) do que alotransplante | Recidivas mais frequentes (devido ausncia de
efeito enxerto vs leucemia que ocorre no transplante alognico, e possvel contaminao por clulas tumorais)

Resultado no superior ao da QT ps-remisso em doses convencionais INDICAES: apenas em contexto de ensaios clnicos ou se risco de QT intensiva de repetio for superior ao do transplante autlogo TRATAMENTO DE SUPORTE G-CSF e GM-CSF aceleram recuperao da neutropenia mas no infeces nem durao de internamentos No melhoram taxa de RC, sobrevida livre de doena ou sobrevida global Uso destes factores de crescimento na LMA controverso Cateteres multiluminais na aurcula direita devem ser inseridos logo aps a estabilizao de doentes recm-diagnosticados: so usados para administrao de tratamento, transfuses e colheita de sangue Transfuses usar hemoderivados aps depleco de leuccitos por filtrao [para evitar ou atrasar aloimunizao e reaces febris] e irradiao [para prevenir doena do enxerto vs hospedeiro associada transfuso]; para doentes seronegativos para CMV devem usar-se produtos CMV-negativos (ou em alternativa depleco de leuccitos tambm parece ser eficaz) Plaquetas se necessrio para manter >10.000-20.000 (pequenos aumentos aps transfuso podem ser melhorados com plaquetas de
dadores HLA-compatveis)

Eritrcitos para manter Hb >8 g/dL (na ausncia de CID, hemorragia activa ou ICC) Infeces maior causa de morbilidade e mortalidade durante QT de induo e de ps-remisso

 Febre ocorre na maioria dos doentes com LMA, mas infeces so documentadas apenas em 50% dos doentes febris Atb profilcticos em doentes febris controverso Nistatina ou clotrimazol orais recomendados para prevenir candidase localizada Aciclovir profilaxia eficaz para reactivao de herpes oral latente Atb para Gram negativos devem ser institudos no incio da febre em doentes neutropnicos Vancomicina (no dada inicialmente mas) deve ser adicionada em neutropnicos que permanecem febris aos 3 dias Antifngicos sistmicos adicionados se permanecem febris aos 7 dias (voriconazol to eficaz e menos txico do que
anfotericina B; caspofungina e anfotericina lipossmica so consideradas quando no respondem 1 linha ou no toleram)

Atb e anti-fngicos devem ser continuados at os doentes recuperarem da neutropenia RECIDIVAS Quando ocorre recidiva, raramente possvel curar os doentes com mais QT em doses convencionais Transplante alognico sobrevida a longo prazo livre de doena idntica (30-50%) na primeira recidiva ou na segunda remisso Transplante autlogo resgata 20% dos doentes recidivados com LMA quimiossensvel FACTORES QUE PREVEM RESPOSTA APS RECIDIVA: Durao da RC anterior | RC inicial foi obtida com 1 ou 2 ciclos de QT | Tipo de QT ps-remisso 1 Recidiva precoce (<12 meses) mau prognstico; experimentar novos frmacos ou imunoterapia 1 RC mais longa (>12 meses) geralmente recidivam com doena sensvel QT e tm maior probabilidade de atingir RC. Contudo, cura incomum experimentar novos tratamentos (ex.: decitabina) se transplante no for possvel Idade >60 no h ensaios clnicos mas gentuzumab ozogamicina uma alternativa | Taxa de RC 30%, mas eficcia limitada nas recidivas precoces (<6 meses) ou na LMA refractria | Toxicidade: mielossupresso, toxicidade na infuso, doena veno-oclusiva

LEUCEMIA MIELIDE CRNICA Epidemiologia

Homens Incidncia inferior da LMA Incidncia aumenta com a idade lentamente at aos 45 anos e depois rapidamente

Definio
Expanso clonal de uma stem cell hematopoitica possuindo uma translocao recproca entre os cromossomas 9 e 22 [t(9;22)] Se no tratada, ocorre inevitavelmente uma transio de uma fase crnica para uma fase acelerada e depois para uma crise blstica, num intervalo mdio de 4 anos

Etiologia
Nenhuma correlao clara com frmacos citotxicos ou vrus. Na era pr-imanitib, tabagismo acelerava a progresso para a crise blstica e afectava a sobrevida. Sobreviventes da bomba atmica tiveram incidncia aumentada.

Fisiopatologia
O produto da t(9;22) gene quimrico BCR/ABL que codifica protenas de fuso Bcr/Abl desempenha um papel central na LMC
- Instabilidade cromossmica do clone maligno uma caracterstica bsica da LMC aquisio de anomalias genticas e/ou moleculares adicionais essencial para a transformao fenotpica Metilao progressiva de novo no DNA do locus BCR/ABL e hipometilao do promotor LINE-1 anunciam transformao blstica

LMC que desenvolve resistncia ao imanitib est em risco aumentado de progresso para fase acelerada/crise blstica.

Apresentao Clnica
SINTOMAS Fase Crnica incio insidioso; alguns doentes so diagnosticados enquanto esto ainda assintomticos Fadiga, mal estar, perda ponderal ocorrem em alguns doentes Sintomas resultantes da esplenomegalia: saciedade precoce; massa ou dor no hipocndrio esq. ocorrem em alguns doentes Sintomas leucostticos devido a leucocitose severa ou trombose (doena vaso-oclusiva, AVC, EAM, TVP, priapismo, distrbios visuais, insuficincia pulmonar) ocasionais Sintomas de disfuno dos granulcitos (infeces) ou plaquetas (trombose ou hemorragia) menos comuns Fase acelerada ou Crise Blstica progresso da LMC est associada com agravamento dos sintomas Sintomas sugestivos febre inexplicada | perda ponderal significativa | aumento da dose de frmacos necessria para controlar doena | dores sseas e articulares | hemorragia | trombose | infeces <15% apresentam-se com fase acelerada ou fase blstica EXAME FSICO Esplenomegalia mnima ou moderada sinal fsico mais comum Persistncia da esplenomegalia, apesar de tx continuado, um sinal de acelerao Hepatomegalia ligeira ocasional Linfadenopatia e Sarcomas mielides raros, excepto tarde na evoluo da doena | Mau prognstico

HEMATOLOGIA
SANGUE PERIFRICO:

Anemia ligeira | normo/normo. Leuccitos contagem aumentada apresentao, com formas maduras e imaturas <5% - blastos circulantes | <10% - blastos e promielcitos | maioria mielcitos, metamielcitos, formas em banda Basofilia (produo de histamina est tardiamente, causando diarreia, prurido e rubor), eosinofilia, monocitose podem ocorrer quer no sangue quer na medula Variaes cclicas da contagem podem ocorrer em doentes no tratados Funes fagocticas normais ao diagnstico e permanecem normais durante fase crnica Plaquetas (trombocitose) quase sempre ao diagnstico Fosfatase alcalina leucocitria nas clulas de LMC VitB12 e protenas de ligao vitB12
MEDULA SSEA:

Celularidade com razo M:E % Blastos: normal ou ligeiramente Fibrose significativa por reticulina 50% dos doentes (fibrose por colagnio rara apresentao) Acelerao da doena agravamento da anemia (no justificado por hemorragias ou tx) | evoluo citogentica clonal | blastos 10-20% | basfilos 20% (medula ou sangue) | plaquetas <100.000 Crise Blstica leucemia aguda com blastos 20% | Anomalia de Pelger-Huet (neutrfilos hipossegmentados) pode ocorrer Clulas blsticas podem ser classificadas como mielides, linfides, eritrides ou indiferenciadas Crise blstica de novo ou aps imanitib rara CROMOSSOMAS Marca citogentica da LMC t(9;22)(q34;q11.2) ocorre em 90-95% dos doentes com LMC
Originalmente foi reconhecida pelo cromossoma 22 mais curto (22q-) cromossoma Philadelphia

Alguns doentes tm translocaes complexas (translocaes variantes) envolvendo trs, quatro ou cinco cromossomas (habitualmente incluindo o 9 e o 22) consequncias so idnticas s da t(9;22) tpica - Todos os doentes devem ter evidncia da translocao por meios moleculares ou por citogentica ou FISH, para ser feito o diagnstico de LMC

Prognstico
Evoluo clnica varivel Na era pr-imanitib, esperava-se 10% de mortalidade aos 2 anos e 20% por ano a partir dos 2 anos | Sobrevida mdia era 4 anos Sistemas de ESTADIAMENTO: ndice de Sokal (baseado em doentes tratados com QT) % blastos circulantes | tamanho do bao | plaquetas | idade | evoluo citogentica clonal Sistema de Hasford (baseado em doentes tratados c/ IFN-) % blastos circulantes | tamanho do bao | plaquetas | idade | % eosinfilos e basfilos tm uma evoluo mais indolente Doentes com LMC positiva para p230 Doentes com linfadenopatia e/ou sarcomas mielides tm mau prognstico
BCR/ABL

Tratamento
TRANSPLANTE ALOGNICO complica-se por mortalidade precoce devida ao procedimento do transplante
DOENTES devem ter bom estado geral e <70 anos Se o transplante ocorrer na fase acelerada/blstica, sobrevida ps-transplante menor e a taxa de recidiva maior Transplante na fase crnica (1-2 anos aps diagnstico) superior a transplante mais tardio Apesar disso, transplante deve ser usado, quando possvel, para doentes com fase acelerada/blstica ou em doentes que no responderam ou progrediram sob imanitib DADORES para doentes na fase crnica: Singnico (geneticamente idntico) 55% sobrevida sem doena aos 7 anos | 30% recidivas Irmo HLA-idntico 40-70% sobrevida sem doena aos 5 anos | 25% recidivas No familiar mas HLA-compatvel resultados idnticos aos de dador irmo compatvel Outros grupos taxas mais elevadas de falncia de enxerto e DEVH aguda ou crnica, e convalescena prolongada Incompatibilidade de sexo tem piores resultados (pior combinao: dadora feminina e receptor masculino) Origem das stem cells transplantadas: MEDULA SSEA (irmos compatveis) Maior Recidivas DEVH

SANGUE PERIFRICO
Maior

MEDULA (dador no relacionado) Resultados idnticos aos do transplante de sangue perifrico

- Transplante de stem cells de sangue perifrico pode ser oferecido a doentes em estadios mais avanados

TRATAMENTO PRVIO regimes mieloablativos: ciclofosfamida + RT tem resultados comparveis a busulfano + ciclofosfamida Regimes de baixa intensidade produzem resultados equivalentes ou aceitveis, segundo comparaes retrospectivas

TRATAMENTO PS-TRANSPLANTE nveis de transcritos de BCR/ABL prevem precocemente recidiva hematolgica aps transplante
Infuses de leuccitos do dador podem induzir remisses hematolgicas e citogenticas em doentes que recidivaram aps transplante Imanitib pode controlar LMC que recidivou aps transplante mas est por vezes associada a mielossupresso e recorrncia de DEVH severa

DOENA ENXERTO vs HOSPEDEIRO (DEVH) Grau I menor taxa de recidivas do que sem DEVH Grau II taxa de recidivas ainda menor mas maior mortalidade relacionada com transplante
- Diminuio das recidivas pode ser causada por efeito de enxerto vs leucemia - Depleco de linfcitos T da medula do dador podem diminuir DEVH mas aumentam risco de recidiva

IMANITIB inibio do local de ligao do ATP na Abl cinase inibio da transduo do sinal Bcr/Abl | induz apoptose das clulas que expressam Bcr/Abl
Em recm-diagnosticados, Imanitib mais eficaz do que citarabina ou IFN- RC hematolgica (leuccitos <10.000; morfologia normal; Hb e plaquetas normais; esplenomegalia) 97% aos 18 meses RC citogentica [ metafases medulares com t(9;22)] 76% aos 18 meses 100% dos doentes que atingiram remisso molecular major (26%) estavam sem progresso aos 5 anos | Esta taxa foi de 98% para os doentes
com RC citogentica mas remisso molecular menos marcada | e 87% para os doentes sem remisso citogentica completa aos 18 meses Respostas moleculares so um objectivo do tx na LMC

Progresso para fases acelerada/blstica: 3% no 1 ano; <1% no 4 e no 5 ano Nenhum doente com RC citogentica durante o 1 ano progrediu para fases acelerada/blstica Oral | EFEITOS LATERAIS: reteno de lquidos, nusea, cibras, diarreia, exantemas; mielossupresso (efeito lateral hematolgico mais comum; rara mas pode exigir suspenso doimanitib e administrao de factores de crescimento) Doses <300mg/d parecem ser ineficazes e podem criar resistncias Se amplificao de BCR/ABL ou imanitib intracelular dose at 800mg/d Novos inibidores da tirosina cinase nilotinib e dasatinib so activos contra a maioria das mutaes resistentes ao imanitib So oferecidos aos doentes que no atingem qualquer remisso citogentica aos 6 meses com imanitib Exposio prvia ao imanitib no afecta o sucesso do transplante IFN- antes do imanitb, era o tx de escolha quando transplante no era possvel QUIMIOTERAPIA RESERVADA: para leuccitos e sintomas, e para reverter esplenomegalia sintomtica Hidroxiureia (inibidor da reductase dos ribonucletidos) rpido controlo da doena | Porm, remisses citogenticas so incomuns Busulfano (agente alquilante) efeito mais prolongado | Efeitos laterais graves (mielossupresso [5-10%]; fibrose pulmonar, medular e
endocrdica; sndrome de wasting Addison-like)

ESPLENECTOMIA RESERVADA: para alvio sintomtico de esplenomegalia dolorosa no responsiva ao imanitib ou QT; anemia ou trombocitopenia significativas associadas com hiperesplenismo TRATAMENTO DE CRISES BLSTICAS geralmente ineficaz (apenas 52% dos doentes tratados com imanitib obtiveram remisses hematolgicas) Se RC hematolgica ou se doena regressar a segunda uma fase crnica, deve ser considerado transplante

Lenta dos transcritos do BCR/ABL aps transplante correlacionam-se com possvel recidiva hematolgica Aberraes citogenticas em clulas negativas para t(9;22) podem ocorrer em 7-10% dos doentes tratados com imanitib

LINFOMAS (105)
- Algumas neoplasias de clulas linfides apresentam-se quase sempre como leucemias (envolvimento primrio do sangue e medula ssea), enquanto outras quase sempre ocorrem como linfomas (tumores slidos do sistema imunitrio); outras ainda podem apresentar-se como leucemias ou linfomas.
Leucemias Linfides Leucemia Linfoblstica Aguda Prevalncia Idade Sexo Raa Geografia Factores de Risco Tipos Exames Crianas e adultos jovens (rara na meia idade mas aumenta nos idosos, embora nestes a LMA seja muito mais comum) Leucemia Linfoctica Crnica Leucemia mais prevalente no ocidente Mais velhos Homens Brancos Ocidente (rara na sia) - Trissomia 21 - Grupos scio-econmicos elevados LLA Clulas B Precursoras 75% LLA Clulas T Precursoras 20% LLA Clulas B Maduras (Leucemia de Burkitt) [L3] 5%
Bipsia da medula ssea (com estudo gentico e imunolgico) e Puno lombar (para excluir envolvimento do SNC), alm dos habituais

Bipsia da medula ssea; Electroforese das protenas sricas; Imagem do trax e abdmen ( procura de linfadenopatias patolgias)
Envolvimento pela leucemia [linfocitose] apenas do sangue e medula (sem linfadenopatias, organomegalias ou insuficincia medular) melhor prognstico (>10 anos) Linfadenopatia e organomegalia prognstico intermdio (7 anos) Insuficincia medular (Hb<10 ou plaquetas<100.000) pior prognstico (1,5 anos)

Prognstico

Gentica | Idade | Leuccitos (contagem) | Estado geral | Funo dos principais rgos

Leucemias linfides A LLA mais agressiva a Leucemia de Burkitt Doena de Hodgkin Nos idosos pode confundir-se com linfoma anaplsico de clulas grandes SUBTIPOS: Esclerosante nodular predominante nos jovens (USA) Celularidade mista e depleco de linfcitos idosos | HIV |3 mundo Linfomas No Hodgkin Idosos | Homens
FACTORES DE RISCO: imunodeficincia (HIV, transplante, hereditrias, sndrome sicca, artrite reumatide) | EBV (Burkitt na frica Central; linfomas do SNC [maioria est associada com EBV]; extranodal nasal T/NK) | HIV (linfomas no Hodgkin de clulas B agressivos) | H. pylori (MALT gstrico no transforma as clulas; a estimulao antignica crnica que leva neoplasia) | Borrelia (MALT pele) | Chlamydia psittaci (MALT olhos) |

Campylobacter jejuni (MALT intestino delgado) | Hepatite C crnica (linfoplasmactico) | Herpes 8 (doena de Castleman multicntrica) Clulas T 10% de todos os linfomas Mais comuns na sia
- Clulas NK/Angiocntrico nasal T sudeste asitico e Amrica latina - Associado com o HTLV-I Japo e Carabas

Clulas B 90% de todos os linfomas (e 75% de todas as leucemias linfoblsticas) Mais comuns no Ocidente (sobretudo Folicular) Estadio de diferenciao de um linfoma maligno no prev a sua histria natural Leucemias com um imunofentipo primitivo (ex.: LLA pr-B, CD10+) so menos agressivas e mais facilmente curveis do que leucemias de fentipo mais maduro (leucemia de Burkitt)
A mais-valia da fenotipagem da superfcie celular distinguir tumores linfides de aspecto idntico ao microscpio

Neoplasias de clulas linfides esto associadas a anomalias genticas recorrentes

Clulas B so mais susceptveis de adquirir mutaes durante a sua maturao nos centros germinais

Sobrexpresso da protena BCL-2 [que ocorre nas t(14;18) mas no s] recidivas mais frequentes (doentes que s tenham a translocao mas no
expressem excessivamente a BCL-2 no tm recidivas mais frequentes)

Nalguns linfomas, a maioria dos doentes com esse tumor expressa uma anomalia gentica especfica: Folicular t(14;18) Anaplsico de clulas T grandes t(2;5) Burkitt t(8;14) Clulas do Manto t(11;14) Noutros, nos quais apenas uma minoria expressa uma dada anomalia gentica, esta tem importncia prognstica: LLC clulas B trissomia 12 pior prognstico LLA (adultos e crianas) t(9;22) muito pior t(4;11) jovens | mulheres | leuccitos | morfologia L1 mau prognstico t(8;14) mais velhos | homens | envolvimento frequente do SNC | morfologia L3 mau prognstico

 LLA (crianas) hiperdiploidia prognstico favorvel Na doena de Hodgkin no existem anomalias genticas especficas excepto aneuploidia LLC clulas B essencial distinguir a origem da anemia e trombocitopenia Se devido a infiltrao medular progressiva e perda de medula produtiva mau prognstico Se devido a fenmenos autoimunes ou a hipersplenismo podem ser completamente reversveis e no afectam prognstico Estes doentes podem sofrer complicaes imunolgicas (AH autoimune, trombocitopenia autoimune, hipogamaglobulinemia) que no tm significado prognstico claro Expresso da protena ZAP-70 (habitualmente expressa em clulas T) correlaciona-se com a presena de genes de Ig no mutados (pior prognstico) Expresso do CD38+ descrita como: baixa nos doentes com imunoglobulinas (Ig) mutadas (melhor prognstico) e alta naqueles com Ig no mutadas (pior prognstico), mas este teste no foi confirmado como fivel para distinguir os dois grupos ESTADIAMENTO: Sistema RAI e Sistema Binet (ver prognstico no quadro acima) TRATAMENTO: fludarabina o agente mais activo e o nico que consegue obter incidncia significativa de remisses completas (RC); contudo, tem administrao I.V. e provoca imunossupresso significativa 1 linha em jovens | clorambucil um agente oral, com poucos efeitos laterais imediatos preferido em idosos Alentuzimab (anti-CD52) activo contra a doena mas provoca mais imunossupresso do que rituximab Doena de Hodgkin - Avaliao: alm dos exames habituais e TAC trax/abdmen/plvis, SPECT e PET no so absolutamente necessrios mas podem ser teis para avaliar anomalias radiogrficas persistentes, sobretudo no mediastino - ESTADIAMENTO: Sistema de Ann Arbor

I II III III1 III2 IV A B E

Apenas 1 regio ganglionar ou 1 rgo linfide 2 regies no mesmo lado do diafragma (mediastino conta apenas como 1; gnglios hilares quando envolvidos bilateral/ contam como estadio II) Regies ganglionares ou rgos linfides em ambos os lados do diafragma Subdiafragmtico limitado ao bao, gg esplnicos, celacos e portais Subdiafragamtico envolvendo as estruturas de III1 + gg pararticos, ilacos, mesentricos Locais extra-ganglionares alm dos designados como E | >1 depsito extra-gg em qualquer local | Qq envolvimento do fgado ou medula Sem sintomas Perda de peso >10%, inexplicada, durante 6 meses anteriores ao estadiamento Fere >38C, persistente ou recorrente, inexplicada, durante o ms anterior ao estadiamento Suores nocturnos hmidos, recorrentes, durante o ms anterior Envolvimento solitrio, localizado, de tecido extra-linftico, excluindo fgado e medula

Linfomas No Hodgkin (LNH) - Avaliao: idntica da doena de Hodgkin, acrescentando LDH, 2-microglobulina, e Electroforese das protenas sricas TAC usado por rotina em todos os suptipos de LNH; o PET e o SPECT so muito mais teis para subtipos agressivos como o linfoma difuso de clulas grandes do que para subtipos mais indolentes como o linfoma folicular PROGNSTICO: International Prognostic Index (IPI)
5 Factores de prognstico adverso:

>60 anos LDH ECOG2 ou Karnofsky 70 Estadio III ou IV Ann Arbor >1 local extra-linftico envolvido Foi proposto um IPI especfico para o linfoma folicular (FLIPI) que faz duas alteraes: >60 anos LDH Hb <12 g/dL Estadio III ou IV Ann Arbor >4 locais ganglionares envolvidos

CLULAS B PRECURSORAS LLA PR-B

Frequncia Idade Sexo Raa Etiologia
Neoplasia mais comum da infncia

CLULAS B MADURAS (PERIFRICOS) LLC / LINFOMA LINFOCTICO

PEQUENO

DIFUSO DE GRANDES CLULAS B

33% dos LNH (adultos) 25% dos LNH (crianas) >60 anos

FOLICULAR
22% dos LNH no mundo (30% nos USA) 60 anos 8% dos LNH

MALT

CLULAS DO MANTO
6% dos LNH

BURKITT
<1% dos LNH (adultos) 30% dos LNH (crianas) Crianas e adultos jovens

Leucemia + prevalente no Ocidente 7% dos LNH >60 anos Homens Brancos

95% associados c/infeco por H. pylori [estes no expressam t(11;18)] LEUCEMIA: - Dx incidental frequente - Fadiga, infeces frequentes, linfadenopatia - Anomalias imunolgicas: AH autoimune, trombocitopenia autoimune, hipogamaglobulinemia, aplasia eritride LINFOMA: - Linfadenopatia assintomtica c/ou s/ esplenomegalia - Mesmo naqueles que se apresentam primariamente com linfadenopatias, 75% tm envolvimento medular (e linfcitos B
monoclonais circulantes so frequentes)

- frica (crianas) endmico e

espordico; - Ocidente espordico

- HIV

Apresentao Clnica

- Insuficincia medular (palidez, fadiga, infeces, febre, hemorragia) tpicos - Linfadenopatia, hepato e esplenomegalia, doena do SNC, testicular, infiltrao cutnea frequentes - Raramente ocorre como linfoma

Ganglionares primrios Extra-ganglionares (>50%) locais +freq: - Tracto GI (15-20%) - Medula ss. (15-20%)
[pequenas clulas mais frequentes do que grandes clulas]

- Linfadenopatia de novo, indolor (mais comum) Mltiplos locais (tpico) Locais pouco habituais (ex.:epitrocleares) s vezes vistos Qualquer rgo pode ser envolvido apresentaes extra-ganglionares ocorrem - Febre, suor ou perda de peso raros Transformao (em difuso de grandes clulas): - rpido das adenopatias - Sintomas sistmicos (B)

Apresenta-se em locais extraganglionares como massa recente na

imagem, ou com sintomas locais

- Derrame pleural - Intravascular - Crebro - Pncreas Qualquer rgo pode ser afectado Mediastino: doentes mais jovens (37a) e 66% so mulheres

Gstrico maioria - 2 formas genticas: t(11;18) [50%] trissomias 3, 7, 12, 18 Mtos doentes tero da autoimune ou inflamatria associada Sdr Sjgren (glndulas salivares); tiroidite Hashimoto (tiride); conjuntivite por C. psittaci (olhos); Borrelia (pele) 40% - localizados ao rgo de origem 30% - localizados ao rgo de
origem e gg regionais

- Linfadenopatia palpvel (apresentao + comum) - Sintomas sistmicos (frequentes) Extra-ganglionar Polipose linfomatosa clon (habitualmente tm linfoma de cls do manto) Invaso da medula e do sangue (frequentes ao dx) Doentes c/atingimento GI apresentao frequentemente tm envolvimento do anel de Waldeyer, e vice-versa - Linfadenopatia perifrica - Massa intra-abdominal Rapidamente progressivo Tendncia para metastizar para o SNC (avaliao inicial deve incluir sempre puno lombar)

Mtts distantes ocorrem sobretudo se evoluo para difuso de grandes cls

Sangue

Anemia e trombocitopenia frequentes (mas leuccitos , ou N podem ocorrer) Bipsia medular (invaso por linfoblastos malignos) habitualmente faz dx, mas imunofentipo pr-B e citogentica confirmam CD19+, CD10+, CD20+, CD22+ t(4;11) | t(9;22) [frequente em adultos c/LLA]

- Esfregao: clulas borro ou em cesto - Linfocitose >4.000 (habitual/>10.000) linfcitos B monoclonais CD5+ no sangue. Infiltrao da medula pelas mesmas clulas. CD5+ (exclusivo da LLC e do linfoma de
clulas do manto)

Bipsia essencial p/dx - Estadio I/II 50% - Disseminado 50%

Diagnstico Estadiamento

Bipsia pode ser suficiente para diagnstico Citogentica e imunofentipo confirmam

- Score IPI 0-1 50% - Score IPI 4-5 - <10%

Bipsia padro tpico de infiltrao de pequenos linfcitos (cls B CD5monoclonais) Transformao em difuso de grandes clulas ocorre por vezes (os 2 linfomas podem coexistir na mesma bipsia)

Bipsia: ncleo indentado 70% - estadio IV ao dx (com invaso frequente da medula e sangue) CD5+

Difcil distinguir do difuso de grandes clulas: no Burkitt a fraco proliferativa muito alta ~100% das cls tumorais esto em ciclo (devido
desregulao do c-myc)

Imunofentipo Citogentica

Trissomia 12 (25-30%) Anomalias do cromoss. 13

No necessria mas 30% tm t(14;18) sobrexpresso de BCL-2 - BCL-2 mais recidivas - Subtipos histolgicos no so importantes - Linfoma intravascular ou derrame pleural muito mau px - Pncreas px muito melhor do q carcinoma

t(14;18) BCL-2

t(11;18) [50%] t(11;18) estveis; no evoluem para linfoma difuso de grandes clulas Sem t(11;18) adquirem mutaes BCL-6 e evoluem para histologias agressivas - Maioria bom sobrevida aos 5 anos: 75% - IPI baixo 90% aos 5 anos - IPI alto 40% aos 5 anos

t(11;14) BCL-1 (ciclina D1)

t(8;14) C-MYC Variantes: t(2;8) e t(8;22)

Prognstico

- t(9;22) muito mau [inibidores da Bcr/Abl cinase melhoraram px] - t(4;11) mau - Hiperdiploidia favorvel - Leucocitose mau - Sintomas do SNC mau

- Trissomia 12: mau - Ig no mutadas (50%) da mais agressiva e menos responsiva ao tx - CD38 pior prognstico (mas pouco fivel) - ZAP-70 - pior px

Subtipos histolgicos tm importncia prognstica: Predomnio de grandes clulas pior (progride + rapidamente e sobrevida mais curta) Transformao mau

- Sobrevida aos 5 anos Para todos: 25% IPI alto: ocasional IPI baixo: 50% Maioria apresenta-se c/ doena disseminada

Tumor humano mais rapidamente progressivo!

CLULAS B PRECURSORAS LLA PR-B

CLULAS B MADURAS (PERIFRICOS) LLC / LINFOMA LINFOCTICO PEQUENO

LEUCEMIA: RAI 0 | Binet A (sobrevida >10 anos) seguimento sem tratamento especfico RAI I/II | Binet B (sobrevida 7 anos) maioria precisa de tx nos primeiros anos RAI III/IV | Binet C (sobrevida 1,5 anos) quase todos precisam de tx inicialmente - Jovens: fludarabina 1 linha - Idosos: clorambucil 1 linha Citopenias autoimunes corticides Hipogamaglobulinemia reposio de -globulina LINFOMA: IPI baixo sobrevida 5 anos: 75% IPI alto sobrevida 5 anos: <40% TRATAMENTOS: Rituximab + Fludarabina (ou clorambucil) + Ciclofosfamida 69% RC (50% remisses moleculares); 50% neutropenia grau III/IV Transplante alognico jovens podem ser candidatos; pode ser curativo mas tx est associado a mortalidade significativa

DIFUSO DE GRANDES CLULAS B

Estadios I/II (no volumoso) CHOP + Rituximab (3-4 ciclos) - I 85-90% curas - II 70-80% curas Estadios II (volumoso) III/IV CHOP + Rituximab (6-8 ciclos) - 70-80% tero RC e destes, 50-70% sero curados CHOP+Rituximab aumentaram em 15% a sobrevida aos 5 anos quer para doentes com score IPI baixo quer com score IPI alto 30-40% precisaro de tx de resgate em qq momento: QT combinao alternativa RC em 50% destes doentes (mas com sobrevida a longo prazo <10%) Transplante superior QT de resgate; sobrevida a longo prazo livre de doena: 40%

FOLICULAR
Uma das neoplasias mais sensveis QT e RT Remisso espontnea (habitualmente transitria) 25% Idosos assintomticos em estadios avanados no tratar inicialmente pode ser adequado Doentes para tratamento: Clorambucil ou Ciclofosfamida ou CHOP ou CVP RC 50-75% 20% permanecem em remisso >10 anos OUTROS TX: Rituximab Respostas objectivas em 35-50% dos recidivados Anticorp radiomarcados Respostas em 50% Transplante RC elevadas em recidivados; remisses prolongadas Linfoma localizado (15%) RT local Predomnio de grandes clulas QT combinao (c/ antraciclinas) + Rituximab C/tx agressivo, sobrevida total idntica s dos outros foliculares e sobrevida sem doena superior Elevada taxa de transformao em linfoma difuso de grandes clulas (5-7% por ano) ocorre em 40% dos casos durante a evoluo da doena e em quase todos na autpsia QT pode por vezes causar remisso completa, s vezes deixando linfoma folicular persistente

MALT
Localizado (frequente) RT ou cirurgia podem curar Infectados com H. pylori Erradicao da infeco regresso/remisso do linfoma (remisses podem ser durveis mas evidncia molecular da persistncia do linfoma frequente) Mais extenso QT com agente nico, ex.: clorambucil Coexistncia com difuso de grandes clulas: QT combinao

CLULAS DO MANTO

BURKITT

Cura: Crianas 90% Adultos 50%

Nos raros casos de linfoma, a transformao rpida em leucemia frequente; devem ser tratados como se se tivessem apresentado com leucemia

Localizado (Raro) Cirurgia ou RT Disseminado Tx insatisfatrio QT combinada + Transplante frequente/ oferecidos aos jovens HiperCVAD + Rituximab parece obter melhores respostas, sobretudo em jovens Bortezomib respostas parciais transitrias em poucos doentes

Deve comear <48h aps diagnstico QT intensiva de combinao que deve incluir ciclofosfamida Cura: 70-80%
(crianas e jovens adultos)

Tratamento

Tx de resgate ineficaz na maioria dos casos Tx profiltico para o SNC obrigatrio

Doena confinada aos gg elevada taxa de cura

Leucemia Prolinfoctica de clulas B

- Infiltrao do sangue e da medula por linfcitos grandes com ncleos proeminentes Leucocitose elevada | Esplenomegalia | Linfadenopatia mnima Respostas completas ao tx so pouco provveis

Linfoma de zona marginal esplnica

- Rara | Infiltrao da polpa branca por linfcitos B pequenos monoclonais - Pode apresentar-se como linfoma ou como leucemia DIAGNSTICO DEFINITIVO: esplenectomia (que tambm eficaz como tratamento) Muito indolente; quando necessria QT, usa-se clorambucil

Leucemia de Clulas Cabeludas

- Rara Mais frequente em homens | idosos Pancitopenia (tpica) | apresentao leucmica (ocasional) | esplenomegalia (habitual) Tipicamente, medula no pode ser aspirada BIPSIA: fibrose com infiltrao difusa por cls malignas Susceptibilidade para infeces atpicas (Mycobacterium avium intracellulare) e sndromes vasculticos TRATAMENTO: cladribina (preferido), IFN-, pentostatina Remisso completa com cladribina ocorre na maioria dos doentes Longa sobrevida livre de doena frequente

Linfoma Linfoplasmoctico
Manifestao tecidular da Macroglobulinemia de Waldenstrm Associado com a hepatite C Linfadenopatia | esplenomegalia | envolvimento da medula e do sangue (ocasional) IgM monoclonal (frequente); se nveis elevados sintomas hiperviscosidade TRATAMENTO: clorambucil, fludarabina, cladribina Sobrevida aos 5 anos: 60%

Linfoma de zona marginal ganglionar (ou monocitide de clulas B)

1% dos LNH Ligeiro predomnio em mulheres 75% apresentam-se com doena disseminada (estadios III ou IV) 33% tm envolvimento da medula (apresentao leucmica ocasional) Sobrevida aos 5 anos: 60%

CLULAS T PRECURSORAS LEUCEMIA/LINFOMA LINFOBLSTICO PR-T

Frequncia Geografia Raa Idade Sexo

CLULAS T MADURAS (PERIFRICOS) MICOSE FUNGIDE (LINFOMA CUTNEO DE CLULAS T) CLULAS T DO ADULTO ANAPLSICO DE CLULAS GRANDES
2% dos LNH Negros >50 anos Homens 7% dos LNH

PERIFRICO

Crianas e jovens adultos Homens

>50 anos - HTLV-I Vias de infeco placenta | leite materno | transfuso | sexual Doentes que adquirem o vrus pelo leite tm maior risco de linfoma risco 2,5%, com tempo de latncia de 55 anos Paraparsia espstica tropical menor latncia (1-3 anos); mais comum se infeco na idade adulta por via sexual ou por transfuso

Jovens adultos (33 anos) Homens (70%) Angioimunoblstico - 20% dos linfomas T Linfadenopatia generalizada | febre | perda de peso | exantema | hipergamaglobulinemia policlonal Extra-ganglionar de clulas T/NK, do tipo nasal mais comum na sia e Amrica do Sul - EBV parece implicado - Agressivo; sndrome hemofagoctica frequente - Mau prognstico Tipo Enteropatia rara - Na enteropatia sensvel ao glten - Mau estado geral frequente - Mau prognstico Hepatosplnico de clulas T infiltrao dos sinusides do fgado, bao e medula ssea; massas no ocorrem Subcutneo tipo paniculite raro - Mltiplos ndulos subcutneos que podem progredir e ulcerar - Sndrome hemofagoctica comum Linfomas agressivos IPI 2 >80% IPI 4 30% Maioria CD4+ | alguns CD8+, CD4 e CD8, ou NK Podem ocorrer translocaes envolvendo cromossomas 7 ou 14 Mau px: sobrevida aos 5 anos: 25% Sndrome hemofagoctica est associada a um desfecho fatal Tx idntico ao do linfoma difuso de clulas B grandes, (excepto rituximab, que especfico para clulas B) mas pior resposta Transplante considerado precocemente em doentes jovens

Etiologia

- Radiao de alta energia

Apresentao Clnica

LEUCEMIA - Insuficincia medular mas citopenias so menos graves do que na LLA pr-B - Leucocitose | massa mediastnica | linfadenopatias | hepatosplenomegalia LINFOMA - Homem jovem que se apresenta com massa mediastnica volumosa e derrames pleurais Ambos tendem a metastizar para o SNC; frequente no diagnstico

Indolente: - Vrios anos de eczemas e dermatites - Leses progridem de uma fase em placas para tumores cutneos Precocemente, bipsias so difceis de interpretar Em estadios avanados, linfoma pode disseminar-se para gnglios e rgos viscerais Sndrome de Szary eritroderma generalizado + clulas tumorais na circulao

- Estadio I/II 50% Maioria apresenta doena agressiva: linfadenopatia | hepatosplenomegalia | infiltrao cutnea | tumor ou infeces oportunistas pulmonares | leses osteolticas | LDH Envolvimento medular pouco extenso (citopenias pouco marcadas) - Sintomas sistmicos e LDH ocorrem em 50% - Envolvimento da pele frequente (linfoma cutneo anaplsico de clulas T grandes se confinado pele; curso mais indolente; pode estar associado papulose linfomatide) - Envolvimento da medula e tracto GI raro

Sangue Diagnstico Imunofentipo Citogentica Prognstico - Doena localizada excelente - Idade avanada adverso LEUCEMIA QT intensiva p/induo de remisso + QT de consolidao Maioria destes doentes pode curar LINFOMA Tx idntico ao da leucemia Transplante: oferecido aos adultos c/ LDH, envolvimento medular ou do SNC Fase precoce localizada Podem curar-se com RT (raro) Doena avanada Vrios tratamentos mas todos paliativos

Tpico: cls. CD4+ pleomrficas c/ ncleos denteados clulas flor Histologia, imunofentipo, anticorpos anti-HTLV-I CD4+ CD30+ t(2;5) ALK Sobrevida mdia: 7 meses Melhor sobrevida entre os linfomas agressivos: 75% aos 5 anos Tx idntico ao do linfoma difuso de clulas B grandes, excepto rituximab (que especfico para clulas B) Sobrexpresso do ALK melhores respostas ao tratamento

Tratamento

Com QT combinao podem ocorrer respostas objectivas, mas remisses completas so raras

DOENA DE HODGKIN
Frequncia Raa Idade Sexo Factores de Risco No parece estar a aumentar Brancos 2 picos 20s e 80s Homens - HIV - EBV? proliferao mono ou oligoclonal de cls infectadas por EBV em 20-40% dos doentes c/Hodgkin Linfadenopatia palpvel indolor, sobretudo no pescoo, supraclavicular, axila maioria dos doentes Adenopatia mediastnica (ao diagnstico) >50% Apresentao subdiafragmtica rara | mais comum em homens idosos Sintomas B 33% Febre sem foco ocasional | mais comum em idosos com doena de Hodgkin de celularidade mista, numa localizao abdominal Febre de Pel-Ebstein (febre que persiste durante dias ou semanas perodo afebril recorrncia da febre) rara Apresentaes incomuns prurido severo | eritema nodoso | atrofia pruriginosa | degenerao cerebelar paraneoplsica e outros no SNC | sndrome nefrtica | AH imune | trombocitopenia | hipercalcemia | dor nos gg linfticos aps ingesto de lcool - Esclerosante nodular maioria (USA) - Celularidade mista minoria | tipo mais comum na febre sem foco | Idosos, HIV, 3 mundo - Predomnio de linfcitos <5% dos casos de Hodgkin Predomnio de pequenos linfcitos; clulas de Reed-Sternberg so raras Caractersticas que assemelham estes linfomas aos LNH: Cls tumorais expressam: cadeia J | CD45 | ema (epithelial membrane antigen) Clulas tumorais no expressam dois marcadores comuns nas clulas de Reed-Sternberg: CD30 e CD15 Tem um curso crnico, recidivante e por vezes transforma-se em linfoma difuso de grandes clulas B Sobrevida a longo termo >80% - Depleco de linfcitos raro | Idosos, HIV, 3 mundo PET e SPECT so mais teis para documentar remisso - Localizada >90% curas - Em doentes com bons factores de prognstico, RT de campo alargado tem uma elevada taxa de cura Recebem um curso curto de QT, seguido por RT - Mais extensa / Sintomas B recebem um curso completo de QT REGIMES: ABVD usado na maioria dos doentes nos USA MOPP um dos mais populares Stanford V inclui RT; est a ganhar popularidade nos USA BEACOPP regime de altas doses que inclui agentes alquilantes | popular na Europa | parece ter melhor resposta em doentes de alto risco Taxas de cura muito elevadas. SOBREVIDA livre de doena >75% na doena avanada sem sintomas B | 60-70% se sintomas B RECIDIVAS Se ocorre aps tx inicial apenas com RT excelentes resultados com QT Se ocorre aps regime de QT eficaz geralmente no curveis com QT subsequente em doses padro (doentes com remisso inicial longa podem ser excepo) Transplante autlogo de medula pode curar 50% dos doentes que tm maus resultados com regimes eficazes de QT EFEITOS LATERAIS Leucemia Aguda primeiros 10 anos aps QT com agentes alquilantes + RT Risco maior para regimes semelhantes ao MOPP (do que para ABVD) Outros factores de risco nmero de exposies (tx mltiplos por recidivas) | idade (>60 anos) Carcinomas 10 anos aps RT Doena coronria pode ser acelerada por RT torcica Hipotiroidismo risco muito elevado aps RT torcica Sndrome de Lhermitte (sensao de choque nos membros inferiores precipitada pela flexo do pescoo) ocorre em 15% dos doentes tratados com RT torcica Infertilidade risco em homens e mulheres relaciona-se com idade (doentes mais jovens tm maior probabilidade de conservar fertilidade) e regime de QT (ABVD mais seguro do que MOPP)

Apresentao Clnica

Tipos histolgicos

Estadiamento

Tratamento

Entidades semelhantes a Linfomas

DOENA DE ROSAI-DORFMAN HIPERPLASIA LINFIDE ATPICA REACTIVA DOENA DE CASTLEMAN

HISTIOCITOSE SINUSAL COM LINFADENOPATIA MACIA

PAPULOSE LINFOMATIDE
- Doena linfoproliferativa cutnea Frequentemente confundido com linfoma anaplsico de clulas T grandes - Clulas idnticas s do linfoma e CD30+ - Por vezes observam-se rearranjos no gene do receptor das clulas T Caracteriza-se por exacerbaes e remisses de leses cutneas que habitualmente curam deixando uma cicatriz

ETIOLOGIAS: - Frmacos (ex.: fenitona, carbamazepina) - Das imunes (ex.: AR, lpus) - Infeces vricas (ex.: EBV, CMV) - Infeces bacterianas (ex.: doena da arranhadela do gato)

Classificao pela extenso das linfadenopatias: Localizada tx local Disseminada ocorre por produo
excessiva de IL-6, talvez pelo Herpesvirus 8

Frequentemente acompanhada por anemia e hiperIgG policlonal Tx: corticides sistmicos

Crianas e jovens adultos Apresenta-se habitualmente como linfadenopatia volumosa Habitualmente no progressiva e auto-limitada mas podem manifestar anemia hemoltica autoimune

Doena Leucemia Promieloctica Aguda LMA com eosinfilos medulares anormais LMA com t(8;21) LMA monoctica (com 11q23)

Translocaes t(15;17) inv(16) t(8;21) t(9;11) e outras envolvendo 11q23 t(4;11)

Protenas / Oncogenes Pml-Rar

Idade Jovens

Clnica/Notas Coagulao Intravascular Disseminada (CID) | Hemorragia GI, pulmonar ou intracraniana

Prognstico Muito bom (85% curados) Bom (50% curados) Bom (50% curados) PTD do gene MLL remisses de curta durao Mau Mau Muito mau

Tratamento especfico Tretinona (tambm como tx de manuteno) Citarabina altas doses Citarabina altas doses

Jovens

Jovens +velhos

LLA

t(8;14) t(9;22)

Sarcomas mielides (ou granulocticos) ou cloromas Hemorragias associadas a coagulopatia Infiltrao das gengivas, pele, tecidos moles e meninges Mulheres | leucocitose | morfologia L1 Homens | envolvimento frequente do SNC | morfologia L3 Sintomas sistmicos | envolvimento cutneo CD30+ Massa intra-abdominal Tendncia para metastizar para o SNC Sintomas sistmicos | Polipose linfomatosa do clon CD5+ 95% associados a H. pylori

Linfoma Anaplsico de cls T grandes

t(2;5)

ALK

Jovens adultos

Sobrevida 75% aos 5 anos Muito rapidamente progressivo mas com 70-80% curas
com QT adequada

Semelhante ao do difuso B mas sem rituximab QT de combinao que inclua Ciclofosfamida

Linfoma de Burkitt

t(8;14)

C-MYC

Jovens

Linfoma de Clulas do manto

t(11;14)

BCL-1

Mau (sobrevida 25% 5 anos) Bom (75% sobrevida aos 5) Melhor com a translocao Bom (muito sensvel)

HiperCVAD + rituximab

Linfoma MALT gstrico

t(11;18) 50%

Linfoma Folicular Linfoma Difuso de grandes clulas B

t(14;18) t(14;18) 30% dos doentes

BCL-2 >50% tm atingimento extraganglionar (sobretudo tubo GI e medula ssea); mediastnico Manifestaes imunolgicas: AH e trombocitopenia autoimunes, hipoIgG, aplasia eritride CD5+

CHOP + Rituximab Rituximab + Fludarabina (ou clorambucil)+Ciclofosfa mida Transplante Imanitib

LLC

Trissomia 12 t(9;22) cromossoma Philadelphia t(15;19) t(11;14) t(4;14)

+ velhos

Leucemia Mielide Crnica Leucemia Neutroflica Crnica Mieloma mltiplo

Bcr/Abl

DOENA
Hemoglobinria Paroxstica Nocturna Mielofibrose LMA minimamente diferenciada Leucemia megacarioblstica aguda LLC Linfoma de clulas do manto Linfoma de clulas T do Adulto Linfoma de clulas T perifrico Linfoma anaplsico de clulas T grandes Doena de Hodgkin com clulas de Reed-Sternberg Doena de Hodgkin com predomnio de linfcitos Mieloma Mltiplo

CD CD55 e CD59 CD34+ CD13 e CD33 CD41 e CD61 CD5+ (CD38) CD5+ CD4+ CD4+ CD30+ CD30+ e CD15+ CD45+ | CD30 e CD15 CD138+

DOENAS DE PLASMCITOS (106)

- Neoplasias monoclonais tambm designadas gamopatias monoclonais, paraproteinemias, discrasias de plasmcitos, disproteinemias - Categorias de variao estrutural: Isotipos distinguem entre as principais classes de atc | so os mesmos em todos os indivduos normais por isso, determinantes isotpicos so reconhecidos por anticorpos de outras espcies mas no pelos da mesma espcie | Cadeias pesadas: M, G, A, D, E | Cadeias leves: , Alotipos reflectem pequenas diferenas entre indivduos da mesma espcie so detectados por anticorpos da mesma espcie Idiotipos so exclusivos da linhagem de um determinado clone | correspondem poro de ligao aos antignios | marcadores fiveis para um clone de clulas particular Na maioria das clulas, as cadeias leves so produzidas em ligeiro excesso, so segregadas pelos plasmcitos como cadeias leves livres, e so eliminadas pelo rim, mas apenas <10mg dessas cadeias leves so excretadas por dia.

ELECTROFORESE Componente M (M de monoclonal) pico no padro electrofortico na regio correspondente globulina que ocorre nas neoplasias de plasmcitos; mais raramente
o componente M pode localizar-se na regio das globulinas 2 ou 2 | Tem que estar presente em nveis >5g/L (0,5g/dL) para ser detectado por este mtodo Electroforese faz a avaliao quantitativa; imunoelectroforese faz a avaliao qualitativa, confirmando se o componente M realmente monoclonal

Num dado doente, o nvel de componente M uma medida fivel da carga tumoral um excelente marcador tumoral Outras situaes em que ocorre: Linfomas | leucemia mielide crnica | cancro da Mama | cancro do Clon | Cirrose | Sarcoidose | infeces parasitrias | doena de Gaucher | pioderma gangrenoso | doenas autoimunes (AR, miastenia gravis, doena da aglutinina fria Mucinose papular depsitos de IgG na derme Xantogranuloma necrobitico infiltrao histioctica da pele, habitualmente da face ndulos vermelhos ou amarelos que podem aumentar para placas | 10% progridem para mieloma Natureza da componente M varivel: pode ser uma Ig inteira; um atc alterado ou fragmentado; cadeias leves ou pesadas isoladas. Ocorre em 33% dos plasmacitomas extra-medulares ou solitrios do osso Em 20% do mielomas, apenas so produzidas cadeias leves que habitualmente so segregadas na urina como protenas de Bence-Jones Frequncia dos mielomas de determinada classe aproximadamente proporcional sua concentrao srica: IgG mais comum do que IgA e IgD

MIELOMA MLTIPLO Alteraes citogenticas

Deleces 13q14 | deleces 17p13 t(11;14) | t(4;14) translocaes mais comuns

Epidemiologia
Incidncia com a idade idade mdia no dx: 68 anos (raro antes dos 40 anos) Homens | Negros MM representa 1% de todas as neoplasias em brancos e 2% em negros; representa 13% das neoplasias hematolgicas em brancos e 33% em negros
- Maior incidncia em afro-americanos > europeus e americanos caucasianos > asiticos e pases em desenvolvimento | Porm, as caractersticas, resposta ao tx e prognstico so idnticos em todo o mundo

Manifestaes clnicas
Dor ssea sintoma mais comum no MM (70%) Habitualmente envolve o dorso e as costelas | Precipitada pelo movimento (ao contrrio da dor dos carcinomas metastticos que agravam durante a noite) | Dor persistente localizada habitualmente significa uma fractura patolgica Leses sseas so causadas pela activao dos osteoclastos | So leses tipicamente lticas, raramente associadas com formao osteoblstica de novo osso por isso, cintigrafia ssea menos til para o dx do que o raio X simples Lise ssea provoca hipercalcemia Leses localizadas podem expandir-se at que leses em massa se tornem palpveis, sobretudo no crnio, clavculas e esterno | Colapso das vrtebras pode levar a compresso da medula espinhal Infeces bacterianas 2 problema mais comum no MM Infeces mais frequentes pneumonias (S. pneumoniae | S. aureus | K. pneumoniae) e pielonefrites (E.coli e outros gram-neg) 25% apresentam-se com infeces recorrentes | >75% tero uma infeco grave em algum momento durante a evoluo da doena
CAUSAS DE SUSCEPTIBILIDADE:

Hipogamaglobulinemia difusa (excluindo a componente M) sntese e destruio de anticorpos normais [no mieloma IgG, as IgG normais
so destrudas mais rapidamente porque a taxa catablica de IgG varia directamente com a concentrao srica] respostas insuficientes dos

atc, sobretudo aos atg polissacardicos como os das paredes bacterianas Clulas T esto funcionalmente normais mas CD4+ pode estar Lisozima nos granulcitos Migrao dos granulcitos mais lenta do que o normal Anomalias do complemento Corticides Insuficincia Renal ocorre em 25% dos doentes com MM | >50% tm algum tipo de patologia renal
CAUSAS:

Hipercalcemia causa mais comum de IR

Outras depsitos glomerulares de amilide | hiperuricemia | infeces recorrentes | uso frequente de AINEs para controlo da dor | uso de contraste iodado | bifosfonatos | infiltrao renal por clulas de mieloma Leso tubular associada com a excreo de cadeias leves quase sempre presente
Normalmente, as cadeias leves so filtradas, reabsorvidas nos tbulos, e catabolizadas. No MM h excesso de cadeias leves nas clulas tubulares, e a leso ocorre directamente por toxicidade ou indirectamente pela libertao de enzimas lisossmicas

Sndrome de Fanconi do adulto (ATR tipo 2 [proximal]) manifestao mais precoce de leso tubular Proteinria no acompanhada por HTA quase totalmente composta por cadeias leves | Geralmente, h pouca albuminria porque a funo glomerular est habitualmente normal Anion Gap (porque a componente M catinica, produzindo reteno de cloro) Pseudohiponatrmia (devido ao protenas ) IR provocada por deposio de cadeias leves, nefropatia por cilindros de cadeias leves, amiloidose parcialmente reversvel Doentes com MM so mais susceptveis para IRA se ficarem desidratados Anemia ocorre em 80%
MECANISMOS:

Normo/normo (habitualmente) por: Infiltrao da medula ssea | Inibio da hematopoiese por factores tumorais | Hemlise ligeira Megaloblstica (mais frequente do que seria esperado) por dfice de folato ou vitamina B12 Granulocitopenia e trombocitopenia so muito raras Hemostase Coagulao anormal devido a disfuno das plaquetas (cobertas com atc) e interaco da componente M com os factores I, II, V, VII ou VIII TVP com o uso de talidomida ou lenalidomida em combinao com dexametasona Fenmeno de Raynaud e limitao da circulao se a componente M formar crioglobulinas Sndromes de hiperviscosidade podem ocorrer dependendo das propriedades fsicas da componente M (mais comuns com as paraprotenas
IgM, IgG3 e IgA) | Habitualmente os sintomas surgem quando a viscosidade relativa 5-6 (normal: 1,8) 4g/dL de IgM, 5 de IgG3 e 7 de IgA

Neurolgicos ocorrem apenas numa minoria dos doentes com MM Letargia, fraqueza, depresso, confuso pela hipercalcemia Cefaleias, fadiga, perturbao visual, retinopatia pela hiperviscosidade 50% dos doentes com paraprotenas IgM desenvolvem hiperviscosidade | Nos doentes com IgA ou IgG (sobretudo a subclasse IgG3), hiperviscosidade ocorre apenas em 2-4% Compresso medular, dor radicular, perda do controlo dos esfncteres pela leso ssea e colapso de vrtebras Sndrome do tnel crpico, outras mono ou polineuropatias sensitivas pela infiltrao dos nervos perifricos por amilide Neuropatia sensitiva pela talidomida e pelo bortezomib Expanso tumoral ocorre sobretudo no osso e medula ssea; raramente causa aumento do bao, gnglios ou tecido linfide associado ao tubo GI

Diagnstico
difcil distinguir entre plasmcitos benignos e malignos apenas com base em critrios morfolgicos TRADE CLSSICA: plasmacitose medular (>10%) + leses osteolticas + componente M na urina ou no soro Plasmcitos da medula ssea so monoclonais e CD138+ DIAGSTICO DIFERENCIAL: Gamopatias Monoclonais de Significado Indeterminado (GMSI) Muito mais comuns do que o MM; ocorrem em 1% dos indivduos >50 anos e em 10% >75 anos ndice de marcao (por timidina radioactiva que quantifica diviso celular) sempre <1% [No MM sempre >1%] 1% progridem para Mieloma | Risco maior se no-IgG, razo cadeias leves livres : anormal, protena M >15g/L Tipicamente no precisa de tratamento Sobrevida 2 anos inferior de indivduos sem GMSI
GAMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCERTO (GMSI) <30 <10% No No MIELOMA ASSINTOMTICO 30 10% No No MM SINTOMTICO Sim >90% com fentipo neoplsico ou plasmacitoma Sim Sim Variantes do Mieloma Plasmacitoma sseo solitrio Descrio Recidivas Progresso para mieloma Componente M Idade Sobrevida Tratamento com RT local Leso osteoltica isolada sem plasmacitose medular Possvel Possvel Plasmacitoma extra-medular Afecta tecido linfide submucoso da nasofaringe ou seios paranasais sem plasmacitose medular Raras Rara <30% dos casos Mais jovens 10 anos Muito responsivos (se houver componente M, desaparece aps tx) MIELOMA NO
SECRETOR

PLASMACITOMA SSEO SOLITRIO 0 Medula no consistente com MM rea nica de destruio ssea Imagem do esqueleto: normal No

Protena M (soro) [g/L] Plasmcitos clonais na medula Leses sseas Leso de rgo-alvo e sintomas

0 10% ou plasmacitoma Sim Sim

 Esplenomegalia e linfadenopatias so raras (apesar do bao e gg linfticos serem os locais fisiolgicos de produo de anticorpos) EXAMES AUXILIARES - RMN sensvel para a avaliao da extenso da infiltrao medular e compresso da medula espinhal e/ou razes nervosas, em doentes com sndromes lgicas VS | Fosfatase alcalina normal, mesmo perante atingimento sseo extenso (devido ausncia de actividade osteoblstica) Nveis sricos do receptor solvel de IL-6 e PCR podem reflectir nveis fisiolgicos de IL-6 (que pode desempenhar um papel na proliferao dos plasmcitos) Leucemia de plasmcitos (>2000 plasmcitos/L) ocorre em 2% dos doentes com MM + Frequente no MM por IgE (25%) ou por IgD (12%) Imunoelectroforese especialmente til para detectar baixas concentraes de componente M (no detectveis por electroforese de protenas) Componente M IgG (53% dos doentes), IgA (25%), IgD (1%) 20% dos doentes tero, no soro e na urina, apenas cadeias leves Tiras-reagente no so fiveis para a deteco de cadeias leves Teste do calor (para detectar protenas de Bence-Jones) falso negativo em 50% dos doentes com mieloma de cadeias leves Em <1% dos doentes no se identifica qualquer componente M estes doentes tm habitualmente mieloma de cadeias leves, no qual o catabolismo renal tornou as cadeias leves indetectveis na urina | MM IgD tambm podem ocorrer como mielomas de cadeias leves 66% dos doentes com componente M srico tambm tm cadeias leves urinrias Doentes que segregam cadeias leves lambda tm menor sobrevida do que aqueles que segregam cadeias kappa

Estadiamento
Estadio / carga tumoral

Hb (g/dL)
>10

Clcio srico
(mg/dL) <12

ESTADIAMENTO DE DURIE-SALMON Componente M Raio X

IgG (g/dL)

IgA (g/dL)

Cadeias leves na urina (g/24h)

<4

Creatinina
(mg/dL)

I (baixa) TODOS: II (intermdia) III (elevada) 1:

Normal ou leso solitria Leses osteolticas avanadas

<5

<3

No cumpre os critrios do I nem do III <8,5 >12 >7 >5 >12

<2 A >2 B

Estadio IA sobrevida: >5 anos | Estadio IIIB sobrevida: 15 meses Durie-Salmon no prev o prognstico aps tratamento com tx de altas doses ou novos tx

2microglobulina srica o factor isolado mais poderoso para prever a sobrevida | Pode substituir o estadiamento <0,004 g/L sobrevida 43 meses | >0,004 g/L sobrevida 12 meses Juntamente com a albumina, so a base do estadiamento ISS (International Staging System) que o mtodo de estadiamento mais usado OUTROS FACTORES DE PROGNSTICO: Atipia histolgica | IL-6 (mais agressivo) | ndice de marcao (mau) | LDH (mau) | n de anomalias citogenticas | %plasmcitos na medula | plasmcitos circulantes | performance status | PCR | receptor solvel de IL-6 | factor de crescimento heptico | TGF

Tratamento
10% tm um curso indolente Estes doentes s requerem tratamento anti-tumoral quando a doena se tornar sintomtica Sobrevida mdia: 5-6 anos CAUSAS DE MORTE: mieloma progressivo | insuficincia renal | spsis | leucemia aguda ou mielodisplasia relacionadas com o tratamento | 25% enfarte, doena pulmonar crnica, diabetes, AVC TRATAMENTO DO MIELOMA

Plasmacitomas sseos solitrios e plasmacitomas extra-medulares sobrevida sem doena prolongada aps RT local
Baixa incidncia de envolvimento medular oculto nos doentes com plasmacitomas sseos solitrios estes doentes respondem bem a QT Doentes sintomticos e/ou com doena progressiva tx pode prolongar significativamente a sobrevida e melhorar a qualidade de vida

Candidatos a transplante
Devem evitar-se agentes alquilantes (ex.: melfalano) porque danificam as stem cells OPES: Corticides altas doses em pulsos sozinhos ou na combinao VAD (vincristina, doxorrubicina, dexametasona) para citorreduo inicial Talidomida + dexametasona respostas rpidas em 66% Taxas de resposta significativamente superiores quando comparado com dexametasona sozinha Novos agentes bortezomib e lenalidomida combinados com dexametasona obtiveram elevadas taxas de resposta

No candidatos a transplante
Agentes alquilantes (melfalano) + prednisona Doentes que respondem habitualmente tm uma rpida da dor, hipercalcemia, anemia, e frequncia das infeces Componente M srico demora 4-6 semanas a descer | Clculos da reduo tumoral fazem-se por extrapolao dos nveis sricos de complemento M Caracterstica mais importante da componente M a velocidade com que aumenta aps o tratamento (e no o valor que
atinge quando desce ou a velocidade da descida)

Excreo de cadeias leves pode durante a 1 semana (mas no uma medida fivel da reduo tumoral) 60% dos doentes tratados com esta combinao atinge uma reduo 75% no complemento M e na massa tumoral

 Respostas clnicas podem durar muitos meses Melfalano + Prednisona + Talidomida em doentes >65 anos, originam respostas e sobrevida superiores s que se obtm sem talidomida | Tratamento padro para os doentes que no so candidatos a transplante Melfalano altas doses com suporte de stem cells consegue obter 20-40% de respostas completas (embora poucos doentes fiquem curados); com as doses padro, apenas <5% tm respostas completas 2 tratamentos sucessivos com altas doses de melfalano so mais eficazes do que 1 tratamento apenas nos doentes que no obtm uma resposta completa ou uma resposta parcial muito boa com o 1 transplante Transplante alognico tambm produz elevadas taxas de resposta mas tem 40% de mortalidade associada No h tx padro de manuteno | IFN- apenas confere benefcios modestos

Recidiva
Lenalidomida e/ou bortezomib + dexametasona 60% de respostas parciais e 10-15% de respostas completas OUTRAS OPES: Bortezomib + doxorrubicina | talidomida | melfalano altas doses e transplante de stem cells TRATAMENTO DE SUPORTE Hipercalcemia Calcitonina pode adicionar aos efeitos inibitrios dos corticides sobre a reabsoro ssea Bifosfonatos reabsoro osteoclstica, complicaes sseas, preservam qualidade de vida, e podem ter efeitos anti-tumorais Clcio, vitamina D, flor, andrognios no tm eficcia comprovada IRA plasmaferese 10x mais eficaz do que dilise peritoneal para a excreo das cadeias leves | carga proteica com agentes antitumorais eficazes como o bortezomib, pode resultar em melhoria funcional Sndromes de hiperviscosidade plasmaferese pode ser o tx de escolha Infeces pneumoccicas vacinas podem no gerar produo de atc. | Se infeces graves recorrentes pode usar-se IgG I.V. profiltica | Atb crnica profiltica no necessria Dores sseas maioria responde a analgsicos e QT mas algumas leses podem responder prontamente a RT localizada Anemia pode responder a EPO com os substratos necessrios

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRM
- Neoplasia de clulas linfoplasmacitides que segregam IgM EPIDEMIOLOGIA - Idntica do MM: mais frequente em Homens e incidncia aumenta com idade (mediana 64 anos) CLNICA Ao contrrio do MM, est associada a linfadenopatia e hepatosplenomegalia Principal manifestao clnica sndrome de hiperviscosidade MW e MM de IgM tm curso clnico idntico mas os doentes com MM tm maior risco de fracturas patolgicas do que MW s vezes, doentes com MW desenvolvem neuropatia perifrica antes do aparecimento da neoplasia 10% das macroglobulinas so crioglobulinas (que so componentes M puras; no so mistas) | Quer as crioglobulinas puras quer as mistas esto associadas com fenmeno de Raynaud e sintomas vasculares graves precipitados pelo frio, mas as mistas no se associam a neoplasias. Linfcitos malignos esto habitualmente presentes no sangue perifrico MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRM
Linfadenopatia e hepatosplenomegalia Envolvimento da medula ssea Leses sseas e hipercalcemia Componente M >30 g/L Excreo de cadeias leves Doena renal Fraqueza, fadiga, infeces recorrentes Epistxis | perturbao visual | sintomas neurolgicos Anemia Eritrcitos empilhados (rouleaux) e teste de Coombs positivo Sim Sim No Sim Apenas 20% dos doentes Rara Sim Muito mais frequentes Sim Muito mais comum Sim

MM
Raras Sim Sim Sim 66% dos doentes 25% tm IR e 50% qq doena renal Sim

TRATAMENTO - Sintomas de hiperviscosidade plasmaferese eficaz porque 80% da paraprotena IgM intravascular Sobrevida: 50 meses Muitos doentes tm uma doena indolente e no precisam de tratamento INDICAES PARA TX da MW (populao de alto risco): idosos | homens | sintomas gerais | citopenias Fludarabina ou cladribina so agentes isolados muito eficazes 80% respondem QT e tm sobrevida >3 anos Rituximab (anticorpo anti-CD20) produz respostas sozinho ou com QT Bortezomib e lenalidomida tambm tm actividade na MW

SNDROME POEMS
- POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, mieloma mltiplo, alteraes cutneas) Polineuropatia ocorre em 1,4% dos mielomas, mas o POEMS representa apenas um raro subgrupo desses casos Ao contrrio do mieloma tpico, linfadenopatia e hepatomegalia ocorrem em 66%, e esplenomegalia ocorre em 33% Endocrinopatias amenorreia (mulheres), impotncia e ginecomastia (homens) | Diabetes tipo 2 em 33% dos doentes | hipotiroidismo | insuficincia suprarrenal | hiperprolactinemia Alteraes cutneas hiperpigmentao, hipertricose, espessamento cutneo, clubbing Plasmaferese no parece ser benfica no POEMS

DOENAS DE CADEIAS PESADAS

Cadeias Gama (doena de Franklin)
Sintoma mais distintivo o edema do palato (por envolvimento do anel de Waldeyer) Componente M (<20g/L) que reage com reagentes anti-IgG mas no anti-cadeias leves Componente M tipicamente presente no soro e na urina - Habitualmente tm um curso rapidamente descendente e morrem de infeco

Cadeias Alfa (doena de Seligmann)

A mais comum das doenas de cadeias pesadas Associada ao Linfoma Mediterrnico que afecta jovens em regies onde os parasitas intestinais so comuns Hiperviscosidade no um problema nesta doena | Envolvimento das vias respiratrias raro Cadeias leves esto ausentes do soro e da urina Diarreia crnica, perda de peso, malabsoro | Adenopatias mesentrica e parartica extensas Alguns doentes podem desenvolver histologias difusas agressivas de linfomas malignos - QT + atb so mais eficazes do que QT apenas Doena imunoproliferativa do intestino delgado linfoma associado Campylobacter jejuni - Envolve sobretudo o delgado proximal malabsoro, diarreia, dor abdominal Estadios precoces 30-70% respondem a Atb com remisso completa Maioria dos doentes no tratados progride para linfoma imunoblstico e linfoplasmactico

TRANSFUSO (107)
- Autoanticorpos habitualmente IgM | frequentemente pouco significativos clinicamente devido baixa afinidade temperatura corporal, mas podem activar o complemento e culminar em hemlise - Aloanticorpos (ex.: originados em transfuses ou na gravidez) habitualmente IgG | Ao contrrio dos IgM, os IgG conseguem atravessar a placenta

GRUPOS SANGUNEOS
ABO genes para fentipos A e B esto no cromossoma 9 e so herdados de uma forma co-dominante
- Todos os indivduos produzem anticorpos para o antignio ABH que no tem AB so receptores universais; O so dadores universais Pessoas que no segreguem antignios A e B para a circulao so susceptveis para vrias infeces.

Rh os 3 genes Rh so arranjados no cromossoma 1 Antignio D um aloantignio potente 15% dos indivduos no tm este antignio: Rh negativos | Exposio de Rh negativos a clulas Rh+ (mesmo que em quantidades pequenas) resulta na
produo de aloanticorpos anti-D

Lewis causa mais comum de incompatibilidade durante o rastreio pr-transfuso Sistema I maioria dos adultos no expressa antignio i mas expressa I
- Autoanticorpos anti-I podem ocorrer na doena das crioaglutininas e nos linfomas | Ocasionalmente, doentes com mononucleose ou pneumonia por Mycoplasma podem produzir crioaglutininas anti-I ou anti-i Sistema P em casos raros de sfilis ou infeces vricas podem desenvolver-se anticorpos de Donath-Landsteiner Hemoglobinria Paroxstica ao Frio
- Antignio P o receptor celular do Parvovrus B19 e tambm pode ser da E. coli

MNSsU anticorpos anti-U so raros mas problemticos | Virtualmente todos os dadores so incompatveis porque quase todas as pessoas expressam antignio U Kell imunogenicidade a 3, a seguir ao ABO e ao Rh
Ausncia do precursor proteico Kell fentipo de McLeod: acantocitose, sobrevida eritrocitria, distrofia muscular progressiva que inclui defeitos cardacos Deleco ou mutao do gene KX est associada a 60% dos casos de doena granulomatosa crnica

Duffy estes antignios servem como receptores para o Plasmodium vivax >70% das pessoas em reas endmicas no tm estes antignios Kidd aparecimento tardio de anticorpos anti-Jka est associado a reaco transfusional hemoltica tardia, que ocorre com sangue previamente testado como
compatvel

COMPONENTES SANGUNEAS Concentrado de eritrcitos

Oxigenao adequada pode ser mantida com Hb >7g/dL se normovolmico e sem cardiopatia (comorbilidades limiar mais alto) Na maioria dos doentes necessitando de transfuso, Hb =10g/dL suficiente Reduo leucocitria filtrao pr-armazenamento superior filtrao cabeceira do doente, porque gera menores quantidades de citocinas Incidncia de: febre ps-transfusional | infeco por CMV | aloimunizao Remoo do plasma (porque pode causar reaces alrgicas) faz-se por lavagem

Plaquetas
Limiar para transfuso profiltica 10.000/L (mas em doentes sem febre nem infeces pode ser suficiente um limiar de 5.000) Limiar para procedimentos invasivos 50.000/L Num doente no sensibilizado e sem consumo aumentado (esplenomegalia, febre, CID) 6-8 unidades de plaquetas de dador aleatrio | Cada unidade 5.000-10.000 a contagem Num doente que pode necessitar de mltiplas transfuses prefervel plaquetas de aferese de dador nico (corresponde a 6 unidades de plaquetas
de dador aleatrio e tem menos leuccitos)

Doentes que tm respostas insuficientes provavelmente receberam mltiplas transfuses e tm anticorpos contra antignios HLA classe I

Plasma Fresco Congelado

CONTEDO factores de coagulao e protenas plasmticas: fibrinognio | anti-trombina | albumina | protenas C e S INDICAES correco de coagulopatias (incluindo reverso rpida de varfarina) | dfice de protenas plasmticas | tx da prpura trombocitopnica trombtica uma componente acelular e por isso no transmite infeces intracelulares (ex.: CMV)

Crioprecipitado
CONTEDO fibrinognio | factor VIII | factor de von Willebrand INDICAES ideal para fornecimento de fibrinognio a doentes sensveis ao volume | fornecimento de factor VIII quando no h concentrados disponveis (1 unidade de crioprecipitado contm ~80 unidades de factor VIII) | fornecimento de factor de vW a doentes com doena de von Willebrand tipos 2 ou 3

Derivados de Plasma (albumina, Ig i.v., Ig anti-D, factores de coagulao...) REACES ADVERSAS

Imunes Hemlise aguda Isoaglutininas ABO so responsveis pela maioria destas reaces (mas Rh, Kell e Duffy tambm podem provocar hemlise) Erros cabeceira do doente so responsveis pela maioria destas reaces Os complexos imunes podem provocar insuficincia renal deve induzir-se diurese por lquidos i.v. e furosemida ou manitol Factor tecidular libertado dos eritrcitos lisados pode iniciar CID Reaces serolgicas e hemolticas tardias

 No so completamente prevenveis
- Em doentes previamente sensibilizados para aloantignios eritrocitrios mas com baixos ttulos de anticorpos | Aloanticorpo detectado 1-2 semanas aps a transfuso

Habitualmente no necessrio tx especfico Reaco febril no hemoltica reaco mais frequente associada transfuso de componentes celulares Mulheres multparas e doentes que receberam transfuses mltiplas tm risco aumentado
- Podem ser demonstrados anticorpos no soro do recipiente (embora esta investigao no seja habitualmente feita) Uso de produtos com reduo de leuccitos pode diminuir a incidncia desta reaco Alrgicas urticria (relacionada com protenas plasmticas) | Pode ser prevenida pela lavagem das componentes celulares Anafilaxia Doentes deficientes em IgA (<1% da populao) esto em risco de reaces anafilcticas associadas a transfuses de plasma Doentes com dfice severo de IgA devem receber apenas plasma deficiente em IgA e aps lavagem dos componentes celulares Doena enxerto vs hospedeiro manifestaes aparecem aos 8-10 dias (febre, exantema, diarreia, anomalias da funo heptica; aplasia medular e pancitopenia) | Morte s 3-4 semanas Muito resistente ao tx com imunossupressores PREVENO: irradiao dos componentes celulares em doentes de alto risco (alguns doentes imunocompetentes [ex.: linfomas] ou imunodeprimidos, transfuso de dador familiar, transplantados de medula)

- Transfuses por dadores familiares so desaconselhadas; se ocorrerem, os produtos devem ser sempre irradiados Leso pulmonar aguda rara; resulta da transfuso de plasma que contm elevados ttulos de anticorpos anti-HLA Dadores implicados so frequentemente mulheres multparas; transfuso destas dadoras deve ser evitada Prpura ps-transfusional apresenta-se com trombocitopenia 7-10 dias aps transfuso de plaquetas Ocorre sobretudo em mulheres Transfuses adicionais de plaquetas podem piorar a trombocitopenia e devem ser evitadas Aloimunizao Compatibilidade para o antignio D o nico teste de seleco pr-transfusional para prevenir aloimunizao para eritrcitos Para evitar aloimunizao para leuccitos e plaquetas deve recorrer-se reduo leucocitria e ao uso de plaquetas de aferese de dador nico No imunes Sobrecarga de volume Hipotermia podem ocorrer disritmias cardacas quando o n SA exposto a lquido frio Electrlitos Em RN e doentes com IR: risco de hipercalimia Sobrecarga de ferro sintomas/sinais tornam-se comuns aps transfuso de 100 unidades de eritrcitos Hipotenso em doentes que tomam IECAs Imunomodulao transfuso de sangue alognico imunossupressora Infecciosas

TRANSPLANTE DE CLULAS HEMATOPOITICAS (108)

- 1% dos doentes tm irmos gmeos idnticos que podem ser dadores dadores singnicos No h risco de doena do enxerto vs hospedeiro

Para transplantes entre irmos idnticos para o HLA: Risco de rejeio de enxerto = 1-3% Risco de doena do enxerto vs hospedeiro aguda, grave = 15% possvel encontrar dadores HLA-compatveis para 50% dos doentes DEVH mais elevada e sobrevida menor para transplantados com outros dadores do que com irmos compatveis - Tradicionalmente, as stem cells usadas nos transplantes de medula so aspiradas das cristas ilacas posterior e anterior Uso de stem cells do sangue perifrico resulta numa recuperao hematopoitica mais rpida do que nos transplantes autlogos de medula DEVH parece mas as recidivas so menos frequentes e a mortalidade tambm melhor sobrevida global COMPLICAES PRECOCES DA QT/RT Doentes comeam a perder o cabelo 5-6 dias aps o transplante | Pancitopenia profunda ocorre cerca da 1 semana 10% desenvolvem doena veno-oclusiva do fgado ocorre durante o primeiro ms, com pico de incidncia ao dia 16 Mortalidade: 30%, com insuficincia heptica progressiva culminando numa sndrome hepatorrenal Pneumonias maioria causada por agentes infecciosos, mas 5% desenvolvem uma pneumonia intersticial difusa COMPLICAES TARDIAS DA QT/RT Atraso do crescimento nas crianas e atraso pubertrio | Maioria dos homens torna-se azoosprmica e a maioria das mulheres desenvolve falncia ovrica | Disfuno da tiride Cataratas ocorrem em 10-20%, mais frequentemente nos doentes tratados com irradiao corporal total e corticides para a DEVH Necrose assptica da cabea do fmur ocorre em 10%, particularmente frequente nos doentes tratados com corticides DOENA ENXERTO VS HOSPEDEIRO - Causada pelas clulas T do enxerto

Aguda ocorre nos primeiros 3 meses (mais frequente nas primeiras 2-4 semanas) Exantema | anorexia e/ou diarreia | doena heptica Requer bipsia para confirmao Grau I pouco significativa; no requer tx | Graus II-IV pouca probabilidade de sobrevivncia; requer tx agressivo Incidncia maior: dadores no familiares ou pouco compatveis | idosos | incapacidade de receber tx nas doses completas PREVENO: imunossupresso pouco aps transplante metotrexato + ciclosporina ou tacrlimus | Outra estratgia passa pela remoo das clulas
T do enxerto: eficaz na preveno da DEVH mas aumenta recidivas e falncia de enxerto

Apesar da profilaxia, DEVH aguda significativa ocorre em 30% dos transplantados de irmos compatveis e em 60% dos transplantados de dadores no familiares

Crnica DEVH que inicia ou persiste alm dos 3 meses ps-transplante

Desenvolve-se em 20-50% dos doentes que sobrevivem >6 meses aps transplante alognico Incidncia maior: idosos | recipientes de dadores no familiares ou pouco compatveis | DEVH aguda prvia Assemelha-se a uma doena autoimune: rash malar, sndrome sicca, artrite, bronquiolite obliterante, degenerao do canal biliar e colestase Maioria dos doentes resolve, mas podem ser necessrios 1-3 anos de tx imunossupressor para evitar recidivas Devido susceptibilidade para infeces graves, estes doentes devem receber profilaxia atb com trimetoprim-sulfametoxazol FALNCIA DE ENXERTO CAUSAS: stem cells transplantadas em nmero insuficiente ou danificadas | CMV ou herpesvrus 6 | rejeio imunolgica Persistncia de linfcitos do hospedeiro em recipientes de transplante com falncia de enxerto indica rejeio imunolgica Nova infuso de stem cells do dador nestes doentes no ter sucesso, excepto se for precedida de um segundo regime imunossupressor preparatrio | Regimes preparatrios so habitualmente mal tolerados se administrados <100 dias aps primeiro transplante INFECES Cedo aps o transplante, os doentes esto profundamente neutropnicos grande risco de infeco bacteriana profilaxia atb quando granulcitos <500 | Fluconazol devido ao risco de infeco por candida | Aciclovir em doentes seropositivos para o herpes Quando o enxerto comea a funcionar, o risco de infeces bacterianas diminui. A partir deste momento at aos 3 meses ps-transplante, as causas mais comuns de infeco so bactrias gram-positivas, Aspergillus, CMV Pneumonia por Pneumocystis jiroveci pode ser prevenida com TMP-SMX durante 1 semana pr-transplante e retomando depois de o enxerto comear a funcionar Risco de infeco diminui aps os 3 meses, excepto se surgir DEVH crnica, exigindo imunossupresso contnua.

DOENA DE
IMUNODEFICINCIA COMBINADA GRAVE Mieloblstica - RC com QT cura: 15-20% - 2 remisso ou 1 recidiva cura: 30-35% - 1 remisso sobrevida sem doena: 55-60% Linfoblstica - RC com QT cura: 15-20% - 2 remisso cura: 30-50% - 1 remisso cura: 55% No Hodgkin - Grau intermdio ou alto, no curados pela QT: cura na 1 recidiva ou 2 remisso 4050% Cura: 40-50% Hodgkin - Doentes que nunca obtiveram remisso com QT: sobrevida aos 5 anos 2030% - 2 remisso: sobrevida 70%

ANEMIA APLSICA

HEMOGLOBINOPATIAS

LEUCEMIA AGUDA

LEUCEMIA CRNICA

MIELODISPLASIA

LINFOMA

Talassmia major: cura 7090% (aps ciclofosfamida e busulfano) HLAidntico Cura: 90% Cura: 90% em recipientes <40 anos

Anemia Falciforme: sobrevida aos 2 anos 90%; sobrevida livre de doena 80%

Mielide sobrevida sem doena aos 5 anos: - Fase crnica 60-70% - Fase acelerada 25-50% - Crise blstica 15-20% Linfoctica sobrevida livre de doena aos 3 anos: 50%

Dador no compatvel

Cura: 50-70% Mielide embora o Imanitib no seja curativo, maioria dos mdicos preferem-no para tx inicial (pq mto eficaz e pouco txico), reservando transplante p/os doentes que no atingem resposta citogentica completa, recidivam ou no toleram o frmaco. Linfoctica uso limitado devido cronicidade da doena e idade dos doentes

Notas

Transplante eficaz em todas as formas de AA | Anemia de Fanconi muito sensvel aos efeitos txicos dos alquilantes

- Na Talassmia major, resultados so melhores se transplante ocorrer antes de aparecer hepatomegalia e fibrose portal nestes doentes: sobrevida total aos 5 anos 95% e sobrevida livre de doena 90% Transplante o nico tratamento curativo para talassmia

Mieloblstica - Autlogo tem mais recidivas e menor cura do que alognico Linfoblstica - Autlogo tem mais recidivas mas menor mortalidade no associada a recidivas

- Melhores resultados em doentes jovens - Recomendado apenas se risco intermdio I ou superior, no IPSS

PLAQUETAS (109)
- Contagem normal de plaquetas: 150.000-450.000/L Trombopoietina (TPO) o principal regulador da produo de plaquetas | Sintetizada pelo fgado | Sntese com a inflamao, especificamente com a IL-6 Sobrevida plasmtica das plaquetas: 7-10 dias 33% das plaquetas residem no bao e este nmero aumenta medida que o bao tambm aumenta, embora a contagem plasmtica raramente desa abaixo de 40.000 - Endotlio normal inibe a funo plaquetria | Quando ocorre leso do endotlio vascular, as plaquetas aderem ao endotlio principalmente por intermdio do vWF (factor de von Willebrand) [protena presente no plasma e na matriz extra-celular da parede subendotelial] | Aderncia das plaquetas activa o receptor glicoprotena IIb/IIIa, com consequente agregao plaquetria | O trombo plaquetrio estabilizado por uma malha de fibrina - ENDOTLIO em muitos casos, os vasodilatadores produzidos so tambm inibidores plaquetrios (ex.: xido ntrico), enquanto os vasoconstritores so activadores (ex.: endotelina) | Assim, a fluidez e a hemostase so regulados pelo equilbrio entre as propriedades anti-trombticas/pr-trombticas e vasodilatadoras/ vasoconstritoras das clulas endoteliais.

TROMBOCITOPENIA
Contagem 5.000-10.000 necessria para manter a integridade vascular da microcirculao Petquias (hemorragias punctiformes que no desaparecem digitopresso) | aparecem quando a contagem est marcadamente diminuda | Comeam por surgir nas zonas de maior presso venosa: ps e malolos Sinal de do nmero (no de disfuno) Equimoses excessivas observam-se nas perturbaes quer do nmero quer da funo Prpura hmida bolhas hemticas na mucosa oral | Parecem associar-se com maior risco de hemorragias com risco de vida MECANISMOS: produo medular | sequestrao esplnica | destruio Pseudotrombocitopenia artefacto que resulta da aglutinao plaquetria via anticorpos quando o contedo de clcio est devido utilizao de EDTA Mielodisplasia pode apresentar-se com trombocitopenia isolada Trombocitopenia hereditria rara
AD mutaes no gene MYH9 anomalia de May-Heggelin | sndrome de Sebastian | sndrome de Epstein | sndrome de Fetchner AR Trombocitopenia Amegacarioctica | sndrome de Bernard-Soulier X sndrome Wiskott-Aldrich | sndrome dishematopoitica

Frmacos so a causa mais comum de trombocitopenia Com os frmacos de QT ocorre uma queda previsvel na contagem de plaquetas devido a supresso medular Vrios frmacos so capazes de induzir anticorpos contra as plaquetas | Mais comum com o quinino e sulfonamidas Trombocitopenia ocorre aps um perodo de exposio inicial (~21 dias) ou aps re-exposio | Resolve 7-10 dias aps descontinuao do frmaco. Com os inibidores da GpIIb/IIIa (ex.: abciximab), a trombocitopenia ocorre nas primeiras 24 horas de exposio Infeces causa no iatrognica mais comum | Podem afectar a produo e a sobrevida CID ocorre mais frequentemente nas infeces sistmicas por bactrias gram-negativas Mononucleose e infeco precoce por HIV mecanismos imunes | Nas crianas, PTI2 (trombocitopenia imune) habitualmente ocorre aps uma infeco vrica e quase sempre resolve espontaneamente Fase tardia da infeco por HIV pancitopenia e produo plaquetria diminuda ou displsica CID e PTT/SHU cursam com trombocitopenia e microangiopatia mas na CID h predomnio da coagulopatia, levando a PT e aPTT; na PTT/SHU estes tempos esto normais

TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR HEPARINA (TIH)

Fisiopatologia Associaes etiolgicas Incio da trombocitopenia - Anticorpo contra complexo PF4/heparina activao das plaquetas
Alguns dos que desenvolvem anticorpos tero trombocitopenia, e destes, 50% tero TIH e trombose

PRPURA TROMBOCITOPNICA IMUNE/IDIOPTICA (PTI)

Destruio imune das plaquetas PTI Secundria causas comuns: das autoimunes, sobretudo lpus | infeces como hepatite C ou HIV Crianas agudo, aps uma infeco Adultos crnico - Equimoses e petquias - Hemorragias mucocutneas (mucosa oral, GI, menorragias) - Hemorragias com risco de vida (ex.: SNC) raras Podem ser precedidas por prpura hmida e hemorragias da retina Contagem de plaquetas baixa e frequentemente muito baixa Anemia pode ocorrer dependendo das perdas Esfregao plaquetas grandes mas no restante est normal Serologias para anticorpos no so teis (pq pouco
sensveis / especficas)

PRPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICA (PTT)

Dfice (hereditria) ou anticorpos (idioptica) para o ADAMTS13
(protease que cliva o factor vW) acumulao de grandes multmeros de

SNDROME HEMOLTICA URMICA (SHU)

vWF que contribuem para a aderncia e agregao plaquetria patognicas

Pode ocorrer com HBPM mas 10x mais comum com Heparinas no fraccionadas (HNF) Aps 5-10 dias de exposio maioria Primeiros 5 dias de exposio se exposio a heparina nos 100 dias anteriores Incio tardio (vrios dias aps descontinuao de toda a heparina) raro Trombose comum - Pode ocorrer mesmo aps descontinuao da heparina | Venosa ou arterial Risco permanece aumentado durante pelo menos 1 ms aps o dx TIH permanece um diagnstico clnico Deteco dos anticorpos (teis sobretudo para excluir dx, especialmente com ELISA): ELISA baixa especificidade 50% dos doentes submetidos a cirurgia cardiopulmonar desenvolvem anticorpos Teste de activao plaquetria maior especificidade mas menor sensibilidade

Hereditria (sndrome de Upshaw-Schulman) Idioptica mais comum em mulheres Frmacos formao de anticorpos (clopidogrel ou ticlopidina) ou toxicidade endotelial directa (ciclosporina, mitomicina C, tacrlimus, quinino) | descontinuao ou dose podem microangiopatia PTT mais comum em grvidas e HIV+ Pentade: - Anemia hemoltica - Trombocitopenia - Insuficincia renal aguda (<10%) - Manifestaes neurolgicas - Febre

- D+SHU: E. coli O157:H7 - DSHU

SHU mais comum em crianas

Complicaes / Clnica

- Anemia hemoltica - Trombocitopenia - Insuficincia renal aguda (90%)

Diagnstico

- : LDH | bilirrubina indirecta | contagem de reticulcitos - : haptoglobina - Coombs negativa - ESFREGAO: esquizcitos | policromasia | eritrcitos nucleados

Nveis normais de ADAMTS13

Exame da medula ssea reservado >65 anos | quadro no explicado por PTI | sem resposta ao tx inicial
OBJECTIVOS: captao pelo sistema RE das plaquetas

PTI nem sempre requer tratamento

Tratamento

HBPM tm reaces cruzadas com estes anticorpos e por isso no devem ser usadas no tx da TIH Inibidores directos da trombina (argatroban e lepirudina so eficazes na trombose da TIH Bivalirudina e fondaparinux tambm so eficazes Devido ao risco de trombose, anticoagulao recomendada, mesmo na ausncia de trombose Com trombose varfarina 3-6 meses Sem trombose varfarina; durao no estabelecida Se varfarina for introduzida sozinha na TIH pode precipitar trombose, especialmente gangrena venosa S deve ser iniciada aps vrios dias de anticoagulao alternativa

cobertas por atc | produo de anticorpos Doentes sem sintomas de hemorragia, sem sinais de hemorragia iminente (hemorragias retinianas e prpura hmida) e com >5.000 plaquetas tx em ambulatrio com agentes isolados: - Prednisona - Ig anti-Rh(D) apenas em Rh+ | Mecanismo de aco: hemlise limitada e saturao dos receptores Fc | Hb habitual/ , mas hemlise intravascular grave rara - IgG I.V. mais eficaz do que anti-Rh em psesplenectomizados Doentes com PTI grave internamento e tx combinado: - Corticides altas doses + IgG ou anti-Rh com ou sem outros imunossupressores Rituximab eficaz na PTI refractria Recidivas (aps titulao dos corticides) - Esplenectomia tem sido usada nestes casos Vacinao contra bactrias capsuladas (sobretudo pneumococcus, meningococcus e H. influenzae) recomendada antes da esplenectomia

Devastadora se no reconhecida e tratada prontamente Substituio do plasma base do tratamento PTT idioptica (anticorpos para o ADAMTS13) parece responder melhor Continua at normalizao da contagem de plaquetas e desaparecimento dos sinais de hemlise durante pelo menos 2 dias Corticides (embora nunca avaliados em ensaios clnicos), outros imunossupressores e esplenectomia podem ser eficazes na PTT recidivante ou refractria, mas devem ser usados apenas como adjuvantes Recidivas: - 25-45% nos primeiros 30 dias aps remisso inicial - 12-40% recidivas tardias Mais frequentes no dfice grave de ADAMTS13

Tratamento apenas de suporte D+SHU 40% necessitam de dilise, pelo menos temporria Infuso ou substituio de plasma no altera a evoluo da doena

Notas

Diferenas para a trombocitopenia de outros frmacos: No grave nadir raramente <20.000 No associada com hemorragias; alis, aumenta risco de trombose

Crianas auto-limitada Plaquetas >30.000 parecem no corresponder a um aumento da mortalidade associada

Mortalidade: 10-30% (diminuiu de 85-100%)

Mortalidade: - D+SHU: <5% - DSHU: 26%

TROMBOCITOSE
CAUSAS: dfice de ferro | reactiva (inflamao, infeco, cancro) | doena mieloproliferativa (trombocitose essencial, policitemia vera) | mielodisplasia (sndrome 5q-)

PERTURBAES QUALITATIVAS DA FUNO

HEREDITRIAS Trombastenia de Glanzmann receptor Gp IIb/IIIa Sndrome de Bernard-Soulier receptor Gp Ib-IX-V Ambas so AR e apresentam-se com sintomas hemorrgicos na infncia As anomalias hereditrias mais comuns da funo plaquetria so aquelas que impedem a secreo normal do contedo dos grnulos. ADQUIRIDAS CAUSAS: frmacos (antiagregantes; penicilinas em altas doses) | uremia (defeito melhora sobretudo com a dilise, mas tambm aumentando Htc para 2732%, dando DDAVP ou estrognios conjugados) | bypass cardiopulmonar | paraprotenas circulantes | defeitos intrnsecos nas sndromes mieloproliferativas e mielodisplsicas

DOENA DE VON WILLEBRAND

a doena hemorrgica hereditria mais comum - FUNES do vWF principal molcula de aderncia entre as plaquetas e o subendotlio (funo para a qual os multmeros grandes de vWF so essenciais) | Actua como protena de ligao do factor VIII, prolongando a sua semi-vida em circulao Maioria dos sintomas da da vW so relacionados com as plaquetas, excepto na doena grave onde o FVIII est suficientemente baixo para produzir sintomas idnticos aos do dfice de FVIII (Hemofilia A) Nem todos os doentes com vWF tm sintomas hemorrgicos Apesar de ser uma doena autossmica, vrios factores influenciam os nveis de vWF e os sintomas: - Hormonas tiroideias | raa | stress | exerccio | grupo sanguneo Doentes com grupo sanguneo O tm nveis de vWF 50% inferiores aos do grupo AB (sobreposio entre valores normais para o grupo O e valores
diagnsticos da doena de vW para o grupo AB)

Tipo 1
Frequncia Defeitos aPTT Protena vWF Funo vWF Funo do factor VIII Multmero N ou
Distribuio normal Quantidade

Tipo 2 2A 2B 2M 2N
Mutaes no vWF que impedem ligao do FVIII Por vezes designada hemofilia autossmica

Tipo 3

80% dos casos Virtualmente sem vWF em circulao

N ou
Perda de multmeros de peso molecular alto e intermdio

N ou
Perda de multmeros de alto peso molecular

N ou
Distribuio normal Quantidade

N ou N ou

Distribuio normal

Ausente

Clnica / Complicaes

- Hemorragia nas mucosas predominante Sintomas muito raros nos lactentes. | Habitualmente manifesta-se mais tarde na infncia com equimoses excessivas e epistxis Menorragias manifestao comum Frequentemente, formas ligeiras apresentam-se em extraces de dentes (sobretudo dente do siso) ou amigdalectomia Desmopressina libertao de vWF e factor VIII das reservas endoteliais - Doses menos frequentes acarretam menos taquifilaxia - Principal efeito lateral: hiponatrmia [mais comum em idosos e muito jovens]

Doena de vW grave - Sintomas mucosos e articulares psoperatrios, e outros sintomas Alguns doentes, sobretudo aqueles com grandes deleces no gene do vWF esto em risco de desenvolver anticorpos para factor de vW infundido

Tratamento

Desmopressina

Substituio de vWF

Desmopressin a

Substituio de vWF

Substituio de vWF

- Tratamento antifibrinoltico (ex.: cido -aminocaprico ou cido transexmico) importante, sozinho ou como adjuvante, sobretudo na profilaxia para procedimentos dentrios ADQUIRIDA: rara | Causas: Doenas linfoproliferativas, incluindo GMSI (etiologia mais comum), mieloma mltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrm Sndrome de Heyde (estenose artica + hemorragia GI) doena de vW tipo 2 [perdas multmeros] adquirida; resolve aps substituio da vlvula

DOENAS DA COAGULAO (110)

Hemorragias para as articulaes, msculos e espaos fechados, espontaneamente ou aps traumatismo. - As hemofilias so herdadas ligadas ao X; outras coagulopatias hereditrias mais raras so AR. Fentipo da doena frequentemente correlaciona-se com o nvel de actividade dos factores de coagulao Se PT anormal isoladamente dfice de factor VII Se aPTT prolongado isoladamente dfices mais frequentes: factor VIII (hemofilia) e XI Se PT e aPTT ambos prolongados dfice dos factores V, X, II [trombina] ou I [fibrinognio] Coagulopatias adquiridas so mais frequentes do que as hereditrias Nestas doenas, a coagulao est limitada pelo dfice de mais do que um factor, e os episdios hemorrgicos ocorrem devido a perturbao da hemostase quer primria (plaquetas) quer secundria (coagulao) Inibidores anticorpos para os factores de coagulao | So relativamente raros | Afectam mais frequentemente doentes com hemofilia A ou B ou com dfice de factor XI que recebem doses repetidas dos factores de que so deficitrios para controlo de hemorragia. - Tambm ocorrem em doentes sem dfices genticos ex.: ps-parto, doenas autoimunes, neoplasias, idiopticos Principal diferena entre dfices e inibidores: nos doentes com inibidores, a adio dos factores em falta no corrige o PT e/ou a aPTT

HEMOFILIAS
Afectam 1 / 10.000 homens, em todas as raas Hereditariedade ligada ao X Homens tm doena clnica | Mulheres apenas com um alelo mutado so habitualmente assintomticas 30% dos doentes no tm histria familiar | Nestes casos, 80% das mes so portadoras de alelos mutados de novo Clinicamente, hemofilia A e B so indistinguveis Fentipo correlaciona-se com a actividade residual do factor VIII ou IX, e pode classificar-se em: Severa (<1%) e moderada (1-5%) hemorragias nas articulaes, tecidos moles e msculos, espontaneamente ou aps pequeno traumatismo Manifestaes hemorrgicas mais comuns so hemartroses recorrentes (ao contrrio do dfice de outros factores que no o VIII, IX ou XI, no qual as hemartroses so raras) que podem afectar qualquer articulao mas atingem sobretudo joelho, cotovelo, tornozelo, ombro e anca. Hemartroses agudas dor, edema e eritema locais | doente pode assumir uma posio fixa, o que pode originar contracturas musculares Hemartroses crnicas articulao alvo (ciclo vicioso de hemorragia e deformidade articular progressiva) Hematomas na poro distal dos membros sndrome de compartimento (compresso de artrias, veias e nervos) Hemorragias para a orofaringe, SNC, ou retroperitoneu risco de vida Hemorragias retroperitoneais acumulao de grandes quantidades de sangue e formao de massas com calcificao e reaco inflamatria sndrome pseudotumoral e leso do nervo femoral | Pseudotumores tambm podem ocorrer nos ossos, especialmente nos ossos longos dos membros inferiores Ligeira (6-30%) hemorragias pouco frequentes e que so habitualmente secundrias a traumatismo Nos doentes com actividade >25% a doena descoberta apenas por hemorragia aps traumatismo major ou inicidentalmente durante o estudo pr-operatrio Hematria frequente nos hemoflicos | Frequentemente auto-limitada e pode no necessitar de tx especfico Habitualmente o estudo global da coagulao mostra apenas prolongamento isolado do aPTT | Diagnstico feito aps determinao especfica da actividade dos factores VIII ou IX Hemofilia A (ou clssica) Frequncia Mutao e defeito 80% Gene F8 factor VIII
Uma das mutaes mais comuns (40% dos casos graves) resulta da inverso da sequncia do intro 22

Hemofilia B 20% Gene F9 factor IX

TRATAMENTO Sem tx, os doentes com hemofilia grave tm uma esperana de vida limitada Complicaes da hepatite C e do HIV so actualmente as principais causas de morte em adultos hemoflicos Hemoflicos devem evitar aspirina Substituio do factor Objectivo da profilaxia primria: manter em nveis 1% o factor deficitrio, sobretudo para prevenir hemartroses Rapazes hemoflicos que recebam infuses regulares de FVIII ou FIX podem atingir a puberdade sem alteraes articulares detectveis |
Apesar de altamente recomendado, este regime executado para apenas <30% dos doentes

 1 unidade de Factor VIII por kg aumenta FVIII plasmtico em 2% - Aps a infuso de factor IX, a recuperao habitualmente apenas 50% do previsto. - Factor VIII tem semi-vida 8-12h e por isso requer injeces 2x/dia | Factor IX tem semi-vida mais longa (~24h) e por isso requer apenas 1 injeco/dia. Hemartroses no complicadas | hematomas superficiais tx inicial com nveis de factores 30-50% Hemartroses graves, sobretudo se articulao alvo doses adicionais durante 2-3 dias para manter nveis 15-25% Hematomas volumosos | hemorragias para msculos profundos requerem nveis de 50% ou superiores (se sintomas no melhorarem) | substituio pode ser necessria durante >1 semana Hemorragias orofaringe, SNC e retroperitoneu requerem nveis de 50-100% sustentados durante 7-10 dias Profilaxia para cirurgia alvo: nveis de 100% durante 7-10 dias Cirurgia oral reposio do factor durante 1-3 dias juntamente com anti-fibrinolticos orais Crioprecipitados devem ser evitados quando h concentrados de factores disponveis (porque apesar de serem enriquecidos com factor VIII acarretam
risco elevado de infeces)

Desmopressina provoca uma aumento transitrio do FVIII e do vWF (por libertao das reservas endoteliais), mas no do FIX Infuso durante 20 minutos FVIII 2-3x na hemofilia A ligeira/moderada mas no tem efeito na doena severa (porque no h reservas para
libertar) - Doses sucessivas induzem taquifilaxia | >3 doses consecutivas tornam-se ineficazes

Anti-fibrinolticos Hemorragia nas gengivas, tubo GI ou durante cirurgia oral, requerem uso de anti-fibrinoltico oral, como cido -aminocaprico ou cido tranexmico No esto indicados na hematria devido ao risco de ocluso do lmen das vias urinrias por cogulos COMPLICAES DO TRATAMENTO Inibidores principal complicao do tx da hemofilia PREVALNCIA: factor VIII 5-10% de todos os hemoflicos A, e 20% dos casos graves | factor IX 3-5% de todos os hemoflicos B FACTORES DE RISCO: dfice grave (>80% dos casos de inibidores) | hx familiar de inibidores | afro-descendentes | deleces de grandes regies dos
codes | rearranjos genticos grosseiros

Habitualmente, inibidores surgem cedo na vida (~2 anos de idade) e aps 10 dias de exposio cumulativa. - Suspeita surge quando no ocorre melhoria clnica com administrao de factores nas doses habituais Inibidores aumentam a morbilidade e mortalidade na hemofilia DIAGNSTICO aPTT aps mistura com plasma normal maioria dos hemoflicos: mistura 1:1 corrige aPTT | inibidores: aPTT permanece prolongado com mistura 1:1 Teste de Bethesda classificao dos doentes: Pouco responsivos (<5 BU) hemorragia controlada com altas doses de factor VIII Muito responsivos (>10 BU) no respondem a concentrados de factor VIII ou IX | Controlo da hemorragia neste doentes pode ser obtido utilizando concentrados de complexos de protrombina activados ou no [CCP/CCPa] (protrombina, FVII, FIX, FX) ou factor VII activado recombinante Sucesso teraputico foi mais elevado com FVIIa do que com CCPs Para erradicao dos anticorpos inibidores, imunossupresso no eficaz Estratgia mais eficaz: induo de tolerncia imune infuso diria do factor em dfice at o inibidor desaparecer, tipicamente exigindo perodos >1 ano, com taxas de sucesso de 60% - Adio de rituximab como coadjuvante obteve resultados promissores Infeces Hepatite C a principal causa de morbilidade e 2 causa de mortalidade em hemoflicos expostos a produtos sanguneos antigos - >80% dos doentes >20 anos de idade eram seropositivos para o HCV em 2006 Co-infeco HCV/HIV presente em 50% dos doentes hemoflicos, um factor agravante para a doena heptica Resposta ao tx anti-HCV ocorre em <30% dos doentes, e ainda pior em co-infectados por HIV Transplante heptico pode ser curativo para a doena heptica e para a hemofilia.

DFICE DE FACTOR XI
Nveis de factor XI normal: 70-150 | heterozigotos com dfice moderado: 20-70 | homozigticos ou duplos heterozigticos: <1-20 Nveis <10% do normal associam-se com elevado risco de hemorragia mas fentipo nem sempre se correlaciona com a actividade residual de FXI TRATAMENTO: plasma fresco congelado para manter por nveis 10-20% 10% dos doentes com dfice grave que recebem reposio de FXI desenvolvem inibidor

COAGULAO INTRAVASCULAR DISSEMINADA

CAUSAS mais comuns: Spsis bacteriana Tumores slidos ou leucemia promieloctica aguda Obsttricas CID diagnosticado em 50% das grvidas com descolamento da placenta ou embolia de lquido amnitico Traumatismos, especialmente TCE

 MECANISMO: produo descontrolada de trombina (por exposio do sangue a nveis patolgicos de factor tecidular) e supresso dos mecanismos anticoagulantes e
fibrinolticos fisiolgicos deposio sistmica de fibrina nos vasos de pequeno e mdio calibre | Activao sustentada da coagulao acentuado consumo de plaquetas e factores de coagulao, agravado por hiperfibrinlise secundria hemorragia sistmica

Prpura fulminante forma grave de CID que resulta da trombose de reas extensas da pele | Afecta predominantemente crianas pequenas (sobretudo aquelas com hipercoagulabilidade adquirida ou hereditria) aps uma infeco vrica ou bacteriana CLNICA Petquias, equimoses, hemorragia grave (GI, pulmonar, SNC) manifestaes mais comuns Na CID crnica os sintomas hemorrgicos so discretos e restritos pele e mucosas Hipercoagulabilidade manifesta-se pela ocluso da microcirculao e falncia de rgo Trombose dos grandes vasos e embolia cerebral tambm podem ocorrer Complicaes hemodinmicas e choque so comuns em doentes com CID aguda MORTALIDADE: entre 30 e >80%, dependendo da doena subjacente, gravidade da CID, e idade. Nenhum teste isoladamente estabelece o diagnstico de CID Achados comuns: PT e/ou aPTT | Plaquetas 100.000 ou declnio rpido | Esquizcitos | produtos de degradao da fibrina (PDF) Nvel de PDF o teste mais sensvel para CID (CID improvvel se PDFs normais) D-dmeros so mais especficos para a deteco de produtos de degradao da fibrina (mas no do fibrinognio) e indicam que a fibrina foi
digerida pela plasmina

Fibrinognio agudamente apenas nos casos graves, devido sua semi-vida longa CID alto grau tambm est associada com actividade da anti-trombina ou do plasminognio <60% do normal CID crnica de baixo grau, compensada PDF e D-dmeros | aPTT, PT e fibrinognio normais ou | Plaquetas ligeiramente ou normais | Fragmentao dos eritrcitos tambm pode ocorrer mas em menor grau do que na CID aguda DIAGNSTICO DIFERENCIAL A grande diferena relativamente doena heptica grave que nesta os valores laboratoriais no se alteram rapidamente A grande diferena relativamente doenas microangiopticas como a PTT que nestas no h consumo de factores de coagulao nem hiperfibrinlise TRATAMENTO Morbilidade e mortalidade esto associadas sobretudo com a doena subjacente (no com as complicaes da CID) PT >1,5x normal um bom indicador da gravidade do consumo de factores de coagulao PFC (plasma fresco congelado) para repor factores de coagulao | Em indivduos s/CID, os PFC em 3% a maior parte dos factores Crioprecipitados se fibrinognio ou se hiperfibrinlise acentuada Concentrado de plaquetas se trombocitopenia grave (<10.000-20.000) Concentrados de factores de coagulao no so recomendados porque tm eficcia limitada (dado que apenas substituem factor VIII ou IX) e podem agravar a doena (dado que podem conter vestgios de proteases activadas) CID baixo grau (associada com tumores slidos, leucemia promieloctica, prpura fulminante, resseco de hemangiomas gigantes ou fetos mortos) heparina pode ser eficaz CID aguda heparina pode agravar hemorragia CID grave heparina sem prova de benefcio para sobrevida CID com hiperfibrinlise uso de anti-fibrinolticos (cido -aminocaprico ou cido tranexmico) podem diminuir hemorragias | Heparina deve ser dada concomitantemente devido ao risco de trombose | Tx benfico provavelmente apenas para leucemia promieloctica e CID crnica associada com hemangiomas gigantes Prpura fulminante (associada meningococmia ou dfice adquirido de protena C) concentrados de Protena C so eficazes

DFICE DE VITAMINA K
Factores dependentes da vitamina K: II, VII, IX, X Em adultos, ingesto escassa de vitamina K raramente causa isolada de dfice grave, mas pode ser comum em associao com atb de largo espectro PT achado mais comum e mais precoce FVII tem a semi-vida mais curta entre os factores dependentes da vitK. Por isso PT pode prolongar-se antes do aPTT Vitamina K 10 mg I.V. suficiente para restaurar nveis normais dos factores de coagulao em 8-10h Plasma fresco congelado (PFC) e concentrados de complexo da protrombina (CCP) so necessrios quando h hemorragia activa ou necessidade de correco antes de uma cirurgia CCP devem ser evitados se doena heptica grave subjacente (devido ao risco de trombose) Reverso de varfarina em excesso vitamina K 1mg

INSUFICINCIA HEPTICA
Hemorragia por sntese insuficiente de factores de coagulao e aumento da fibrinlise Trombocitopenia comum | MECANISMOS: semi-vida plaquetria por sequestrao esplnica (hipersplenismo) ou por mecanismos imunes (cirrose biliar primria) Disfibrinogenemia relativamente comum (deficiente polimerizao da fibrina) sugerida por: TT, fibrinognio e PDF normais CID no raro em doentes com doena heptica crnica Tipicamente, PT, aPTT, e TT, dependendo do grau de leso heptica Fibrinognio habitualmente normal | apenas na hepatite fulminante, cirrose descompensada, CID FVIII frequentemente normal ou | Se sugere CID FV indicador de falncia hepatocitria (porque sintetizado apenas no hepatcito e no dependente da vitamina K) FVII e FV normal sugere dfice de vitamina K (que pode ocorrer devido a armazenamento deficiente na doena hepatocelular | alteraes dos cidos
biliares | colestase)

PFC forma mais eficaz de corrigir hemostase na doena heptica 5-10mL/kg suficiente para assegurar 10-20% dos nveis normais de factores de coagulao mas no corrige PT e aPTT Doses mais altas corrige tempos de coagulao mas no em todos os doentes Concentrados de plaquetas se plaquetas <10.000-20.000 (para controlar hemorragia activa) ou antes de procedimento invasivo se contagem <50.000 Crioprecipitados indicados apenas se fibrinognio <100mg/mL CCP devem ser evitados na insuficincia heptica (risco de trombose)

INIBIDORES ADQUIRIDOS
Factor VIII o alvo mais comum EPIDEMIOLOGIA: Idosos (sobretudo), ou mulheres grvidas ou no ps-parto 50% dos doentes com inibidores no tm doena subjacente | Nos restantes 50%: doenas autoimunes, neoplasias (linfomas, cancro da prstata), doenas dermatolgicas, gravidez, hx de cirurgia aberta com uso de trombina tpica Hemartroses so raras (ao contrrio da hemofilia) aPTT com PT e TT normais | aPTT permanece prolongado aps mistura 1:1 com plasma normal Teste de Bethesda confirma o diagnstico MORTALIDADE: 8-22% | Maioria ocorre nas primeiras semanas TRATAMENTO: Hemorragia major altas doses de FVIII, CCP/CCPa, ou FVIIa Altas doses de IgG i.v. e rituximab eficazes se inibidores para o FVIII Ao contrrio dos inibidores dos hemoflicos, estes inibidores por vezes respondem prednisona sozinha ou com ciclofosfamida Anticoagulante lpico pode associar-se com trombose venosa ou arterial, e tambm com hemorragia Tambm no corrigem aPTT com mistura 1:1 com plasma normal DISTINO entre Inibidores e Anticoagulantes lpicos: Teste com veneno da vbora de Russell diludo e teste dos fosfolpidos de fase hexagonal negativos para os Inibidores; positivos para os Anticoagulantes lpicos Inibidores so especficos para um factor apenas; Anticoagulantes lpicos interferem com a actividade de vrios factores

ANTI-PLAQUETRIOS E ANTICOAGULANTES (112)

AAS
Inibe COX-1 que responsvel pela sntese de tromboxano. Este um agonista plaquetrio que activa e recruta mais plaquetas.

Anti-plaquetrios Tienopiridinas (TICLOPIDINA E CLOPIDOGREL) Bloqueiam receptor de ADP, inibindo assim agregao

Anticoagulantes Parentricos

Anticoagulantes orais

ANTAGONISTAS GP IIB/IIIA (abciximab,

eptifibatide, tirofiban) GpIIB/IIIA liga fibrinognio e vWF que promovem agregao

HEPARINA NF
Activa anti-trombina e acelera igualmente a inibio da trombina e factor Xa pela anti-trombina

HBPM
Activa anti-trombina mas catalisa mais a inibio do factor Xa do que da trombina Parentrica: SC ou IV Melhor biodisponibilidade Resposta anticoagulante mais previsvel No requer monitorizao (habitualmente) Se necessria, usar anti-factor Xa (porque HBPM tem pouco efeito no aPTT) Sulfato de protamina embora possa ser usado como antdoto, neutralizao incompleta (porque s se liga s cadeias maiores): reverte completamente a inibio da trombina mas apenas parcialmente a do factor Xa - Risco 5x inferior (porque HPBM
liga plaquetas com menos avidez e assim liberta menos PF4)

FONDAPARINUX
Activa anti-trombina mas catalisa apenas a inibio do factor Xa
Parentrico: SC Biodisponibilidade 100% Maior semi-vida do que HBPM Eficcia na TVP e TEP idntica da HNF e HBPM

VARFARINA
Inibe a -carboxilao dos factores dependentes da vitamina K, produzindo factores com actividade biolgica reduzida ou ausente Oral Incio de aco tardio; recomendado pelo menos 5 dias de anticoagulao parentrica concomitante (at INR
teraputico em 2 dias consecutivos)

Mecanismo

Farmacocintica

Parentrica: SC ou IV Resposta anticoagulante varivel

Monitorizao

aPTT (prolongamento 2-3x)

No

INR para maioria das situaes o alvo 2-3; excepo: 2.5-3.5 para vlvulas cardacas mecnicas 50% dos casos ocorrem quando INR excessivo. Assintomticos, INR 3.5-4.5 suspender varfarina at INR regressar ao intervalo pretendido INR >4.5 vitamina K sublingual Hemorragia grave vitamina K i.v. + plasma fresco congelado Risco de vida ou intolerncia ao aporte de volume factor VIIa ou CCPs

Hemorragia

Major: 1-3% por ano

Sim

Risco aumenta com doses mais elevadas Sulfato de protamina antdoto eficaz Por isso, HNF mais segura do que HBPM para doentes com elevado risco hemorrgico
- Mais comum em doentes cirrgicos e em mulheres - Risco de trombose Tratar com inibidores directos da trombina ou fondaparinux at contagem de plaquetas regressar ao normal

Principal efeito lateral No tem antdoto Sulfato de protamina sem efeito

Trombocitopenia

- Por atc contra GPIIbIIIa - Ocorre em 5% dos doentes tratados com abciximab (e em 1% c/ os outros frmacos) - Grave em 1%

No
(porque no se liga ao PF4, nem faz reaces cruzadas com os anticorpos)

No deve ser usada para tratar TIH (porque faz reaces

cruzadas com anticorpos da TIH)

No

Tratamento >1 ms pode causar densidade ssea (pq osteognese e Osteoporose

reabsoro ssea) - Afecta actividade quer dos osteoblastos quer dos osteoclastos

Ocorre em 30% dos doentes em tx longa durao Fracturas vertebrais sintomticas: 23%

Risco inferior ao da HNF

No

No

Necrose cutnea

No

No

No

Rara | Ocorre 2-5 dias aps incio - Em doentes com dfice de protenas C ou S, que agravado pela supresso destas
protenas que ocorre aps iniciao da varfarina

Contraindicaes

Contra-indicado se TFG<30 Cuidado se TFG<50

Gravidez (risco de embriopatia maior no 1 trimestre) | Seguro na amamentao

Antes de um procedimento invasivo electivo, varfarina deve ser suspensa nos 5 dias anteriores. Se elevado risco de trombose, deve fazer-se ponte com HBPM cuja ltima dose deve ser administrada 12-24h antes.

GRANULCITOS (61)
Leuccitos: 4.300-10.800/L 45-75% neutrfilos; 16-45% linfcitos; 4-10% moncitos; 0-7% eosinfilos; 0-2% basfilos; 0-4% bandas NEUTRFILOS

MIELOBLASTO
CD33 | CD13 | CD15 Nuclolos proeminentes

PROMIELCITO
Mesmos Aparecimento dos grnulos primrios Clula grande

MIELCITO
Mesmos +: CD14 | CD11b Aparecimento dos grnulos secundrios

METAMIELCITO
Mesmos Ncleo em forma de rim / feijo

FORMAS EM BANDA
Mesmos +: CD10 | CD16 Ncleo condensado, em forma de banda

NEUTRFILO
Mesmos Ncleo multilobado

SEGMENTAO DO NCLEO: Normal at 4 segmentos Excessiva dfice de vitamina B12 ou cido flico Hipossegmentao: anomalia de Pelger-Het (ncleo bilobado): Hereditria, benigna Adquirida mielodisplasia, leucemia mielide crnica, infeces agudas - Semi-vida em circulao: 6-7h | Aps 1-4 dias nos tecidos os neutrfilos morrem Susceptibilidade para infeces bacterianas aumenta muito quando contagem <1000 | Quando cai para <500, o controlo da flora endgena est limitado | Quando <200, processo inflamatrio ausente. As neutropenias mais comuns so iatrognicas, sobretudo decorrentes de tx citotxico anti-neoplsico ou imunossupressor para doenas autoimunes Causa aguda mais importante de neutrofilia: infeces ( produo e de libertao da medula) Outras causas: inflamao crnica | certas doenas mieloproliferativas | corticides | adrenalina | tabagismo Reaco leucemide: neutrofilia persistente >30.000-50.000 MACRFAGOS Essenciais na eliminao de microrganismos intracelulares | Capacidade de formar granulomas - Contribuem para o desenvolvimento do ateroma | Participam no desenvolvimento do enfisema associado ao tabagismo EOSINFILOS Semi-vida muito superior dos neutrfilos e, ao contrrio destes, podem recircular Pouco importantes na maioria das infeces, mas so fundamentais nas infeces helmnticas invasivas IL-5 o factor de crescimento dominante para os eosinfilos - Causas de eosinopenia stress, infeco bacteriana aguda, corticides Sndrome de Hiperimunoglobulina EInfeces recorrentes (sndrome de Job) Face caracterstica (nariz largo) | Cifoescoliose | Osteoporose | Eczema | Dentes primrios no caem | Infeces sinopulmonares e cutneas recorrentes, com inflamao inapropriadamente discreta (abcessos frios)