ANTIHIPERTENSIVOS

Farmacologia do
Tnus Vascular
Profa. Selma do Nascimento Silva
Farmacologia do Tnus Vascular
Dbito cardaco + tnus vascular (grau de contrao do
msculo liso vascular) determina a suficincia de perfuso dos
tecidos do corpo;
Importncia do tnus vascular incluem desde a angina de
peito at a hipertenso, o fenmeno de Raynaud e a enxaqueca
desregulao do tnus vascular;
FISIOLOGIA DA CONTRAO E DO RELAXAMENTO DO MSCULO LISO
VASCULAR
O tnus vascular constitui um regulador essencial da
perfuso tecidual, que determina se os tecidos esto
recebendo O2 e nutrientes em quantidades suficientes para
suprir suas demandas. PAM = RVS x DC
Tnus Vascular
FISIOLOGIA DA CONTRAO E DO RELAXAMENTO DO MSCULO
LISO VASCULAR

CONTRAO E RELAXAMENTO DO
MSCULO LISO VASCULAR
Fontes de Ca2+ para a contrao das clulas musculares lisas vasculares.
A estimulao das clulas musculares lisas vasculares pode aumentar a
concentrao citoplasmtica de Ca2+ atravs de dois mecanismos:
Mecanismo de contrao e relaxamento da
clula muscular lisa vascular
cinase da cadeia leve de miosina (MLCK)
REGULAO DO TNUS VASCULAR
Endotlio Vascular
o xido ntrico e a endotelina.
XIDO NTRICO: a estimulao
colinrgica muscarnica do endotlio
induz produo de uma molcula
relaxante nas clulas endoteliais que,
a seguir, difunde-se para as clulas
subjacentes do msculo liso vascular,
ativando a guanilil ciclase. A suposta
substncia vasodilatadora foi
denominada fator de relaxamento
derivado do endotlio ou (EDRF,
endothelialderived
relaxing factor).
REGULAO DO TNUS VASCULAR
Endotlio Vascular: a endotelina.
ENDOTELINA: vasoconstritor
endgeno mais potente descoberto
at hoje. A endotelina pode ser
considerada uma imagem
especular funcional do NO: trata-
se de um potente vasoconstritor
derivado do endotlio, enquanto o
NO um potente vasodilatador
derivado do endotlio.
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS
Vasodilatadores
e/ou sobre o endotlio
vascular adjacente para diminuir o tnus vascular.
1. Doadores de NO farmacolgicos como os nitratos orgnicos e o
nitroprussiato de sdio provocam vasodilatao ao ativar a
guanilil ciclase cGMP e aumentam, portanto, a desfosforilao das
cadeias leves de miosina.

2. Inibidores da cGMP fosfodiesterase tipo V (PDE5)- impedem a
hidrlise do cGMP e, portanto, promovem a desfosforilao das cadeias
leves de miosina, particularmente no msculo liso do corpo cavernoso.
3. Bloqueadores dos canais de Ca2+ - provocam vasodilatao ao reduzir as
concentraes intracelulares de Ca2+.
4. Ativadores dos canais de K+ - induzem vasodilatao atravs da abertura dos
canais de K+ sensveis ao ATP; a conseqente hiperpolarizao das clulas impede a
ativao dos canais de Ca2+ regulados por voltagem que necessria para o influxo
de Ca2+ e a contrao do msculo liso vascular.
5. Antagonistas dos receptores de endotelina- bloqueiam a vasoconstrio mediada
pela endotelina.
6. Antagonistas alfa1-adrenrgicos- inibem a ao vasoconstritiva da epinefrina e
da norepinefrina endgenas.
7. Inibidores da ECA e os antagonistas do receptor de angiotensina II do subtipo 1
(AT1)- inibem os efeitos vasoconstritores da angiotensina II endgena atravs da
inibio da formao de angiotensina II (inibidores da ECA) ou bloqueio da ao da
angiotensina II no seu respectivo receptor (antagonistas do AT1). A hidralazina e os
antagonistas -adrenrgicos tambm modulam o tnus vascular. Essas classes e
agentes farmacolgicos so discutidos adiante.
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS
Locais de ao dos vasodilatadores
1.NITRATOS ORGNICOS E NITROPRUSSIATO DE SDIO
Trinitrato de gliceril/
nitroglicerina (NTG)
Angina do peito,
IAM, H, ICC e ICA;
Mecanismo de Ao
1.NITRATOS ORGNICOS E NITROPRUSSIATO DE SDIO
Locais de ao dos nitratos orgnicos
1.NITRATOS ORGNICOS E NITROPRUSSIATO DE SDIO
Fig. 21.10 Estrutura qumica e metabolismo do nitroprussiato de sdio. A. O
nitroprussiato de sdio um complexo de ferro, cianeto (CN) e um grupo nitroso
(NO). B. O nitroprussiato de sdio sofre decomposio espontnea, liberando NO
e cianeto. O NO produz vasodilatao, enquanto o cianeto metabolizado no fgado a
tiocianato, que sofre excreo renal. Pode ocorrer toxicidade do cianeto devido
administrao prolongada do frmaco ou na presena de insuficincia renal.
Nitroprussiato de sdio
-Via intravenosa controle
hemodinmico potente nas
emergncias hipertensivas e
na insuficincia cardaca
grave.
-Rpido incio de ao,
durao de ao curta e alta
eficcia, o NTPS deve ser
infundido com monitorao
contnua da PA e cuidadosa
titulao da dose do frmaco
para o seu efeito produzido;
- NTPS NO e cianeto;

2. INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
Anrinona e a milrinona - impedem a hidrlise de nucleotdios cclicos (cAMP,
cGMP) s suas formas monofosfato (5- AMP, 5-GMP).

Sildenafil (prottipo), vardenafil e o tadalafil, inibidores da fosfodiesterase
seletivo para a cGMP fosfodiesterase tipo V (PDE5).

PDE5 - expressa principalmente no msculo liso do corpo cavernoso, mas
tambm expressa na retina e nas clulas musculares lisas vasculares
disfuno ertil (DE);

Na fisiologia normal, o NO liberado pelas terminaes nervosas do pnis ativa a
guanilil ciclase no msculo liso do corpo cavernoso, resultando em aumento da
concentrao intracelular de cGMP, relaxamento do msculo liso, influxo de
sangue e ereo do pnis. Como inibem a cGMP fosfodiesterase no msculo
liso do corpo cavernoso, o sildenafil, o vardenafil e o tadalafil podem
potencializar os efeitos da sinalizao endgena de NO-cGMP e, portanto,
potencializar a ereo peniana.
Disfuno Ertil (ED)
O mecanismo fisiolgico para a ereo do pnis envolve a liberao de xido ntrico (NO) no corpo cavernoso
durante a estimulao sexual. O NO, ento, ativa a enzima guanylato ciclase, o que resulta em um aumento
nos nveis daguanosina cclica monofosfatase (cGMP), produzindo uma relaxao muscular no corpo
cavernoso e permitindo seu enchimento com sangue. Sildenafil (o princpio ativo do viagra) aumenta o efeito do
NO por inibir a fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), enzima que responsvel pela degradao do cGMP no corpo
cavernoso.
3. Antagonistas dos Canais de Ca2+
Bloqueadores dos canais de Ca2+ - Atuam sobre o msculo liso vascular e
miocrdio.

Canais de Ca2+ regulados por voltagem (denominados canais L, T, N e P).

Uso: efetivos em idosos e naqueles com atividade da renina plasmtica baixa.
Angina pectoris, taquicardia supraventricular recorrente, fenmeno de Raynaud,
enxaqueca, insuficincia cardaca diastlica e espasmo esofagiano.
Contraindicaes: bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau (verapamil
e diltiazem) e insuficincia cardaca diastlica com moderada a importante disfuno
sistlica. Embora sejam usualmente bem tolerados, uma variedade de efeitos
adversos pode ocorrer. Tonturas, cefaleia, rubor facial e edema perifrico so os mais
comuns.
Principais localizaes dos canais
de clcio tipos L e T.
3. Antagonistas dos Canais de Ca2+
Classes Qumicas:
Diidropiridinas (nifedipina, anlodipina e felodipina);
Benzotiazepinas (diltiazem) ;
Fenilalquilaminas (verapamil).
Tabela: Seletividade dos Bloqueadores dos Canais de Ca2+
Tabela I. Diferenas farmacocinticas dos
antagonistas de canais de clcio.
Mecanismo de ao: tipos de canais de Ca2+
Insulina importante no tratamento de
intoxicao por verapamilporqu?

4. ATIVADORES DOS CANAIS DE K+
Minoxidil, cromacalim, pinacidil e nicorandil.

Ativadores dos canais de K+- produzem vasodilatao arterial
direta atravs da abertura dos canais de K+ modulados por
ATP (algumas vezes denominados canais de K+ ATP) na
membrana plasmtica das clulas musculares lisas vasculares.

Efeitos colaterais: cefalia, rubor..
5. ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
DE ENDOTELINA
Bosentan- antagonista competitivo dos
receptores ETA e ETB.

Uso: Hipertenso pulmonar;
Efeito adverso: nveis sricos de
transaminase, e cerca de 10% dos
pacientes apresentaram elevaes de
mais de trs vezes o limite superior do
normal.
Obs.: Na atualidade, est sendo
investigado um antagonista seletivo do
receptor ETA, o sitaxsentan.
SIMPATOLTICOS- BLOQUEADORES ADRENRGICOS
A- BLOQUEADORES PERIFRICOS
1. BLOQUEADORES NEURONAIS
RESERPINA (serpasol)
GUANETIDINA (ismelina)

2. BLOQUEADORES RECEPTORES

2.1. - bloqueadores- pr e ps- sinptico: fentolamina
2.3. e bloqueadores: carvelidol e brisopolol
2.2. - bloqueadores- ps- sinptico:
2.4. bloqueadores: propanolol
B- SIMPATOLTICOS CENTRAIS (Agonistas alfa)

METILDOPA
CLONIDINA
PRAZOSINA, TERAZOSINA,
DOXAZOSINA ......
Antagonismo reversvel
seletividade 1 >>> 2
EFEITOS BIOLGICOS
b
Prazosina
Difuso
Captao
neuronal
Captao tecidual
extra-neuronal
b
+
2
-
NA
1
SIMPATOLTICOS- BLOQUEADORES ADRENRGICOS
2. BLOQUEADORES RECEPTORES: - bloqueadores- ps-
sinptico:
Hidralazina: agente vasodilatador
Apresolina(Novartis) 25/50mg; Nepresol (Cristlia) comp 50
mg/amp 1ml 20 mg; Lowpress (Cazi) 25 / 50 mg.
Associaes: Reserpina + Diidralazina + Hidroclorotiazida: Adelfan-
esidrex (Novartis)
Relaxamento da musculatura lisa arteriolar.
Bloqueadores dos receptores alfa1
CASO
GF, um homem de 63 anos de idade com histria de hipertenso, diabetes e
hipercolesterolemia, comea a sofrer episdios de dor torcica ao fazer esforos.
Uma semana depois do primeiro episdio GF tem uma crise de dor torcica enquanto
corta a grama. Vinte minutos depois de ter comeado a sentir dor, GF toma dois
comprimidos de nitroglicerina sublingual de sua esposa. Dentro de poucos minutos
aps tomar o medicamento, sente-se muito melhor. Com efeito, GF sente-se to bem
que resolve tomar uma das plulas de sildenafil (Viagra) que um amigo lhe havia
oferecido anteriormente. Alguns minutos depois de tomar sildenafil, GF apresenta
rubor e dor de cabea latejante e sente o corao disparado. Ao levantar-se, sente
tonteira e desmaia. imediatamente levado ao departamento de emergncia, onde
descobrem que est com hipotenso grave. rapidamente colocado em decbito
dorsal com as pernas elevadas e monitorado at recuperar a conscincia. O mdico
considera a administrao de um agonista -adrenrgico, como a fenilefrina, mas a
rpida melhora da hipotenso do paciente aps ter sido colocado em decbito dorsal
sugere no haver necessidade de interveno farmacolgica. Aps a recuperao de
GF, o mdico discute com ele os perigos de tomar medicamentos sem prescrio e,
especificamente, o risco da administrao concomitante de nitratos orgnicos e
sildenafil.
Questes
1. Qual o mecanismo pelo qual a nitroglicerina sublingual atua
to rapidamente para aliviar a dor torcica?
2. Quais os efeitos adversos comuns da nitroglicerina?
3. Como o sildenafil e os nitratos orgnicos podem interagir
para precipitar hipotenso grave?
4. Os anti-hipertensivos no-nitratos, como os bloqueadores
dos canais de clcio, tambm esto contra-indicados para
homens que fazem uso de sildenafil? Como os mecanismos de
ao dos frmacos podem ser utilizados para prever possveis
interaes medicamentosas ou ausncia de interaes?