Mecanismos epigenéticos e transgeracionais em

distúrbios do neurodesenvolvimento mediados

por infecção

Matheus Duarte e Juliane Machado

Introdução
Na verdade, a exposição a desafios imunológicos tão precocemente é visto como
um fator de vulnerabilidade para tais transtornos.

Durante o desenvolvimento cerebral, diversos tipos de interrupções podem ocorrer

ocasionando em doenças neuropsiquiátricas. Ex: esquizofrenia, autismo etc.

Todos eles começam cedo e se manifestam por ampla variedade de sintomas

afetando funções cognitivas, emocionais e de comportamento impondo grave
sofrimento de forma severa e crônica.

Na gênese desses distúrbios encontram-se fatores genéticos e ambientais sendo as

infecções, importantes agentes etiológicas nas doenças citadas, por exemplo.
Introdução
De fato, tais infecções podem fazem com que o desenvolvimento neural entre
precocemente em uma rota desviante cuja especificidade será determinada por
outros fatores ambientais e fatores genéticos que estão ocorrendo no momento.

Tudo isso já foi amplamente testado e revisado em modelos animais, inclusive

primatas e as evidências corroboram a influência desses fatores.

O mecanismo de como isso ocorre não está completamente compreendido,

entretanto, as modificações epigenéticas têm sido postuladas como mecanismo
molecular crítico pelo qual a ativação imune pré-natal pode mediar alterações
cerebrais. Essa é uma revisão sobre os trabalhos que corroboram tal postulação.
Processos fisiopatológicos induzidos
por infecção materna
A natureza dos processos fisiopatológicos e de suas sequelas associadas a infecção
materna dependerá de vários fatores como a virulência do patógeno, tempo de
infecção e suscetibilidade genética do hospedeiro.

O aumento do risco da ocorrência de distúrbios do desenvolvimento neural é

observada em uma variedade de patógenos como gripe, rubéola, sarampo, pólio e
outros com ou sem a possibilidade de transmissão vertical.

Sugere-se, portanto, que isso seja impulsionado por aquilo que é comum a essas
infecções, as citocinas inflamatórias.
Processos fisiopatológicos induzidos
por infecção materna
Tais citocinas estão aumentadas na fase aguda
da inflamação e há evidências de que elas
podem intervir na alteração da rota de
desenvolvimento normal.

Essas citocinas podem ser transferidas da mãe

para a prole pela via placentária ou mesmo a

própria placenta e órgãos

fetais podem produzi-las em resposta a
infecções causando um desequilíbrio delas no Fig 1. Secreção de citocinas
feto.
Processos fisiopatológicos induzidos
por infecção materna
Depois da fase aguda da inflamação, outros efeitos fisiopatológicos permanecem
como a deficiência nutricional e o estresse oxidativo (aumento na produção e / ou
diminuição na eliminação de espécies de oxigênio).

Como eles podem exercer funções citotóxicas é possível que tais espécies possam
desencadear o estresse oxidativo no feto e assim afetar negativamente o
desenvolvimento do cérebro fetal, em humanos e em modelos animais.

A mãe geralmente, durante a infecção, reduz sua ingestão de água e alimentos

sendo que micronutrientes como ferro e zinco são cruciais para o desenvolvimento
cerebral normal.
Processos fisiopatológicos induzidos
por infecção materna
Infecções maternas também costumam perturbar a
circulação e arquitetura da placenta, que por sua vez,
podem induzir a insuficiência placentária e reduzir a
entrega de oxigênio e nutrientes essenciais para o
desenvolvimento fetal.

As modificações epigenéticas podem também

representar um importante mecanismo molecular
pelo qual estes processo fisiopatológicos são Fig 2. Nucleossomos
traduzidos em anomalias cerebrais de longo prazo,
mesmo através das gerações.
Um novo papel das modificações
epigenéticas na infecção que medeia
trastornos neurológicos
Características da epigenética - Atua a nível de expressão gênica, é hereditária,
dinâmica e sensível a exposições ambientais, pode envolver processos de
remodelamento de cromatina, modificações em histonas, metilação de DNA etc.

As modificações histonas (acetilação, metilação, etc) podem definir até que ponto
o DNA é enrolado em torno do núcleo do nucleossomo, influenciando
acessibilidade da maquinaria de transcrição gênica e subsequente expressão
genética.

A metilação do DNA, por outro lado, age tipicamente para reprimir a transcrição, e
Finalmente, miRNAs são uma classe de pequenos não-codificadores RNAs que
podem controlar o gene alvo expressão pós-transcrição.
Um novo papel das modificações
epigenéticas na infecção que medeia
trastornos
Como as modificaçõesneurológicos
epigenéticas podem influenciar o desenvolvimento do
cérebro?

Alterações transcricionais no cérebro ocorrem com mais frequência durante a vida

fetal e também é nessa fase que é necessária uma regulação precisa e específica da
expressão gênica para o desenvolvimento normal do cérebro.

Essas regulações envolvem modificações epigenéticas relacionadas à metilação que

permitem ajuste fino da expressão gênica fetal de acordo com os estágios
específicos de desenvolvimento cerebral.
Um novo papel das modificações
epigenéticas na infecção que medeia
trastornos
Além neurológicos
de processos epigenéticos envolvendo metilação do DNA, vários outros
mecanismos epigenéticos parecem ser críticos para o desenvolvimento e funções
neuronais.

Por exemplo, modificações das histonas podem regular a conversão de

oligodendrócitos em células-tronco neurais. Além disso, o aumento da acetilação
de histonas poderia promover sinaptogênese e aumentar funções cognitivas.

Foi demonstrado ainda que os miRNA em células neuronais e gliais específicas

mostram um padrão de expressão dinâmica durante o desenvolvimento cerebral.
Sendo assim, é indicativo que o miRNA pode influenciar o desenvolvimento
cerebral.
Um novo papel das modificações
epigenéticas na infecção que medeia
trastornos neurológicos
A transmissão transgeracional de susceptibilidade a doença ou modificação
epigenética foi observado após exposição precoce a várias adversidades
ambientais como estresse pré-natal, desnutrição, ingestão de álcool etc.