ESTUDO DE

ESTABILIDADE
DE MEDICAMENTOS

Priscila Andrade
ESTABILIDADE

 Definição: capacidade do produto

farmacêutico manter suas propriedades
químicas, físicas, microbiológicas e
biofarmacêuticas dentro dos limites
especificados durante todo o seu prazo de
validade
 ALGUMAS REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS

 WHO Technical Report Series, No. 953, 2009,

Annex 2.
 Resolução nº 1 de 29/07/2005 / ANVISA

 Resolução n°53/2015

 Guia N°04/2015 
IMPORTÂNCIA

 É um parâmetro imprescindível para avaliar o

comportamento do produto em determinado espaço de
tempo, frente a condições ambientais a que possa ser
submetido, desde a fabricação até o término de
validade.
 Degradação do produto
 Formação de compostos tóxicos
 Falha terapêutica
 Morte
 O que afeta a estabilidade?
ESTABILIDADE
 Fatores ambientais:
 temperatura
 umidade
 luz

 Propriedades físicas e químicas de

substâncias ativas e seus excipientes
 Forma farmacêutica

 Composição do produto

 Processo de fabricação

 Tipos e propriedades de embalagens

ESTABILIDADE
 O desenho dos estudos de estabilidade para o
medicamento deve basear-se no conhecimento
doPrazo
comportamento e limite
de validade é a data propriedades
de uso do do IFA
(insumo farmacêutico
produto farmacêutico ativo),
antes de informações do
sua abertura.
estudo de estabilidade do IFA e sobre
Período de utilização é a data limite de uso do
experiência adquirida com estudos de pré-
produto farmacêutico após sua abertura.
formulação e de investigação do medicamento.
  trata-se de uma bateria de testes que juntos
fornecem informações sobre a estabilidade do
produto com o objetivo de definir o prazo de
validade e período de utilização de um
produto, desde que o produto esteja em
determinada embalagem e condição de
armazenamento especificado.
 ESTABILIDADE
 ESTUDO DE ESTABILIDADE Estudo
ACELERADO
projetado para acelerar a degradação
química e/ou mudanças físicas de um produto
farmacêutico em condições forçadas de
armazenamento. Pode ser utilizado avaliar o
impacto de curtas exposições a condições fora
daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que
podem ocorrer durante o transporte.
 ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO Estudo
realizado para verificar que o produto farmacêutico
mantém suas características físicas, químicas, biológicas, e
microbiológicas conforme os resultados obtidos nos
estudos de estabilidade de longa duração.
 ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO Estudo
projetado para verificação das características físicas,
químicas, biológicas e microbiológicas de um produto
farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo
SELEÇÃO DOS LOTES
 Inicialmente
 Três primeiros lotes representativos do processo
(mesma formulação e embalagem) e no mínimo
em escala piloto.
 Para IFAs reconhecidamente estáveis poderá ser
aceito dados de dois lotes (OMS).
 Usar preferencialmente lotes diferentes de IFA.
 Se possui dois fornecedores de IFA – acrescentar
mais um lote do segundo fornecedor.
 Realizar estudo para cada concentração, tipo de
embalagem a não ser que utilize o “bracketing
or matrixing”.
SELEÇÃO DOS LOTES
 Para os produtos cuja concentração do
princípio ativo possuam dosagem abaixo de
0.99 miligramas por unidade posológica,
não serão permitidos lotes pilotos com
quantitativos diferentes dos lotes
industriais. Não aplicável a soluções.
EMBALAGEM

O estudo de estabilidade deverá ser

conduzido na mesma embalagem de
comercialização (OMS)
 O estudo de estabilidade deverá ser
conduzido na embalagem primária
Brasil.
 Líquidos em posição invertida para
desafiar o sistema de fechamento.
(OMS)
 Quais testes realizar?
ESPECIFICAÇÃO
 O estudo de estabilidade deve incluir testes
dos atributos que estão susceptíveis à
mudança durante o período do
armazenamento que podem influenciar na
qualidade, segurança e eficácia do produto.
 Testes físico-químicos, biológicos,
microbiológicos, eficácia/conteúdo de
conservantes, testes funcionais.
 Testes com métodos validados e indicativos
de estabilidade.
ESPECIFICAÇÃO

Liberação Estabilidade
• Podem ser • Devem
mais assegurar
restritivas eficácia e
• Assegurar segurança
conformida
de do
produto
 ESPECIFICAÇÃO

Determinação
Determinação
das
das
especificações Realização e
Avaliação de especificações
DE avaliação do
eficácia e DE LIBERAÇÃO
ESTABILIDADE estudo de
segurança (deondeo
(atéondeo estabilidade
produtodeve
produtopode
sair)
chegar)
ESPECIFICAÇÃO

IMPORTANTE!

Não se recomenda alterar o

método de análise durante o
estudo de estabilidade
(potencial prejuízo à avaliação
do estudo)
IMPORTANTE
FREQUÊNCIA DE TESTES

Acelerado  0, 3 e 6 meses

• doseamento, quantificação de produtos de
degradação,
dissolução (quando aplicável) e pH (quando
aplicável).
• Para as demais provas apresentar estudo aos
6 meses comparativo ao momento zero
(esterilidade e pirogênio e dureza)

Longa 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24,36 meses

Duração • doseamento, quantificação de produtos de
degradação, dissolução (quando aplicável) e pH
(quando aplicável). 
• Para as demais provas, apresentar estudo no
prazo de validade requerido comparativo ao
momento zero.
 CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO
Incidência dos
Raios Solares
CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO
Condições de temperatura e
umidade
Baseadas na Temperatura
Cinética Média (MKT) e na
umidade média
O Brasil é, portanto, considerado Zona IVb,
sendo que as condições de estabilidade m
longa duração devem ser 30°C e 75% U. R.

Exceção para produtos de uso exclusivo em

hospitais e clínicas médicas (ambiente
controlado) – 25°C e 60% U. R. Comprovar
que produto não suporta condições
estabelecidas.
 Submissão do registro:
 Acelerado completo
 6 meses de longa duração em andamento
 Comprometimento de apresentar o estudo
finalizado
*se houver algum desvio deverá diminuir a prazo
de validade imediatamente.

Prazo de validade
provisório de 24 meses
OMS
O QUE VAI MUDAR DURANTE O
ESTUDO

Perda de • Teor
ativo • Potência

Concentraçã • Perda de peso

o do ativo (líquidos)

Alterações • Dissolução
na BD • Polimorfismo?
O QUE VAI MUDAR DURANTE O
ESTUDO
Perda de • Redispersão
uniformidad • Vol. de
e sedimentação
Crescimento • Testes
Microbiológi microbiológicos
co • Conservantes
Alterações • Aspecto (adesão ao
de
aparência tratamento)
O QUE VAI MUDAR DURANTE O
ESTUDO

Ameaças a • Produtos de degradação

segurança • Par culas em soluções
Problemas de • Testes de embalagem
embalagem /
rótulo • Testes de rotulagem
• Testes específicos (p. ex.
Alterações
Adesão em adesivos
funcionais
transdérmicos)
O QUE VAI MUDAR DURANTE O
ESTUDO

Racemizaçã • Pureza quiral /

o enantiomérica?
Problemas
de • Antimicrobianos?
conservante • Antioxidantes?
s
Matriz • Perfil cromatográfico
complexa
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
 Estudo de degradação forçada:
preditividade
 luz
 temperatura
 calor
 umidade
 hidrólise
 ácida/básica
 Oxidação

.
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
 Antes da condução do estudo do perfil de
degradação é recomendada uma pesquisa
bibliográfica detalhada sobre o(s)
princípio(s) ativo(s) e excipientes utilizados.
 Fontes Potenciais
 Arquivo Mestre do Fármaco (DMF) -perfil de
impurezas e ao estudo de degradação forçada,
realizado pelo fabricante do IFA;
 Literatura científica, em especial artigos que
mencionem o desenvolvimento de métodos
indicativos de estabilidade para o(s) IFA(s),
impurezas clinicamente relevantes e
incompatibilidade com determinados excipientes;
 Compêndios oficiais.
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
 Informações desejadas:
 Grupos funcionais da molécula do(s)
ativo(s) mais suscetíveis a degradação ou
interação com excipientes, por exemplo,
ésteres ou aminas;
 Excipientes que devem ser evitados por
potencial interação química;
 Produtos de degradação teoricamente
possíveis, considerando as reações mais
comuns dos grupos funcionais do(s) IFA(s);
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
 Probabilidade de que o grupo cromóforo ou
outro grupo funcional responsável pela
detecção do IFA seja degradado, formando
impurezas que possam não ser
eficientemente detectadas pelo método
proposto;
 Previsibilidade de produtos de degradação
com alertas estruturais para toxicidade
e/ou genotoxicidade
 Impurezas de síntese, que não precisam
ser quantificadas no método, mas devem
ser separadas de maneira eficiente de
produtos de degradação.
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
 Requisitos:

I - condução do estudo em um lote, em

escala laboratorial, piloto ou industrial do
medicamento; e
II - para fins de comparação a execução do
estudo deve ser feita também com a
formulação, com o placebo e no
insumo(s) farmacêutico(s) ativo(s)
isolado(s) e associado(s) no caso de
associações em dose fixa.
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
III- deve ser realizado em todas as
concentrações do medicamento.
IV – Em associações em dose fixa,
deverão ser executados também
os estudos de degradação forçada
com os insumos farmacêuticos
ativos isolados, associados e na
formulação.
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
A empresa deverá apresentar estudos
submetendo a amostra às seguintes
condições de degradação forçada:
 aquecimento;

 umidade;

 solução ácida;

 solução básica;

 solução oxidante;

 exposição fotolítica; e

 íons metálicos.
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
Quando as condições requeridas
não puderem ser empregadas
devido às características inerentes
à amostra ou não sejam aplicáveis,
deve-se justificar tecnicamente
a não utilização de qualquer
uma dessas condições.
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
Os testes devem promover uma degradação
superior a 10% (dez por cento) e inferior
àquela que levaria à degradação completa
da amostra, comprometendo o teste.
 Nos testes em que a degradação for inferior
a 10% (dez por cento), a empresa deve
apresentar justificativa técnica
fundamentada.
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA

Os resultados dos ensaios

servirão de suporte para o
desenvolvimento e validação da
metodologia de análise do(s)
produto(s) de degradação
formado(s) e para a análise
crítica do perfil de degradação
do medicamento.
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
A análise crítica do perfil de
degradação deve contemplar:
verificação da pureza cromatográfica
do pico do insumo farmacêutico
ativo no medicamento;
avaliação dos fatores que podem
interferir de alguma forma na
estabilidade do medicamento.
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
 Novo estudo é requerido quando:
alterações ou inclusões na rota de
síntese do insumo farmacêutico
ativo; ou
mudanças quantitativas e
qualitativas de excipiente na
composição do produto acabado.
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
A necessidade de notificação,
identificação e qualificação do(s)
produto(s) de degradação no
decorrer do estudo de estabilidade
do medicamento deverá ser
avaliada
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
Q3A(R2)
QUALIFICAÇÃO
O produto de degradação
poderá ser considerado qualificado quando atender uma
das seguintes condições:
o produto de degradação for um metabólito
significativo encontrado durante estudos em
humanos ou animais;
 a quantidade observada e o limite de aceitação proposto
de um produto de degradação estiverem
adequadamente justificados em literatura científica
ou compêndios oficiais;
 a quantidade observada e o limite de aceitação proposto
para um produto de degradação não exceder o limite
adequado observado em estudos de toxicidade.
A empresa não será dispensada de identificar o(s)
produto(s) de degradação.
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
Os limites de aceitação para cada
produto de degradação individual e o
limite total de produtos de degradação
deverão ser incluídos nas especificações
de liberação do medicamento e do
estudo de estabilidade.
ROTULAGEM
 Bula padrão (RDC 47/2009)
"Após aberto, válido por _____ " (indicando o
tempo de validade após aberto, conforme
estudos de estabilidade do medicamento)

Usar em temperatura ambiente

Não congelar
ESTUDO DE ESTABILIDADE EM USO
 após a abertura da embalagem,
oferece informações iniciais e
finais que comprovem o período
de utilização pelo qual o produto
após aberto mantém a sua
estabilidade conforme o
armazenamento proposto.
Produtos que requeiram reconstituição ou
diluição deve-se apresentar informações
iniciais e finais que comprovem o período de
utilização pelo qual o produto mantém a
sua estabilidade depois da
reconstituição, nas condições de
armazenamento determinadas. Os estudos
devem ser conduzidos utilizando o diluente
especificado para reconstituição do produto
farmacêutico. Se existir a opção de mais de um
diluente, o estudo deve ser conduzido com
aquele que apresente o produto farmacêutico
reconstituído menos estável.
QUE VARIAÇÕES LEVAM A CONDUÇÃO
DE UM NOVO ESTUDO?
 Mudança no processo produtivo
 Mudança na composição do produto
 Mudança da embalagem primária

 Mudança no processo produtivo do IFA

 Inclusão de fornecedor de IFA

NOVO ESTUDO DE
ESTABILIDADE
COM 1 LOTE
ESTUDO DE ESTABILIDADE EM
ANDAMENTO
 Os estudos de estabilidade acelerado e de
longa duração tem o objetivo de determinar
o prazo de validade para todos os lotes
daquele produto!
 Estudo acelerado: previsibilidade + condições de
exceção (transporte, etc.)
 Estudo de longa: simular “vida real”, com
margem de segurança
 O estudo de estabilidade de
acompanhamento tem o objetivo de
verificar o prazo de validade de produto já
registrado
ESTUDO DE ESTABILIDADE EM
ANDAMENTO
 Nem todas as reações tem
cinética dependente da
temperatura (limitações da
equação de Arrhenius)
Mudança de fase
Reações secundárias
Efeito da umidade
FOTOESTABILIDADE

 FOTOESTABILIDADE: objetivo demonstrar

que exposição à luz não resulta em
alterações significantes no produto. São
recomendados testes em:
a) Produto exposto

b) Produto em sua embalagem primária

FOTOESTABILIDADE
Demonstrar que produto é fotoestável Principalmente, desenvolver método indicativo de estabilidade

Desafio AO PRODUTO Desafio AO MÉTODO

Estudo
Fotoest
de
abilidad
estress
e
Condições determinadas Condições variáveis e
FOTOESTABILIDADE
Para estudo confirmatório (desafio ao
produto)
 1.200.000 lux.hora, UV 200 watt
hora/m²
 Comprimentos de onda
predeterminados
 Sistema actinométrico (exemplo do
sulfato de quinino se mostrou
problemático em literatura
recente!)
FOTOESTABILIDADE
 Grande exposição em curto período de
tempo!
 Vida real do produto – pequenas exposições
por muito tempo
 Reações que só ocorrem com grande
quantidade de luz (Absorção – calor –
termodegradação)
 Luz pode funcionar como
catalisador/iniciador de algumas reações,
mesmo em quantidade muito
pequena(Ex. foto-Fenton)
FOTOESTABILIDADE
 A não apresentação de estudo de
fotoestabilidade deve vir acompanhada de
justificativa técnica com evidência
científica de que o(s) ativos(s) não
sofre(m) degradação em presença de
luz ou de que a embalagem primária
não permite a passagem de luz.
RELATÓRIO DE ESTUDO DE
ESTABILIDADE
 Todo relatório de estudo de estabilidade,
independente da forma farmacêutica, deve
apresentar as seguintes informações ou justificativa
técnica de ausência:
 Descrição do produto com respectiva
especificação da embalagem primária
 Número do lote para cada lote envolvido no
estudo
 Descrição do fabricante dos princípios ativos
utilizados incluindo nome e endereço do
fabricante dos princípios ativos
 Aparência
 Plano de estudo: material, métodos (desenho) e
cronograma.
RELATÓRIO DE ESTUDO DE
ESTABILIDADE
Data de início do estudo
Teor do princípio ativo e método
analítico correspondente
Material de embalagem
Quantificação de produtos de
degradação e método analítico
correspondente
Limites microbianos
Dissolução
Dureza Sólidas
RELATÓRIO DE ESTUDO DE
ESTABILIDADE
 Estudosadicionais (fotoestabilidade,
pós-reconstituição, em uso)
 pH
 Sedimentação pós agitação em
suspensões
 Claridade em soluções Líquidas e semi-sólidas

Separação de fase em emulsões e

cremes
Perda de peso em produtos de base
aquosa
AVALIAÇÃO
 O prazo de validade provisório:
 estudo acelerado de 6 meses somado aos dados
Variação menor ou igual
preliminares dos aprimeiros
5,0% do valor
6 meses do estudo de
de análise da liberação
estabilidade do lote.duração ou
de longa
Para apresentação dos resultados dos primeiros 12

variações entre 5,1% e 10,0% no estudo de estabilidade
meses
acelerado, do estudo
o prazo de longa
de validade duração.
provisório será reduzido à
metade, ou seja, será de 12 meses.
 Confirmação
 apresentação dos resultados do estudo de longa
duração realizado por 24 meses.
 Extensão
 Apresentação de resultados de longa duração
concluídos.
O QUE É NECESSÁRIO PARA UM
ESTUDO ADEQUADO?

Especificaçõ
Testes
es bem
relevantes definidas

Métodos Avaliação
adequados eficiente
 QUALIFICAÇÃO DA CÂMARA DE
ESTABILIDADE

 Sensores calibrados adicionais

 Uniformemente distribuídos

 Número dependente do tamanho câmara

 Câmara vazia e cheia

 Recuperação após a abertura da porta

 Desafio de alarmes.
O QUE VERIFICAR DURANTE A
INSPEÇÃO??
 Documentação:
 Existeprocedimento para a condução do estudo
de estabilidade?
 Obedece as frequências e condições de
armazenamento para o país exportador?
 Estabelece estudo de acompanhamento?
• Possui câmara qualificada?
 Possui sistema de
alarmes ?

O QUE VERIFICAR DURANTE A
INSPEÇÃO??
 Visita técnica/Tour
 Visitar as câmaras de estabilidade
 Verificar a existência de amostras de estudos
ainda em condução
 Verificar inventário e registro de entrada e saída.
 Verificar se os produtos estão na embalagem
primária.
 Se houver líquidos os frascos

estão invertidos?
 Tem câmara sobressalente?
 Possui gerador de energia?
 Monitora as condições e possui

alarme?
O QUE VERIFICAR DURANTE A
INSPEÇÃO??
 Lista de lotes produzido do último ano
 Verificaçao de qual lote foi enviado para o
estudo de acompanhamento
 Verificar se esse lote está na câmara de
estabilidade.
 Verificar os dados brutos da análise no tour
ao controle de qualidade.
DUDAS??
EXERCÍCIOS
 Proponha um plano de estudo de
estabilidade para o produto abaixo:

 Medicamento: Clonazepam
 Dosagens: 0,25; 0,5; 1 e 2mg

 Embalagem primária: PVCPVDC, PVCAL

 Fabricante de fármacos: X e Y.
 Concentraçòes: 0,25 e 2mg ( 3
lotes para cada)
 Material de embalagem : 3 lotes
para cada
 Fornecedore: 1 lote adicional para
cada fornecer.
0,25 mg 2mg
1 PVPDC FAB 1 1 PVPDC FAB 1
2 PVPDC FAB 1 2 PVPDC FAB 1
3 PVPDC FAB 1 3 PVPDC FAB 1
4 PVPDC FAB 2 4 PVPDC FAB 2

1 PVC AL FAB1 1 PVC AL FAB1

2 PVC AL FAB1 2 PVC AL FAB1
3 PVC AL FAB1 3 PVC AL FAB1
4 PVC AL FAB2 4 PVC AL FAB2