UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇAO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
DOUTORADO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

DEFESA

USO DA DOPPLERFLUXOMETRIA ARTERIAL RENAL,

PERIFÉRICA E ORBITAL EM JOVENS PORTADORES DE
ANEMIA FALCIFORME: ASSOCIAÇÃO COM
BIOMARCADORES DE HEMÓLISE

Doutorando: Thiago de Oliveira Ferrão

Orientadora: Prof.ª Dr.ª Rosana Cipolotti
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

I. Introdução e Revisão da Literatura

1. Anemia falciforme
 mutação pontual: posição 6, cromossomo 11, cadeia β
 adenina (CAG) → timina (CTG), Glu → Val, HbS

(BITARÃES, 2008; LOUREIRO, 2008; RUIZ, 2007; YANAGUIZAWA, 2008)

Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

I. Introdução e Revisão da Literatura

2. Epidemiologia
 afrodescendentes
 no mundo: nascimento de 273 900 novos casos por ano
 no Brasil: cerca de 2 milhões de portadores de HbS, com cerca
de 8 mil portadores de anemia falciforme

(BITARÃES, 2008; FERREIRA, 2009; LOUREIRO, 2008; RUIZ, 2007; YANAGUIZAWA, 2008)
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

I. Introdução e Revisão da Literatura

2. Epidemiologia
 no Brasil: nascimento de 700 a 1 000 novos casos por ano
 regiões Norte e Nordeste: maior prevalência de HbS (4% a
10%, em 2007)
 Aracaju: 4,5% dos recém-nascidos, em 2007

(BITARÃES, 2008; FERREIRA, 2009; LOUREIRO, 2008; RUIZ, 2007; YANAGUIZAWA, 2008)
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

I. Introdução e Revisão da Literatura

3. Fisiopatologia
 desoxigenação, polimerização e falcização
 ↓ [K+], ↑ [Ca++] e desidratação celular
 enrijecimento e menor sobrevida da hemácia (hemólise)
 adesão endotelial: mediadores inflamatórios (quimiotaxia de
neutrófilos, cascata da coagulação) e depleção de óxido nítrico
 vasoconstricção e lesão microvascular.

(PLATT, 2008; ZAGO, 2007)

Fisiopatologia da polimerização
Esquema da microcirculação
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

I. Introdução e Revisão da Literatura

4. Quadro clínico
 Subfenótipo vasculopatia/hemólise: hipertensão pulmonar,
priapismo, úlcera de MMII, AVE isquêmico
 Subfenótipo viscosidade/vaso-oclusão: crises dolorosas,
síndrome torácica aguda, osteonecrose
 Endotélio e NO

(KATO, 2007; KATO, 2009)

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I. Introdução e Revisão da Literatura

5. Disfunção endotelial
 Biomarcadores de hemólise
 Ultrassonografia Doppler
 Lei de Poiseuille

(KATO, 2007; KATO, 2009; KREJZA, 2011; TAORI, 2008; ZAWAR, 2005 ; ZWIEBEL, 2005)
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

I. Introdução e Revisão da Literatura

6. Dopplerfluxometria na anemia falciforme
 Doppler transcraniano
 Ecocardiografia transtorácica
 Rins, MMII e órbitas
 Relação com subfenótipo vasculopatia/hemólise

(AIKIMBAEV, 2001; GUVENC, 2005; HOKAZONO, 2011; KREJZA, 2011; KUZMIĆ, 2000; MINNITI,
2010)
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

I. Introdução e Revisão da Literatura

7. Hipótese
 O estudo vascular arterial das órbitas, rins e MMII por
ultrassonografia Doppler, em jovens portadores de anemia
falciforme, apresenta correlação significativa com marcadores
laboratoriais de hemólise.
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

II. Objetivos
1. Geral
 Avaliar a resistência vascular arterial por meio da
ultrassonografia Doppler e sua associação com biomarcadores
de hemólise, em jovens portadores de anemia falciforme.
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

II. Objetivos
2. Específicos
 Avaliar por dopplerfluxometria o leito vascular arterial dos rins
em portadores de anemia falciforme;
 descrever os achados dopplervelocimétricos arteriais dos
membros inferiores nessa população;
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II. Objetivos
2. Específicos
 descrever os achados fluxométricos das órbitas nesses
pacientes;
 verificar a associação entre os achados dopplervelocimétricos
arteriais e biomarcadores de hemólise em cada um dos
referidos leitos vasculares.
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

III. Métodos
1. Local e período de estudo
 Ambulatório de Hematologia Pediátrica, serviço de Radiologia e
Diagnóstico por Imagem e Laboratório Central do Hospital
Universitário da Universidade Federal de Sergipe (HU/UFS);
 período: setembro de 2012 a outubro de 2013.
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III. Métodos
2. Delineamento do estudo
 estudo transversal
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III. Métodos
3. Critérios de inclusão
 portadores de anemia falciforme comprovada por eletroforese
de hemoglobina, em acompanhamento no ambulatório de
Hematologia Pediátrica do HU/UFS;
 sem descompensação aguda;
 sem episódio de hemotransfusão nos últimos três meses;
 sem antecedente de nefropatia e de oftalmopatia.
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III. Métodos
4. Critérios de exclusão
 taquicardia, hipertensão arterial sistêmica, dispneia ou falta de
cooperação durante a avaliação ultrassonográfica;
 úlcera de membros inferiores ou vasculopatia arterial
periférica de qualquer natureza.
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III. Métodos
5. Casuística
 Tamanho amostral: 73 pacientes
 n = (Zα/2 * σ/E)2
 estudo-piloto com 39 pacientes: s = 13,05 e E = 3,0
 Sujeitos
 Grupo pacientes: 73, amostragem por conveniência
 Grupo controle: 32, pareados por gênero e idade
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III. Métodos
5. Casuística
 Exame clínico: questionário, FC e PA
 Ultrassonografia Doppler de órbitas, rins e membros inferiores
 Laboratório
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III. Métodos
6. Ultrassonografia Doppler
 Órbitas: artérias oftálmica e central da retina
 Rins: artérias renal principal, segmentares e interlobares
 MMII: artérias poplítea e tibiais anterior e posterior
 Logiq P6 (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA)
 Variáveis: VPS, VDF, Vm, IR e IP

(KUZMIĆ, 2000; ZWIEBEL, 2005; TAORI, 2008)

Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

III. Métodos
7. Laboratório
 Hemograma: Hm, Hb, Ht, VCM, HCM, CHCM
 Contagem de reticulócitos
 Bilirrubinas total e indireta
 Desidrogenase láctica
 Biomarcadores de hemólise: Hb, Ret, LDH e bilirrubinas

(KATO, 2009)
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III. Métodos
8. Análise estatística
 Variáveis contínuas: média e desvio-padrão
 Normalidade: teste de D’Agostino-Pearson
 Comparação entre grupos: testes t ou Mann-Whitney
 Relação entre biomarcadores e IR e IP: coeficiente de
correlação de Spearman (r) e análise de regressão linear
multivariada.
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III. Métodos
8. Análise estatística
 Nível de significância: 5% (p < 0,05)
 Aplicativos: Microsoft® Excel 2007 e BioEstat versão 5.3
(AnalystSoft, Inc.)
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III. Métodos
9. Aspectos éticos
 O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em
seres humanos da UFS (CAAE nº 055.95812.0.000.0058).
 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
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IV. Resultados e Discussão

1. Artigo 1: rins
2. Artigo 2: MMII
3. Artigo 3: órbitas
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

IV. Resultados e Discussão – Artigo 1

RENAL DOPPLER SONOGRAPHY IN PATIENTS WITH SICKLE

CELL ANEMIA: RELATIONSHIP WITH HEMOLYSIS
BIOMARKERS
Fig. 1 Correlation analysis between haemoglobin (Hb) levels and vascular resistance indices. (a)
and (d) main renal artery, (b) and (e) segmental artery, (c) and (f) interlobar artery. Strong inverse
correlation was observed between Hb and RI (a to c) and between Hb and PI (d to f) in all arteries.
Fig. 2 Correlation analysis between lactate dehydrogenase (LDH) levels and vascular
resistance indices. Moderate direct correlation was observed between LDH and RI (a), and
between LDH and PI (b) in segmental artery.
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

IV. Resultados e Discussão – Artigo 1

1. Rins afetados tardiamente, como pulmões e encéfalo
 Zago (2007)

2. Alterações na microcirculação afetam a hemodinâmica

vascular
 Stoyanova (2007)
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

IV. Resultados e Discussão – Artigo 1

3. Índices de resistividade úteis em quantificar alterações
no fluxo sanguíneo renal
 Winther (2012)

4. Biomarcadores: alta taxa de hemólise.

Resistividade aumentada (velocidades e índices)
 Pró: Aikimbaev (1998), Bernaudin (2008), Guvenç (2005),
Taori (2008)
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

IV. Resultados e Discussão – Artigo 1

5. VDF não diferiu significativamente entre grupos
 Contra: Guvenç (2005)
 Alto débito cardíaco nas anemias: Wood (2008)

6. IR elevado nos pacientes, mas inferior a 0,70

 Pró: Aikimbaev (1998), Guvenç (2005)
 Contra: Taori (2008)
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

IV. Resultados e Discussão – Artigo 1

7. Hb: forte correlação linear inversa
 Aikimbaev (1998)

8. LDH: menor impacto que Hb

 Bernaudin (2008)
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

IV. Resultados e Discussão – Artigo 1

9. Microalbuminúria: 36% dos casos, faixa etária similar
 Marsenic (2008), Guasch (2006)

10. Limitações: um só radiologista, pequena amostra de

microalbuminúria
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IV. Resultados e Discussão – Artigo 2

DOPPLER ULTRASONOGRAPHY OF LOWER LIMB ARTERIES

IN PATIENTS WITH SICKLE CELL ANEMIA: CORRELATION
OF ARTERIAL FLOW VELOCITY WITH HEMOLYSIS
BIOMARKERS

 Submetido ao periódico American Journal of Tropical Medicine

and Hygiene em 24/09/2015 sob o formato de original article
 Fator de impacto 2014: 2,699
 Versão em inglês revista e certificada pela Editage
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

IV. Resultados e Discussão – Artigo 2

1. Elevada taxa de hemólise crônica
 Wood (2008), Kato (2009)

2. Forte correlação entre hemólise elevada e alta

velocidade de fluxo arterial
 Wood (2008), Minniti (2010), Ballas (2012)
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

IV. Resultados e Discussão – Artigo 2

3. Alta velocidade de fluxo como marcador útil de
distúrbio hemodinâmico nos pulmões e cérebro
 Zorca (2010), Jones (2005)

4. VPS pode auxiliar como marcador de risco de úlcera de

MMII, relacionada a baixo fluxo periférico
 Adams (1998), Minniti (2010)
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

IV. Resultados e Discussão – Artigo 3

DOPPLERVELOCIMETRIA ARTERIAL DAS ÓRBITAS EM

PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME: RELAÇÃO COM
BIOMARCADORES DE HEMÓLISE

 Submetido ao periódico Radiologia Brasileira em 24/09/2015

sob o formato de original article
 Fator de impacto 2014: 0,598
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

IV. Resultados e Discussão – Artigo 3

1. Complicações oftalmológicas: órbita, conjuntiva,
câmara anterior e segmento posterior
 Ballas (2012)

2. Segmento posterior: oclusão da artéria retiniana,

retinopatia proliferativa – Hb SC, anastomoses AV
 Ballas (2012), Clarke (2001)
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

IV. Resultados e Discussão – Artigo 3

3. Aumento de velocidades na artéria oftálmica e
redução na artéria central da retina
 Pró: Aikimbaev (2001), Tantawy (2013)
 Diferença no calibre dos vasos: Cheung (2001)

4. Altos índices de resistividade

 Parcial: Aikimbaev (2001)
 Contra: Polska (2001)
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

IV. Resultados e Discussão – Artigo 3

5. Forte correlação inversa Hb x índices na artéria central
da retina
 Pró: Aikimbaev (2001)
 Contra: Cheung (2001)

6. Moderada correlação direta Ret x índices na artéria

oftálmica
 Contra: Aikimbaev (2001), Cheung (2001)
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

IV. Resultados e Discussão – Artigo 3

7. Subfenótipo?
 Vasculopatia – fibroproliferação vascular: Ballas (2012),
Morris (2008), Tantawy (2013); correlação com
biomarcadores em nosso estudo
 Vaso-oclusão: Cheung (2001)

8. Limitações
 Um só observador;
 avaliação oftalmológica e da microcirculação retiniana
indisponíveis
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

V. Discussão Geral
1. Intensidade de hemólise: fator de risco independente
para complicações clínicas e associada a risco de
mortalidade
 Gladwin (2004), Nouraie (2013)

2. Ultrassonografia Doppler: estado hemodinâmico

 Modo não invasivo
 Permite investigação de relações com biomarcadores
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

V. Discussão Geral
3. Estudo de três leitos arteriais
 Efeito hiperdinâmico da anemia não é homólogo em todas
as artérias: Tantawy (2013)

4. Aumento de velocidade de fluxo e resistividade

vascular, correlação com biomarcadores de hemólise:
nos três leitos
 Caráter multissistêmico
 Uso de marcadores no acompanhamento
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

VI. Conclusões
 A resistência vascular arterial dos rins, membros inferiores e
órbitas, aferida por meio de ultrassonografia Doppler, é
elevada em jovens portadores de anemia falciforme, e
apresenta correlação significativa com os biomarcadores  de
hemólise.

 Nos rins, forte correlação inversa foi observada entre nível de

hemoglobina e os índices de resistividade em todas as artérias;
moderada correlação direta foi encontrada entre
desidrogenase láctica e os índices de resistividade nas artérias
segmentares.
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

VI. Conclusões
 Nos membros inferiores, moderada correlação direta foi
detectada entre contagem de reticulócitos e velocidade de
pico sistólico nas artérias tibial anterior e tibial posterior; forte
correlação inversa foi observada entre hemoglobina e
velocidade de pico sistólico em todas as artérias.

 Nas órbitas, moderada correlação direta foi encontrada entre

contagem de reticulócitos e os índices de resistividade na
artéria oftálmica; e forte correlação inversa foi detectada entre
hemoglobina e os referidos índices na artéria central da retina.
Fluxo Arterial e Biomarcadores de Hemólise

VII. Perspectivas Futuras

 Melhorar a compreensão do papel da ultrassonografia Doppler
na avaliação da saúde vascular do jovem portador de anemia
falciforme, para usar as informações como um preditor de
complicações sistêmicas que ocorrem após a infância.

 O uso de preditores procura prevenir a ocorrência de dano

crônico de órgãos, relacionado a doença arterial, e auxilia na
detecção de pacientes elegíveis para transplante de medula
óssea, tratamento definitivo da anemia falciforme.
Obrigado!