Captulo 27 Artrite Reumatide

Ida M. M. Laurindo

CONCEITO
A artrite reumatide (AR) pode ser definida como uma doena inflamatria crnica, sistmica, auto-imune, de etiologia desconhecida. caracterizada pelo comprometimento simtrico de pequenas e grandes articulaes (artrite) de forma progressiva e aditiva. Evolui com deformidades e gradativa perda funcional. Essa definio, embora complexa, resume os principais elementos da doena: inamao crnica: caracteriza a AR e determina sua evoluo. A membrana sinovial considerada a estrutura-alvo, onde tem incio o processo inamatrio. Este se manifesta, clinicamente, como artrite e, laboratorialmente, pelo aumento das chamadas provas de atividade inamatria inespeccas (como velocidade de hemossedimentao e protena C reativa). O carter crnico, persistente, implica, por um lado, a presena de mecanismos inamatrios e imunolgicos que perpetuem essa inamao e, por outro, causa destruio da cartilagem e do osso, com conseqente incapacidade fsica1-3; inamao sistmica: outros rgos e sistemas podem ser acometidos, embora as manifestaes clnicas caractersticas envolvam as articulaes. Febre, mal-estar, perda de peso, fadiga, linfadenopatia, esplenomegalia, ndulos subcutneos (Fig. 27.1), lceras e vasculites cutneas (Fig.

27.2), acometimento pulmonar e hematolgico so manifestaes extra-articulares da AR1-3; auto-imune: o componente de auto-imunidade, est classicamente expresso como o fator reumatide (FR). Presente em cerca de 60% a 80% dos pacientes, nada mais do que um auto-anticorpo (freqentemente IgM) que reconhece como antgeno outro anticorpo, ou melhor, a poro constante (Fc) de outro anticorpo (IgG). Embora constitua a alterao laboratorial mais caracterstica da AR, no patognomnica nem especca. O desenvolvimento da doena ocorre na ausncia do FR e sua deteco tambm no indica artrite, uma vez que FR encontrado, por exemplo, em doenas crnicas bacterianas e granulomatosas, em indivduos transplantados e saudveis. Nesses ltimos, sua prevalncia aumenta com a idade1-3. Recentemente, anticorpos dirigidos contra protenas citrulinadas (ACPA anti-citrullinated protein/peptide antibodies), presentes em cerca de 40 a 66% do pacientes, foram descritos como altamente especcos (98%) para a AR e com valor prognstico. mais um elemento acentuando o componente autoimune desta doena2. etiologia desconhecida: o agente etiolgico ainda no foi identicado, apesar de intensas pesquisas empregando imunohistoqumica e tcnicas de biologia molecular. Diversas bactrias e vrus tm sido implicados, entre eles o vrus EpsteinBarr, parvovrus, micoplasma e o Micobacterium. Tambm tem sido considerada a possibilidade de

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Fig. 27.1 Ndulos reumatides em localizao clssica: face extensora das articulaes.

Fig. 27.2 Manifestaes extra-articulares da AR: vasculite periungueal e lceras nos membros inferiores.

um retrovrus de ao lenta, semelhante ao vrus da aids, com manifestaes clnicas surgindo anos ou dcadas aps o primeiro contato. Recentemente, antgenos de bactrias da ora intestinal normal foram identicados na membrana sinovial reumatide. Postula-se que a quebra eventual da barreira do trato gastrintestinal permitiria a passagem desses agentes para a circulao, desencadeando uma reao imunolgica com estimulao de fenmenos de auto-imunidade, como mimetismo molecular ou superantgenos1-4. artrite: a manifestao clnica caracterstica da doena geralmente persistente, que acomete pequenas e grandes articulaes perifricas de forma simtrica e aditiva (Fig. 27.3). O comprometimento das pequenas articulaes das mos (punhos, metacarpofalangeanas, interfalangeanas proximais) e ps (metatarsofalangeanas) observao decisiva para o diagnstico e a denio da doena (Fig. 27.4)5; perda funcional: a dor e o edema das articulaes causam a perda de funo durante a fase aguda inicial da AR. Posteriormente, esta incapacidade funcional se torna permanente como conseqn-

Fig. 27.3 Aumento de volume simtrico das metacarpofalangeanas.

cia da destruio cartilaginosa e ssea, e pode ser mais importante durante recadas ou perodos de atividade de doena, em que a inamao articular novamente contribui, aumentando a perda funcional. Est diretamente associada morbidade da doena. Deve ser evitada. Minimizar e deter a destruio articular e a incapacidade funcional so os objetivos do tratamento6-9.

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Artrite de 3 ou mais articulaes Sim Alterao radiografia ou edema de metacarpofalangeanas Sim Artrite reumatide No Fator reumatide positivo ou edema de punhos No Fator reumatide positivo ou edema de punhos Sim Edema simtrico Sim Artrite reumatide Edema de punhos ou de metacarpofalanges No Sem artrite reumatide Sim Artrite reumatide Artrite reumatide No Edema de punhos ou de metacarpofalanges Sim Artrite reumatide No Sem artrite reumatide No Sem artrite reumatide

Fig. 27.4 Importncia das manifestaes clnicas para o diagnstico: equivalentes a alteraes radiogrficas ou positividade do fator reumatide.

EPIDEMIOLOGIA
A artrite reumatide uma doena universal, com prevalncia entre 0,5% a 1% na populao adulta. Considerando-se a populao entre 55 e 75 anos de idade, esse valor aumenta para 4,5%. O incio da doena ocorre, habitualmente, entre os 20 e 60 anos de idade, com a maior incidncia em torno dos 45 anos. mais freqente em mulheres na proporo de 3:1; geralmente melhora na gravidez e piora durante a amamentao, sugerindo contribuio hormonal na sua patognese1-3,10. Acomete todas as raas, com discretas variaes em gravidade e manifestaes clnicas. De maneira geral, a AR parece ser menos comum na frica e na sia do que nos Estados Unidos e na Europa. Tambm existem dados sugerindo uma incidncia decrescente nos pases norte-europeus em relao queles mais ao sul2,3. A sobrevida dos pacientes com artrite reumatide 20% menor, quando comparada da populao normal e a taxa de mortalidade aumenta em relao direta com a gravidade da artrite11.

que equivale a uma porcentagem de concordncia cerca de quatro vezes maior em relao aos gmeos dizigticos. Entretanto, a transmisso complexa e, provavelmente, envolve diferentes genes10. Nos primeiros estudos envolvendo os antgenos do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II e diferentes doenas, observase uma maior freqncia dos antgenos de classe II HLA-DR4 nos pacientes com AR em relao aos controles (68% dos pacientes versus 12% dos controles normais). Com o aprimoramento das tcnicas e estudos em diferentes populaes em que no se vericava associao com DR4, mas, por exemplo, com DR1, foi desenvolvida a teoria do assim chamado eptopo compartilhado ou reumatide, uma seqncia de aminocidos QK/RRAA (glutaminaleucina ou arginina-arginina-alanina-alanina) nas posies 70 a 74 na terceira regio hipervarivel da cadeia do antgeno de histocompatibilidade de classe II HLA-DRB1, compartilhada pelos diferentes alelos DR. Estudos em diferentes populaes sugerem, portanto, que esses alelos e, conseqentemente, o eptopo reumatide, estejam presentes em maior freqncia nos pacientes com AR4,10. Aps um entusiasmo inicial em relao presena desses alelos HLA-DRB1 (com o eptopo compartilhado) determinando a suscetibilidade e, posteriormente, associado maior gravidade da doena3,4,10, hoje consideramos o sistema do comple-

ETIOPATOGNESE
Em relao hereditariedade, observa-se a presena de AR em cerca de 15% (12% a 30% em diferentes estudos) dos gmeos monozigticos, o

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xo principal de histocompatibilidade como responsvel apenas por cerca de 50% do componente gentico da AR. Seguramente, pode-se armar que 25% dos pacientes com AR no apresentam o eptopo compartilhado. Outros genes, polimorsmos dos genes de citocinas, como fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1) comeam a ser estudados e, em seu conjunto, as evidncias atuais apontam para diferenas populacionais e raciais associadas ao carter multifatorial e polignico da AR1,2,4 (Fig. 27.5). Atualmente, acredita-se que um estmulo repetitivo, bacteriano ou no, inespecco, cause alteraes teciduais em indivduos geneticamente predispostos

com ativao de clulas apresentadoras do antgeno (APC) e linfcitos T (Fig. 27.6). Ressalta-se a importncia das interaes celulares de contato direto linfcito T-APC; linfcito T-sinovicitos e linfcitos T-linfcitos B dependente da interao de diferentes receptores da superfcie celular com sinais coestimulatrios (Fig. 27.7). Essa fase inicial seria marcada pelo seu carcter no-especco, semelhante a outras artropatias, e a participao dos receptores de superfcie, como CD40/CD40L e CD28/CD80/86 (Fig. 27.8). Posteriormente, em uma fase chamada de expanso, o processo se intensicaria com a participao de citocinas e complexos imunes (Fig. 27.9)4.

Artrite Reumatide

Influncia gentica Inflamao crnica

Auto-imunidade

Fatores ambientais

Etiologia desconhecida Fatores hormonais

Fig. 27.5 Expresso clnica da artrite reumatide depende da interao de mltiplos fatores.

Estmulo repetitivo, no-especfico Alteraes nos tecidos Influxo celular Clulas do estroma Expresso de neo-ag

Gentica mais de 20 regies

Ativao clulas T

Centro germinativo ectpico

Fig. 27.6 Etiopatognese da AR (fase inicial).

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MHCII CD40 CD80/CD86

Ag

TCR CD40L CD28

Clula T ativada Clula dendrtica

Fig. 27.7 Etiopatognese da artrite reumatide: interao entre cliula apresentadora do antgeno e linfcito T contato clula a clula e conseqente ativao das clulas T. MHC =complexo maior de histocompatibilidade, Ag= antgeno, TCR = receptor de clulas T.
Clula T ativada IL-18 Metaloproteinases

Auto-anticorpos Fator reumatide Anti-citrulina TCR MHC + Ag CD40

CD40

CD28

CD40L Sinovicitos CD80/CD86 CD40 Clula B-plasmcito MHC + Ag

CD80/CD86

CD40

IL-1 TNF IL-6 G-CSF GM-CSF Macrfago Osteoclastos

Fig. 27.8 Etiopatognese da artrite reumatide: clulas T (CD4 + Th1) ativadas e mediao da resposta inflamatria sinovial com produo de citocinas (IL-18)
e interao clula a clula atravs de sinais co-estimulatrios.

Qualquer que seja o antgeno, este ser apresentado pela clula apresentadora do antgeno (APC) no contexto dos antgenos do MHC de classe II clula T e, no caso especco da AR, clula T CD4 (helper ou auxiliadora), que, s ento, reconhece o antgeno atravs de seus receptores especcos

(TCR), constituindo o assim chamado complexo ternrio (Fig. 27.10). Linfcitos T ativados produzem citocinas capazes de ativar macrfagos e outras clulas da membrana sinovial articular, iniciando uma reao em cascata em que acabam por predominar as citocinas pr-inamatrias, especialmente TNF-

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Ativao clulas T Expresso de receptores

Centro germinativo ectpico + linfcitos B INFLAMAO

Citocinas

Produo de anticorpos Complexos imunes

e conseqente estase, marginao leucocitria nos vasos da microcirculao e migrao celular. A participao das prostaglandinas, particularmente PGE2, indiscutvel, causando vasodilatao, aumento da permeabilidade e dor. Demais mediadores qumicos clssicos do processo inamatrio, naturalmente, tambm contribuem de maneira mais ou menos marcante para essa fase aguda2-4,10,14. No lquido sinovial reumatide, predominam os polimorfonucleares, atrados pela interleucina-8 (IL-8), produtos da ativao do complemento (C5a) e do metabolismo do cido araquidnico (LTB4). Neutrfilos ativados produzem prostaglandinas, radicais livres e liberam enzimas proteolticas, que, associadas s metaloproteinases liberadas pelos macrfagos ativados e broblastos, contribuem para a destruio da cartilagem e do osso3,4,10. Observam-se hipertroa e hiperplasia da membrana sinovial, com ntida predominncia dos macrfagos e inltrado celular, constitudo predominantemente por linfcitos T, B e plasmcitos. Plasmcitos produzem anticorpos, como fator reumatide, com formao de complexos antgeno-anticorpo capazes de ativar complemento e contribuir para o processo inamatrio. A ativao dessas diferentes clulas pode ocorrer tanto por contato direto clulaclula como atravs da produo de citocinas, por sua vez, induzindo produo de mais citocinas em um processo de retroalimentao positiva. A reao se amplia com a produo predominante de TNF3,4,10,12 e IL-1, alm de fatores de crescimento e quimiocinas, com o envolvimento de diferentes clulas, macrfagos, sinovicitos, linfcitos, plasmcitos, condrcitos, broblastos e clulas endoteliais. Esse quadro sugere uma ampla interao celular e envolvimento

Fig. 27.9 Etiopatognese da AR desencadeamento do processo inflamatrio.

(fator de necrose tumoral) e IL-1 (interleucina) de origem macrofgica (Fig. 27.11)2-4,10,12,13. Essa fase inicial ocorreria no paciente ainda assintomtico, de acordo com o proposto por Harris em artigo de reviso publicado em 199013 e, aparentemente, conrmado em estudos mais recentes, tanto em modelos animais, como em pacientes com AR. Esses dados trazem conseqncias prticas importantes, pois, quando nos deparamos com um paciente apresentando as primeiras manifestaes clnicas de AR, esses primeiros sinais e sintomas podem ser interpretados como o resultado de um processo inamatrio j h muito instalado ou uma situao de desequilbrio j estabelecida2,3,6-8. Inicialmente, observam-se na membrana sinovial caractersticas de um processo inamatrio: vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular com exsudao do plasma do interior do vaso para o interstcio, edema, aumento da viscosidade sangnea

Linfcito T

Peptdeo antignico TCR

Eptopo compartilhado HLA-DR4

Macrfago

TH1

CD4

IL-2 INF- IL-17 IL-18

IL-1 TNF IL-6 G-CSF GM-CSF

Fig. 27.10 Etiopatognese da artrite reumatide. Interao entre o receptor de clulas T, peptdeo antignico e complexo principal de histocompatibilidade de
classe II com suas cadeia alfa e beta, esta com sequncia de aminocidos que constituem o eptopo compartilhado. So mostradas as clulas ativadas e as respectivas citocinas produzidas.

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Citocinas pr-inflamatrias TNF- IL-1 IL-8 IL-15 IL-17 IL-18 GM-CSF IFN TGF IL-6 IL-11 IL-1ra sIL-1r1 Citocinas antiinflamatrias IL-18 sTNF-R IL-13

Inflamao crnica

IL-4 IL-10

Fig. 27.11 Etiopatognese da artrite reumatide: desequilbrio entre citocinas com atividade pr e antiinflamatria.

extensa rede de citocinas na patognese da artrite reumatide. Acredita-se, tambm, que a decincia absoluta ou relativa de inibidores como os de IL-1 e de TNF- contribua de maneira decisiva para a cronicidade do processo inamatrio3,4,10,12,13. Sob a ao dos fatores de crescimento, particularmente do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento de broblastos (FGF) e do fator de transformao de crescimento (TGF-), ocorre uma extensa proliferao de fibroblastos e angiognese. H formao de um tecido granulomatoso, particularmente na regio de contato entre membrana sinovial, cartilagem e osso, chamado pannus, com caractersticas tumorais, capaz de invadir e destruir o tecido cartilaginoso e sseo, responsvel pela extensa destruio articular freqentemente observada na artrite reumatide. Em relao s metaloproteinases, tambm haveria um desequilbrio entre a sua atividade e a dos seus inibidores TIMP inibidores teciduais das metaloproteinases3,4,10,13.

de vida e suas conseqncias scio-econmicas tm sido destacado1,2,8,9,11,15,16. Acredita-se que as eroses sseas ocorram predominantemente nos dois a cinco primeiros anos de doena. Torna-se necessrio, portanto, que o mdico identique prontamente a doena e assegure tratamento ecaz e precoce para melhor prevenir as complicaes decorrentes da doena crnica1,3,6,8,17.

QUADRO CLNICO
Todas as articulaes diartrodiais (ou seja, aquelas com membrana sinovial) podem ser acometidas, particularmente as pequenas articulaes de mos e ps (Fig. 27.12). clssica a descrio da chamada mo reumatide: alargamento dos punhos, atroa da musculatura interssea, edema das metacarpofalangeanas e interfalangeanas proximais, desvio ulnar dos dedos, dedos em pescoo de cisne, botoneira e martelo (Figs. 27.13 a 27.15). Entretanto, muitas dessas deformidades so tardias, resultado de leses irreversveis cartilagem e osso e, portanto, devem ser evitadas com diagnstico e tratamento precoces. Manifestaes extra-articulares, como vasculite, comprometimento pulmonar e cardaco podem ocorrer e so mais freqentes nos pacientes com fator reumatide positivo e doena de longa evoluo2,3.

EVOLUO
A partir da dcada de 1980, houve uma mudana na percepo da gravidade da doena e da incapacidade funcional resultante. A partir do reconhecimento da deteriorao progressiva da capacidade funcional dos pacientes, a AR no pode mais ser considerada como de carter benigno e evoluo satisfatria. Estudos populacionais continuam relatando que cerca de 50% dos indivduos afetados apresentam diculdades no desempenho de sua atividade prossional aps dez anos de doena. O impacto na qualidade

DIAGNSTICO
O diagnstico eminentemente clnico, como pode ser observado nas Figs. 27.4 e Tabela 27.15. Ambas mostram um sistema para classicao da AR, de maneira que estudos e trabalhos comparem populaes razoavelmente semelhantes de doentes. Diferen-

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tes doenas, desde quadros infecciosos a neoplasias, podem, eventualmente, preencher a classicao para AR e pacientes com AR em um primeiro momento ou primeira avaliao, podem no apresentarem alteraes clnicas sucientes para incluso2,5. A importncia desses critrios reside no resumo das mais caractersticas manifestaes da AR. Tambm alerta para a considerao obrigatria da AR como possibilidade diagnstica para qualquer paciente que preencha esses critrios. Por outro lado, alerta sobre a cuidadosa excluso de outros diagnsticos frente a um paciente que no possa ser includo

nessa classicao, principalmente com queixas de longa durao2. Como se trata de um diagnstico clnico, salienta-se a necessidade da observao da artrite por um mdico e a presena dos sinais e sintomas por pelo menos seis semanas5.

Diagnstico Diferencial
O diagnstico correto pode ser estabelecido com poucas diculdades diante de um quadro clnico bem denido. No diagnstico diferencial da AR em fase inicial, devem-se incluir doenas infecciosas e

30% (temporo-mandibular) 40% (coluna cervical) 30% (esterno-clavicular) 10% (crico-aritenide) 60%

50% 80%

(IFP) 90%

90% (MCF) 50%

80% 80% 90% (MTF)

Fig. 27.12 Freqncia do acometimento das diferentes articulaes no decorrer da evoluo da doena. MTC metacarpofalangeanas; IFP interfalangeanas proximais; MTF metatarsofalangeanas.

Cisto sinovial

Aumento de volume

Fig. 27.13 AR inicial discreto aumento de volume nas articulaes

metacarpofalangeanas e interfalangeanas proximais (desaparecimento de pregas naturais).

Subluxao

Subluxao-polegar em carona

Fig. 27.14 AR aumento de volume e deformidades caractersticas.

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Deformidades Reumatides Clssicas MCF IFD Dedo em botoneira = flexo da interfalangeana proximal e hiperextenso da distal

IFP

MCF

IFP

IFD

Dedo em martelo = flexo da interfalangeana distal

MCF IFP

IFD

Dedo em pescoo de cisne = hiperextenso da interfalangeana proximal e flexo da distal

Alinhamento normal

Desvio ulnar dos dedos

Mo em ventania

Fig. 27.15 Esquema de algumas deformidades caractersticas da artrite reumatide. MTC= articulao metacarpofalangeana; IFP=interfalangeana proximal;
IFD = interfalangeana distal.

Tabela 27.1 Critrios do Colgio Americano de Reumatologia para classificao da Artrite Reumatide (AR)
1. Rigidez matinal 2. Artrite em 3 ou mais reas Nas articulaes ou regies prximas com durao de pelo menos uma hora Pelo menos 3 reas com artrite observada pelo mdico (14 reas = interfalangeanas proximais (IFP), metacarpofalangeanas (MTC), punho, cotovelo, joelho, tornozelo e metatarsofalangeanas (MTT) direitas e esquerdas Pelo menos uma rea com edema: punho, MTC ou IFP Envolvimento simultneo das mesmas reas direita e esquerda (nas IFP e MTC a simetria no precisa ser absoluta) Ndulos subcutneos sobre proeminncias sseas ou faces extensoras vistas por mdico Por mtodos positivos em < 5% dos controles normais Raio X das mos em posio pstero-anterior, com eroses ou osteoporose justa-articular

3. Artrite nas articulaes das mos 4. Artrite simtrica

granulomatosas. necessrio salientar as doenas virais, especialmente na fase prodrmica, como rubola e hepatite B. Poliartrite (em mos) comum em mulheres jovens aps vacinao contra rubola. Atualmente, a hepatite por vrus C outro diagnstico que se impe pela sua freqncia e eventual presena de artralgias e artrites, alm da positividade do fator reumatide. Outras artropatias inamatrias e conectivopatias devem ser includas no diagnstico diferencial. Osteoartrose, particularmente em sua forma erosiva, pode causar dvidas, em especial se o paciente idoso apresentar fator reumatide positivo2,3,5.

Exames Laboratoriais2,3,5
No h um exame laboratorial especco para a artrite reumatide.

5. Ndulos reumatides 6. Fator reumatide positivo 7. Alteraes radiogrficas

Hemograma
Em casos de artrite reumatide, esto presentes anemia normocrmica ou microctica e, eventualmente, leucocitose, eosinolia e plaquetose.

Provas de Atividade Inflamatria

Embora sejam exames inespeccos, alterados em qualquer situao inflamatria, a velocidade

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de hemossedimentao (VHS) e protena C reativa (PCR) so teis no seguimento dos pacientes. Observa-se, ao longo do tempo, correlao entre os valores de PCR e VHS com a atividade clnica e a evoluo radiolgica11,15,18.

Fator Reumatide
Presente em cerca de 80% dos pacientes. Na prtica, seu valor diagnstico limitado. Aproximadamente, 20% dos pacientes so soronegativos e justamente nestes h maior diculdade para estabelecer diagnstico, principalmente quando o quadro clnico mais discreto e, por vezes, atpico. Alm disso, em inmeras doenas, reumatolgicas ou no, pode-se detectar o fator reumatide (p. ex., tuberculose, hansenase, sarcoidose, endocardite bacteriana). Acentuando sua relativa inespecicidade, observa-se o fator reumatide positivo em baixos ttulos em cerca de 40% dos indivduos aparentemente saudveis com mais de 60 anos. A ausncia do fator reumatide no exclui a artrite reumatide, nem a sua positividade garante esae diagnstico. Deve sempre ser interpretado em funo do quadro clnico. Atualmente, outros auto-anticorpos tm sido estudados, como anticolgeno, antiglicoprotenas e anticitrulina. Dentre estes, a deteco de anticorpos antipepetdeos citrulinados (ACPA) comea a ser realizada na prtica mdica, atravs de um teste de ELISA, no qual pepetdeos citrulinados cclicos (CCP) so utilizados com antgenos (anti-CCP). Diferentes estudos tm indicado sua alta especicidade e at mesmo valor prognstico4. A pesquisa do anti-CCP seria recomendada nos pacientes com Fator Reumatide negativo, quadro clnico incaracterstico, mas suspeito de AR.

primeiros meses da doena. Posteriormente, uma vez denido o tratamento, este pode ser acompanhado pelo mdico de famlia ou clnico geral, sempre consultando o reumatologista para eventuais ajustes na medicao. O organograma em anexo (Fig. 27.17) delineia alguns aspectos bsicos do tratamento. importante esclarecer ao paciente e sua famlia a natureza crnica da artrite reumatide com perodos de atividade e remisso e, sobretudo, a necessidade do acompanhamento mdico e aderncia ao tratamento. Deve-se tranqilizar o paciente, ressaltando que a doena tratvel, e obter controle dos sintomas e qualidade de vida2,3,6-9,19-27.

TERAPIA MEDICAMENTOSA2,3,6-9,19-28
Para caractersticas especcas dos agentes medicamentosos utilizados, consultar o Captulo 26.1.

Antiinflamatrios No-esterides
So drogas bsicas sintomticas: no alteram o curso da doena, mas reduzem o processo inamatrio e tm ao analgsica. Existem dezenas de antiinamatrios no mercado e a escolha pode ser difcil. Entretanto, no existem claras evidncias sugerindo que um antiinamatrio seja mais ecaz que outro. Por outro lado, observao comum que um determinado paciente responda bem a um certo antiinamatrio e no a outro e essa resposta estritamente individual. Pode-se armar que o melhor antiinamatrio aquele com que o mdico est mais familiarizado e cona e que, no paciente em questo, efetivo e bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns so intolerncia gastrintestinal e disfuno renal. Asma e rashes urticariformes so tambm freqentes. Pacientes idosos e com insucincia cardaca, cirrose com ascite, diabetes e uso crnico de diurticos devem ser cuidadosamente avaliados em relao funo renal. lceras ppticas so freqentes. Fatores de risco incluem idade acima dos 65 anos, lceras ppticas prvias, uso de corticosteride concomitante, fumo, lcool e infeco por Heliobacter pylori. Nesses casos, recomenda-se prolaxia com inibidores de bomba de prtons. Geralmente, pacientes com lceras ppticas em uso de antiinamatrios so assintomticos.

Radiografias
Exames das mos em posio pstero-anterior e ps (antep) so considerados fundamentais para o diagnstico e acompanhamento dos pacientes. A presena de eroses (Fig. 27.16) em uma primeira avaliao sinal de pior prognstico e necessrio salientar que muitas vezes as eroses j esto presentes nas articulaes do antep, e as das mos ainda permanecem sem alteraes2,16,17.

TRATAMENTO
Atualmente, considera-se a existncia de uma janela tima de tratamento, correspondente aos

Corticosterides
Podem ser empregados por via oral, intramuscular, endovenosa e intra-articular. O corticide oral

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Fig. 27.16 Eroses bem definidas nas terceira, quarta e quinta articulaes metatarsofalangeanas e na primeira interfalangeana.

Tratamento da artrite reumatide

Diagnstico Avaliar atividade Destruio ssea Funo e estado emocional Antiinflamatrio Repouso Fisioterapia Terapia Ocupacional Sim Avaliar atividade

3 meses

Cloroquina metotrexato sulfassalazina

No Observar

6 meses
Sim Metotrexato e cloroquina e/ou sulfassalazina ou leflunomide

Droga de base Consultar reumatologista Avaliar atividade

No

Mudar droga de base ou Associar droga de base Consultar reumatologista Sim Avaliar atividade No Manter Observar atividade

Manter Observar atividade

Doena refratria

Fig. 27.18 A droga de base deve ser instituda at, no mximo, 12 semanas desde o incio da AR. Aps aproximadamente 6 meses de acompanhamento a doena deve estar controlada.

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deve ser empregado com extrema cautela. O seu uso crnico est associado hipertenso, ao diabetes, sndrome de Cushing, osteoporose, catarata e necrose avascular. para uso sintomtico, no interfere com o curso da doena. Deve ser utilizado em casos de difcil controle, durante o menor perodo possvel, sempre em doses baixas, inferiores a 10 mg/dia e pela manh, como adjuvante da teraputica ou quando existe contra-indicao aos antiinamatrios no-esterides. Doses maiores, apenas para casos graves com manifestaes extra-articulares vasculites e quadros pulmonares. Os corticides intra-articular e endovenoso apresentam indicaes precisas e especcas. Sua utilizao deve ser responsabilidade do reumatologista.

indivduos com hepatopatias, ingesto alcolica, obesidade mrbida e diabetes mellitus. Nos ltimos anos, tem sido descrita pneumonite aguda, de difcil diagnstico diferencial com infeces, e com evoluo fatal se no tratada adequadamente (corticosterides em altas doses). Uso de metotrexato implica maior risco de infeces, particularmente herpeszoster, infeces cutneas e ps-cirrgicas. uma das medicaes mais prescritas e relativamente segura, sempre com controles hematolgicos, enzimas hepticas e, se necessrio, uria e creatinina a cada oito semanas. teratognica, recomendandose suspenso pelo menos 3 meses antes de gravidez. A dose habitual de 7,5 a 25 mg por via oral, em dose nica, uma vez por semana. Dose nica semanal e associao ao cido flico (5 a 10 mg/ semana) esto relacionadas com menor incidncia de efeitos colaterais. Suspeitando-se de resistncia medicao, pode-se passar ao uso intramuscular com reduo da dose ou associao a outras drogas, particularmente sulfassalazina e antimalricos.

Drogas de Ao Prolongada
Sob essa denominao, inclumos drogas capazes de induzir controle ou remisso da doena e apresentam em comum um perodo de latncia (dois a trs meses) para que se mostrem ecazes, incluindo-se, por exemplo, os antimalricos (cloroquina e hidroxicloroquina) e a sulfassalazina.

Leflunomide
uma medicao tambm imunossupressora, com perl muito semelhante ao metotrexato28. administrada uma dose de ataque de 100 mg durante trs dias, seguida de 20 mg/dia. Sua ao relativamente rpida, em torno de seis a oito semanas, e os principais efeitos colaterais so hepatotoxicidade e supresso medular; nuseas e alopecia tambm so comuns. H relatos de aumento da presso arterial e de hipercolesterolemia. Recomendam-se controles enzimticos e hematolgicos aps duas semanas de utilizao e, mensalmente, durante os primeiros seis meses. Tambm teratognico e no deve ser cogitado para situaes de possvel gravidez. Com uma droga de depsito, necessria interrupo do tratamento dois anos antes da gravidez ou uso de colestiramina na dose de 4 a 8 g trs vezes ao dia durante cinco dias, com controles das concentraes sangneas do produto e repeties, se necessrio.

Antimalricos
Muito usados em nosso meio pelo baixo custo (cloroquina) e pela disponibilidade. Dose diria no deve ultrapassar 4 mg/kg/peso (em geral 250 mg) e o efeito colateral que desperta maiores cuidados a toxicidade ocular (retinopatia). Recomenda-se controle semestral com exame oftalmolgico.

Sulfassalazina
Doses de 1,5 g a 3 g/dia; apresenta como principal efeito colateral, a mielossupresso. Recomenda-se hemograma mensal e controle de enzimas hepticas em caso de paciente de risco. Pode ser usada em associao cloroquina e/ou ao metotrexato.

Metotrexato
Padro-ouro para o tratamento da artrite reumatide, empregado isoladamente ou em associao sulfassalazina e/ou cloroquina. Como sua excreo exclusivamente renal, importante a avaliao da funo renal antes da sua introduo. Efeitos colaterais: nuseas, vmitos, clicas e diarrias, lceras orais, alteraes cognitivas e de memria (mais nos idosos com alterao de funo renal). capaz de causar brose heptica e, raramente, cirrose; no se recomenda seu uso em

Drogas Imunossupressoras
So utilizadas, nos casos mais graves, a azatioprina (1 a 3 mg/kg/dia), a ciclosporina (2,5 a 5 mg/ kg/dia) e, em casos excepcionais, ciclofosfamida, clorambucil e ciclosporina. Efeitos colaterais: leucopenia, depresso medular, infeces, esterilidade e risco de neoplasia (clorambucil e ciclofosfamida) (Vide Captulo 26.1).

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Terapia Biolgica
Nesse grupo, esto includos os novos tratamentos desenvolvidos graas s novas tecnologias envolvendo biologia molecular e com base na etiopatognese da doena. Assim, esto disponveis ou em fase adiantada de desenvolvimento inibidores de citocinas pr-inamatrias, como TNF, IL-1 e IL-6, agentes depletores ou bloqeuadores de linfcitos B, inibidores de sinais co-estimulatrios ou moduladores da ativao de linfcitos T, inibidores de ativao intracelular29. No Brasil esto atualmente em uso comercial trs inibidores de TNF, Iniximabe, adalimumabe, etanercepte, um depletor de linfcitos B, rituximabe, e um modulador da ativao de linfcitos T, abatacepte. Os trs inibidores de TNF diferem em via e frequncia de administrao, dois so anticorpos monoclonais e um receptor solvel de TNF (Tabela 27.2). No h dados que justiquem preferncia por um ou outro agente em termos de resposta clnica ou reduo de progresso radiogrca. Esto indicados para pacientes que no respondem a pelo menos dois esquemas de tratamento com as medicaes tradicionais30. Respostas clnicas favorveis, de acordo com os critrios do Colgio Americano de Reumatologia ACR 20%, 50% e 70%, so alcanadas por aproximadamente cerca de 60%, 40% e 20% dos pacientes. Adicionalmente, no havendo resposta a um destes agentes, pode-se substituir por outro do mesmo grupo com boas probabilidades de eccia, principalmente se a causa da mudana teraputica for efeito adverso. Tambm em relao a efeitos adversos, o perl dos trs produtos similar, devendo-se car particularmente atento a intercorrncias infecciosas, particularmente infeces granulomatosas29,30. Dentre essas, necessrio destacar a tuberTabela 27.2. Caractersticas dos Inibidores do TNF
Adalimumabe (Humira) Estrutura Alvo Afinidade (M-1) Meia-vida (dias) Administrao Dose Freqncia Combinao Monoterapia Monoclonal humano TNF-alfa 2,3x1010 14 SC, lquido 40mg Cada 2 semanas MTX, DMARDs Sim

culose. preciso excluir doena ativa e investigar a presena de formas latentes antes da administrao de um inibidor de TNF. Recomenda-se uma histria epidemiolgica cuidadosa, procurando-se identicar contacto com portadores de tuberculose, realizao do teste de Mantoux (intradermoreao) e radiograa de trax. No caso de positividade de qualquer destes trs elementos (Mantoux reagente, maior ou igual a 5 mm; alteraes radiogrcas compatveis; histria de contato) deve-se administrar quimioprolaxia30,31. Com o emprego desses agentes, alteraes hematolgicas e hepticas tambm j foram descritas, bem como formao de autoanticorpos e aparecimento de sndromes semelhantes ao lupus. Constituem contra-indicaes ao emprego desses produtos insucincia cardaca grau III e IV, perspectiva de gravidez, doena desmielinizante, neoplasias e infecces crnicas29,30. Os outros dois agentes biolgicos recentemente aprovados rituximabe (Mabtera) e abatacepte (Orencia) apresentam mecanismos de ao bem distintos. O primeiro um agente depletor de linfcitos B, inicialmente e largamente utilizado para o tratamento de linfomas, enquanto que o segundo atua interferindo com a estimulao do linfcito T, uma vez que bloqueia a interao entre molculas da superfcie celular responsveis pelo segundo sinal necessrio completa ativao do linfcito T29,30. Rituximabe indicado para os pacientes que no responderam aos inibidores de TNF. Administrado na dose de 1.000 mg EV com intervalo de 15 dias, deve sempre ser precedido pela infuso de 100 mg de prednisolona tambm EV, paracetamol e anti-histamnico para diminuir a gravidade e freqncia das reaes infusionais, seu efeito adverso mais comum (35%)29,30.

Etanercepte (Enbrel) Receptor solvel TNF-alfa e beta 1010 4-5 SC, liofilizado 25mg/50mg 2x semana/3x semana MTX Sim

Infliximabe (Remicade) Monoclonal quimrico TNF-alfa 1,8x109 8-10 EV, liofilizado 3-10mg/kg Cada 8 (4) semanas MTX No

SC subcutneo; EV endovenoso; DMARDs disease modifying antirheumatic drugs ou drogas de ao prolongada.

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Abatacepte foi aprovado para uso em pacientes que no responderam aos esquemas teraputicos tradicionais ou aos agentes anti-TNF. Tambm de aplicao endovenosa na dose de 500 mg a 1.000 mg de acordo com o peso. As trs primeiras infuses devem ser com intervalos de 15 dias, a seguir, mensalmente. Os dois agentes foram aprovados h pouco tempo para uso na AR e, portanto, aguarda-se a melhor denio de seu espectro de efeitos adversos. Apesar de que, teoricamente, no interferem com a defesa para infeces granulomatosas, como a tuberculose, a pesquisa de formas latentes ainda recomendada. Infeces constituem o efeito adverso mais comum. Em termos de eccia e progresso radiogrca, seu perl seria similar ao dos outros agentes biolgicos29,30. A inibio de IL-1, com o emprego do antagonista do receptor de IL-1 (anakinra, KINERET) na prtica clnica apresentou resultados inferiores aos observados durante os estudos controlados e no dever ser aprovado no Brasil. O inibidor de IL-6 (tocilizumabe Actemra) est em fase nal de estudos, com desempenho muito promissor. Testes teraputicos tm demonstrado uma boa resposta clnica, com alguma preocupao em relao a efeitos colaterais hematolgicos, hepticos e relacionados ao metabolismo de lipdeos. Outros produtos esto em diferentes fases de desenvolvimento, incluindo outros inibidores de IL-1 (anticorpo anti-IL-1beta) e TNF (mais um anticorpo monoclonal e um anti-TNF peglado, ou seja, o fragmento FabL conjugado a polietilenoglicol), depletores (anti-CD22) ou bloqueadores de linfcitos B, inibidores da ativao do osteoclasto, inibidores da sinalizao intracelular ou das vias de transduo de sinal (inibidor de Jak3)29.

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