Curso de Nutrio

FARMACOCINTICA

Prof. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

Aprendemos na ltima aula:

O que Farmacologia. O que Farmacodinmica. O que Farmacocintica. Como a Farmacocintica didaticamente dividida

RELAES ENTRE FARMACOCINTICA E FARMACODINMICA

DROGA FARMACOCINTICA Vias de administrao Absoro Distribuio Biotransformao Eliminao

ORGANISMO FARMACODINMICA Local de ao Mecanismo de ao Efeitos

Concentrao no local do receptor

Objetivos da aula de hoje:

Absoro; Vias de administrao; Distribuio dos frmacos.

ABSORO: passagem da droga do seu local de aplicao at a corrente sangnea

Absoro e distribuio das drogas A absoro a passagem de um frmaco de seu local de administrao para o plasma. A absoro deve ser considerada para todas as vias de administrao exceto para a endovenosa. H casos, como a inalao de um aerossol, ou para aplicao tpica, em que a absoro no necessria para a ao do frmaco, mas para grande maioria, s ocorre ao farmacolgica se houver absoro. Dessa forma, a via de administrao um fator importante na ao teraputica do frmaco.

Principais Vias de Administrao

Intravenosa; Subcutnea; Intramuscular; Oral; Parenteral; Intra-arterial; Intratecal; Intraperitoneal; Inalaco (Absoro pulmonar); Cutnea; Sub-lingual; Retal

ABSORO:
Refere-se ao movimento da droga de seu local de administrao circulao.

Locais: mucosa oral intestino msculos pele

Dependentes da via de administrao:

Ingesto oral Adminstrao sublingual (ex. nitroglicerina) Adminstrao parenteral (i.v., intramuscular, subcut) Administrao transdrmica (adesivos estrognicos, de nitroglicerina, insulina)

FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORO LIGADOS AO MEDICAMENTO Lipossolubilidade Peso molecular Grau de ionizao Concentrao LIGADOS AO ORGANISMO Vascularizao do local Superfcie de absoro Permeabilidade capilar

pH e passagem dos frmacos pelas membranas celulares

Um frmaco nunca no ultrapassa as membranas das clulas, se estiver na forma ionizada. Portanto importante conhecer o pH do meio (de absoro, por exemplo) e o pH do frmaco.
Efeito do pH sobre a ionizao de drogas cidas e drogas bsicas.

Esse conceito vlido SEMPRE que um frmaco for atravessar a membrana celular, seja, durante a fase de absoro, distribuio, excreo.

IONIZAO DE CIDOS FRACOS E BASES FRACAS C12H11CIN3NH3+ Ction de Pirimetamina C12H11CIN3NH2 Pirimetamina neutra + H+ Prton

C8H7O2COOH Aspirina neutra

C8H7O2COO- + H+ nion de aspirina Prton

Molculas transportadas

Molcula carreadora Canal

Difuso simples

Difuso facilitada

Transporte passivo

Vias de Administrao e sua relao com a Absoro de Frmacos

a-) Administrao sublingual necessria uma resposta rpida, uma vez que a regio sublingual extremamente irrigada e conectada aos vasos de bom calibre, especialmente se o frmaco instvel ao pH gstrico ou metabolizado rapidamente pelo fgado.

b-) Administrao retal A administrao retal utilizada para frmacos que tm, necessariamente, produzir um efeito local, ou para a produo de efeitos sistmicos. A absoro por via retal muitas vezes no confivel, mas esta via pode ser til em pacientes incapazes de tomar medicaes pela boca (apresentando vmitos, crianas, idosos, portadores de transtornos psiquitricos ou em estado de coma).

c-) Administrao cutnea *Esta utilizada principalmente quando se quer um efeito local sobre a pele. *Pode levar aos efeitos sistmicos. *Muitas drogas so mal absorvidas pela pele devido baixa solubilidade das mesmas.

c-) Administrao cutnea (continuao)

*Administrao transdrmica, (frmaco incorporado a uma embalagem presa com fita adesiva a uma rea de pele fina). Essas embalagens adesivas produzem um estado de equilbrio estvel e tm vantagens como: facilidade de aplicao; facilidade de retirada no caso de efeitos indesejveis. As desvantagens so: s adequado para certos frmacos relativamente lipossolveis; alto custo *Muitos frmacos podem ser aplicados como gotas oculares, baseando-se na produo de seus efeitos pela absoro atravs do epitlio do saco conjuntival.

d-) Administrao por inalao

A inalao a via usada para anestsicos volteis e gasosos. Para esses agentes o pulmo serve como via de administrao e eliminao, e as trocas rpidas que so possveis em conseqncia da grande rea de superfcie e do grande fluxo sangneo permitem a obteno de ajustes rpidos na concentrao plasmtica.

e-) Administrao oral

Na grande maioria, os frmacos so tomados pela boca e engolidos. 7 5% de um frmaco oralmente administrado so absorvidos em 1-3 h. Deve-se considerar: a motilidade gastrintestinal, o fluxo sanguneo esplncnico, o tamanho das partculas, a formulao e fatores fsico-qumicos; alterao na funo da mucosa; flora bacteriana;

Administrao oral Os mecanismos deste tipo de interao podem ser divididos em duas categorias principais: interaes fsico-qumicas envolvendo mudanas na estabilidade, solubilidade e difuso e interaes fisiolgicas ou bioqumicas.

O pH do local no qual a droga desintegra-se e dissolve-se, determina a frao da mesma na forma no ionizada que pode se difundir atravs das membranas celulares. As substncias tendem a existir na forma ionizada quando expostos a ambientes que apresentam pH oposto ao seu. Portanto as drogas cidas so crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou seja, em locais bsicos; enquanto as drogas bsicas tornam-se crescentemente ionizadas com a diminuio do pH, em locais cidos.

A interao de drogas com alimentos, outras drogas e mesmo com os excipientes da formulao farmacuticas podem alterar a funo fisiolgica TGI e influenciar na absoro.

Propriedades Fisiolgicas do TGI em estado de jejum

Regio Estmago Duodeno Jejuno leo Clon

pH 1.5-2 4.9-6.4 4.4-6.4 6.5-7.4 7.4

Tempo de permanncia 0-3 horas 3-4 horas 3-4 horas 3-4 horas mais que 18 horas

Fonte: FLEISHER D et al (1999)

A idade e algumas doenas podem alterar a fisiologia TGI e intensificarem as conseqncias das interaes medicamentosas na absoro.

Alteraes na fisiologia TGI devido idade ou a doenas

Situao Idade avanada Irritao ou doenas intestinais inflamatrias Remoo cirrgica do trato TGI Fibrose cstica AIDS

Mudanas na fisiologia GI diminuio da taxa de secreo cida e aumento do pH gstrico aumento do transporte paracelular e diminuio de transporte mediado por transportadores especficos Diminuio da rea de absoro Diminuio do pH intestinal Diminuio da secreo cida e aumento no pH gstrico

Fonte: FLEISHER D et al (1999)

b-) Administrao oral (continuao)

As formas de administrao por via oral, como comprimidos, drgeas, cpsulas, xaropes so simples e prticos, conferindo comodidade ao usurio. Devido s necessidades teraputicas, as preparaes farmacuticas so formuladas normalmente de modo a produzir as caractersticas de absoro desejadas. Assim, as cpsulas podem ser elaboradas de modo a permanecerem intactas por algumas horas aps a ingesto, para retardar sua absoro ou os comprimidos podem ter um revestimento resistente com a mesma finalidade. Pode-se ter includo numa cpsula uma mistura de partculas de liberao lenta e rpida , para produzir absoro prolongada. Essas preparaes podem reduzir a freqncia de administrao necessria, e diminuir os efeitos adversos relacionados com elevadas concentraes plasmticas logo aps a administrao.

f-) Administrao por injeo

A injeo endovenosa a via mais rpida e mais precisa para administrao de um frmaco. A concentrao mxima eficaz que chega aos tecidos depende fundamentalmente da rapidez da injeo. Na administrao endovenosa no ocorre absoro, apenas distribuio. A injeo subcutnea ou intramuscular de frmacos produz geralmente um efeito mais rpido que a administrao oral, mas a taxa de absoro depende muito do local de injeo e de fatores fisiolgicos, especialmente do fluxo sangneo local.

Absoro Distribuio; Metabolizao e Eliminao

farmacocintica

O entendimento de alguns detalhes da via de administrao por injeo (principalmente endovenosa), depende do entendimento de termos usados no estudo da DISTRIBUIO dos frmacos.

DISTRIBUIO :
Proporo de distribuio da droga pelo organismo, aps haver alcanado a circulao sistmica
Fatores dependentes: Lipossolubilidade e do grau de ionizao da droga Tamanho da molcula ou complexo droga-protena pH local vascularizao do tecido

Ex:

* Corao, fgado, t. digestivo, rins, crebro e rgos com perfuso (> 0.5 L/Kg/min) ** Msculos, algumas vsceras e tegumentos com mdia perfuso (0.5 L/Kg/min) *** Tecido adiposo com perfuso (0.02 L/Kg/min)

Fatores que influenciam na absoro e distribuio das drogas

Existem propriedades qumicas do frmaco e variaes fisiolgicas do organismo que interferem na sua absoro. Lembrando que as drogas so absorvidas na sua forma ntegra, no ionizada, uma vez que as membranas celulares so essencialmente bicamadas lipdicas contendo vrias molculas proticas que regulam a homeostasia celular.

LIGAO PROTICA :
Somente a droga livre capaz de cruzar as membranas celulares ou ligar-se aos stios receptores e, consequentemente, elicitar efeitos farmacolgicos.

LEMBRAR: a reduo da ligao protica de uma droga em consequncia de doenas (hipoalbuminemia) ou de deslocamento por outra droga, aumenta sua frao livre (quantidade da droga acessvel aos locais de ao)

Ex: Se a ligao protica de uma droga 98% e sofre uma reduo para 96%, ento sua frao livre duplicar de 2% para 4%.

A existncia, na albumina plasmtica, de stios de ligao para os quais muitos frmacos diferentes tm afinidade significa que pode haver competio entre eles, de modo que a administrao de um frmaco B pode reduzir a ligao a protenas de um frmaco A e aumentar, ento sua concentrao plasmtica na forma livre. Para fazer isto, o frmaco B necessita ocupar uma frao considervel dos stios de ligao (HANG et al ,1997).

Alguns frmacos que se ligam albumina plasmtica. % ligada na concentrao teraputica 99,5 95-99 95-99 95-99 95-99 95-99 95-99 95-99 95-99 95-99 95-99 95-99 90 85-90 70-90 50 50 % dos stios de ligao ocupados <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 50-60 50-60 50-60 3 <1 <1 <1 50
Fonte: HANG et al (1997)

Frmaco Diclofenaco Diazepam Varfarina Amitriptilina Nortriptilina Clorpromazina Imipramina Desmetilimipranina Indometacina Sulfisoxazol Tolbutamida cido valprico Fenitona Hidralazina Quinina Lidocana cido acetilsaliclico (ASS)

Vocs se lembram que O entendimento de alguns detalhes da via de administrao por injeo (principalmente endovenosa), depende do entendimento de termos usados no estudo da DISTRIBUIO dos frmacos.

f-) Administrao por injeo (continuao)

f-) Administrao por injeo (continuao)

Os fatores que limitam a velocidade na absoro a partir do local de injeo so: difuso atravs do tecido, remoo pelo fluxo sangneo local, formao de complexos entre frmacos (ex: insulina + protamina, benzilpenicilina) ou injees oleosas (para hormnios). As drogas comumente utilizadas apresentam um tamanho molecular pequeno e portanto essas drogas deixam facilmente a circulao por filtrao capilar, embora isso possa ser modificado pela extenso de ligao da droga s protenas plasmticas como a albumina.

Aps absoro o frmaco se distribui nos lquidos corporais podendo ser armazenado nos tecidos, metabolizado ou excretado diretamente. O volume de distribuio um volume aparente, pois a distribuio no se d de forma homognea nos lquidos corporais, e este parmetro definido como o volume de lquido necessrio para conter a quantidade total do frmaco no corpo na mesma concentrao presente no plasma.

Farmacocintica dinmica da absoro, distribuio e eliminao dos frmacos

local de ao LIGADO LIVRE reservatrios teciduais LIVRE LIGADO

circulao sistmica

ABSORO

Frmaco Livre

EXCREO

Frmaco ligado

Metablitos

BIOTRANSFORMAO
membrana plasmtica = barreira comum

Em presena de ligao s protenas, a concentrao de droga livre menor, a atividade farmacolgica diminui, e a depurao da droga por filtrao glomerular e por processos ativos tambm est diminuda. A protena ligada serve como reservatrio de frmaco. Uma droga extensamente ligada s protenas plasmticas pode ser deslocada de forma competitiva por outra droga que tambm apresente ligao extensa.

local de ao LIGADO LIVRE circulao sistmica

reservatrios teciduais LIVRE LIGADO

ABSORO

Frmaco Livre
Frmaco ligado Metablitos

EXCREO

BIOTRANSFORMAO
membrana plasmtica = barreira comum

Em presena de ligao s protenas, a concentrao de droga livre menor, a atividade farmacolgica diminui, e a depurao da droga por filtrao glomerular e por processos ativos tambm est diminuda. A protena ligada serve como reservatrio de frmaco. Uma droga extensamente ligada s protenas plasmticas pode ser deslocada de forma competitiva por outra droga que tambm apresente ligao extensa.

local de ao LIGADO LIVRE circulao sistmica

reservatrios teciduais LIVRE LIGADO

ABSORO

Frmaco Livre
Frmaco ligado Metablitos

EXCREO

BIOTRANSFORMAO
membrana plasmtica = barreira comum