Medicina, Ribeiro Preto, 31: 305-315, abr./jun.

1998

Artigo Especial: IMUNOLOGIA CLNICA

SNDROME DO ANTICORPO ANTIFOSFOLPIDE

ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME

Paulo Louzada Jr.1, Selvio Machado Simon2, Jlio C. Voltarelli3 & Eduardo A. Donadi3
1

Mdico Assistente, 3Docentes Departamento de Clnica Mdica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo. 2Acadmico da Faculdade de Medicina de Catanduva - SP. CORRESPONDNCIA: Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto USP Campus Universitrio - 14048-900 Ribeiro Preto - SP

LOUZADA JR. P et al. Sndrome do anticorpo antifosfolpide. Medicina, Ribeiro Preto, 31: 305-315, abr./jun. 1998. RESUMO: A Sndrome do Anticorpo Antifosfolpide (SAF) foi descrita recentemente e est associada a episdios de trombose venosa e arterial recorrentes, abortamento de repetio e trombocitopenia e, menos freqentemente, anemia hemoltica auto-imune e a manifestaes cutneas, cardacas e neurolgicas. Nesta reviso, discutem-se a fisiopatologia, o quadro clnico, a classificao e o tratamento da SAF e se analisam sessenta e nove (69) casos atendidos em nosso servio. UNITERMOS: Anticorpos Antifosfolipidios. Anticorpos Anticardiolipina. Inibidor de Coagulao do Lupus. Lupus Eritematoso Sistmico. Trombose.

1. INTRODUO

A Sndrome do Anticorpo Antifosfolpide (SAF) caracteriza-se, principalmente, pelas manifestaes clnicas e laboratoriais de trombose arterial e/ou venosa recorrentes, abortamentos de repetio e trombocitopenia, alm de anemia hemoltica auto-imune (AHAI), alteraes cardacas, neurolgicas e cutneas. Hughes descreveu uma sndrome com essas caractersticas em 1983(1), sendo que a associao com AHAI e manifestaes cardacas foi feita mais recentemente. O termo sndrome se justifica pela grande diversidade de quadros clnicos, particularmente a trombose, a perda fetal e a trombocitopenia, que podem ocorrer em associao com os antifosfolpides. A SAF primria ou idioptica aquela em que os anticorpos contra os fosfolipdios de membrana surgem sem nenhuma doena subjacente e a SAF secundria ocorre em associao com uma doena previamente existente, sendo comuns as associaes com Lpus Eritematoso Sistmico (LES) e outras colagenoses, nas quais o anticoagulante ou inibidor lpico (IL) tambm comumente presente. Alm disso, a SAF pode ser secundria a neoplasias (linfoma, leu-

cemias), a doenas infecciosas (virais e bacterianas) ou ao uso de drogas (clorpromazina, hidralazina, fenitona, procainamida, cocana). Dentre as doenas autoimunes, o LES representa cerca de 50% dos casos, podendo tambm estar associadas Doena Mista do Tecido Conectivo e s vasculites clssicas, como a Panarterite Nodosa, a Sndrome de Churg-Strauss, a Granulomatose de Wegener, a doena de Behet e a Arterite de Takayasu. Em relao s doenas infecciosas, um grande espectro de patologias podem estar presentes, com etiologia viral ou bacteriana, devendo ser ressaltada a freqncia elevada (cerca de 70%) de anticorpos de antifosfolpides em indivduos portadores do vrus da imunodeficincia humana (HIV). Nesses indivduos, os anticorpos antifosfolpides esto relacionados com o aparecimento da trombocitopenia, mas no com eventos trombticos(2), tornando, ento, imperativa a pesquisa da infeco pelo HIV em todo paciente com as duas manifestaes. Outras infeces, como rubola, sarampo, caxumba, adenoviroses, hansenase e micoplasmoses tambm podem originar anticorpos de anticardiolipina, porm de carter transitrio e no relacionados com trombose (1,3). 305

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ciado ao LES, torna-se clinicamente relevante. As imunoglobulinas (Ig) envolvidas na SAF, associadas ao LES, so das subclasses IgG1, IgG2 e IgG3 e, na les, so encontradas as subclasses IgG1 e IgG3. J a presena espordica de IgG4, na Sndrome do Anticorpo Antifosfolpide, associada ao LES, levanta suspeita de cronicidade, devido ao fato de essa imunoglobulina ser responsvel por uma imunidade prolongada(3). Em 1963, Bowie et al. observaram que alguns pacientes com LES e lpus anticoagulante apresentavam trombose ao invs de sangramento, o que era esperado, pois os testes de coagulao estavam prolongados. Alguns desses pacientes tambm apresentavam reaes falso-positivas para o teste do VDRL 2. DEFINIO (Venereal Disease Reference Laboratory)(4) para les. Com um quadro clnico e laboratorial to exuO componente reativo do antgeno VDRL, que uma mistura complexa de lipdios, um fosfolipdeo obtiberante e diversificado, o diagnstico da SAF, para o clnico, pode se tornar difcil. Dessa forma, foram elado a partir do msculo cardaco, a cardiolipina. Em borados critrios diagnsticos clnicos e laboratoriais, 1983, um teste de fase slida foi desenvolvido para medir diretamente os nveis de anticorpos de anticarsuficientes para a realizao do diagnstico de SAF, que so apresentados na Tabela I. diolipina, a partir de amostras de plasma ou de soro(5). Em 1983, Harris et al.(6) foram capazes de definir a sndrome clTabela I - Critrios clnicos e laboratoriais para o diagnstico da Sndronica associada aos anticorpos de me do anticorpo antifosfolpide* anticardiolipina, caracterizada Critrios Clnicos Critrios Laboratoriais por: trombose, trombocitopenia e Trombose Arterial Inibidor Lpico positivo perda fetal recorrente. Embora Trombose Venosa Anticorpo de Anticardiolipina IgG o trabalho original tenha sido reou IgM maior que 10UI alizado identificando somente a Abortamento de repetio cardiolipina, existe uma reatividaTrombocitopenia (<140.000 cel/mm3) de cruzada desses anticorpos * Pacientes que possuam pelo menos um critrio clnico e um laboratorial so consicom outros fosfolipdios, carregaderados portadores da SAF. Esses critrios no necessitam estar presentes dos negativamente (fosfatidil continuadamente. O inibidor lpico e a determinao dos nveis de anticardilipina inositol difosfato, esfingomielinas, devem ser positivos em mais de uma determinao, realizados em um perodo mnimo de seis (6) a oito (8) semanas. esfingocerebrosdeos, etc.), permitindo denominar esta patologia de Sndrome do Anticorpo Antifosfolpide (SAF)(5,6). 3. O ANTICORPO ANTIFOSFOLPIDE Existem dois tipos de anticorpos antifosfolpiWasserman, em 1906, descobriu que indivdudes, denominados de Anticorpo de Anticardiolipina e os portadores de sfilis apresentavam anticorpo de ano Inibidor Lpico. O ACA pode ser uma IgG, se relaticardiolipina bovina. Mais tarde, foi verificado que cionar s tromboses venosas recorrentes, ou, ento, esses anticorpos eram dirigidos contra estruturas uma IgM, se se relacionar a abortamentos de repetifosfolipdicas, podendo aparecer em outras condies o e a tromboses arteriais recorrentes. O outro tipo (testes falso-positivos) como: de anticorpo, relacionado ao LES, que provoca antia) agudo: associado a infeces virais; coagulao in vitro, denominado Inibidor Lpico (IL), b) crnico: associado presena de colagenoses (soe est relacionado s tromboses arteriais recorrentes. bretudo LES). Na SAF primria, encontra-se quase que exclusivamente o ACA e, na SAF secundria ao LES, o ACA O anticorpo antifosfolpide, comum em pacientes pode estar presente conjuntamente com o IL(5). H luticos, no traz complicaes clnicas, mas, se asso306

Os anticorpos antifosfolpides (aPL) esto associados com trombose, trombocitopenia, perdas fetais recorrentes e uma variedade de sndromes clnicas. Esses anticorpos podem ser identificados por testes imunoenzimticos (ELISA) ou de coagulao, dependentes de fosfolpides. Quando detectados por ELISA, eles podem ser denominados de anticorpos de anticardiolipina (ACA), pois este fosfolpide de carga negativa utilizado como antgeno. Quando detectados por testes de coagulao, dependentes de fosfolipdios, eles so denominados de anticoagulante ou inibidor lpico(1,3).

Sndrome do anticorpo antifosfolpide

semelhana entre o anticorpo antifosfolpide (AFL) e do TTPa do paciente, tambm feita uma diluio o anticorpo anti-DNA, pois a cabea polar de fosfato (1:1, v/v) do plasma do paciente com o plasma de indido fosfolipdio semelhante estrutura fosfodister vduo normal (controle). Se houver deficincia de aldo DNA. Este fato poderia explicar a elevada freguns fatores da cascata da coagulao, essa deficinqncia de anticorpos anti-DNA e AFL no LES. cia poder ser corrigida com a adio do plasma conOs testes mais apropriados para se verificar a trole. Porm, na SAF, tal correo no ocorre, mantendo o valor prolongado, pela presena dos anticorpresena de anticoagulante lpico so o Teste de Kaolin pos antifosfolpides, que funcionam como um antico(KCT) e o do Tempo de Veneno de Cobra (TVC). O agulante (Tabela II). Esse fenmeno aparentemenTempo de Tromboplastina Parcialmente Ativada te paradoxal, pois as alteraes laboratoriais caracte(TTPa) menos sensvel neste caso, porm o teste rsticas de uma anticoagulao esto presentes em uma mais usado. Neste teste, realizado o TTPa do pacipatologia que origina eventos trombticos(7,8). ente e do controle e, a seguir, realiza-se a razo entre O diagnstico laboratorial das sndromes tromo TTPa do paciente e o do controle. Se essa razo bticas antifosfolipdicas est resumido na Figura 1. for maior do que 1,3, o teste considerado positivo; se menor do que 1,0, considerado negativo e, Tabela II - Prova do tempo da tromboplastina parcialmente ativada (TTPa) na sndrome do anticorpo antifosfolpide e na hemofilia sem inibidor da coagulao se permanecer entre 1,0 - 1,3, duvidoso, devenIndivduo TTPa (plasma paciente) TTPa (plasma paciente + controle) do ser repetido trs meNormal 25 a 35 segundos 25 a 35 segundos ses depois, caso o paciHemoflico 60 segundos 30 segundos ente no esteja utilizanSAF 60 segundos 60 segundos do terapia anticoagulante. Durante a realizao

Suspeita da Sndrome do Anticorpo Antifosfolpide

ELISA para anticardiolipina

Pesquisa do INIBIDOR LPICO

NEGATIVO

POSITIVO

Prolongado

NORMAL

No-correo

Correo

Sndrome Antifosfolpide
Figura 1 - Diagnstico laboratorial das sndromes antifosfolipdicas.

Distrbios dos fatores

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4. MECANISMOS DE AO DOS ANTICORPOS ANTIFOSFOLPIDES NA SAF

4.1. Efeitos nos componentes vasculares da trombose Os mecanismos pelos quais anticorpos circulantes reagem contra fosfolpides intracelulares permanecem incertos. As clulas endoteliais so de crucial importncia para a hemostasia, mantendo equilbrio entre a coagulao e a anticoagulao, devido a uma srie de fatores, tais como a capacidade para produzir molculas semelhantes heparina, trombomodulina, protena C, prostaciclina e outras. Os anticorpos anticlulas endoteliais tm sido descritos no LES, fazendo parte do espectro dos antifosfolpides, e so tambm observados em pacientes com esclerodermia, artrite reumatide e outras colagenoses, possivelmente explicando discrasias da hemostasia nestas doenas(9). A maioria dos componentes do sistema de coagulao parece estar envolvida na patogenicidade dos anticorpos antifosfolpides (AFL), incluindo a cascata da coagulao, a ativao e a agregao plaquetrias. A interferncia em qualquer um desses elementos pode ser um possvel mecanismo de alterao hemosttica(9). O ACA, uma vez ligado aos fosfolipdios da membrana celular endotelial, compete com a cascata de ativao da coagulao, diminuindo a rea de contato para a ligao dos fatores da coagulao, dependentes de vitamina K, tendo, assim, um efeito anticoagulante paradoxal, evidenciado pelo aumento do TC, TTPa e outros testes simples da coagulao. A ao pr-coagulante vem dos anticorpos com efeito de IL, que se ligam aos fosfolipdios da membrana celular endotelial, inibindo, assim, a ativao da protena G, o que leva a no formao de segundo mensageiro (AMPc) por parte desta, afetando indiretamente a sntese de prostaciclina, o mais potente e natural antiagregante plaquetrio conhecido. Desta forma, nveis reduzidos de prostaciclinas, secretadas pelas clulas endoteliais, permitiro a agregao plaquetria, havendo, assim, a formao de trombos at mesmo intraarticos ou em locais de menor fluxo sangneo. Entretanto, para que tais anticorpos possam reagir com fosfolipdios das clulas endoteliais, necessrio que estas clulas estejam em estado de ativao ou rompidas, uma vez que os fosfolipdios esto localizados na face interna da membrana celular da clula endotelial (9). Os AFL tambm podem interferir com a atividade da protena C. Esta uma serina protease, dependente de vitamina K, que possui ao anticoagu308

lante por degradar os fatores Va e VIIIa, na presena de fosfolipdios, utilizando como cofator a protena S. Essa atividade anticoagulante s pode ser exercida quando a protena C ativada pela trombina, na presena de trombomodulina, que um componente da clula endotelial. Por sua vez, a trombomodulina pode ser alvo da ao dos AFL, j que inibida por anticorpos anticoagulantes de fraes de IgG. Por outro lado, fosfolipdios como a cardiolipina podem intensificar diretamente a ativao da protena C, atravs do complexo trombina-trombomodulina(9). A ativao reduzida da protena C pode ainda afetar o sistema fibrinoltico, visto que esta protena, em seu estado ativado, diminui a ao do inibidor do ativador do plasminognio (IAP). Este derivado de clulas endoteliais e funciona como importante modulador da ativao do plasminognio. Assim, a protena C pode, indiretamente, agir como promotora da fibrinlise. Nos casos de trombose no LES, os nveis sricos do ativador do plasminognio esto muito reduzidos(9). Foi verificado, em grupos de pacientes com IL, que a atividade da pr-calicrena tambm est diminuda, fato que se soma reduo da atividade da protena C, explicando a inibio da fibrinlise. Os AFL podem inibir a atividade da antitrombina III, cuja funo consiste em inibir a trombina e o fator Xa, ocasionando maior risco de trombose(9). A descoberta de uma reatividade cruzada entre anticorpos antifosfolpides, cidos nuclicos e glicosaminoglicanos (GAGs) proporcionou explicaes adicionais sobre a patogenia da SAF. Os glicosaminoglicanos, uma famlia de substncias de estrutura molecular semelhante heparina, fazem parte do principal componente endotelial no trombognico. A inibio do potencial antitrombtico das GAGs, pela ligao com anticorpos antifosfolpides, poderia explicar, em parte, as tromboses associadas com a presena desses anticorpos. Dessa forma, a inibio da ativao da antitrombina III, dependente da heparina, poderia ser um dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento das tromboses(9). Outro componente do endotlio vascular, as clulas endoteliais, tambm possuem uma participao importante no processo de trombose. Os anticorpos antifosfolpides aumentam a atividade procoagulante do endotlio, atravs do aumento da produo endotelial do Fator Ativador de Plaquetas (PAF) e da potencializao da ao da tromboplastina tecidual (Fator Tecidual) que aceleraria a via extrnseca da coagulao(10) (Figura 1).

Sndrome do anticorpo antifosfolpide

4.2. Efeitos dos AFL sobre as plaquetas Membranas obtidas a partir de superfcies ativadas so uma fonte muito importante de fosfolpidios carregados negativamente (p.ex. fosfatidilserina), proporcionando uma superfcie cataltica para a interao dos fatores da coagulao. Nas plaquetas no ativadas, a fosfatidilserina est predominantemente localizada na superfcie citoplasmtica da membrana celular. Com a ativao plaquetria, esse fosfolpidio se torna expresso na parte externa da membrana celular. Os anticorpos antifosfolpides podem ativar as plaquetas e induzir a sua desgranulao por interagirem com protenas situadas nas membranas plaquetrias. Estes anticorpos podem ser divididos em dois subgrupos (A e B), baseados na presena ou no da 2-glicoprotena I. Na ausncia da 2-glicoprotena I, nenhum tipo de anticorpo anticardiolipina capaz de inibir a atividade protrombinase das plaquetas (subgrupo A). Contudo, uma inibio dose, dependente da atividade protrombinase plaquetria, observada aps a adio da 2-glicoprotena I (subgrupo B). Sendo assim, a atividade anticoagulante dos anticorpos antifosfolpides do subgrupo A mediada pela 2-GPI(9). A 2-glicoprotena I (2-GPI) age como cofator de ligao entre os aFL e os fosfolipdios. A presena dessa protena plasmtica, cuja concentrao varia de 0 a 300 g/ml, ligando-se aos fosfolipdios aninicos, inibe a ativao da fase de contato do sistema intrnseco da coagulao, alm de inibir a agregao plaquetria mediada por ADP e a ativao da protrombinase de plaquetas ativadas, sendo, assim, um anticoagulante natural. O AFL pode se ligar ao complexo 2-GPI ou a um eptopo fosfolipdico por ela modificado, resultando em trombose(9) (Figura 1). Outro quadro da SAF, de etiologia desconhecida, a trombocitopenia. Tem sido sugerido que a interao direta do antifosfolpide com a fosfatidilserina, na superfcie das plaquetas ativadas, promove sua destruio e remoo pelo sistema retculoendotelial (9). 4.3. Efeitos dos AFL sobre os componentes circulantes da trombose Os anticorpos antifosfolpides nos componentes circulantes da trombose, incluem a reduo de fatores anticoagulantes, tais como a protena C/S, a antitrombina III, as prostaciclinas ou a amplificao da atividade de fatores pro-coagulantes(9).

Como mencionado anteriormente, a 2-GPI um cofator necessrio para que os anticorpos antifosfolpides possam se ligar aos fosfolpides aninicos. A 2-GPI uma glicoprotena ligante de lipdios (tambm denominada de apolipoprotena H ou de apo H), presente, normalmente, no plasma e funcionando como um anticoagulante natural. Ela inibe a fase de contato da coagulao (formao do complexo protrombinase), prevenindo a formao de trombina na presena de grnulos plaquetrios ou de plaquetas ativadas, interferindo na agregao plaquetria, induzida pela adenosina difosfato (ADP). Dessa forma, a ligao de anticorpos antifosfolpides com a 2-GPI pode induzir uma ditese protrombtica, relacionada com a presena de tais anticorpos(9) (Figura 1). 4.4. Efeitos dos AFL sobre a gestao A perda fetal uma manifestao clnica importante da presena dos anticorpos de anticardiolipina, pois eles inibem a secreo da gonadotrofina corinica, afetando o desenvolvimento embrionrio. Alm disso, o anticorpo antifosfolpide interfere com um anticoagulante natural, a protena placentria anticoagulante (PAP), que se liga com alta afinidade a fosfolipdios aninicos. O AFL um inibidor competitivo da PAP, sendo que altos ttulos do anticorpo de anticardiolipina podem levar trombose placentria e perda fetal(9,10) (Figura 2).
5. ASPECTOS CLNICOS

5.1. Prevalncia do Anticorpo Antifosfolpide A prevalncia do Anticorpo antifosfolpide em pacientes com lpus eritematoso sistmico de aproximadamente 40%. O inibidor lpico est presente em cerca de 30% dos casos. As manifestaes clnicas da SAF, provavelmente, esto presentes em 30 a 40% dos pacientes que possuem tal anticorpo ou em cerca de 10 a 15% dos pacientes lpicos. A prevalncia da SAF primria varia de 7 a 30% nos pacientes que apresentaram episdios de trombose, sendo que, em indivduos com idade inferior a cinquenta (50) anos, que apresentaram acidente vascular cerebral isqumico no emblico, a prevalncia do AFS de 30%. As perdas fetais recorrentes, em mulheres aparentemente saudveis, so atribudas SAF, em cerca de 5 a 15% dos casos. A freqncia do Anticorpo antifosfolpide, em indivduos saudveis, de 2%, podendo aumentar com a idade(11,12,13). 309

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Inibio da atividade anticoagulante da B2GPI

Reduo dos fatores anticoagulantes

Aumento APC Reatividade cruzada GAG Anticorpo Antifosfolpide CE Ativao plaquetria

Inibio da AT-III

Reatividade cruzada com protinas da MP

Ativao plaquetria

Trombocitopenia

Figura 2 - Mecanismos de trombose e trombocitopenia. AT-III = anti-trombina III; APC= atividade pro-coagulante; CE= clula endotelial; B2GPI= B2-glicoprotena I; MP= membrana plaquetria.

5.2. Tromboses arteriais e venosas Os eventos trombticos, relacionados SAF, esto presentes em quase toda a rvore vascular. As veias superficiais e profundas dos membros inferiores so os locais mais freqentes de trombose venosa. A trombose venosa profunda pode ser complicada por embolismo pulmonar em um tero dos casos. Outros locais acometidos por trombose podem ser as veias ilacas, renais, hepticas, retinianas, intracranianas e de membros superiores. O acidente vascular cerebral isqumico a forma mais comum de trombose arterial, observada nos pacientes portadores de anticorpos antifosfolpide. Alm desses, outros locais podem ser acometidos como as artrias coronarianas, as cartidas, as retinianas, as subclvias ou as axilares (sndrome do arco artico), as braquiais, as mesentricas, as perifricas de extremidades e as aortas, proximal e distal. A trombose pode ser ocasionada pela presena de uma doena subjacente em pacientes com AFS, como, por exemplo, quadros de perda gestacional (trombose e infarto placentrio), de disfuno renal (trombose de vasos intra-renais), de lceras cutneas (trombose de vasos da derme), de certas formas de doenas do sistema nervoso central 310

(demncia por multiinfartos) e de hipertenso pulmonar (embolia pulmonar recorrente)(11,12,13,14). As sndromes trombticas, associadas aos anticorpos de anticardiolipina, so classificadas, segundo Bick, 1994(14), da seguinte forma: Sndrome tipo I: trombose venosa profunda com ou sem trombose pulmonar; Sndrome tipo II: trombose das artrias coronarianas; trombose das artrias perifricas; trombose artica; trombose das artrias cartidas; Sndrome tipo III: trombose da artria retiniana; trombose da veia retiniana; trombose cerebrovascular; ataques isqumicos cerebrais transitrios; Sndrome tipo IV: combinaes dos tipos I, II e III, que so raras. Com a experincia crescente na utilizao do ensaio para anticardiolipina, na prtica clnica, tornase cada vez mais claro que as sndromes antifosfolipdicas so muito mais freqentes do que se suspeitava. A avaliao diagnstica do paciente para determinar a causa de ampla variedade de distrbios trombticos precisa incluir, hoje em dia, o ensaio para anticorpos de anticardiolipina. Embora seja correto suspeitar da existncia desses anticorpos em quase todos os proble-

Sndrome do anticorpo antifosfolpide

mas clnicos complicados pela trombose, certas apreinfartos pode instalar-se de forma mais gradativa, sem sentaes so indicaes mais claras do que outras(14). sncopes agudas nitidamente definidas. O diagnstico precoce fundamental nos pacientes com a sndroNos pacientes com a sndrome tipo I, conveme do tipo III, porque o atraso na aplicao do trataniente ter elevado ndice de suspeita, principalmente mento pode acarretar leso cerebral irreversvel (14). nos pacientes com trombose venosa, profunda, no Esta classificao de trombose importante sob acompanhada de um fator de risco potencial, como a o ponto de vista teraputico, pois a medicao antiadministrao exgena de estrognio, cirurgia, imocoagulante a ser empregada baseada nessa classifibilizao prolongada, neoplasia maligna ou outro escao, mesmo parecendo no haver correlao com o tado hipercoagulvel. Como se observa na prtica cltipo ou ttulo do anticorpo de anticardiolipina e a clasnica, os pacientes podem ser encaminhados para a sificao da sndrome(14). avaliao apenas depois de um segundo episdio de trombose. O primeiro evento trombtico pode ter apa5.3. Abortamentos de repetio rentemente resultado de um problema predisponente Os pacientes com LES tm alta prevalncia de identificvel e, somente depois, se comprovar que esabortos espontneos, e as mulheres com anticorpos tava associado a anticorpos de anticardiolipina. Emantifosfolpides tm 50% de chance de apresentarem bora a gravidade ou localizao (ileofemoral, veia perda fetal. Em adio perda fetal, os anticorpos popltea da panturrilha ou outros locais) da tromboantifosfolpides tambm podem estar associados com se, ou a existncia de embolizao pulmonar, no se o aumento na incidncia de complicaes obsttricas correlacione com a presena dos anticorpos de antie ps-natais, incluindo a pr-eclmpsia, sofrimento cardiolipina, os fenmenos tromboemblicos recorfetal, retardo do crescimento intra-uterino, parto prerentes ou tromboses em vrios locais devem sugerir (14). maturo e eventos trombticos maternos no perodo imediatamente existncia desses anticorpos ps-parto. A maioria dos casos de perda fetal relaciOs pacientes com sndrome do tipo II, freqenonada com o Anticorpo antifosfolpide so precedidos temente, se apresentam com uma condio catastrfide retardo no crescimento intra-uterino e ca. A histria de infarto agudo do miocrdio, em idaoligoidraminios. A placenta apresenta-se diminuta e, de jovem, infartos recorrentes do miocrdio, obstruhistologicamente caracteriza-se por uma vasculopatia o precoce de enxerto aps cirurgia de revascularicom infartos difusos(11,12,15) . zao coronariana e recorrncia precoce da obstruo Os anticorpos de anticardiolipina tambm esaps angioplastia transluminar so tpicos. Alguns pacito associados a uma sndrome ps-parto, tpica, com entes tm trombose artica, subclvia, mesentrica, febre, dor torcica pleurtica, dispnia, derrame pleufemoral ou de outros vasos calibrosos, com obstruo ral, infiltrados pulmonares e arritimias ventriculares. completa e sintomas agudos de isquemia e perda imiGeralmente, a sndrome ocorre de dois (2) a dez (10) nente da extremidade. O diagnstico imediato e o tra(14). dias aps o parto(11,12,15). tamento adequado podem salvar a vida do paciente Os pacientes da sndrome do tipo III podem ser encaminhados por vrios problemas. Impedimento da implantao do embrio Infarto placentrio Perda aguda ou distoro da viso leva confirmao oftalmolgica da trombose da artria retiniana. Sintomas neuANTICORPO ANTIFOSFOLPIDE rolgicos focais podem sugerir a existncia de trombose cerebrovascular, resultando em sintomas de sncope ou ataSecreo hormonal placentria alterada Reduo dos nveis sricos de IL-3 que isqumico transitrio. Alternativamente, a Figura 3 - Mecanismos de perda fetal na SAF. demncia por mltiplos 311

P Louzada Jr. et al.

5.4. Manifestaes hematolgicas A trombocitopenia, em pacientes com lpus eritematoso sistmico, pode estar associada com a presena de anticorpo antifosfolpide, estando presente em 70% dos pacientes. Em pacientes com SAF, a trombocitopenia geralmente moderada (>50.000 cel/ mm3) e no est associada com hemorragias. A trombocitopenia observada em indivduos portadores do vrus da imunodeficincia humana est relacionada com a presena do anticorpo antifosfolpide em cerca de 70 a 80% dos casos. A anemia hemoltica autoimune ocorre em cerca de 30% dos pacientes com SAF, sendo que na Sndrome de Evans (anemia hemoltica auto-imune e trombocitopenia), a presena de antifosfolpide ocorre em cerca de 90% dos pacientes. A maioria das manifestaes da SAF esto correlacionadas com o istipo IgG, ao passo que a anemia hemoltica est associada com anticardiolipina do isotipo IgM(11,12,13). 5.5. Manifestaes dermatolgicas As manifestaes dermatolgicas so comuns da SAF. O livedo reticularis (erupo purprica, mosqueada, mais proeminente nas extremidades) provavelmente secundrio trombose de pequenos vasos. Est associado a trombose venosa e arterial recorrentes, a doenas valvulares e a tromboses cerebrovasculares com hipertenso essencial concomitante (Sndrome de Sneddon)(13,16). Outras manifestaes cutneas presentes em pacientes com LES e antifosfolpide incluem tromboflebites superficiais, lceras cutneas de membros inferiores, piodermites, gangrena digital, cianose distal dos dedos, necrose cutnea generalizada e doena de Degos. O reconhecimento precoce desses sinais cutneos, relativamente benignos, importante, pois, eles podem ser os preditivos de eventos trombticos graves, em muitos pacientes (13,14,16). 5.6. Manifestaes cardacas Anormalidades cardacas so comuns em pacientes com LES e anticorpos antifosfolpide, sendo caracterizadas pela presena de vegetaes, regurgitao e estenose valvulares. A insuficincia valvular, a trombose das artrias coronrias e a endocardite de Libman-Sacks (vegetaes verrucosas, no infecciosas) tambm podem ocorrer(13,14). 5.7. Manifestaes neurolgicas As sndromes neurolgicas, associadas aos anticorpos de anticardiolipina, mais freqentes, in312

cluem ataques isqumicos cerebrais, transitrios e acidentes vasculares, cerebrais, isqumicos, no emblicos. Algumas das manifestaes neurolgicas no so necessariamente secundrias trombose, como a coria. Assim, alguns pacientes com coria apresentaram infartos, porm, outros casos resolvem espontaneamente ou sem terapia anticoagulante. Outras manifestaes neurolgicas, associadas com a SAF, so doenas obstrutivas dos vasos da retina, migrnea, sndrome de Sneddon, convulses, mielite transversa e neurite ptica(14,16,17). 5.8. Manifestaes renais Aparecem ocluses vasculares, manifestando-se atravs de hipertenso arterial, perda insidiosa da funo renal (mesmo na ausncia da proteinria) e dor abdominal por infarto renal ou trombose da veia renal(11,13). 5.9. Sndrome do antifosfolpide catastrfica Uma sndrome aguda disseminada, com ocluses vasculares mltiplas, associada com a presena de anticorpos antifosfolpide, tem ocorrido num pequeno nmero de pacientes. Os quadros mais freqentemente observados so disfuno renal, doena cerebrovascular, infarto do miocrdio e hipertenso. A maioria dos pacientes relatam uma histria de LES leve ou inativo, com ou sem histria anterior de SAF. Os ttulos de anticardiolipina IgG esto elevados e o inibidor lpico positivo. Um evento precipitante, tal como uma infeco viral, utilizao de medicamentos ou o perodo ps-parto, pode estar presente em alguns casos. Esta sndrome fatal em 40% dos casos(18).
6. TRATAMENTO

Os riscos associados com nveis moderados ou elevados de anticorpo antifosfolpide so relevantes, sendo que o risco relativo da ocorrncia de trombose venosa profunda, embolismo pulmonar ou de acidente vascular, isqumico, em indivduos com idade inferior a cinquenta (50) anos de sete (7) a oito (8) vezes maior do que na populao normal. Por outro lado, h poucos ensaios teraputicos, controlados, para a SAF, e o tratamento permanece emprico, apesar de que alguns princpios tenham surgido a partir de experincia clinica de alguns centros de referncia(14,19). 6.1. Trombose Pacientes com histria de trombose e nveis significantes de AFS possuem risco elevado para

Sndrome do anticorpo antifosfolpide

recorrncia de trombose. A preveno dos eventos trombticos feita atravs de terapia anticoagulante por longos perodos. Considerando os riscos de tal tratamento, a deciso de anticoagulao deve ser individualizada e inmeros fatores devem ser considerados, incluindo o nvel do anticorpo, o tipo e a precocidade do evento trombtico, e a idade do paciente. H uma diferenciao do tipo de anticoagulante a ser utilizado, de acordo com o local da trombose. Se ela ocorreu no sistema venoso dos membros inferiores, com ou sem embolismo pulmonar (sndrome do tipo I), ou no sistema arterial perifrico (sndrome tipo II), opta-se pelo uso de heparina subcutnea, 5.000 U, de doze (12) em doze (12) horas, ou de heparinas de baixo peso molecular (fraxeparina, enoxeparina), 40mg/dia, SC. Freqentemente, esses pacientes no respondem ao tratamento com antagonistas da vitamina K. Porm, se ela ocorreu em artrias retinianas ou artrias cerebrovasculares (sndrome tipo III), os anticoagulantes preferencialmente utilizados so os antagonistas da vitamina K (fenprocumona, warfarin), mantendo o valor de INR entre 3,5 a 4,5, associado ao uso de cido acetilsaliclico, em baixas doses. O uso de imunossupressores ou corticosterides somente feito para o tratamento da doena de base (LES ou outra colagenose), sendo que, em nosso servio, no foi encontrada diminuio sensvel do ttulo de anticorpo antifosfolpide com seu uso (vide abaixo). O uso de anticoagulao no deve ser descontinuado sob o risco de repetio da trombose ou perda fetal, a no ser em raros casos, quando o nvel do anticorpo antifosfolpide tornou-se negativo por mais de trs meses (14,19). 6.2. Abordagem teraputica de gestantes portadoras do anticorpo de anticardiolipina Os anticorpos dos antifosfolpides esto associados incidncia elevada de abortamento fetal, perda fetal no segundo (2) e terceiro (3) trimestres, vasculite placentria e trombocitopenia materna. As mulheres com ACA positivo tm probabilidade de abortamento em cerca de 50% e o tratamento anticoagulante bem sucedido pode aumentar para 80% as chances de um parto a termo normal. Cerca de 2% das gestaes aparentemente normais possuem ACA ou IL positivos e 0,2% os possuem em altos ttulos(14,15,19). 6.2.1. Primparas lpicas Em mulheres com LES, cerca de 1/3 apresentam ACA positivo. Primparas lpicas possuem alto

risco de perda gestacional, que est correlacionada com os nveis do anticorpo de antifosfolipdico. Todas as primparas com ttulos moderados ou elevados de ACA devem ser monitoradas para alteraes nas plaquetas (contagem mensal) e para crescimento fetal anormal. Nessas pacientes, utiliza-se o cidoacetilsaliclico, como antiagregante plaquetrio, na dose de 100 mg/dia e observao mensal rigorosa. Se a contagem das plaquetas for menor do que 70.000/mm3, iniciar prednisona 1,0 mg/kg/dia e Imunoglobulina Intravenosa, na dose de 2,0g/kg/ms(14,15,19). 6.2.2. Multparas com perdas fetais recorrentes e ACA positivo Cerca de 10% das mulheres que possuem histria de perda de pelo menos, duas gestaes apresentam ACA positivo, em ttulos elevados. Elas necessitam de tratamento profiltico, que dividido em trs fases, de acordo com o tempo gestacional: Fase I: de 0 a 12a semana: AAS 100 mg/dia diminui o risco de pr-eclmpsia e o retardo de crescimento intra-uterino. Fase II: da 13a a 32a semana: heparina SC, 2.500 - 5.000U, de 12 em 12 horas. Fase III: da 33a semana at o parto: AAS 100 mg/dia. Alguns servios mantm a dose da heparina acima referida at o final da gestao (risco maior de osteopenia materna). A prednisona utilizada somente quando h sintomas relacionados com a atividade do LES. de se destacar que o uso de varfarina, na gestao, demonstrou ser teratognico, sendo, assim, descontinuado seu uso(14,15,19). 6. 3. Trombocitopenia Trombocitopenia moderada (contagem de plaquetas >50.000/mm3) usualmente no requer tratamento. Nveis mais reduzidos podem necessitar de tratamento com corticides e, caso no ocorra resposta, empregado o uso de Imunoglobulina Humana Intravenosa, na dose de 2,0g/kg/ms, durante um perodo mnimo de seis (6) meses(14,19). Nos pacientes HIV positivos, deve-se evitar o uso de corticides e a trombocitopenia pode responder terapia antiretroviral (vide Seco 7). 6.4. SAF catstrofica Devido ao nmero limitado de casos, a combinao de plasmafrese e anticoagulao parece ser o 313

P Louzada Jr. et al.

tratamento de escolha para essa sndrome. A terapia imunossupressora, incluindo pulsos de corticosterides, geralmente inefetiva(18). 6.5. Pacientes assintomticos Utiliza-se o cido acetilsaliclico, em baixas doses, como terapia profiltica, porm, no sendo consenso, por falta de evidncias controladas que apiem tal recomendao(11/14).
7. EXPERINCIA DO HCFMRP

Estudamos o quadro clnico e laboratorial de sessenta e nove (69) pacientes com SAF, atendidos no Ambulatrio de Doenas Reumticas da Diviso de Imunologia Clnica da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto-USP entre 1986 e 1998. Entre eles, quarenta e seis (46) eram do sexo feminino e vinte e trs (23) do sexo masculino, sendo 87% caucasides, 8% mulatos, 3% negros e 1,5% asiticos, com idade variando de trs (3) a sessenta e cinco (65) anos (mediana de trinta e cinco (35) anos). O diagnstico da sndrome foi confirmado pela deteco de anticorpo de anticardiolipina por ELISA, em ttulos superiores a 5,0 UI; alm disto, 41% dos pacientes apresentavam anticoagulante lpico e 16%, VDRL falso-positivo para

lues. Em relao etiologia, 36% apresentavam Lpus Eritematoso Sistmico (L.E.S.), 39% eram HIV positivos e somente 25% manifestavam a SAF na forma primria. Quanto ao quadro clnico, 50% apresentavam trombocitopenia, 10% perdas fetais recorrentes e 55% tiveram trombose. Entre estes, a trombose arterial foi observada em 26% (artria cerebral mdia: 50%, cerebral anterior: 20%, cartida: 20%, pediosa e tibial posterior: 10%) e a trombose venosa em 29% dos pacientes (panturrilha: 50%, pulmonar: 20%, femural: 10%, cava inferior e renal: 10%). Nos pacientes HIV positivos, a presena do ACA correlacionou-se com estgio avanado da doena e com a ocorrncia de trombocitopenia, mas no se observou nenhum episdio tromboemblico. Os pacientes com SAF secundria ao LES receberam tratamento imunossupressor, dirigido doena de base, geralmente contendo ciclofosfamida EV, enquanto os pacientes com SAF primria foram tratados apenas com anticoagulantes. Nos dois grupos, os ttulos de anticorpos de anticardiolipina mantiveram-se inalterados, ocorrendo dois (2) bitos por trombose cerebral e quatro (4) episdios de recorrncia de trombose. Nos pacientes HIV positivos, a trombocitopenia respondeu ao uso de anti-retrovirais, dispensando a imunossupresso.

LOUZADA JR. P et al.

Antiphospholipid Syndrome. Medicina, Ribeiro Preto, 31: 305-315, apr./june 1998.

ABSTRACT: The antiphosfolipide syndrome (APS) was recently described and is associated with arterial and venous thrombosis, repeated abortions, thrombocypoenia and, less frequently, with autoimmune hemolitic anemia and cutaneous, cardiac or neurologic manifestations. This review discusses pathophysiology, clinical presentation and treatment of APS and includes an analysis of 69 cases seen in our clinic. UNITERMS: Antibodies, Antiphospholipid. Antibodies, Anticardiolipin. Lupus Coagulation. Inhibitor. Lupus Erythematosus Systemic. Thrombosis.

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Sndrome do anticorpo antifosfolpide

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