RESOLUO - RDC N 50, DE 20 DE SETEMBRO DE 2011

Dispe sobre os procedimentos e condies de realizao de estudos de estabilidade para o registro ou alteraes ps-registro de produtos biolgicos e d outras providncias.

A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso V e nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunio realizada em 20 de setembro de 2011, adota a seguinte Resoluo de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao: CAPTULO I DAS DISPOSIES INICIAIS Seo I Objetivo

Art. 1 Esta Resoluo estabelece os procedimentos e condies de realizao de estudos de estabilidade para o registro ou alteraes ps-registro de produtos biolgicos. Seo II Definies

Art. 2 Para efeito desta Resoluo so adotadas as seguintes definies: I - agrupamento: o modelo do plano de estabilidade no qual amostras dos extremos de certos fatores, como, por exemplo, dosagem e tamanho da embalagem, so testados. O modelo assume que a estabilidade de qualquer fator intermedirio representada pelos extremos testados;

II - alterao de nvel 1 (alterao menor): so alteraes ps-registro de baixa complexidade, que podero ser implementadas sem prvia autorizao da ANVISA; III - alterao de nvel 2 (alterao moderada): so alteraes ps-registro de mdia complexidade, que necessitam de autorizao prvia da ANVISA para implementao; IV - alterao de nvel 3 (alterao maior): so alteraes ps-registro de alta complexidade, que necessitam de autorizao prvia da ANVISA para implementao; V - desenhos reduzidos: so os estudos de estabilidade cujas amostras no so testadas em todos os tempos de anlise para cada fator de combinao (ex: concentrao e volume, tipo de embalagem primria e volume, entre outros), tais como o agrupamento e a matrizao; VI - estudo de acompanhamento: o estudo de estabilidade realizado para assegurar que o produto farmacutico mantm suas caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas, e microbiolgicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa durao; VII - estudo de estabilidade acelerado: o estudo projetado para acelerar as degradaes qumicas, biolgicas e/ou mudanas fsicas de um produto farmacutico em condies foradas de armazenamento; VIII - estudo de estabilidade cumulativa: o estudo que determina o efeito do perodo de estocagem do princpio ativo, produto intermedirio e/ou produto a granel sobre a qualidade do produto biolgico terminado; XI - estudo de estabilidade de longa durao: o estudo projetado para avaliao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados so usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade estipulado e recomendar as condies de armazenamento; X - estudo de estabilidade de longa durao parcial: o estudo de estabilidade de longa durao com resultados parciais, cujo relatrio final dever ser submetido ANVISA no histrico de mudana; XI - estudo de estresse: o estudo projetado para avaliar o impacto de curtas exposies a condies fora daquelas estabelecidas no rtulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte e/ou armazenamento;

XII - estudo de estabilidade em uso: refere-se avaliao da manuteno da qualidade, segurana e eficcia do produto em situaes reais de uso (ex: reconstituio, diluio, infuso, retirada de produto das embalagens multidose), simulando as condies de conservao do produto pelo perodo de tempo recomendado pelo fabricante; XIII - estudo de fotoestabilidade: o estudo projetado para detectar alteraes significantes no produto aps exposio luz; XIV - impureza: qualquer componente da substncia ativa ou do produto biolgico terminado, que no seja a entidade qumica definida como substncia ativa, um excipiente ou outros aditivos do produto biolgico terminado; XV - matrizao: o modelo do plano de estabilidade no qual um sub-grupo do total de amostras disponveis testado numa freqncia especfica. O modelo representativo de todos os fatores de combinaes possveis. Em intervalos de tempo subseqentes, outro sub-grupo de amostras testado para todos os fatores de combinao. O modelo assume que a estabilidade de cada sub-grupo da amostragem representa a estabilidade de todas as amostras em um determinado intervalo de tempo. As diferenas nas amostras devem ser identificadas como, por exemplo: doses, concentraes, tamanhos diferentes de um mesmo tipo de embalagem e tipos de recipientes; XVI - perfil indicativo de estabilidade: o conjunto de estudos e dados que permitem identificar alteraes significativas que venham a ocorrer no produto; XVII - prazo de validade: a data estabelecida no material de embalagem do princpio ativo ou produto acabado, designando o tempo durante o qual espera-se que um lote de princpio ativo ou produto acabado permanea dentro das especificaes, desde que armazenado sob condies definidas e aps o qual no dever ser utilizado; XVIII - produto biolgico: o medicamento biolgico no novo ou conhecido que contm molcula com atividade biolgica conhecida, j registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricao (formulao, envase, liofilizao, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberao do lote de produto biolgico para uso); XIX - produto biolgico a granel: o produto biolgico que tenha completado todas as etapas de produo, formulado em sua forma farmacutica final, a granel, contido em recipiente nico, estril, se aplicvel, e liberado pelo controle de qualidade do fabricante;

XX - produto biolgico em sua embalagem primria: o produto biolgico que tenha completado todas as etapas de produo, formulado em sua forma farmacutica final, contido em seu recipiente final (embalagem primria), estril, se aplicvel, sem incluir o processo de rotulagem e embalagem e liberado pelo controle de qualidade do fabricante; XXI - produto biolgico intermedirio: o produto farmacutico, de origem biolgica, parcialmente processado, passvel de especificao e quantificvel, que ser submetido s subsequentes etapas de fabricao, antes de se tornar um produto a granel; XXII - produto biolgico novo: o medicamento biolgico que contm molcula com atividade biolgica conhecida, ainda no registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricao (formulao, envase, liofilizao, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberao do lote de medicamento biolgico novo para uso); XXIII - produto biolgico terminado: o produto farmacutico, de origem biolgica, que tenha completado todas as fases de produo, incluindo embalagem final, quando esta conferir algum tipo de proteo ao produto; XXIV - produtos de degradao: so impurezas resultantes de alteraes qumicas que surgem durante o armazenamento do medicamento devido aos efeitos da luz, temperatura, pH, umidade e das caractersticas inerentes ao princpio ativo, da reao com os excipientes, ou devido ao contato do produto com a embalagem primria; XXV - produto diludo: o produto biolgico terminado adicionado de diluente, onde o principal objetivo a reduo da concentrao do produto final para administrao ao usurio; XXVI - produto reconstitudo: o produto biolgico terminado obtido com a adio de solvente para posterior administrao ao usurio; XXVII - zona climtica: o espao ou zona geograficamente delimitada de acordo com os critrios de temperatura e umidade aplicvel quando da realizao de estudos de estabilidade. O Brasil situa-se na Zona Climtica IVb (quente/muito mida). CAPTULO II DAS DISPOSIES GERAIS

Art. 3 Devero constar no relatrio dos estudos de estabilidade as seguintes informaes: I - a data de fabricao e o nmero dos lotes utilizados; II - a especificao da embalagem primria; III - a identificao dos fabricantes dos princpios ativos e produto acabado utilizados; e IV - o tamanho dos lotes industriais e dos lotes utilizados no estudo de estabilidade. Pargrafo nico. O processo de produo e o tamanho dos lotes utilizados no estudo de estabilidade devem ser representativos dos utilizados na escala industrial.

Art. 4 Devero constar nos estudos de estabilidade as anlises referentes s caractersticas fsico-qumicas, biolgicas e microbiolgicas.

Art. 5 O fabricante deve propor um perfil indicativo de estabilidade que permita segurana na deteco das alteraes de identidade, pureza e potncia do produto.

Art. 6 O detentor do registro deve informar as datas de incio e trmino dos estudos de estabilidade ou enviar um cronograma com a previso de trmino do estudo, nos casos de submisso de estudos de estabilidade de longa durao parciais. Pargrafo nico. Caso sejam submetidos dados parciais do estudo de estabilidade de longa durao, o detentor do registro deve enviar uma declarao comprometendo-se a complementar o relatrio de estabilidade no prazo determinado no caput deste artigo.

Art. 7 Nos casos em que o produto comercializado em apresentaes que diferem em volume, massa, concentrao e os excipientes utilizados na formulao so os mesmos, pode-se optar em utilizar os desenhos reduzidos.

Pargrafo nico. Os estudos submetidos avaliao devem ser representativos da estabilidade de todas as formas farmacuticas, apresentaes, acondicionamentos e concentraes disponveis para comercializao.

Art. 8 O relatrio final do estudo de estabilidade de longa durao dever ser enviado ANVISA como parte integrante do prximo histrico de mudana do produto, logo aps a concluso do estudo, de acordo com a legislao vigente. Pargrafo nico. Caso o relatrio final no seja apresentado conforme estabelecido no caput deste artigo, o prazo de validade ser reduzido para o prazo comprovado, cujos resultados j foram enviados ANVISA.

Art. 9 A empresa deve apresentar, juntamente com o relatrio de estabilidade, a validao dos mtodos relacionados com a avaliao do perfil de estabilidade que no estejam contemplados em compndios oficiais reconhecidos pela ANVISA. Pargrafo nico. Caso essas validaes j tenham sido apr esentadasno registro do produto e no tenham ocorrido alteraes nametodologia, as mesmas no precisam ser reenviadas. Art. 10. Caso os estudos de estabilidade de longa durao realizados nas condies estabelecidas nesta resoluo comprovem, a qualquer tempo, um prazo de validade menor que o estabelecido no registro do produto, a empresa deve protocolar alterao ps-registro para reduo do prazo de validade de acordo com os dados obtidos. Pargrafo nico. A rea responsvel pela avaliao das solicitaes de registro e alteraes ps-registro de produtos biolgicos dever ser contatada imediatamente para as devidas providncias relacionadas reduo do prazo de validade, bem como relacionadas ao produto j comercializado com o prazo de validade inadequado.

Art. 11. Excepcionalmente, para produtos de uso restrito a hospitais, podero ser aceitos estudos de estabilidade em condies distintas das condies constantes no

Anexo II desta Resoluo, desde que seja devidamente comprovado que o produto no suporta as condies estabelecidas para a zona IVb.

Art. 12. O detentor do registro do produto deve assegurar a conservao recomendada durante o transporte, armazenagem e a distribuio do produto.

Art. 13. Toda a documentao complementar de estabilidade deve ser enviada ANVISA como parte integrante do histrico de mudana do produto, de acordo com a legislao vigente. CAPTULO III DA REALIZAO DOS ESTUDOS DE ESTABILIDADE Seo I Das Condies de Temperatura e Umidade para o Estudo de Estabilidade do Princpio Ativo, Produto Intermedirio e Produto A Granel

Art. 14. As condies sugeridas de temperatura e umidade do estudo de estabilidade acelerado e de longa durao do princpio ativo, do produto intermedirio e do produto a granel esto apresentadas no Anexo I.

Art. 15. A temperatura a ser utilizada no estudo de estabilidade acelerado e de longa durao do princpio ativo, do produto intermedirio e do produto a granel ser determinada pela zona climtica na qual o pas de origem enquadra-se.

Art. 16. No caso de importao de princpio ativo, de produto intermediro ou de produto a granel, os estudos de estabilidade realizados com os mesmos devem seguir o disposto no Anexo II desta Resoluo. Pargrafo nico. Mediante justificativa, podero ser aceitas condies alternativas para o estudo de estabilidade do princpio ativo, dos produtos intermedirios e do produto a granel.

Art. 17. Para produtos embalados em contineres impermeveis, os estudos de estabilidade podero ser conduzidos sob qualquer condio de umidade relativa.

Art. 18. Para os princpios ativos, produtos intermedirios e produto a granel estocados a -70C ou -80C o estudo de estabilidade acelerado no se aplica.

Art. 19. Caso sejam observadas alteraes significativas a qualquer momento de realizao do estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade ser determinado pelo estudo de estabilidade de longa durao. 1 Em geral, consideram-se alteraes significativas: I - uma alterao igual ou superior a 5% do ensaio em relao ao seu valor inicial ou o no cumprimento dos critrios de aceitao de potncia ou atividade quando procedimentos biolgicos ou imunolgicos forem utilizados; II - deteco de produto de degradao que exceda os critrios de aceitao; III - o no cumprimento dos critrios de aceitao para os testes de aparncias, atributos fsicos e teste de funcionalidade (ex: cor, fase de separao, dureza, ressuspenso, etc); IV - o no cumprimento dos critrios de aceitao para pH; ou V - o no cumprimento do critrio de aceitao para a dissoluo de 12 (doze) unidades de dosagem. 2 desnecessrio dar continuidade ao estudo de estabilidade acelerado at o 6(sexto) ms quando uma alterao significativa ocorre nos 3 (trs) primeiros meses de estudo. Seo II Das Condies de Temperatura e Umidade para o Estudo de Estabilidade do Produto Biolgico Terminado

Art. 20. As condies gerais de temperatura e umidade do estudo de estabilidade dos produtos biolgicos terminados devem atender s condies apresentadas no Anexo II. 1 Para produtos biolgicos terminados embalados em contineres impermeveis, os estudos de estabilidade podero ser conduzidos sob qualquer condio de umidade relativa. 2 Para produtos de base aquosa embalados em contineres semi-permeveis, os estudos de estabilidade devero avaliar a possibilidade de perda de gua. Neste caso, os estudos devero ser conduzidos em condio de baixa umidade relativa, conforme descrito no Anexo III. 3 Podero ser utilizados outros mtodos para realizar o clculo da perda de gua, desde que o racional cientfico seja enviado e os clculos devidamente justificados.

Art. 21. Para os produtos biolgicos terminados acondicionados a -20C, o prazo de validade ser determinado pelo estudo de estabilidade de longa durao.

Art. 22. Para os produtos conservados de 2C a 8C e a - 20C, embalados em contineres semi-permeveis, as devidas informaes para avaliar a extenso da perda de gua devem ser fornecidas. Seo III Do Estudo de Estabilidade Acelerado

Art. 23. Os testes do estudo de estabilidade acelerado devem ser realizados ao menos nos tempos 0, 3 e 6 meses, caso a validade do produto seja superior a 12 (doze) meses.

Art. 24. s vacinas sazonais, com prazo de validade de at 12 (doze) meses, pode-se aplicar a extrapolao dos dados obtidos em anos anteriores e devem ser feitos testes concomitantemente com o uso da vacina.

Art. 25. Para produtos com prazo de validade menor ou igual a 12 (doze) meses, a empresa poder contatar a Coordenao de Produtos Biolgicos - CPBIH para discutir o tempo de realizao e a freqncia dos testes do estudo de estabilidade acelerado. Seo IV Do Estudo de Estabilidade de Longa Durao

Art. 26. Para produtos com prazo de validade superior a 12 (doze) meses, os testes do estudo de estabilidade de longa durao devem ser conduzidos ao menos a cada 3 (trs) meses no primeiro ano de estocagem, a cada 6 (seis) meses no segundo ano e anualmente aps este perodo.

Art. 27. Para produtos com prazo de validade de at 12(doze) meses, os testes devero ser realizados a cada 3 (trs) meses.

Art. 28. Para produtos com prazo de validade inferior a 12 (doze) meses, os testes devero ser realizados a cada 3 (trs) meses. Pargrafo nico. Caso o ltimo ms de validade no esteja contemplado nesse intervalo, todos os testes do protocolo de estabilidade devero ser realizados no ltimo ms de validade.

Art. 29. s vacinas sazonais, com prazo de validade de at 12 (doze) meses, pode-se aplicar a extrapolao dos dados obtidos em anos anteriores e devem ser feitos testes concomitantemente com o uso da vacina. Seo V Dos Estudos de Estabilidade em Condies de Estresse

Art. 30. Devero ser avaliadas possveis exposies do produto a condies fora dos cuidados de conservao recomendados, tais como altas temperaturas e/ou congelamento. 1 Essas ocorrncias devero ser avaliadas num estudo de estresse que demonstre seu impacto na qualidade do produto biolgico terminado. I - o estudo de estresse deve ser realizado com pelo menos 1 (um) lote do produto biolgico terminado. 2 Caso ocorram desvios de temperatura durante o transporte e/ou armazenagem, os estudos de estresse devero ser apresentados e sero analisados para liberao da carga. I - para demonstrao da manuteno das caractersticas do produto, dever ser apresentado relatrio do estudo de estresse com dados obtidos at o final do prazo de validade do produto. 3 Os estudos de estresse no sero documentao obrigatria para a instruo da solicitao de registro do produto biolgico.

Art. 31 Para os produtos na forma lquida deve-se realizar um estudo para determinar a temperatura de congelamento do produto, caso seja prevista exposio do produto a temperaturas inferiores a 2C.

Art. 32. Os testes de um relatrio de estabilidade completo devem ser realizados anualmente para os lotes submetidos ao estudo de estresse, bem como no incio e ao trmino do estudo.

Art. 33. As disposies previstas nos Arts. 30 e 31 aplicamse tambm aos produtos biolgicos j registrados na Anvisa. Seo VI Do Estudo de Estabilidade de Acompanhamento

Art. 34. O estudo de estabilidade de acompanhamento deve ser realizado com pelo menos 1 (um) lote do produto biolgico terminado.

Art. 35. Os testes de um relatrio de estabilidade completo devem ser realizados anualmente para os lotes submetidos ao estudo de estabilidade de acompanhamento, bem como no incio e ao trmino do estudo. Pargrafo nico. O estudo de estabilidade de acompanhamento deve ser iniciado aps o trmino do estudo de longa durao.

Art. 36. Nos estudos de estabilidade de acompanhamento enviados no histrico de mudana do produto dever constar o perodo de tempo em que o princpio ativo e o produto intermedirio, se for o caso, permaneceram estocados antes da sua utilizao na fabricao do produto biolgico terminado. CAPTULO IV DA REALIZAO DOS ESTUDOS DE FOTOESTABILIDADE

Art. 37. Os estudos de fotoestabilidade devem ser realizados de acordo com o Guia de Estudos de Fotoestabilidade, disponvel na pgina eletrnica da ANVISA. 1 A no apresentao de estudo de fotoestabilidade para o princpio ativo deve ser justificada com evidncia cientfica de que o(s) princpio(s) ativo(s) no sofre(m) degradao em presena de luz. 2 O estudo de fotoestabilidade deve ser conduzido em pelo menos 1 (um) lote do produto biolgico terminado, se for ocaso.

Art. 38. As solicitaes de alterao de excipiente, da embalagem primria ou secundria, que modifiquem o perfil de sensibilidade do produto luz, devem ser acompanhadas de um novo estudo de fotoestabilidade. CAPTULO V

DA PUREZA DO PRODUTO

Art. 39. Para substncias que no podem ser propriamente caracterizadas ou produtos para os quais uma anlise de pureza no possa ser realizada por metodologia analtica, a empresa deve propor e justificar um procedimento de teste alternativo.

Art. 40. Produtos de degradao potenciais, que possam desenvolver- se ao longo do tempo, devem ser completamente identificados. 1 Os produtos de degradao devero ser quantificados durante o estudo de estabilidade de longa durao, caso haja alteraes qualitativas e/ou quantitativas significativas em qualquer um dos estudos de estabilidade (longa durao, acelerado ou de estresse). 2 Os perfis de degradao aceitveis devem ser estipulados a partir dos valores dos produtos de degradao observados nos lotes de princpio ativo e do produto biolgico terminado utilizados nos estudos pr-clnicos e clnicos, respectivamente.

Art. 41. As impurezas do processo tambm devem ser devidamente qualificadas e, caso necessrio, quantificadas. 1 As impurezas devero ser quantificadas caso ofeream risco sade dos usurios. 2 A ausncia da quantificao das impurezas deve ser devidamente justificada. CAPTULO VI DOS REQUISITOS DO ESTUDO DE ESTABILIDADE PARA REGISTRO DE PRODUTOS BIOLGICOS E DE PRODUTOS BIOLGICOS NOVOS Seo I Do Princpio Ativo, do Produto Intermedirio e do Produto a Granel

Art. 42. Caso o princpio ativo, o produto intermedirio ou o produto a granel sejam estocados antes da formulao, isto , permaneam estocados em uma determinada condio antes do incio da prxima etapa, a empresa deve submeter dados de estabilidade acelerada e de longa durao de pelo menos 3 (trs) lotes. 1 Na impossibilidade de apresentao dos resultados de estabilidade de 3 (trs) lotes no momento do registro, podero ser apresentados os dados de estabilidade acelerada e de longa durao de pelo menos 1 (um) lote, acompanhado de justificativa e cronograma para a submisso dos resultados dos demais lotes . 2 Os materiais de embalagem para estocagem utilizados na conduo dos estudos de estabilidade devem ser os mesmos utilizados para os lotes comerciais.

Art. 43. A empresa deve apresentar dados de estabilidade acelerada e de longa durao de pelo menos 6 (seis) meses, caso o princpio ativo, o produto intermedirio ou o produto a granel permaneam estocados por um perodo igual ou superior a este. 1 Mediante justificativa, poder ser apresentado somente o relatrio de estabilidade do estudo de longa durao. 2 A empresa dever prosseguir com o estudo de estabilidade de longa durao, correspondente ao tempo que o princpio ativo, o produto intermedirio ou o produto a granel permanecem estocados e anexar os resultados do estudo finalizado no histrico de mudana do produto.

Art. 44. Caso a empresa no submeta o relatrio final dos estudos de estabilidade de longa durao no histrico de mudana do produto, o prazo de validade ser definido com base nos dados j enviados pela empresa.

Art. 45. Nos casos em que o princpio ativo permanece estocado por um perodo inferior a 6 (seis) meses, a empresa deve realizar o estudo de estabilidade de longa durao correspondente ao tempo em que o princpio ativo permanece estocado. 1 Devero existir no mnimo 3 (trs) pontos de amostragem do princpio ativo para cada lote, onde devero constar os valores iniciais e finais dos testes e pelo menos mais um ponto distribudo de forma uniforme em relao ao intervalo de tempo. 2

Devero constar na documentao os testes estatsticos que comprovam a adequabilidade dos dados ao prazo de validade estipulado. Seo II Do Produto Biolgico Terminado

Art. 46. O prazo de validade do produto biolgico terminado ser estipulado apenas com base em estudos de longa durao. Pargrafo nico. Os estudos de estabilidade acelerados no sero suficientes para a determinao do prazo de validade.

Art. 47. Podero ser aceitos estudos de estabilidade de longa durao parciais para determinao do prazo de validade no momento do registro. 1 O prazo de validade concedido ao produto no exceder duas vezes o tempo pelo qual o estudo de longa durao parcial tiver sido realizado. 2 O relatrio do estudo de estabilidade acelerado completo dever ser apresentado juntamente com o relatrio do estudo de longa durao parcial e estar em conformidade com o disposto nesta Resoluo.

Art. 48. Caso a empresa no submeta o relatrio final dos estudos de estabilidade de longa durao no histrico de mudana do produto, o prazo de validade ser definido com base nos dados j enviados pela empresa.

Art. 49. Os estudos de estabilidade de pelo menos 3 (trs) lotes do produto biolgico terminado devero ser submetidos avaliao da ANVISA. 1 A amostragem deve ser representativa da escala industrial. 2 Recomenda-se que os lotes de produtos terminados utilizados no estudo de estabilidade sejam provenientes de diferentes lotes de princpio ativo.

 3 Recomenda-se utilizar princpios ativos e produtos intermedirios com diferentes tempos de estocagem para a produo do produto final, para avaliao da estabilidade cumulativa do produto.

Art. 50. Deve-se avaliar a interao da embalagem primria e do sistema de fechamento com o produto nas posies horizontal ou invertida, sempre que necessrio, e na posio vertical para pelo menos 1 (um) lote do produto biolgico terminado. 1 Devem ser submetidos ANVISA dados de estabilidade obtidos com todos os tipos de embalagem primria e sistemas de fechamento utilizados para o produto biolgico terminado. 2 Deve-se avaliar as possveis substncias provenientes da embalagem primria e/ou sistema de fechamento passveis de interagir e/ou contaminar o produto. 3 A empresa dever justificar a no quantificao e/ou determinao destes produtos ao longo dos estudos de estabilidade, caso opte por no realiz-los. Seo III Da Estabilidade do Produto em Uso, Reconstitudo ou Diludo

Art. 51. Caso o produto possua algum solvente/diluente em sua apresentao para ser utilizado na reconstituio ou diluio do medicamento, a empresa deve protocolar o estudo de estabilidade acelerado e de longa durao para o diluente.

Art. 52. A estabilidade do produto em uso, reconstitudo ou diludo, deve ser demonstrada nas condies de uso especificadas e pelo tempo de estocagem mximo descritos no rtulo, bula e/ou cartucho.

Art. 53. O estudo de estabilidade do produto em uso, reconstitudo ou diludo deve ser realizado com pelo menos 2 (dois) lotes do produto biolgico terminado. Pargrafo nico. Recomenda-se a realizao dos testes em pelo menos um lote ao final do seu prazo de validade.

Art. 54. Caso o produto biolgico terminado seja envasado numa embalagem multidose, deve-se enviar dados ANVISA sobre a capacidade do sistema de fechamento resistir s inseres e retiradas repetidas da agulha, mantendo-se inalteradas a potncia, a pureza, a esterilidade e a qualidade pelo perodo especificado nas instrues de uso constantes na bula, nas condies recomendadas pelo fabricante. CAPTULO VII DOS REQUISITOS DO ESTUDO DE ESTABILIDADE PARA AS ALTERAES PS-REGISTRO DE PRODUTOS BIOLGICOS E PRODUTOS BIOLGICOS NOVOS Seo I Das condies gerais para os estudos de estabilidade para as alteraes psregistro

Art. 55. Todas as alteraes ps-registro aprovadas com dados parciais do estudo de estabilidade devero ter os estudos finalizados de acordo com a validade do produto e os resultados devero ser submetidos no histrico de mudana do produto subsequente finalizao do estudo. 1 Caso os estudos de estabilidade acelerados no tenham sido apresentados na solicitao de registro, devero ser apresentados estudos de estabilidade de longa durao completos para todas as solicitaes de alterao ps-registro. 2 Os resultados dos estudos de estabilidade apresentados no histrico de mudana do produto devem estar devidamente identificados e relacionados petio de origem.

Art. 56. No caso de desvios observados no decorrer dos estudos de estabilidade, a ANVISA dever ser notificada imediatamente e a empresa dever adotar as medidas cabveis e solicitar areduo do prazo de validade, quando necessrio, de acordo com os resultados dos estudos.

Art. 57. Todos os resultados dos estudos de estabilidade submetidos de forma parcial nas solicitaes de alterao ps-registro devero ser finalizados de acordo com o prazo de validade do medicamento e devero ser submetidos ANVISA no histrico de mudana do produto subseqente finalizao do estudo.

Art. 58. Para as alteraes ps-registro, 3 (trs) lotes do princpio ativo, do produto intermedirio, do produto a granel ou do produto biolgico terminado devem ser avaliados no estudo de estabilidade, conforme o caso.

Art. 59. Nos casos em que forem verificadas diferenas nos atributos de qualidade to significativas que se pode determinar que os produtos pr e ps-alterao no so altamente similares e, assim, no comparveis, um novo registro dever ser solicitado. Seo II Da Alterao de Excipiente no Diluente

Art. 60. Caso a empresa altere a composio do diluente, dever realizar a anlise de risco dessa alterao para o produto biolgico terminado. 1 A anlise de risco deve ser baseada na funo dos constituintes alterados, sua interao com a embalagem primria e o princpio ativo, como tambm o impacto de sua modificao para a qualidade do produto reconstitudo, baseada em metodologia analtica. 2 A documentao contendo o estudo da anlise de risco para determinar o impacto da alterao na frmula do diluente deverser enviada ANVISA. 3 Os estudos de estabilidade realizados antes e depois da alterao ps registro devem ser comparados e fazer parte da anlise de risco, objetivando-se avaliar se as modificaes implicam a alterao da qualidade do diluente. 4 Devero ser apresentados estudos de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade do diluente, bem como o estudo de estabilidade do produto reconstitudo/ diludo.

 5 Fica a critrio da ANVISA solicitar a realizao do estudo de estabilidade de longa durao completo para aprovao da alterao/incluso, caso verifique que as mudanas representam risco sanitrio e podem interferir na qualidade e segurana do produto. Seo III Da Alterao de Excipiente no Produto Intermedirio, no Produto a Granel e/ou no Produto Terminado

Art. 61. Quando ocorrer alterao de excipiente no produto intermedirio, no produto a granel e/ou no produto terminado, aps a finalizao do estudo de estabilidade de longa durao submetido para registro, a empresa dever realizar a anlise do risco dessa alterao, considerando a manuteno da qualidade e segurana do produto. 1 A anlise de risco deve ser baseada na funo dos constituintes alterados, sua interao com a embalagem primria e o impacto de sua modificao para a qualidade do produto final, utilizando- se metodologia analtica sempre que possvel. 2 A documentao contendo o estudo da anlise de risco para determinar o impacto da alterao na frmula dever ser enviada ANVISA. 3 Os estudos de estabilidade realizados antes e depois da alterao psregistro devem ser comparados e fazer parte da anlise de risco, objetivando-se avaliar o impacto das modificaes na qualidade do produto. 4 Nos casos em que o princpio ativo, o produto intermedirio e o produto a granel permanecem estocados por um perodo de 6 (seis) meses ou mais, a empresa dever submeter juntamente com a informao de alterao de excipiente, o estudo acelerado completo acompanhado e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado. 5 Nos casos em que o princpio ativo, produto intermedirio e a granel permanece estocado por um perodo inferior a 6(seis) meses, a empresa dever submeter juntamente com a informao de alterao de excipiente, o estudo de longa durao correspondente ao tempo mximo pelo qual o produto estocado. 6 Para o produto terminado, dever ser submetido o estudo de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado.

 7 Fica a critrio da ANVISA solicitar a realizao do estudo de estabilidade de longa durao completo para aprovao da alterao, caso verifique que as mudanas representam risco sanitrio e podem interferir na qualidade e segurana do produto. 8 Devero existir no mnimo 3 (trs) pontos de amostragem nos grficos. Seo IV Da Alterao do Banco Mestre e de Trabalho de Produtos Biotecnolgicos e Vacinas

Art. 62. A empresa deve apresentar dados de estabilidade acelerada e de longa durao de pelo menos 6 (seis) meses, caso o princpio ativo permanea estocado por um perodo igual ou superior a este.

Art. 63. Nos casos em que o princpio ativo permanece estocado por um perodo inferior a 6 (seis) meses, a empresa deve realizar o estudo de longa durao correspondente ao tempo que o princpio ativo permanece estocado. Pargrafo nico. Devero existir no mnimo 3 (trs) pontos de amostragem nos grficos do princpio ativo.

Art. 64. A empresa deve apresentar estudo de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado para o produto biolgico terminado produzido a partir do novo banco mestre. Seo V Da Alterao do Local de Fabricao do Diluente

Art. 65. Se o fabricante do diluente for alterado, a empresa dever protocolar o estudo de estabilidade acelerado e de longa durao completos para o diluente, bem como novo estudo de estabilidade para o produto reconstitudo/diludo. Seo VI

Da Alterao do Tamanho de Lote do Princpio Ativo, do Produto Intermedirio, do Produto a Granel e do Produto Biolgico Terminado

Art. 66. Quando o tamanho de lote for alterado, o fabricante dever realizar novo estudo de estabilidade acelerado e de longa durao com os 3 (trs) primeiros lotes do princpio ativo, produto intermedirio, produto a granel e/ou terminado. 1 Nos casos em que o princpio ativo, o produto intermedirio e/ou o produto a granel permanece estocado por um perodo de 6 (seis) meses ou mais, a empresa dever submeter juntamente com a informao de alterao do tamanho de lote, o estudo de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado. 2 Nos casos em que o princpio ativo, o produto intermedirio e/ou o produto a granel permanece estocado por um perodo inferior a 6 (seis) meses, a empresa dever submeter juntamente com a informao de alterao do tamanho de lote, o estudo de estabilidade de longa durao correspondente ao tempo mximo pelo qual o produto estocado. 3 Para o produto terminado, dever ser submetido o estudo de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado. 4 Devero existir no mnimo 3 (trs) pontos de amostragem nos grficos. Seo VII Da Alterao do Processo de Produo do Princpio Ativo, do Produto Intermedirio, do Produto a Granel e do Produto Biolgico Terminado

Art. 67. A empresa dever realizar a anlise de risco da alterao do processo de fabricao do princpio ativo, do produto intermedirio, do produto a granel e/ou do produto terminado. 1 A anlise de risco deve ser baseada no impacto da alterao para a manuteno da qualidade, segurana e eficcia do produto biolgico terminado.

 2 Caso as alteraes menores do processo de fabricao no tenham impacto sobre a qualidade do produto, a ausncia dos estudos de estabilidade dever ser justificada.

Art. 68. O fabricante dever realizar uma anlise comparativa entre o estudo de estabilidade acelerado realizado antes e aps a alterao para determinar a possibilidade de impactos na manuteno da qualidade do produto biolgico terminado. 1 Nos casos em que o princpio ativo, o produto intermedirio e/ou o produto a granel permanece estocado por um perodo de 6 (seis) meses ou mais, a empresa dever submeter juntamente com a informao de alterao do processo de produo, o estudo acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado. 2 Nos casos em que o princpio ativo, produto intermedirio e/ou a granel permanece estocado por um perodo inferior a 6 (seis) meses, a empresa dever submeter juntamente com a informao de alterao do processo de produo, o estudo de longa durao correspondente ao tempo mximo pelo qual o produto estocado. 3 Para o produto terminado, dever ser submetido o estudo de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado. 4 Devero existir no mnimo 3 (trs) pontos de amostragem nos grficos. Seo VIII Da Ampliao da Faixa de Temperatura de Conservao do Produto

Art. 69. Devero ser apresentados estudos de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado para determinao da nova faixa de temperatura de conservao. 1 O prazo de validade concedido ao produto no exceder duas vezes o tempo pelo qual o estudo de estabilidade de longa durao parcial tiver sido realizado. 2 Os resultados finais dos estudos de estabilidade de longa durao devero ser anexados ao histrico de mudanas do produto.

 3 Dever ser realizado um estudo de estabilidade para cada forma farmacutica, material e/ou tipo de acondicionamento do produto. Seo IX Da Ampliao do Prazo de Validade do Princpio Ativo, do Produto Intermedirio e do Produto a Granel

Art. 70. Para a ampliao do prazo de validade do princpio ativo, do produto intermedirio e do produto a granel somente sero aceitos estudos de estabilidade de longa durao completos.

Art. 71. Quando um novo prazo de validade for determinado para o princpio ativo, produto intermedirio ou para o produto a granel, baseado nos ltimos resultados dos estudos de estabilidade de longa durao, dever constar documentao que comprove que a alterao do prazo de validade no impactar na qualidade do produto biolgico terminado. Seo X Da Ampliao do Prazo de Validade e dos Cuidados de Conservao do Produto Biolgico Terminado

Art. 72. Para a ampliao do prazo de validade ou alterao dos cuidados de conservao do produto biolgico terminado somente sero aceitos estudos de estabilidade de longa durao completos. Pargrafo nico. Dever ser realizado um estudo de estabilidade para cada forma farmacutica, material e/ou tipo de acondicionamento do produto. Seo XI Da Atualizao de Cepa de Produo da Vacina Contra Gripe

Art. 73. Devero ser submetidos os dados do estudo de estabilidade acelerado completo para a formulao a ser utilizada, bem como os dados parciais do estudo de longa durao.

Art. 74. Devero ser enviados os dados do estudo de longa durao completo da vacina utilizada no perodo anterior. Seo XII Da Excluso de Cuidados de Conservao do Produto

Art. 75. Para a excluso de cuidados de conservao do produto somente sero aceitos estudos de estabilidade de longa durao completos. Pargrafo nico. Dever ser realizado um estudo de estabilidade para cada forma farmacutica e/ou material de acondicionamento do produto. Seo XIII Da Incluso de Acondicionamento Primrio

Art. 76. O estudo de estabilidade submetido ANVISA deve contemplar informaes sobre todos os materiais que compem a embalagem primria e os sistemas de fechamento utilizados, apontando quais entram em contato com o produto.

Art. 77. Dever ser enviado estudo de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado. 1 Deve-se avaliar a interao da embalagem primria e do sistema de fechamento com o produto nas posies horizontal ou invertida, sempre que necessrio, e na posio vertical para pelo menos 1 (um) lote do produto biolgico terminado. 2 Deve-se avaliar as possveis substncias provenientes da embalagem primria e/ou sistema de fechamento passveis de interagir e/ou contaminar o produto.

Art. 78. Caso o produto biolgico terminado seja envasado numa embalagem multidose, deve-se enviar dados ANVISA sobre a capacidade do sistema de fechamento resistir s inseres e retiradas repetidas da agulha, mantendo inalteradas a potncia, pureza, esterilidade e a qualidade pelo perodo mximo em uso, nas condies recomendadas pelo fabricante. Seo XIV Das Incluses/ Alteraes de Local de Fabricao do Princpio Ativo, do Produto Intermedirio, do Produto a Granel e do Produto Biolgico Terminado

Art. 79. Os estudos de estabilidade realizados pelos novos fabricantes devero fazer parte da anlise de risco, objetivando-se avaliar se as novas condies de fabricao implicam em alterao da qualidade do produto em suas diferentes etapas. 1 Nos casos em que o princpio ativo, o produto intermedirio e/ou o produto a granel permanece estocado por um perodo de 6 (seis) meses ou mais, a empresa dever submeter juntamente com a informao de incluso/alterao de local de fabricao, o estudo acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado. 2 Nos casos em que o princpio ativo, produto intermedirio e/ou a granel permanece estocado por um perodo inferior a 6 (seis) meses, a empresa dever submeter juntamente com a informaode alterao do tamanho de lote, o estudo de longa durao correspondente ao tempo mximo pelo qual o produto estocado. 3 Para o produto terminado, dever ser submetido o estudo de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado. 4 Devero existir no mnimo 3 (trs) pontos de amostragem nos grficos.

Art. 80. Fica a critrio da ANVISA solicitar a realizao do estudo de estabilidade de longa durao completo para aprovao da alterao/incluso, caso verifique que as mudanas representam risco sanitrio e podem interferir na qualidade e segurana do produto.

Seo XV Da Incluso de Nova Apresentao Comercial

Art. 81. As novas apresentaes comerciais estaro dispensadas de realizar novo estudo de estabilidade se: 1 No houver alterao do nmero de unidades, volume e/ou massa por embalagem primria do produto biolgico terminado; 2 A dose estiver contemplada no intervalo entre a menor e a maior dose do estudo de estabilidade j enviado ANVISA.

Art. 82. Devero ser apresentados estudos de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado para os casos que no se enquadrarem no art. 81. Pargrafo nico. O prazo de validade concedido ao produto no exceder duas vezes o tempo pelo qual o estudo de longa durao parcial tiver sido realizado. Seo XVI Da Incluso de Nova Concentrao

Art. 83. Para a incluso de nova concentrao a empresa deve realizar estudo de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao. Pargrafo nico. O prazo de validade concedido ao produto no exceder duas vezes o tempo pelo qual o estudo de longa durao parcial tiver sido realizado. Seo XVII Da Incluso de Nova Forma Farmacutica

Art. 84. Dever ser realizado estudo de estabilidade acelerado e de longa durao para cada forma farmacutica.

Art. 85. Sero aceitos estudos de estabilidade de longa durao realizados por no mnimo metade do prazo de validade para determinao do prazo de validade no momento da anlise da incluso, nas seguintes condies: 1 O prazo de validade concedido ao produto no exceder duas vezes o tempo pelo qual o estudo de longa durao parcial tiver sido realizado. 2 O estudo de estabilidade acelerado completo dever ser apresentado juntamente com o estudo de longa durao parcial e devem estar em conformidade com o disposto nesta Resoluo. CAPTULO VIII DAS DISPOSIES FINAIS E TRANSITRIAS

Art. 86. Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser realizados no exterior, desde que cumpram com os parmetros de temperatura e umidade definidos nesta Resoluo. Art. 87. As disposies desta Resoluo se aplicam aos estudos de estabilidade a serem iniciados a partir de 1 de novembro de 2011.

Art. 88. Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.

DIRCEU BRS APARECIDO BARBANO

ANEXO I

Condies para a realizao dos estudos de estabilidade do princpio ativo, do produto intermedirio e do produto a granel TEMPERATURA E UMIDADE- ESTUDO DE LONGA DURAO TEMPERATURA E UMIDADEESTUDO ACELERADO

25 C 2 C/60% UR 5% UR ou 30 C 2 C/65% UR 5% UR ou 30 C 2 C/75% UR 5% UR 25 C 2 C/60% UR 5% UR ou 2C - 8C 30 C 2 C/65% UR 5% UR ou 30 C 2 C/75% UR 5% UR -20C Os parmetros de temperatura e umidade sero definidos pelo fabricante 40C 2C 75% UR 5% UR

ANEXO II

Condies para a realizao dos estudos de estabilidade do produto acabado TEMPERATURA E UMIDADEESTUDO DE LONGA DURAO 25 C 2 C/60% UR 5% UR (apenas produtos de uso restrito a hospitais) ou 30 C 2 C/75% UR 5% UR 25 C 2 C/60% UR 5% UR ou 5C 3C 30 C 2 C/65% UR 5% UR ou 30 C 2 C/75% UR 5% UR TEMPERATURA E UMIDADE- ESTUDO ACELERADO

40C 2C/75% UR 5% UR