UNIVERSIDADE FEDERAL DE ITAJUB

ALDO AGUIAR EDUARDO APARECIDO HORTA JR GABRIEL DE SOUZA PEREIRA GOMES LEONARDO DESLANDES

QUIMIOTERPICOS A PARTIR DE GALACTOSAMINAS E NUCLEOTDEOS

Itajub 20 !

ALDO AGUIAR EDUARDO APARECIDO HORTA JR GABRIEL DE SOUZA PEREIRA GOMES LEONARDO DESLANDES

QUIMIOTERPICOS A PARTIR DE GALACTOSAMINAS E NUCLEOTDEOS

P"#j$t# %$ &$'(u)'a "$a*)+a%# &a"a $,t"$-a" a &"#.$''#"a Ma"/)a Lu+0 /#1 .)1 %$ a2a*)a34# &a"a /#1&#')34# %$ ,#ta %a %)'/)&*),a BAC0025

Itajub
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20 ! RESUMO

O aumento no nmero de casos de cncer e consequentemente a d ssem na!"o de # as a$ternat #as %ara o tratamento da doen!a& 'e( com nmeros estudos #o$tados %ara s)ntese de com%ostos qu)m cos de car*ter tera%+ut co t #essem sucesso ,arant do no mercado-.or outro $ado& mesmo com o a#an!o da med c na e tecno$o, a& cr ar med camentos ou tratamentos no que d ( res%e to a doen!as de car*ter ,en/t co / uma c0,n ta %ara os %esqu sadores& os qua s se d # dem em c$asses& ou se1a& uma %arte de$es # sam entender o desen#o$# mento da doen!a so2re o or,an smo e ass m s ntet (ar com%ostos %ara o tratamento da en'erm dade- Outro ,ru%o 1* %art do %ressu%osto que certas su2stnc as em ut $ (a!"o cu1a com%ro#a!"o da a!"o e to3 co$o, a determ naram4na como med camento& entretanto seu uso n"o ,arante 5667 de e' c +nc a no tratamento& at/ mesmo %e$a e#o$u!"o da doen!a no decorrer do tem%o- Ass m essa %arte de c ent stas ' ca encarre,ados de s ntet (ar no#os com%ostos qu)m cos der #ados do %r nc %a$ med camento em uso no mercado-Sendo ass m& o %ro1eto de %esqu sa 2asear4se4* no desen#o$# mento de qu m oter*% co a %art r da com2 na!"o dos %r nc %a s med camentos no tratamento do cncer na atua$ dade& no entanto su2st tu ndo a$,uns ,ru%os 'unc ona s da mo$/cu$a %or ,a$actosam nas e nuc$eot)deos-.ortanto& todo o %ro1eto ser# r* de 2ase %ara o desen#o$# mento do estudo no tocante a s)ntese e caracter (a!"o de um no#o qu m oter*% co o qua$ com%ro#ado a e' c +nc a nos testes c$)n cos %oder* ser comerc a$ (ado-

SUMRIO

5 I,t"#%u34#---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------68 25 Obj$t)2#'-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------68 !5 Ju't).)/at)2a-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------69 65 R$2)'4# %$ *)t$"atu"a----------------------------------------------------------------------------------------------------69 75 M$t#%#*#-)a-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------6: 85 C"#,#-"a1a------------------------------------------------------------------------------------------------------------------5; 95 O"3a1$,t#--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------5; :5 R$.$";,/)a' B)b*)#-".)/a'-------------------------------------------------------------------------------------------58

5 INTRODU<=O

Neste %ro1eto remos 'a$ar so2re a s)ntese de no#os com%ostos qu)m cos que tem s do o21eto ncessante nas m"os de %esqu sadores das $t mas d/cadas& %ara a%$ ca!"o na $uta contra doen!as as qua s o <omem a nda n"o %ossu de'esa- =omo e3em%$o dessa doen!a %odemos c tar o cncer que #+m se tornando o ma$ do nosso s/cu$o se,undo mu tos es%ec a$ stas& que %or se tratar de uma en'erm dade de car*ter ,en/t co& nter%reta4$a e 2uscar rotas a$ternat #as %ara seu tratamento torna4se um dos ma ores desa' os da atua$ dadeDentre os qu m oter*% cos %oss)#e s de estudo& nosso %ro1eto 2asear4se4* em dro,as med c na s a %art r de ,a$actosam nas nuc$eot)d cas& # as rotas reac ona s n/d tas >m/todos de rea!"o dos com%ostos? %ara a com%os !"o de uma no#a mo$/cu$a que ser* ut $ (ada em testes 2 o$0, cos %r nc %a$mente %ara o tratamento de doen!as como o cncer e seme$<antesDesta 'orma o estudo 'e to # sa a$/m da an*$ se de a%$ ca!"o das dro,as com seus e'e tos no tec do a%$ cado& mane ras de o2t+4$as de 'orma ma s s m%$es e e' ca(& e# tando ass m custos austeros que %oder"o torn*4$as caras ao consum dor ' na$& n# a2 $ (ando o tratamento de mu tas %essoas com ta s doen!as-

25OBJETI>OS 25 OBJETI>O GERAL? A%ontar um no#o estudo na *rea qu)m ca m/d ca no tratamento do cncer& ser caracter (ado um no#o com%osto %ara comerc a$ (a!"o-

252 OBJTI>O ESPEC@ICO?

A %esqu sa tende a cr ar no#os mecan smos de rea!@es qu)m cas %ara o2ten!"o de uma mo$/cu$a n/d ta %ara ser testada como em tratamentos qu m oter*% cos !5JUSTI@ICATI>A

O ,rande nmero de casos de cncer na atua$ dade tem ,erado uma corr da %e$o desen#o$# mento de tera% as e '*rmacos %ara o tratamento da en'erm dade re'er da- Tratar dos d #ersos t %os de cncer de 'orma a tra(er o m)n mo de r sco ao nd #)duo doente / a$#o da %esqu saAo cr ar no#os com%ostos que se con' rmada a e' c +nc a como mo$/cu$a 2 oat #a& %oder4se4* ter a$/m de re#o$uc onar o tratamento do cncer& tam2/m ter4se4* d s%on)#e$ no mercado med camentos ma s acess)#e s& uma #e( que a %esqu sa tende a demonstrar ser %oss)#e$ me os a$ternat #os %ara s ntet (ar o no#o com%osto& sem no entanto %rec sar de ,randes or!amentos %ara ta$Ressa$ta4se a nda a enorme m%ortnc a do estudo em quest"o& tanto %or se tratar de uma %esqu sa de 2a 3o or!amento& no#adora no cam%o m/d co e que r* re#o$uc onar o tratamento de uma doen!a de car*ter ,en/t co& a qua$ at/ a,ora n"o tem a$!ado uma res%osta de' n t #a no tocante a um tratamento 5667 e' ca(-

65 RE>IS=O DE LITERATURA

Os qu m oter*% cos quando ut $ (ados no tratamento cancer),eno& at n,e as c/$u$as ma$ ,nas& ass m com& as norma s& %or/m e$as causam ma or dano nas neo%$*s cas- Isso ocorre %orque e3 ste uma d 'eren!a na quant dade entre os %rocessos meta20$ cos >rea!@es qu)m cas ce$u$ares? dessas duas %o%u$a!@es ce$u$ares-

Os a,entes ant neo%$*s cos >dro,as?ma s em%re,ados no tratamento do cncer nc$uem os a$qu $antes %o$ 'unc ona s& os ant meta20$ tos& os ant 2 0t cos ant tumora s& os n 2 dores m t0t cos e outrosOs a$qu $antes s"o com%ostos ca%a(es de su2st tu r em outra mo$/cu$a um *tomo de < dro,+n o %or um rad ca$ a$qu $- E$es se $ ,am ao ADN de modo a m%ed r a se%ara!"o dos do s ' $amentos do ADN na du%$a </$ ce es% ra$ar& 'enAmeno este nd s%ens*#e$ %ara a re%$ ca!"o- Os a$qu $antes a'etam as c/$u$as em todas as 'ases do c c$o ce$u$ar de modo nes%ec)' co- A%esar de e'et #os como a,entes so$ados %ara nmeras 'ormas de cncer& e$es raramente %rodu(em e'e to c$)n co 0t mo sem a com2 na!"o com outros a,entes 'ase4 es%ec)' cos do c c$o ce$u$arOs ant meta20$ tos a'etam as c/$u$as n 2 ndo a 2 oss)ntese dos com%onentes essenc a s do ADN e do ARN- Deste modo& m%edem a mu$t %$ ca!"o e 'un!"o norma s da c/$u$a- Esta n 2 !"o da 2 oss)ntese %ode ser d r , da Bs %ur nas >como / a a!"o dos qu m oter*% cos C4merca%to%ur na e C4t o,uan na?& B %rodu!"o de *c do t m d)$ co >94'$uorurac $ e metotre3ato? e a outras eta%as da s)ntese de *c dos nuc$/ cos >c tos na4ara2 nos)deo =?- Os ant meta20$ tos s"o %art cu$armente at #os contra c/$u$as que se encontram na 'ase de s)ntese do c c$o ce$u$ar >'ase S?- A dura!"o da # da das c/$u$as tumora s suscet)#e s determ na a m/d a de destru !"o destas c/$u$as& as qua s s"o m%ed das de entrar em m tose %e$a a!"o dos a,entes meta20$ cos que atuam na 'ase SOs ant 2 0t cos s"o um ,ru%o de su2stnc as com estrutura qu)m ca #ar ada que& em2ora ntera1am com o ADN e n 2am a s)ntese deste *c do ou de %rote)nas& n"o atuam es%ec ' camente so2re uma determ nada 'ase do c c$o ce$u$ar- A%esar de a%resentarem ta$ #ar a!"o& %ossuem em comum an/ s nsaturados que %erm tem a ncor%ora!"o de e3cesso de e$/trons e a conseqDente %rodu!"o de rad ca s $ #res reat #os- .odem a%resentar outro ,ru%o 'unc ona$ que $<es acrescenta no#os mecan smos de a!"o& como a$qu $a!"o >m tom c na =?& n 2 !"o en( m*t ca >act nom c na D e m tram c na? ou n 2 !"o da 'un!"o do ADN %or nterca$a!"o >2$eom c na& daunorru2 c na& act nom c na D e adr am c na e seus an*$o,os m tro3antona e e% rru2 c na?-

Os n 2 dores m t0t cos %odem %ara$ sar a m tose na met*'ase& de# do B sua a!"o so2re a %rote)na tu2u$ na& 'ormadora dos m crot2u$os que const tuem o 'uso es% ra$ar& %e$o qua$ m ,ram os cromossomos- Deste modo& os cromossomos& durante a met*'ase& ' cam m%ed dos de m ,rar& ocorrendo a nterru%!"o da d # s"o ce$u$ar- Esta 'un!"o tem s do t $ na Es ncron (a!"oE das c/$u$as quando os n 2 dores m t0t cos s"o com2 nados com a,entes es%ec)' cos da 'ase S do c c$o- De# do ao seu modo de a!"o es%ec)' co& os n 2 dores m t0t cos de#em ser assoc ados a outros a,entes %ara ma or e'et # dade da qu m otera% aF necess*r o ressa$tar que a qu m otera% a ant neo%$*s ca requer& %or sua com%$e3 dade& %ro' ss ona$ de# damente ca%ac tado %ara a sua nd ca!"o e a%$ ca!"o- E$a de#e ser em%re,ada e su%er# s onada %or es%ec a$ sta 2em tre nado nas *reas daonco$o, a m/d ca eGou %ed *tr ca e que d s%on<a de cond !@es ')s cas e mater a s adequadas %ara a sua adm n stra!"o- S$"-)# S)1#, A 1B%)/# #,/#*#-)'ta /*C,)/# $ t"aba*Da ,# H#'&)ta* A*b$"t E),'t$), %$ S4# Pau*#E F Os estudos dos ,ru%os coo%erat #os s"o a 2ase de todo a#an!o da onco$o, a nos $t mos anos- A$ *s& o Bras $ tem %art c %ado de #*r os estudos nternac ona sEstamos& nc$us #e& come!ando a or,an (ar ,randes ,ru%os 2ras $e ros 'oca$ (ando nossas mu$<eres& %orque se sa2e que %o%u$a!@es d 'erentes rea,em de mane ra d 'erente ao mesmo t %o de tratamento- Aque$e que 'unc ona na mu$<er amer cana& %or e3em%$o& n"o %rodu( o mesmo resu$tado se a%$ cado no Bras $ ou no Ja%"oN"o <* ma s d# da& %ortanto& de que a const tu !"o dos ,enes e a rea!"o ao tratamento d 'erem de uma %o%u$a!"o %ara a outra- =on' rma esse dado o tratamento %ara cncer do %u$m"o& %or # a ora$ e 2em to$erado& que o2te#e 2ons resu$tados no Ja%"o& sucesso que n"o se re%et u nos Estados Un dos e no Bras $- Recentemente& 'o descr to que no Ja%"o e$e 'unc ona 2em %orque os tumores dos 1a%oneses t+m muta!"o ,en/t ca um %ouco d 'erente da encontrada na %o%u$a!"o dos outros %a)ses& e / e$a que %ro% c a a a!"o 2en/' ca do rem/d oF #erdade que e3 ste rem/d ostera% as %otenc a$mente at #os contra o cncer- A ma s con<ec da / a <ormon otera% a em cncer de mama e de %r0stata- Hs #e(es& %ac entes que 1* a%resentam met*stases& #a$endo4se de um tratamento mu to s m%$es I um com%r m do %or d a ou at/ uma n1e!"o %or m+s I& conse,uem ter so2re# das e3tremamente $on,as- Ten<o

%ac entes com met*stases& tratados com <ormon otera% a <* qu n(e anos& que $e#am # da de e3ce$ente qua$ dade- Essa / outra ,rande d 'eren!a entre o tratamento atua$ e o de # nte& tr nta anos atr*s& quando essas dro,as a nda n"o e3 st am- Era um tratamento em%)r co& B 2ase de dro,as t03 cas e %ouco e' ca(es- .ro,ress #amente& os tumores #"o ter dro,as e tratamentos con<ec dos e nd # dua$ (adosNos %r03 mos # nte anos& a tera% a4a$#o ser* a ,rande re#o$u!"o da onco$o, a- Ja#er* tratamentos que 'unc onar"o como m)sse s te$e,u ados %ara com2ater o de'e to que d* #anta,em %ara o tumor crescer- =onse,u ndo nterrom%er esse cresc mento& a doen!a estar* dom nada-

75 METODOLOGIA

S)ntese das ,a$actosam nas nuc$eot)d cas a %art r da D4,a$actosam na e 2ases n tro,enadas A um 2a$"o de 'undo redondo de K9 mL 'o ad c onado o nc$eo ou a so$u!"o do nc$eo >neste caso& o so$#ente 'o co4dest $ado com d c$orometano 4 ; 3 9 mL 4 at/ a secura& em e#a%orador rotat0r o?- Ao 2a$"o 'oram ad c onados 9 mL de d c$orometano an dro e 566 m, >6&5C9 mmo$L 5&K equ #a$ente mo$ar %or ,ru%o am no term na$ do nc$eo? de >55?- O 2a$"o 'o 'ec<ado com tu2o de c$oreto de c*$c o e a m stura mant da so2 a, ta!"o ma,n/t ca a tem%eratura am2 enteA%0s 5 <ora& nas rea!@es nas qua s se o2ser#ou a 'orma!"o de uma sus%ens"o& ad c onou4se metano$ an dro& ,ota4a4,ota& at/ a 'orma!"o de uma m stura <omo,+nea- A%0s ; <oras& o so$#ente 'o e#a%orado em e#a%orador rotat0r o e o res)duo 'o so$u2 $ (ado em ; mL de metano$ an dro- Ad c onou4se& ,ota4a4,ota& so2 2an<o de ,e$o e a, ta!"o ma,n/t ca& uma
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so$u!"o de met03 do de s0d o em ; mL de metano$- O 2a$"o 'o 'ec<ado com tu2o de c$oreto de c*$c o e& a%0s 5 <ora& ad c onou4se& ,ota4a4,ota& uma so$u!"o de *c do c$or)dr co 5&6 mo$GL at/ %J 56- H so$u!"o 'oram ad c onados 96 m, de .dG= e se$ou4se o 2a$"o com se%to de 2orrac<a- Su2st tu u4se o ar atmos'/r co do 2a$"o %or n tro,+n o e& em se,u da& %or < dro,+n o- A rea!"o 'o mant da so2 a, ta!"o ma,n/t ca %or 8: <oras- A%0s esse %er)odo& o cata$ sador 'o remo# do %or ' $tra!"o& o so$#ente e#a%orado em e#a%orador rotat0r o e o %roduto %ur ' cado %or SE= >e$uente metano$G*,ua 5M5?7565 Obt$,34# %# -*)/#%$,%"C1$"# 2a

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G*)/#%$,%"C1$"# 2a

O ,$ codendr)mero Ka 'o o2t do de acordo com %roced mento ,era$ K- Foram ut $ (ados N; m, >6&6;8 mmo$? da so$u!"o K67 >%G%? de .AOAO 5&842utanod am na ,era!"o 6 em metano$- Foram o2t dos 86 m, de um s0$ do cr sta$ no >CK7 de rend mento?-

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F-O-M =::J5;CN58O;K O-O-M 5N6K&5 ,Gmo$

>=48?L C6&8P >=4C?L 99&K5 >O=J;?L 9;&K6 >=4K?L 8N&;K >=d?L ;:&59 >=a e =2?L ;P&KP >=458?L ;;&9; >=c?L ;6&NK >=45;?L K8&89 >='?-

75652 Obt$,34# %# -*)/#%$,%"C1$"# 2b

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O ,$ codendr)mero K2 'o o2t do de acordo com %roced mento ,era$ K- Foram ut $ (ados 55K m, >6&6;8 mmo$? da so$u!"o K67 >%G%? de .AOAO 5&5K4dodecanod am na ,era!"o 6 em metano$- Foram o2t dos 8; m, de um s0$ do cr sta$ no >C;7 de rend mento?-

F-O-M =NCJ59KN58O;K O-O-M K658&; ,Gmo$ IV > Gcm45?M ;CN54KNNP >N4J e O4J?L 5C89 >=QO?L 5955 >=Q= de arom*t co?L 5998 >=4N?L 56P6 >=4=4O?-

RON de 5J >RG%%mL JGJ(L DOSO4dCL 866 OJ(?M :&664P&N8 >mL NJ=QO?L P&65 >dL 8JL J4 5KL J55&5K Q :&6?L C&:K >sL 8JL J4N?L C&CC >dL 8JL J455L J55&5K Q :&6?L 8&98 >dL 8JL J45L J5&K Q
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:&6?L ;&P8 >sL 5KJL O=J;?L ;&C;4;&5C >mL K6JL J4;& J48& J49& J4C e J4CS?L ;&6P >s$L 5CJL J* e J2?L K&N: >mL 8JL J4K?L K&P8 >tL :JL J45;L J5;&58 Q P&C?L K&C6 >tL :JL JdL Jc&d Q C&C?L K&;C4 K&;K >mL 5KJL Je e J458?L K&5: >tL :JL JcL Jc&d Q C&C?L 5&;; >s$L 8JL J'?L 5&K5 >s$L 5CJL J,& J<& J e J1?-

RON de 5;= >RG%%mL DOSO4dCL 566 OJ(?M 5P;&CNL 5P5&9P >NJ=QOSs?L 58N&5C >=4:?L 588&NN >=4P?L 5;9&CN >=456?L 55N&N9 >=455?L 55C&C: >=45K?L 55K&96 >=4N?L 56;&9N >=45?L P9&P5 >=49?L P;&89 >=4;?L CP&59 >=48?L C6&88 >=4C?L 99&C6 >O=J;?L 9;&K; >=4K?L 9K&P9 >=e?L 8N&;: >=d?L ;:&;; >=a e =2?L ;P&K: >=458?L ;;&5C >=c?L ;6&PC >=45;?L KN&6CL KC&N9L K9&6: >=,& =<& = e =1?L KC&9P >='?-

85 CRONOGRAMA

C"#,#-"a1a %$ $G$/u34#
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A,# 20 !H20 6 At)2)%a%$' 5 .esqu sa 2 2$ o,r*' ca 25 S)ntese dos com%ostos !5 Reda!"o do re$at0r o %arc a$ 65 =orre!"o e caracter (a!"o dos com%ostos 75 A%resenta!"o de tra2a$<o em =on,resso 85 Reda!"o do re$at0r o ' na$ 95 .u2$ ca!"o do art ,o 0 : 3 0 I 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 0 0 2 0 2 0 ! 0 6 0 7 0 09 8

95 OR<AMENTO @#,t$ %$ R$/u"'#' $ P*a,)*Da %$ /u't#'

Os equ %amentos e mater a s de consumo ta s comoL rea,entes& so$#entes e # drar as& necess*r os %ara a e3ecu!"o do %ro1eto& ser"o custeados %e$o La2orat0r o de S)ntese de Oo$/cu$as B o'unc ona s e B oat #as I a$ocado no =entro de Estudos e Ino#a!"o em Oater a s B o'unc ona s A#an!ados do Inst tuto Butantan-

Mat$")a* P$"1a,$,t$ O cro4ondas $a2orator a$ E#a%orador rotat0r o A%are$<o de n'ra #erme$<o SubHt#ta* Mat$")a* %$ C#,'u1# Ta$actosam na < droc$or)dr ca Nuc$eot)deos e nuc$eos)deos

Qua,t)%a%$ 5 5 5 Qua,t)%a%$ 9 K

>a*#" U,)t5 ARJE K8:&66 5C956&66 P5C6&66 K;N5:&66 >a*#" U,)t5 ARJE 5;56&66 5N56&66

>a*#" ARJE K8:&66 5C956&66 P5C6&66 K;N5:&66 >a*#" ARJE C996&66 ;:K6&66
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Deso3 rr 2ose SubHt#ta* T#ta*

56

58C&66 ;;CC&66 KPK8:&66

58C6&66 55:;6&66 ;9P8:&66

:5 RE@ERKNCIAS BIBLIOGR@ICAS

U5V <tt%MGGWWW-W<o- ntGenG& acesso em 1ane ro de K656UKV Xa%%e& =- O-& Da$$ n,er& D- Nature Reviews. Drug Discovery& 2008& 5& 95U;V <tt%MGGWWW-nature-comGnatureG1ourna$G#K8PGn98;NG%d'GK8PKPPa6-%d'& acesso em setem2ro de K65; U8V <tt%MGGWWW-sc encema,-or,Gsearc<Y s teZareaQsc ence1ourna$s[\Q5K;['u$$te3tQ,a$actosam ne[3Q56;C[1ourna$codeQsc [1ourn a$codeQs ,trans[1ourna$codeQsc transmed[su2m tQ\es U9V sc e$o- ec-%a-,o#-2rGsc e$o-%<%Y% dQS656;48C6]K665666566669---de J Rosem2er, UCV <tt%MGGWWW-s ,maa$dr c<-comG2ra( $-<tm$? UPV <tt%MGGWWW- nca-,o#-2rGconteudoZ# eW-as%Y dQ565 U:V <tt%MGGWWW- n'oesco$a-comG2 oqu m caG2ases4n tro,enadasG UNV <tt%MGGWWW-2 2$ otecad , ta$-u'm,-2rGds%aceG2 tstreamG<and$eG5:8;GSFSA4 :EDS];Gd ssertaZZoZ#ersZoZ%d'-%d'YsequenceQ5

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