Fontes: Profa.

Vernica Rodrigues;; ANVISA, LTC NUTES/UFRJ

Profa Ednilza Dias; Profa Conceio Turini
Toxicologia


Prof. Andr Leone
FASES DA INTOXICAO
II - TOXICOCINTICA:
Passagem da substncia qumica/txica da via
de exposio at corrente sangnea.
Inicia-se com a absoro e mostra o caminho
percorrido pelo agente no organismo.

Divide-se em:
absoro
distribuio
armazenamento
biotransformao
eliminao
O balano destes movimentos
condiciona a biodisponibilidade da
substncia
.

Biodisponibilidade: uma medida da
extenso de uma substncia ativa que
atinge a circulao sistmica e est
disponvel no local de ao
FASES DA INTOXICAO
II - TOXICOCINTICA:
Efeito a alterao biolgica observada em um indivduo ou uma populao,
alterao essa provocada pela interao entre a dose do agente txico e os
organismos receptores.

Resposta o ndice percentual de uma populao que apresentou um
determinado efeito, mediante a administrao de uma determinada dose.
O conhecimento da relao dose-resposta:
- estabelece o nexo causal entre os fatos observados e o produto txico
em estudo;
- estabelece a menor dose onde um efeito induzido ocorre;
- determina a taxa de evoluo da leso
ABSORO
As membranas celulares tm espessura de 7 a 9 nm, em mdia e so
constitudas por uma camada lipdica bimolecular, contendo em ambos os lados,
molculas de protenas que penetram e s vezes transpem esta camada. Os
cidos graxos presentes na camada lipdica no possuem uma estrutura
cristalina rgida, ao contrrio, em temperatura fisiolgica eles tm caractersticas
quase fluidas.
Os fatores mais importantes envolvidos na absoro so:
estrutura da membrana
espessura da membrana
rea de membrana disponvel
seletividade da membrana
lipossolubilidade do agente
hidrossolubilidade do agente (coeficiente de partio leo/gua)
ABSORO
Difuso simples - a maioria dos agentes txicos atravessa as membranas do
organismo por difuso simples e o grau de penetrao determinado pelo
coeficiente de partio lipdio/gua, pelo gradiente de concentrao na
membrana e pelo pKa.

A proporo de um composto atravessar a membrana por difuso simples
pode ser determinada pela lei de Fick, expressa pela seguinte equao:
TRANSPORTE PASSIVO
p = proporo do composto capaz de atravessar a membrana
k = constante de difuso
A = rea disponvel para a difuso
d = espessura da membrana
C1 = concentrao do composto no compartimento extracelular do sistema
C2 = concentrao do composto no compartimento intracelular do sistema
ABSORO
TRANSPORTE PASSIVO
Filtrao - passagem atravs dos poros da membrana, do soluto e
solvente, a favor do gradiente de concentrao, no havendo, gasto
energtico pela clula. O solvente, leva molculas hidrossolveis de
pequeno tamanho, e de baixa carga eltrica do soluto.

Capilares e o glomrulo renal so os principais locais de ocorrncia deste
processo de transporte por membranas; as foras responsveis pela
filtrao so presso osmtica e hidrosttica.
Difuso por poros, tambm conhecida como difuso aquosa, ocorre para
substncias hidrossolveis de pequeno tamanho (ons inorgnicos, uria,
metanol, gua) e estas podem transpor a membrana atravs de poros,
canais aquosos formados entre as protenas; essa passagem envolve fluxo
de gua, resultante de diferenas de presso hidrosttica ou osmtica
atravs da membrana.
PROCESSOS DE SEPARAO COM MEMBRANAS
PROCESSOS DE SEPARAO COM MEMBRANAS
ABSORO
TRANSPORTE ESPECIALIZADO
Os transportes especializados so utilizados por drogas hidrossolveis de
maior tamanho molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos
processos passivos, como tambm so muito insolveis em lipdios para se
difundirem na membrana lipdica.
Transporte ativo - esse processo caracteriza-se pelo consumo de energia,
movimento da substncia contra gradiente de concentrao e a existncia
de protenas carregadoras de molculas, as quais apresentam seletividade
pelas substncias e se saturam em altas concentraes.
ABSORO
Difuso facilitada - a substncia transportada por um carregador, sem haver
consumo de energia. Outra diferena com o processo de transporte ativo que
na difuso facilitada a passagem acontece a favor de um gradiente de
concentrao.

Endocitose - um mecanismo especial no qual a membrana celular, sofre um
processo de invaginao, devido a variaes na tenso superficial pela
presena de macromolculas no fluido extracelular, e engloba partculas
lquidas (pinocitose) ou slidas (fagocitose).
http://www.youtube.com/watch?v=2UPqLm-uDnI
ABSORO
A passagem dos toxicantes atravs das membranas celulares, de natureza
lipoprotica, ser determinada por suas propriedades fsico-qumicas.

Solubilidade
Devido constituio lipoprotica das membranas biolgicas, as substncias
qumicas lipossolveis, ou seja, apolares, tero capacidade de transp-las
facilmente, pelo processo de difuso passiva.

As substncias hidrossolveis no atravessam essas membranas, a no ser
que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradas, atravs dos
poros aquosos.

A hidrossolubilidade conferida molcula por grupamentos que permitem a
formao de pontes de hidrognio com as molculas de gua em soluo
como, por exemplo, os grupos hidroxila (-OH), carboxila (-COOH), amino
(-NH
2
); sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O).

A lipossolubilidade dada molcula pela presena de grupos alqulicos,
fenlicos, naftlicos, etc.
ABSORO
Coeficiente de partio leo/gua

o parmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substncias
qumicas, ou seja, dado pela relao lipossolubilidade/hidrossolubilidade.

Este coeficiente obtido ao se agitar um agente qumico em uma mistura de
solvente orgnico e gua (em condies de pH e temperatura controladas).

As substncias polares, hidrossolveis, concentram-se na fase aquosa e as
apolares, lipossolveis, na fase orgnica.

Quanto maior for a concentrao da substncia na fase orgnica, maior ser
a sua lipossolubilidade.

Ex.: coeficiente de partio n-octanol/gua a 37
o
C e pH 7,4 de algumas
substncias:

clorpromazina = 79,7 cido acetil saliclico = 11,7 paracetamol = 1,79
ABSORO
Velocidade de transporte

A passagem de substncias atravs de uma membrana influenciada pela
espessura e rea permevel da membrana, bem como por caractersticas do
agente, como tamanho, forma molecular e coeficiente de partio
lipdeo/gua.

A constante de dissociao (pKa) da substncia ativa e a concentrao
hidrogeninica (pH) do meio onde se encontra (compartimentos corporais),
tambm influenciam potencialmente sua velocidade de transporte.
Grau de ionizao ou de dissociao

A maioria dos agentes txicos comportam-se como cidos ou bases fracas
que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem.

A extenso desta ionizao depender do pH do meio no qual a substncia
se encontra e do seu prprio pKa (logaritimo negativo da constante de
dissociao da substncia).

importante lembrar que a forma ionizada polar, hidrossolvel e com
pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difuso passiva
pela fase lipdica.

ABSORO
ABSORO
Para cidos fracos:
[NI] = forma no ionizada
[I] = forma ionizada







Para bases fracas:
O grau de ionizao das substncias, em diferentes pH, poder ser obtido
atravs da aplicao da equao de Henderson-Hasselbach, para cidos
fracos e bases fracas.
Tomando-se como exemplo o cido acetilsaliclico (um cido fraco com
pKa=3,4), qual ser o seu comportamento no estmago e no plasma?

No suco gstrico, com um valor de pH=1,4 tem-se:

3,4 - 1,4 = log NI/I

2 = log NI/I

NI/I = 10
2
, ou seja, uma relao de 100 molculas no ionizadas para cada
uma que se dissocia.

Portanto prevalece a forma molecular, lipossolvel e capaz de vencer a
membrana celular.

Grau de ionizao ou de dissociao
No plasma, onde o valor pH de 7,4 tem-se:

3,4 - 7,4 = log NI/I

-4 = log NI/I

NI/I = 10
-4
nesse caso, a relao de uma molcula no ionizada para cada
10 mil que se dissocia.

Nesse caso, prevalece a forma no ionizada, no lipossolvel e incapaz de
transpor a fase lipdica da membrana.
Grau de ionizao ou de dissociao
Esses dados permitem evidenciar que a difuso no sentido sangue -> estmago
praticamente no ocorre, o que resulta na absoro do cido acetilsaliclico no
estmago e conseqente distribuio.

O contrrio acontecer com uma base fraca.

As substncias cidas passam as membranas muito mais facilmente em pH
cido, enquanto as de natureza alcalina encontro melhores chances em pH
alcalino
Grau de ionizao ou de dissociao
ABSORO

AS VIAS DE ABSORO:

H trs vias importantes de absoro dos xenobiticos no organismo:

absoro via gastrointestinal

absoro via cutnea

absoro via respiratria.
Uma vez no TGI, um agente txico poder sofrer absoro desde a boca at o reto,
geralmente pelo processo de difuso passiva.

Poucas substncias sofrem a absoro na mucosa oral, porque o tempo de contato
pequeno, porm estudos recentes mostram que a cocana, a estricnina, a
atropina e vrios opiides podem sofrer absoro na mucosa bucal. Esta absoro
dependente do coeficiente de partio leo/gua e resulta em nveis sangneos
elevados, j que as substncias no sofrero a ao dos sucos gastrintestinais.

O toxicante pode sofrer tambm absoro na poro do TGI onde existir a maior
quantidade de sua forma no-ionizada (lipossolvel).

Um dos fatores que favorecem a absoro intestinal de nutrientes e xenobiticos
a presena de microvilosidades, que proporcionam grande rea de superfcie.

A maioria dos agentes txicos sofrem absoro no TGI por difuso passiva, mas
outras podem ser absorvidas por processos especiais, mais precisamente por
transporte ativo.

Exemplo: o chumbo absorvido por transporte ativo e utiliza o sistema que
transporta o clcio; o tlio transportado pelo sistema carregador responsvel pela
absoro de ferro.
ABSORO VIA GASTROINTESTINAL
Fatores que interferem na absoro pelo TGI

- estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal: a absoro ser favorecida
se o estmago estiver vazio, devido ao maior contato do toxicante com a mucosa.

Exemplo: Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite podem facilitar a
absoro de substncias lipossolveis;

- concentrao enzimtica e acidez: estes sucos digestivos, seja por sua acidez
inica, seja por ao enzimtica, podem provocar mudanas na atividade ou na
estrutura qumica do agente, alterando assim a velocidade de absoro.

Ex.: o pH estomacal das crianas possui menor acidez que o dos adultos. Com um
desenvolvimento maior de microrganismos, principalmente a Escherichia coli,
bactria que reduz, no estmago, o nitrato a nitrito.

Como as crianas possuem dietas ricas em nitratos, estes sero reduzidos a
nitritos, que so absorvidos pela mucosa estomacal, que pode gerar
metemoglobinemia;

- motilidade intestinal: a alterao do tempo de esvaziamento gstrico e da
motilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poder aumentar ou diminuir o
tempo de contato do agente txico com a mucosa e, consequentemente, a absoro
nesse local.;


ABSORO VIA CUTNEA
A pele um rgo formado por mltiplas camadas de tecidos e contribui com
cerca de 10% de peso corpreo.

No estado ntegro, a pele constitui uma barreira efetiva contra a penetrao de
substncias qumicas exgenas.

A pele formada por duas camadas, a epiderme que a camada mais externa da
pele a derme, que formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos
sangneos, nervos, folculos pilosos, glndulas sebceas e sudorparas. Estes
trs ltimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo.

As substncias qumicas podem ser absorvidas, principalmente, atravs das
clulas epidrmicas ou folculos pilosos.
Absoro transepidrmica
As substncias lipossolveis penetram por difuso passiva atravs dos lipdios
existentes entre os filamentos de queratina, sendo a velocidade desta absoro
indiretamente proporcional viscosidade e volatilidade do agente.

As substncias polares, de baixo peso molecular, penetram atravs da superfcie
externa do filamento de queratina, no extrato hidratado.

A absoro transepidrmica o tipo de absoro cutnea mais freqente, devido
ao elevado nmero de clulas epidrmicas existente, embora no seja uma
penetrao muito fcil para os toxicantes.

Absoro transfolicular
A absoro nessa regio menos significativa do que a transepidrmica. Algumas
substncias qumicas podem penetrar pelos folculos pilosos, alcanando
rapidamente a derme.

uma penetrao fcil para os agentes qumicos, uma vez que eles no
necessitam cruzar a regio crnea. Qualquer tipo de substncia qumica, seja ela
lipo ou hidrossolvel, ionizada ou no, gs ou vapor, cida ou bsica e metais pode
penetrar pelos folculos..
TIPOS DE ABSORO VIA CUTNEA
Fatores que interferem na absoro cutnea

1. Fatores relacionados ao organismo

superfcie corprea: a superfcie corprea total no homem maior do que na mulher
(mdia de 1,70 a 1,77 m2 no homem e de 1,64 a 1,73 m2 na mulher). Este fato pode
aumentar a absoro transepidrmica no homem (maior superfcie de contato com o
xenobitico);

volume total de gua corprea: quanto maior o volume aquoso corpreo, maior a
hidratao da pele e consequentemente, a absoro cutnea. Quando comparado
mulher, o homem possui maior volume aquoso total, extra e intracelular, o que
favorece a absoro cutnea.

Este fato deve ser considerado, tambm, quando se compara mulheres grvidas e
no grvidas. As gestantes apresentam maior volume aquoso corpreo e, em
conseqncia, maior hidratao do extrato crneo. Isto possibilita maior absoro
cutnea de xenobiticos;

queimaduras qumicas e/ou trmicas: apenas as leves ou moderadas, j que as
severas destroem totalmente o tecido, formando uma crosta de difcil penetrao;

pilosidade: nas reas em que existem plos, a absoro cutnea pode ser 3,5 a 13
vezes maior do que nas regies glabras.



Fatores que interferem na absoro cutnea
2. Fatores ligados presena de outras substncias na pele

vasoconstritores: estes vo reduzir a absoro cutnea, devido diminuio da
circulao sangnea;

gua: a pele tem normalmente 90 g de gua por grama de tecido seco. O contato
prolongado com gua pode aumentar a hidratao da pele em 3 a 5 vezes, o que
resultar em um aumento na permeabilidade cutnea em at 3 vezes;

agentes tensoativos: os sabes e detergentes so substncias bastante nocivas
para a pele. Eles provocam alterao na permeabilidade cutnea, alterando,
principalmente, a absoro de substncias hidrossolveis, devido s modificaes
que provocam na estrutura do filamento de queratina;

solventes orgnicos: estes aumentam a absoro cutnea para qualquer tipo de
agente qumico, pois removem lipdios e lipoprotenas presentes no extrato crneo,
tornando-o poroso e menos seletivo.

3. Fatores ligados s condies de trabalho (exposio ocupacional)
tempo de exposio;

temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1,4 a 3 vezes na
velocidade de penetrao cutnea para cada 10
o
C de aumento na temperatura.
ABSORO VIA RESPIRATRIA, PULMONAR OU INALATRIA
Muitas intoxicaes ocupacionais so decorrentes da aspirao de substncias
contidas no ar.

A superfcie pulmonar total de aproximadamente 90 m
2
, a superfcie alveolar
de 50 a 100 m
2
e o total de rea capilar cerca de 140 m
2
.

O fluxo sangneo contnuo exerce uma ao de dissoluo muito boa e muitos
agentes qumicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmes.

Os agentes passveis de sofrerem absoro pulmonar so os gases e vapores e
os aerodispersides. Estas substncias podero ser absorvidas, tanto nas vias
areas superiores, quanto nos alvolos.
Vias areas superiores (VAS)

Em algumas situaes, a substncia pode ser absorvida na mucosa nasal, evitando
sua penetrao at os alvolos.

A reteno parcial ou total dos agentes no trato respiratrio superior, est ligada
hidrossolubilidade da substncia. Quanto maior a sua solubilidade em gua, maior
ser a tendncia de ser retido no local. Contudo, h a possibilidade da ocorrncia
de hidrlise qumica, originando compostos nocivos, tanto para as vias areas
superiores quanto para os alvolos.

Ex.: tricloreto de fsforo + H2O -> HCl + CO2;
dixido de enxofre (SO2) + H2O -> cido sulfrico.

Os produtos formados, alm dos efeitos irritantes, favorecem tambm a absoro
deles ou de outros agentes pela mucosa j lesada.

Assim, nem sempre, a reteno de gases e vapores nas vias areas superiores
sinnimo de proteo contra eventuais efeitos txicos.

Fatores que interferem na absoro via respiratria
Alvolos

Nos alvolos pulmonares duas fases esto em contato, uma gasosa formada pelo
ar alveolar e outra lquida representada pelo sangue.

Essas duas fases so separadas por uma barreira dupla: o epitlio alveolar e o
endotlio capilar.

Diante de um gs ou de um vapor, o sangue pode se comportar de duas maneiras
diferentes: como um veculo inerte, ou como meio reativo.

Em outras palavras, o agente txico pode dissolver-se simplesmente por um
processo fsico ou, ao contrrio, combinar-se quimicamente com elementos do
sangue.

No primeiro caso tem-se a dissoluo do toxicante no sangue e no segundo caso, a
reao qumica.
Fatores que interferem na absoro via respiratria
MATERIAL PARTICULADO
EXEMPLOS DE AGENTES TXICOS DE VIA RESPIRATRIA

- irritantes primrios:
-> vias areas superiores: amonaco, cido crmico, c. clordrico, ac. fluordrico e
outros

-> v.a .s e tecido pulmonar: halgenos (Br2, Cl2, I2), dimetilsulfato, ozonio, cloreto de
enxofre, tricloreto de fsforo e outros

alvolos pulmonares: tricloreto de arsnico, dixido de nitrognio, fosgnio e outros.

- irritantes secundrios: sulfeto de hidrognio e fosfina

- asfixiantes simples ou mecnicos: etileno, acetileno, nitrognio, metano e
etano, propano, propileno e outros.

- asfixiantes bioqumicos: monxido de carbono, cianeto, agentes
metahemoglobinizantes

- anestsicos e narcticos: ter etlico, hidrocarbonetos parafnicos (propano a
decano), cetonas alifticas, alcoois alifticos (etlico, proplico, butlico e amlico),
steres (que se hidrolizam a cidos orgnicos e alcoois.)
DISTRIBUIO

Uma vez na corrente sangunea, ou seja, uma vez absorvido, seja por via
cutnea, digestiva ou respiratria, o agente txico est disponvel para ser
distribudo pelo organismo e alcanar o seu sitio de ao ou stio alvo.

Estas duas expresses designam o local (tecido de um dado rgo) onde o
agente txico vai exercer sua ao nociva.

A velocidade e a extenso de distribuio de um agente txico no organismo
depende de dois fatores principais:

fluxo sanguneo atravs dos tecidos de um dado rgo;

facilidade que tem o agente txico para atravessar a membrana capilar e
atingir as clulas de um determinado tecido.