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N A T U R E MA G A Z I N E

The Stimulus-
Triggered Acquisition
of Pluripotency Debate


Jessica Mecklosky
June 2014
The f at e o f Har uko Obo kat a s di s c o v e r y
Nat ur e Mag az i ne 2

The Theor y
St i mu l u s - t r i g g e r e d a c q u i s i t i o n o f
p l u r i p o t e n c y ( ST A P ) i s a t o p i c t h a t h a s
b e e n d i s c o v e r e d t h i s y e a r b y Ha r u k o
Ob o k a t a o f t h e U n i v e r s i t y o f Y a ma n a s h i i n
J a p a n . T h e p r o c e d u r e b o a s t s t h a t i t
r e q u i r e s n e i t h e r n u c l e a r t r a n s f e r n o r t h e
i n t r o d u c t i o n o f t r a n s c r i p t i o n f a c t o r s , l i k e
t h e i n d u c e d p l u r i p o t e n t c o u n t e r p a r t s
( Ob o k a t a , 2 0 1 4 ) .
Ob o k a t a b e g a n wo r k i n g o n h e r p r o c e d u r e d u r i n g h e r t i me a t Ha r v a r d
Me d i c a l Sc h o o l . Sh e h a d n o t i c e d t h a t c e l l s t h a t h a v e p r e s s u r e a p p l i e d t o t h e m
s h r a n k i n r e s p o n s e . Sh e t h e n we n t o n t o i n v e s t i g a t e t h e f u r t h e r e f f e c t s o f
s t r e s s o n v a r i o u s c e l l t y p e s , s u c h a s h e a t , s t a r v a t i o n , a n d a c i d i c c o n d i t i o n s .
T h e i d e a wa s d e v e l o p e d t o mi mi c t h e e n v i r o n me n t a l c h a n g e s t h a t p l a n t s
g o t h r o u g h a s a r e s u l t t o d r a s t i c s h i f t i n t e mp e r a t u r e o r g e n e r a l c l i ma t e . T h e s e
p l a n t s a r e a b l e t o c o n v e r t ma t u r e s o ma t i c c e l l s i n t o n e a r l y p l u r i p o t e n t c e l l s
t h a t a r e r e s p o n s i b l e f o r c h a n g i n g t h e e n t i r e p l a n t t o f i t t h e e n v i r o n me n t .
Up f r o n t , t h e i d e a s e e ms l i k e a n a p p e a l i n g c h a l l e n g e , a s we a s h u ma n s c h a n g e
b y e n v i r o n me n t a l s h i f t s a s we l l .

The Pr ocedur e
Wh a t Ob o k a t a a n d h e r t e a m
p r o p o s e d wa s e x p o s i n g t h e s e c e l l s t o a s t r e s s f u l
e n v i r o n me n t . L y mp h o c y t e s o f p o s t n a t a l s p l e e n s
f r o m o n e - we e k - o l d mi c e we r e s e l e c t e d wi t h a
ma r k e r t h a t wo u l d e x p r e s s i f t h e e x p e r i me n t
we r e s u c c e s s f u l . T h e e x p e r i me n t wa s s a i d t o
t a k e p l a c e i n a l o w p H t r e a t me n t f o r s e v e r a l
d a y s a n d t h i s s i mp l y r e s u l t e d i n p l u r i p o t e n c y . I t
wa s n o t e d t h a t e a c h o f t h e c e l l s t h a t e x p r e s s e d
t h i s ma r k e r a l s o e x p r e s s e d p l u r i p o t e n c y - r e l a t e d
ma r k e r p r o t e i n s ( Ob o k a t a , 2 0 1 4 ) . T h e c e l l s we r e n o t e d t o a l s o b e r a r e l y
p r o l i f e r a t i v e s o t h e p o t e n t i a l o f ma l i g n a n t t u mo r s wa s c u t d o wn , a t o p i c o f
F i g u r e A . H a r u k o O b o k a t a o f U . Y a m a n a s h i
A n i l l u s t r a t i v e e x a m p l e o f O b o k a t a e t a l . s p r o c e d u r e
F i g u r e c .

F i g u r e b .


Nat ur e Mag az i ne 3

i n t e r e s t f o r t h e i P S c e l l d e b a t e r e c e n t l y . F i g u r e c d e mo n s t r a t e s t h e ST A P c e l l
c l u s t e r s b e i n g e x p o s e d t o t h e me d i u m n e e d e d f o r g r o wt h a n d t h e n e v e n t u a l l y
b e c o mi n g e i t h e r e mb r y o n i c t y p e c e l l s o r p l a c e n t a l t y p e c e l l s , b o t h v e r y u s e f u l ,
y e t c o n t r o v e r s i a l i f f r o m a h u ma n .
The Pr obl ems
So o n a f t e r t h e r e l e a s e o f Ob o k a t a s wo r k , s k e p t i c s b e g a n l o o k i n g i n t o
t h e s e e mi n g l y o v e r s i mp l i f i e d d i s c o v e r i e s a n d t r y i n g t o p i n p o i n t e x a c t l y h o w
s h e c a me u p wi t h t h e s e r e s u l t s . Sh o r t l y a f t e r t h e a r t i c l e b e c a me p u b l i s h e d ,
s c i e n t i s t s we r e e a g e r t o r e c r e a t e Ob o k a t a s f i n d i n g s i n t h e i r l a b s , h o p i n g t o
f i n d s i mi l a r r e s u l t s . E mb r y o l o g i s t a n d s t e m c e l l r e s e a r c h e r K e n n e t h K a - Ho L e e
t o o k t h e c h a n c e a n d b e g a n h i s i n v e s t i g a t i o n i n t o t h e d e b a t e . He c h o s e t o l i v e -
b l o g h i s r e s u l t s s o a s t o i n f o r m t h e p u b l i c o n t h e n a t u r e o f h i s i n v e s t i g a t i o n .
L e e b e g a n h i s r e v i e w o n t h e p a p e r s p u b l i s h e d y e t f a i l e d t o r e p r o d u c e
Ob o k a t a s e x a c t r e s u l t s , f o l l o wi n g t h e me t h o d s p r o v i d e d .
Ot h e r r e s e a r c h e r s f o c u s e d mo r e s p e c i f i c a l l y o n t h e p r o b l e ms wi t h i n t h e
d o c u me n t , r a t h e r t h a n t h e p r o b l e ms wi t h t h e e n d r e s u l t s . Su s p i c i o n b e g a n
r i s i n g t h a t i ma g e s we r e ma n i p u l a t e d a n d t e x t wa s p l a g i a r i z e d , s o i n r e s p o n s e ,
RI K E N b e g a n t h e i r s i x - p e r s o n i n v e s t i g a t i o n t o d i s c o v e r i f t h e r e wa s v a l u e
b e h i n d t h e q u e s t i o n s . I n a r e p o r t r e l e a s e d b y RI K E N, s c i e n t i s t s c o n c l u d e d t h a t
t h e r e we r e t wo p r o b l e ms t h a t c o n s t i t u t e d r e s e a r c h mi s c o n d u c t : t h e s p l i c i n g
t o g e t h e r o f t wo e l e c t r o p h o r e s i s g e l p h o t o s i n t o a s i n g l e f i g u r e i n t h e p a p e r
a n d t h e r e u s e o f i ma g e s f r o m Ob o k a t a s d o c t o r a l t h e s i s , t h e d a t a f o r wh i c h
we r e c o l l e c t e d u n d e r d i f f e r e n t e x p e r i me n t a l c o n d i t i o n s . B o t h o f t h e s e a r e
g r o u n d s f o r r e t r a c t i o n , f i t t i n g t h e d e s c r i p t i o n o f f a l s i f i c a t i o n a n d f a b r i c a t i o n ,
r e s p e c t f u l l y . Re g a r d l e s s , e v e n i f t h e e x p e r i me n t wa s f o u n d t o b e e a s i l y
r e c r e a t e d , t h e s l o p p y d a t a ma n a g e me n t p r o v i d e s j u s t i f i c a t i o n t o f u r t h e r
i n v e s t i g a t e Ob o k a t a s f i n d i n g s .
I n a f o l l o wi n g s t u d y , o n e o f s e n i o r a u t h o r s o f t h e ST A P p a p e r s , T e r u h i k o
Wa k a y a ma , p r e f o r me d a g e n e t i c a n a l y s i s o f t h e c e l l s t h a t we r e a l l e g e d l y
p r o d u c e d o n l y t o f i n d t h a t t h e s t e m c e l l l i n e s t h a t h a d b e e n p u b l i s h e d d i d n o t
ma t c h t h e s t r a i n o f mo u s e f r o m wh i c h t h e y we r e s u p p o s e d l y d e r i v e d f r o m. T h i s
l e a d h i m t o b e l i e v e t h a t t h e c e l l s t h e ms e l v e s ma y h a v e b e e n p i c k e d f r o m a
d i f f e r e n t g r o u p o f mi c e i n o r d e r t o e n h a n c e r e s u l t s , a n a d d i t i o n a l f o r m o f
mi s c o n d u c t . Re s e a r c h e r s b e l i e v e t h a t t h e a u t h o r s l a c k o f mo l e c u l a r a n d
Nat ur e Mag az i ne 4

mo r p h o l o g i c a l e v i d e n c e , l a c k o f d e t a i l e d p r o t o c o l , s p e c i f i c a l l y d u r i n g t h e p r e
a n d p o s t s t r e s s h o u r s , l a c k o f d e p t h o f a n a l y s i s , a n d s h o r t , u n c l e a r r e s u l t s
a n d me t h o d s s e c t i o n s a r e s i g n i f i c a n t g r o u n d s f o r r e v i e w a n d p e r h a p s
r e t r a c t i o n o f t h e a r t i c l e a s a wh o l e .
The Concl usi on
T h o u g h mu c h r e s e a r c h h a s b e e n p u b l i s h e d f a l s i f y i n g Ob o k a t a s wo r k ,
Ob o k a t a r e ma i n s a d a ma n t t h a t h e r wo r k i s h o n e s t . Di s r e g a r d i n g h e r f e l l o w c o -
a u t h o r s r e s u l t s , s h e c l a i ms t h a t s h e h a s p r o d u c e d t h e ST A P c e l l s
s u c c e s s f u l l y mo r e t h a n 2 0 0 t i me s a n d n o t b y c u t t i n g c o r n e r s , a s s t a t e d b y t h e
Y o mi u r i S h i mb u n s J a p a n Ne ws . T h o u g h i n l i g h t o f t h e s u p p o s e d mi s c o n d u c t ,
a s o f A p r i l s e c o n d , s c i e n t i s t K e n n e t h L e e , t h e e mb r y o l o g i s t a n d s t e m c e l l
r e s e a r c h e r t h a t wa s u n a b l e t o r e c r e a t e Ob o k a t a s i n i t i a l r e s u l t s wa s a b l e t o
p o s s i b l y r e c r e a t e t h e c e l l s a l b e i t wi t h a
s t r i k i n g d i f f e r e n c e .
Ob o k a t a s wo r k wa s s a i d t o b e c r e a t e d
v i a t h e s t r e s s f u l e n v i r o n me n t o f a l o w- a c i d
b a t h , y e t L e e s r e s u l t s we r e p r o d u c e d s a n s
a c i d . L e e wa s e x p e r i me n t i n g u s i n g t h e n o n -
a c i d c e l l s a s a c o n t r o l a n d f o u n d t h a t t h e y
we r e t h e o n l y o n e s t o p r o d u c e t h e Oc t 4 a n d
Na n o g p l u r i p o t e n c y g e n e s Ob o k a t a c l a i me d t o
h a v e p r o d u c e d ( f i g u r e d ) . T h e t r i c k ?
T r i t u r a t i o n , a p h y s i c a l p i p e t t e ma n i p u l a t i o n ,
wh i c h c a n i n j u r e s o me c e l l s , a n d s t r e s s
o t h e r s b y i s o l a t i n g t h e m. Wh i l e Ob o k a t a f o c u s e d o n t h e a c i d b a t h
b e i n g t h e ma i n f a c t o r i n c r e a t i n g t h e s e ST A P c e l l s , L e e s s t a n c e u r g e d t h a t
t h e a c i d wa s n o t t h e d e t e r mi n i n g f a c t o r . A s o f r i g h t n o w, i t i s u n c l e a r t o
wh e t h e r L e e h a s c r e a t e d t h e c e l l s t h a t Ob o k a t a h a d c l a i me d t o h a v e ma d e , o r
i f t h e e x p r e s s i o n i s a r e s u l t o f c e r t a i n c e l l s d y i n g , b u t L e e i s e a g e r t o
c o n t i n u e h i s r e s e a r c h .

Wh a t n a t u r e ma g a z i n e h o p e s t o ma k e c l e a r i s t h e o v e r wh e l mi n g a mo u n t
o f i n f o r ma t i o n a g a i n s t Ob o k a t a s wo r k ma y b e e v i d e n t , b u t t h a t t h e r e i s a l s o a
p o s s i b i l i t y o f v a l i d i t y i n h e r wo r k . On e o f t h e mo s t i mp o r t a n t a s p e c t s o f
F i g u r e d .
Nat ur e Mag az i ne 5

s c i e n t i f i c r e s e a r c h i s t h e a b i l i t y t o r e c r e a t e p a s t e x p e r i me n t s , wh i c h i s n o t
t a k e n l i g h t l y . Ob o k a t a s f i n d i n g s s e e m t o h a v e r e s u l t e d i n a d e a d - e n d o f
r e p r o d u c t i o n s , y e t L e e s wo r k h a s p o t e n t i a l t o r e v i e w a n d r e d e f i n e ST A P c e l l s .
Re g a r d i n g t h e r e t r a c t i o n o f t h e a r t i c l e , t h e c o mmi t t e e h a s y e t t o c o me t o a
s e c u r e c o n s e n s u s o n Ob o k a t a s wo r k , b u t f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n i s t o f o l l o w.





































Nat ur e Mag az i ne 6


* Re f l e c t i v e n o t e : T h e g o a l o f t h i s a r t i c l e i s a n i n f o r ma t i v e p i e c e t o b e
p u b l i s h e d i n Na t u r e Ma g a z i n e . Na t u r e h a s b e e n h i t wi t h mu c h c r i t i c i s m d u e t o
t h e p o s s i b l e i n v a l i d i t y o f Ob o k a t a s wo r k wi t h S T A P d i s c o v e r i e s a n d h a s y e t t o
c o me o u t wi t h a s t a t e me n t r e g a r d i n g t h e l e g i t i ma c y o f t h e e v e n t . Mo r e a n d
mo r e a r t i c l e s i n f r o m o t h e r s o u r c e s h a v e c l a i me d t o p r o v e t h a t t h i s e x p e r i me n t
ma y b e i n v a l i d , s o t h i s d o c u me n t s e r v e s a s a s t a t e me n t t o wh e t h e r f u r t h e r
i n v e s t i g a t i o n s h o u l d b e d o n e . T h i s a r t i c l e i s d i r e c t e d a t a n y a u d i e n c e o f
Na t u r e ma g a z i n e , wh i c h mo s t l y c o n s i s t s o f s c i e n t i s t s a n d r e s e a r c h e r s . Na t u r e
ma g a z i n e i s mo s t o f t e n u s e d o n l i n e u s u a l l y , wh e n s o me o n e i s s e a r c h i n g f o r a
c o n c i s e , y e t i n f o r ma t i v e p i e c e a b o u t r e l e v a n t r e s e a r c h , b u t ma y a l s o b e f o u n d
i n r e s e a r c h o f f i c e s a n d l a b o r a t o r i e s .


I b e l i e v e t h a t t h i s d o c u me n t my p o r t f o l i o wo u l d b e n e f i t f r o m a p i e c e s u c h a s
t h i s , a s t h e ma j o r i t y h a s t o d o wi t h s t e m c e l l s , i t wo u l d i mp o r t a n t t o n o t e t h e
f a u l t y d i s c o v e r i e s . I a l s o f e e l v e r y f o r t u n a t e t h a t a l l o f t h i s r e s e a r c h c a me o u t
wi t h i n t h e p a s t mo n t h ; i t r e a l l y h e l p s f o r a n u p - t o - d a t e p o r t f o l i o !






























Nat ur e Mag az i ne 7

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