ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Marcelo A. Cabral

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5) FRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS

A hipertenso representa a elevao da presso arterial
sistlica e/ou diastlica. O diagnstico de hipertenso feito
quando a presso arterial sistlica atinge valor igual ou
superior a 140 mm Hg e a presso diastlica um valor igual ou
superior a 90 mm Hg. Acredita-se que a patogenia da
hipertenso essencial resida:
a) no rim e no seu papel de regular o volume vascular atravs
da eliminao de sal e gua;
b) no sistema renina-angiotensina-aldosterona atravs dos seus
efeitos sobre o tono vascular sanguneo, regulao do fluxo
sanguneo renal e metabolismo de sais; e
c) no sistema nervoso simptico, que regula o tono dos vasos
de resistncia.
As medicaes utilizadas no tratamento da hipertenso
exercem seus efeitos atravs de um ou mais desses
mecanismos reguladores, e podem ser classificadas em
diurticos, agonistas alfa-2 de ao central, vasodilatadores
diretos, antagonistas dos canais de clcio, inibidores da ECA e
antagonistas dos receptores de angiotensina-2.
Os pressoreceptores arteriais (de alta presso), que
efetuam o controle fisiolgico da presso arterial, participam
do mecanismo reflexo mais importante para o controle da
presso momento a momento, e geram potenciais de ao pelas
variaes na forma da parede dos vasos, que so conduzidos ao
ncleo do trato solitrio no sistema nervoso central. Esses
eventos promovem como resposta o aumento da atividade
vagal, reduo da atividade simptica para o corao e vasos,
diminuio da freqncia e contratilidade cardacas, da
resistncia vascular perifrica e da capacitncia venosa.
A hipertenso no controlada produz demandas
aumentadas sobre o corao (resultando em hipertrofia
ventricular esquerda e insuficincia cardaca), bem como sobre
os vasos do sistema arterial (levando a aterosclerose, doena
renal e derrame).

A) Diurticos: Os diurticos exercem ao anti-hipertensiva
mediante diminuio da volemia. Promovem a excreo
de sdio e potssio, diminuindo assim a osmalaridade
plasmtica com conseqente diminuio do volume
plasmtico.
Os diurticos podem ser classificados de acordo com os
efeitos predominantes em diferentes pontos do nfron. Cada
categoria, em funo de intensidade de efeito diurtico e das
propriedades farmacocinticas, usada preferencialmente em
determinadas patologias. Os diurricos de ala, tiazdicos e
poupadores de potssio so utilizados no tratamento da
hipertenso.

Diurticos de ala (ala ascendente de Henle): furosemida,
bumetanida, cido etacrnico, torasemida, piretanida. Atuam
ao inibir o co-transportador Na+/K+/2Cl- na ala ascendente
espessa. Aumentam a perda de K+ e Ca+.

Diurticos tiazdicos (poro proximal do tbulo distal):
bendroflumetiazida, benzotiazida, clorotiazida, clortalidona,
hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida,
meticlotiazida, metolazona, politiazida, quinetazona,
triclorometiazida. Atuam ao inibir o co-transportador Na+/Cl-
no tbulo contorcido distal. Aumentam a perda de K+ e
reduzem a perda de Ca+.

Indapamina

A indapamida um diurtico derivado indlico da
clorossulfonamida. Embora feqentemente classificada no
grupo das tiazidas, a indapamida no possui o anel tiazdico
na molcula.
Seu efeito anti-hipertensivo deve-se, basicamente, a uma
ao vascular direta: inibio da hiperreatividade s aminas
vasopressoras, aumento da sntese das prostaglandinas
vasodilatadoras, inibio da sntese de tromboxano A 2 e
inibio do fluxo de ons clcio nas fibras musculares lisas,
reduzindo a resistncia vascular perifrica. Sua ao
hipertensiva tem incio em doses nas quais suas propriedades
diurticas so mnimas.
Os efeitos renais da indapamida manifestam-se
clinicamente apenas em doses superiores dose de 2,5mg/dia,
que a dose onde o efeito anti-hipertensivo mximo. No
rim, age no tubo contornado distal, inibindo a reabsoro de
sdio. A indapamida rapidamente absorvida no trato
digestivo aps administrao oral e fixa-se preferencialmente
parede vascular, devido sua natureza lipoflica. Sofre
transformao heptica em vrios metablitos ativos, que so
eliminados principalmente por via urinria, com meia-vida de
16 horas. Diferentemente dos demais tiazdicos, a indapamida
no interfere no perfil lipdico nem no metabolismo da
glicose, mesmo em longo prazo.

Diurticos poupadores de potssio (tbulo distal):
espirolactona, triantereno e amilorida. Atuam nos tbulos
coletores e so diurticos muito fracos. A amilorida e o
triantereno atuam ao bloquear os canais de Na+ controlado
pelo mediador protico da aldosterona. J a espirolactona
um antagonista do receptor de aldosterona. A funo principal
da aldosterona a manuteno do volume de fluido
extracelular, por conservao do Na+ corporal; a sua
produo depende de aferncias renais, estimuladas quando
detectada uma reduo no volume de fluido circulante.
Quando h reduo do sdio extracelular, a diminuio
do volume plasmtico e do fluido extracelular diminui o fluxo
e a presso de perfuso renais, o que detectado pelas clulas
justaglomerulares renais, que segregam, como resposta,
renina para a circulao perifrica. A renina converte o
angiotensinognio em angiotensina-I que, depois, clivada
pela enzima conversora de angiotensina (ECA) presente em
muitos leitos capilares (pricipalemente no pulmo), originado
angiotensina-II. A agiotensina-II fixa-se a receptores
membranares especficos nvel supra-renal, produzindo
segundos mensageiros como o Ca+ e derivados do IP3. a
ativao da proteinocinase C altera a expresso enzimtica,
favorecendo a sntese de aldosterona.

Diurticos osmticos (tbulo proximal, ala ascendente de
Henle e tbulo coletor): manitol. Formam um complexo com
a gua e impedem sua reabsoro no interior do tbulo. No
se mostram teis no tratamento de condies associadas
reteno de sdio. So usados em elevao aguda da presso
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intracraniana ou intra-ocular e preveno da insuficincia
renal aguda.

Diurticos inibidores da anidrase carbnica (tbulo
contornado proximal): acetalozamida, diclorfenamida,
metazolamida e brinzolamida. So usados no tratamento de
glaucoma e no mais como diurticos.

Diurticos uricosricos (tbulo proximal, ala ascendente de
Henle e poro inicial do tbulo distal): ticrinafem, cido
indacnico. Agem ao inibir a reabsoro de urato no tbulo
contorcido proximal. Podem ser usados no tratamento da
gota, porm foram suplantados pelo alopurinol.




B) Agonistas alfa-2 de ao central (clonidina,
guanabenzo e metildopa)

A clonidina (Atensina) estimula os receptores alfa-2
adrenrgicos no SNC, inibindo a liberao de noradrenalina
nas terminaes nervosas simpticas (retroalimentao
negativa), reduzindo a atividade simptica e promovendo
sedao e diminuio do tnus vasomotor e da freqncia
cardaca.
A eficcia anti-hipertensiva desse grupo de
medicamentos como monoterapia , em geral, discreta. At o
presente momento, no existe experincia clnica suficiente
em nosso meio com o inibidor dos receptores
imidazolidnicos. Essas drogas podem ser teis em
associao com medicamentos de outras classes teraputicas,
particularmente quando existem evidncias de hiperatividade
simptica.
Entre os efeitos indesejveis, destacam-se aqueles
decorrentes da ao central (pela inibio da ao simptica),
como sonolncia, sedao, boca seca, fadiga, hipotenso
postural e impotncia. Especificamente com a alfametildopa,
pode ocorrer ainda, com pequena freqncia, galactorria,
anemia hemoltica e leso heptica. O emprego da
alfametildopa contra-indicado na presena de disfuno
heptica. No caso da clonidina, destaca-se a hipertenso
rebote, quando da suspenso brusca da medicao.

Bloqueadores alfa-1 (prazosina, terazosina e doxazosina):
O bloqueio de receptores alfa-1 adrenrgicos inibe a
vasoconstrio induzida por catecolaminas, podendo ocorrer
vasodilatao arteriolar e venosa, com queda da presso
arterial devida diminuio da resistncia perifrica.

Apresentam baixa eficcia como monoterapia, devendo
ser utilizados em associao com outros anti-hipertensivos.
Podem induzir o aparecimento de tolerncia farmacolgica,
que obriga o uso de doses crescentes. Tm a vantagem de
propiciar melhora do metabolismo lipdico (discreta) e da
urodinmica (sintomas) de pacientes com hipertrofia
prosttica. Os efeitos indesejveis mais comuns so:
hipotenso postural (mais evidente com a primeira dose),
palpitao e, eventualmente, astenia.

Bloqueadores beta (propanolol, atenolol, esmolol, timolol,
pindolol e nadolol): Efeitos resultantes de bloqueio dos
receptores beta-1 incluem diminuio de freqncia e fora
contrtil cardacas, consequentemente reduzindo o dbito e
consumo de oxignio cardacos, justificativa para uso desses
bloqueadores em cardiopatia isqumica, insuficincia
cardaca, hipertenso arterial e arritmias cardacas. O efeito
anti-hipertensivo ainda atribudo ao bloqueio de receptores
beta pr-sinpticos, desse modo diminuindo a transmisso
adrenrgica.
Entre as reaes indesejveis dos betabloqueadores
destacam-se: broncoespasmo, bradicardia excessiva (inferior a
50 bat/min), distrbios da conduo atrioventricular,
depresso miocrdica, vasoconstrio perifrica, insnia,
pesadelos, depresso psquica, astenia e disfuno sexual. Do
ponto de vista metablico, podem acarretar intolerncia
glicose, hipertrigliceridemia e reduo do HDL-colesterol.

C) Vasodilatadores diretos: A hidralazina exerce efeito anti-
hipertensivo por relaxamento direto da musculatura lisa
arteriolar, cujo mecanismo molecular no conhecido. A
vasodilatao associa-se, por reflexo barorreceptor-mediado,
a poderoso estmulo do sistema nervoso simptico, resultando
em aumento de freqncia e contratilidade cardaca.
Hidralazina aumenta a liberao de noradrenalina pelos
terminais nervosos simpticos. Tambm aumenta a atividade
de renina plasmtica e a reteno hdrica. Esses efeitos
neutralizam o efeito anti-hipertensivo da hidralazina, exigindo
terapia combinada com agentes que diminuem os aumentos
compensatrios no tnus simptico e a reteno de sal e gua.
Outros vasodilatadores: nitroprussiato, minoxidil e diazxido.

D) antagonistas dos canais de clcio: o nitrendipino inibe o
influxo do on atravs dos canais de clcio no msculo liso
vascular e cardaco, resultando em dilatao de artrias e
arterolas perifricas e vasos cerebrais. Com alto grau de
seletividade para o msculo liso vascular, diminui a
resistncia vascular perifrica e reduz a presso sangunea.
Outros antagonistas dos canais de clcio: diltiazem, nifedipina
e verapamil.

E) Inibidores da ECA (captropil, enalapril e benazepril):
inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)
antagonizam os efeitos da angiotensina II e so
potencializadores dos efeitos da bradicinina. Esta ltima
responsvel por alguns dos efeitos adversos dos IECA, como
a tosse (mecanismo: supresso da atividade da cininase II com
conseqente acmulo de bradicinina e substncia P a
bradicinina estimula as vias nervosas envolvidas no evento da
tosse, alm de estimular as clulas inflamatrias e os
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peptdeos pr-infamatrios. A inflamao localizada
determina um quadro irritativo nas vias areas, com
estimulao dos receptores nervosos e o reflexo vagal da
tosse. A tosse produzida pelos IECA tem melhora com os
antinflamatrios sulindaco e indometacina). Inibidores da
ECA reduzem a presso arterial por diminuir a resistncia
vascular perifrica, com mnimo ou nenhum efeito sobre a
freqncia e dbito cardacos ou volume arterial circulante.
Fisiologicamente, o angiotensinognio circulante de
origem heptica rapidamente convertido em angiotensina 1
por renina, enzima de origem renal, seqestrada pelas clulas
da parede arterial. Angiotensina 1, decapeptdeo
intermedirio, se transforma em angiotensina 2
(octapeptdeo), por ao da enzima conversora ou convertase,
presente na face luminal das clulas endoteliais. Angiotensina
2 um potente vasoconstritor e libera aldosterona que
aumenta a reabsoro tubular distal e proximal de sdio. Com
isso, diminui a excreo urinria de sdio e gua e aumenta a
caliria.
Alm de alterar a resistncia vascular perifrica e a
funo renal, a angiotensina 2 tambm provoca mudanas na
estrutura cardaca, por meio de migrao, hipertrofia e
hiperplasia de clulas vasculares e cardacas e aumento de
matriz protica extracelular por clulas musculares lisas e
fibroblastos cardacos. Ainda aumenta a pr e ps-carga,
contribuindo para a hipertrofia e remodelagem do corao.
Dessa forma participa em vrias doenas cardiovasculares.
Os iECAS so aparentemente menos eficazes na reduo
da presso arterial em pacientes negros, do que em pacientes

no negros. Isso ocorre, possivelmente, devido a uma maior
prevalncia de nveis plasmticos reduzidos de renina na
populao negra hipertensa.
Os inibidores da ECA tambm so de primeira escolha
nos pacientes hipertensos que no sejam negros ou idosos.
Como referimos, so indicados em pacientes hipertensos
diabticos, graas aos efeitos benficos na preveno da
glomeruloesclerose progressiva, e porque no alteram o
metabolismo de carboidratos.

Os iECAS no devem ser usados em mulheres grvidas.
So contra-indicados durante o 2 e 3 trimestres de gravidez
devido ao risco de hipotenso fetal, anria e insuficincia renal
algumas vezes associados m-formao fetal e morte. So
tambm contra-indicados em pacientes hipertensos com
estenose da artria renal bilateral ou com rim nico.

F) antagonistas dos receptores de angiotensina-2-
(Losartan , Valsartan, Ibesartan, Candersartan):
O sistema renina-angiotensina visto,
tradicionalmente, como um sistema endcrino clssico. A
renina em circulao, de origem renal, atua sobre o
angiotensinognio (de origem heptica) para produzir a
angiotensina I no plasma; por sua vez, a angiotensina I
convertida, tanto pela ECA circulante no plasma, quanto pela
ECA do endotlio pulmonar, para angiotensina II; a
angiotensina II ento levada para seus rgos-alvo (artrias,
corao e rins) pela corrente sangnea, onde produz a devida
resposta fisiolgica (vasoconstrio e liberao de
aldosterona, que aumenta a absoro de sdio).

Mecanismo de ao
Bloqueio dos receptores AT1 da angiotensina II, inibindo
a ao do eixo da renina. O mensageiro final do eixo renina-
angiotensina a angiotensina II, que ligando-se ao receptor
AT1 causa vasoconstrico e reteno hdrica, ambos levando
ao aumento da presso arterial. O bloqueio do receptor AT1
resulta na reduo da presso arterial e nos efeitos benficos
na ICC. Portanto os efeitos so similares aos inibidores da
enzima conversora, com as vantagens de no atuar sobre a
bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina
angiotensina, e portanto, sobre a angiotensina II resultante das
vias no dependentes da enzima conversora.

Farmacocintica
As quatro drogas do grupo possuem caracteristicas
prprias.
Lozartan e Candersartan possuem metablitos ativos,
enquanto Valsartan e Ibersartan no. Todos tm metabolismo
de eliminao basicamente heptico, mas o candersartan
possui dupla eliminao heptica e renal. As meia-vidas
diferem entre todos, sendo 5 horas para o Lozartan, 6 horas
para o Valsartan, 13 horas para o Ibersartan e 10 horas para o
Candersartam. Todos os medicamentos desse grupo so usados
em dose nica diria.

Uso Clnico
Eficaz como monoterapia para a HAS, no entanto no
so to eficazes na reduo da PA quanto os IECA. Tem
indicao atual de substitutos do IECA, nos pacientes com
indicao de uso dessa droga, mas com intolerncia devida
efeitos colaterais. So teis tambm no tratamento da
insuficincia cardaca, mas atualmente tambm tem a mesma
indicao de uso como substitutos do IECA, como na
hipertenso arterial.

Efeitos colaterais
Efeitos colaterais so raros e com taxas semelhantes ao
placebo nos estudos realizados. Tosse seca ocorre em menos
de 1% enquanto com o IECA chega a 5.5%. Efeitos adversos
raros atribudos ao uso dos bloqueadores AT1 incluem:
hepatotoxicidade, edema angioneurtico, e sintomas
neuropsiquitricos.

Precaues

Estenose renal bilateral, estenose renal em rim nico.
Contra-indicao absoluta na gravidez.



Referncias Bibliogrficas

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Marcelo A. Cabral

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