FARMACOS ANTI-RETROVIRAIS E DESENVOLVIMENTO DE

INIBIDORES DE HIV PROTEASE

Autor: Ramon Delano ferreira Leite

INDICE:
INTRODUO............................................................3
O C I C L O D E V I D A D O H I V, P R I N C I PAI S ALVO S
T E R A P U T I C O S E AG E N T E S D I S P O N V E I S . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
B A S E S MO L E C U L A R E S D E A O D O S I NI B I D O R E S D E
H I V-P R O T E A S E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
FATOR E S FAR MA C O D I N MI C O S E
FAR M A C O C I N T I C O S I M P O RTAN T E S AO
D E S E N V O LVI ME N TO D E R E S I S T N C I A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3
C O N C L U S O . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
R E F E R E N C I A S B I B L I O G R A F I C A S ..........................................16

I NT R O D U O :
A epidemia da sndrome da imunodeficincia
adquirida(AIDS)

um
do s
maiores
d e s a f io s
j
e n f r e n t a d o s p o r p r o f i s s i o n a i s d a r e a de s a de . A
infeco
pelo
vrus

um
processo
d i n m i c o
c a r a c t e r i z a d o p o r i n t e n sa r e p l i c a o v ir a l , d e p le o de
l i n f c i t o s C D 4 e i m u n o d e f i c i n c i a pr o f un d a . A pr o p en s o
a e r r o s q u e c a r a c t e r i z a a t r a n s cr i p t a s e r ev er s a p r o v o c a
e l e v a d a v a r i a b i l i d a d e ge n t i c a , co m o c o n se q u e n t e
d e s e n v o l v i m e n t o d e r p i d a r e s i s t n c i a ao s f r m a c o s
e f i ca z e s n o t r a t a m e n t o d a do e n a . O f o r t e i n v e s t i m e n t o
e m p e s q u i s a r e s u l t o u e m u m a s r ie d e m e d i c a m e n t o s
e f i ca z e s , ca p a z e s d e i n i b i r a r e p l i c a o v i r a l , r e v e r t e r a
d e p l e o d e c l u l a s C D 4 , e r ed u z i r a c e n t u a d a m e n t e as
t a x a s d e m o r t a l i d a d e . P o r m , a d e s pe i t o d e t o d o e s t e
a v a n o , m u i t o s p a c i e n t e s n o s e b e ne f i c i a m d a t e r a p ia
a n t i - r e t r o v ir a l , d e v i d o ao s u r g i m e n t o de r e s i s t n c i a ,
o co r r n c i a d e e f e i t o s a dv er s o s , i n c ap a c i d a d e de a d er i r a
e sq u e m a s c o m p l e x o s , ou i m p o s s i b i l i d a d e d e a c e s s o a o s
medicamentos disponveis.
N e s t e t r a b a l h o , f e i t o u m r e s u m o d o s p r in c i p a i s
a lv o s t e r a p u t i co s d o v r u s , de s t a c a n do o s f r m a c o s
d e s e n v o l v i d o s p a r a c ad a a l v o , i n c l u in d o o s m a i s
r e c e n t e m e n t e a p r o v a d o s p e l o F D A , co m su a s v a nt a g e n s
e d e sv a n t e g e n s e m r e la o t e r a p i a . da d a es p e c i a l
a t e n o a o s i n i b i d o r e s de H I V-p r o t e a s e , a lv o d e
c o n t n u o s a v a n o s n o s l t i m o s a no s .

O C I CL O D E V I D A D O H I V, P R I N C I PAI S ALVO S
T E R AP U T I C O S E AG E N T E S D I S P O N V E I S :
O HIV um vrus de RNA que infecta linfcitos
C D 4 + , m a c r f a g o s e c l u l a s d e nd r t i c a s . S e u c i c l o d e
v i d a s u g e r e u m a s r i e d e a l v o s m o l e c u l a r e s pa r a
frmacos1.

Figura 1: principais alvos para frmacos anti-retrovirais

A e t a p a i n i c i a l d a i n f e c o c o n s i s t e na f i x a o do
v r u s e s u a f u s o c o m a m e m b r a n a . O v r u s p e ne t r a na
c l u la a t r a v s d a i n t e r a o da s pr o t e n a s de en v e l o p e
g p 4 1 e g p 1 2 0 , c o m o s r ec e p t or e s c e l u l ar e s C D 4 e
receptores de quimeocinas CCR5 e CXCR4 1.
A g l i c o p r o t e n a d o en v o l t r i o v i r a l u m a e s t r u t u r a
c o m p o s t a d e 3 m o l c u l a s d e gp 1 2 0 e x t e r n a s e m o l c u l a s
d e g p 4 1 t r a n s m e n b r a n a . A l i g a o d e gp 1 2 0 ao r e c ep t o r
C D 4 p r o d u z m o d i f i c a e s e m g p4 1 , s e n do e s t a a
r e s p o n s v e l p o r in t e r m e d i a r a f u s o do e nv e l o pe v ir a l
com a clula do hospedeiro 1.
N e s t e a lv o t e m s e f o c a do o d e s en v o l v i m e n t o d o s
c h a m a d o s i n i b i d o r e s de f u s o . O n i c o ag e n t e d i s p o n v e l
p a r a u so c l n i c o a g i n d o n e s t e al v o o en f u v i r t iv e . E s t e
s e l i g a r e g i o c h a m a d a H R 1 na pr o t e n a G P 4 1 ,
i m p e d i n d o o p r o ce s s o d e f u s o 4 . Ap e s a r de o s e s t ud o s
c l n i c o s d e m o n s t r a r e m q ue o f ar m a c o t i l p a r a o u s o
4

c o m o t e r a p i a d e r e s g a t e( c o m b i n a d o c o m ou t r o s a g en t e s )
e m p a c i e n t e s c o m c e pa s m u l t i r e s i s t e n t e s , es t e p o s s u i
u m a s r ie d e p r o b l e m a s a s e r e m s u p er a d o s . O p r i m e i r o
q u e o f r m a c o u m p o l i pe p t d e o , s e n d o at i v o a p e na s p o r
v i a p a r e n t e r a l , e n e ce s s i t a n d o s e r a d m i n i s t r a do du a s
v e ze s a o d i a , o q u e t o r n a d if c i l a a d er n c i a d o p a c i e n t e
t e r a p ia . Al m d i s s o , e s t e pr ov o ca u m a s r i e d e r e a e s
a d v e r s a s , q u e c o n s i s t e m e m pr ur i d o e d or n o l o ca l d a
i n je o , q u e o c o r r e e m qu a s e t o do s o s p a c i en t e s .
Tam b m p o d e m o co r r e r f e b r e , do r d e c a b e a , e
d e s o r d e n s r e s p ir a t r i a s 2 . Al m d i s s o , o f r m a c o p o s s u i
u m a b a r r e i r a g e n t i c a f r a c a p a r a o d e s en v o l v i m e n t o d e
r e s i s t n c i a , v is t o q u e a m u d a n a d e a pe n a s u m
a m i n o c i d o d o s t i o a t iv o j c a u s a e l ev ad a r e s i s t n c i a
a o d o m e d i c a m e n t o 4 .

Figura 2: Estrutura do Enfuvirtive, nibidor de fuso.

A p s s u a e n t r a d a n o c i t o p l a s m a e d e s n u da m e n t o , o
R N A v ir a l a t u a c o m o m o d e l o pa r a a t r a n s cr i o d e
m o d e l o s c o m p l e m e n t a r e s de D N A . O p r o c e s s o
r e a l i z a d o a t r a v s d a en z i m a t r a n s cr i p t a s e r ev er s a d o
5

H I V. E s t a e n z i m a co n s t i t u i o a lv o d e d ua s i m p o r t a n t e s
c l a s s e s d e a n t ir e t r o v ir a i s : o s i n ib i d o r e s n u c l eo s i d i c o s e
n o n u c l e o s d i c o s d a t r a n s c r ip t a s e r e v e r s a 1 .
O s i n ib i d o r e s n u c l e o s d i c o s da t r a n s c r i p t a se r ev er s a
f o r a m o s p r i m e i r o s f ar m a c o s an t i - r e t r ov ir a i s u s a do s n a
t e r a p u t i c a . S o e x e m p l o s de i n i b id o r e s a Z i d ov ud i n a , a
D i d a n o s i n a , e o A b a c av ir c o m o u m ex e m p l o d e f r m a c o
m a i s r e c e n t e m e n t e a p r o v a d o . E s t e s c on s i s t e m e m
a n l o g o s d e b a s e s n i t r o g e na d a s c ar e n t e s de u m gr u p o 3
- h i d r o x i l a , s e n d o i n c or p o r ad o s a o D N A e i m p e d i n d o
e n t o o cr e s c i m e n t o d a c a de i a . S e u u s o f o i i n i c i a d o c o m o
m o n o t e r a p i a . P o r m , a t ua l m e n t e u s a d o e m c o q ue t e i s
c o m p o s t o s p o r 3 o u 4 f a r m a c o s . O s c o qu e t e i s m a i s
u sa d o s n a c l n i c a ge r a l m e n t e in c l u e m u m o u d o i s
i n i b i d o r e s n u c l e o s d i c o s de t r an s c r i p t a s e, u m i n i b i do r
n o - n u c le o s d i c o e u m i n i b i d or d e pr o t e a se 1 .

Figura 3: inibidores nucleosdicos da transcriptase reversa: Zidovudina,

Didanosina e Abacavir.

D e v i d o a o s e u lo n g o t e m p o d e us o , c o m u m a
r e s i s t n c i a a i n i b i d o r e s d a t r a n s c r i p t a s e r ev er s a ,
o co r r e n d o m u i t a s v e z e s r e s i s t n c i a cr u z a d a a v r i o s
i n i b i d o r e s . E s t a s e d p or do i s m e c a n i s m o s : c a p a c i da d e
d a e n z i m a d i s cr i m i n a r o s u b s t r a t o na t u r a l d o f a l s o
s u b s t r a t o , o u c a p a c i d a d e de s t a d e r e m o v er o f a l so
n u c l e o t d e o e c o n t i n u a r o cr e s c i m e n t o da f i t a d e D N A 4 . A
Z i d o v u d i n a , p r i m e i r o f r m a c o i n t r o du z i d o , p o s su i a c o m o
efeito
co l a t e r a l
m i e l o s u p r e s s o ,
de v i d o

ba i x a
s e l e t i v id a d e p a r a a t r a n c r i p t a se v i r a l , ag i n d o t a m b m s ob
a s e n z i m a s s i m i l a r e s d o ho s p e d e ir o . O s ag e n t e s m a i s
r e c e n t e s s o m a i s s e le t i v o s , p o s s ue m m e n o s e f e i t o s
c o l a t e r a i s , e s o a t iv o s e m m u i t o s c a s o s d e r e s i s t n c i a a

i n i b i d o r e s a n t i g o s 1 . At u a l m e n t e , n o e x i s t e m n ov o s
i n i b i d o r e s n u c l e o s d i c o s e m f a s e I I I d e e n sa i o s c l n i c o s 2 .
Os inibidores no nucleosdicos da transcriptase
r e v e r sa
agem
no
mesmo
alvo
dos
inibidores
n u c l e o s d i c o s . P o r m , a o i nv s d e a g i r c o m o u m f a l s o
s u b t r a t o , l i g a - s e a u m s t i o a l o s t r i co d a e n z i m a ,
i n d u z i n d o e s t a a u m a c o n f or m a o i n a t iv a . O s f r m a c o s
m a i s c o m u n s d e s t e c l a s s e s o : N e v i r a p in a , d e l av i r d i n a e
e f a v i r e n z , s e n d o a t iv o s a pe n a s co n t r a H I V-1 1 . Al m do
p r o b l e m a d e s e r e m t od o s i n d u t o r e s ou i n i b i d o r e s d o
s i s t e m a C YP 4 5 0 e as s i m p o s s u ir e m a l t o s r i s c o s de
i n t e r a e s m e d i c a m e n t o s a s , es t e s a in d a p o s s u e m u m a
b a i x a b a r r e i r a g e n t i ca r e s i s t n c i a , p od e n d o a
m o d i f i c a o d e u m n i c o a m i n o c i d o t o r n ar o f r m a c o
inativo frente enzima4.

Figura
4:
inibidores
no
nucleosidicos
Nevirapina, Delavirdina e Efaviren z.

da

transcriptase

reversa:

F o i r e c e n t e m e n t e a pr o v a d o p ar a us o c l n i c o pe l o
F D A u m n o v o a g e n t e da c l a s s e : a E t r av ir i n a , c o n s i d er a d o
u m a g e n t e d e s e g u n d a ge r a o d a s r i e . E s t e f r m a c o ,
d e v id o s u a e s t r u t ur a qu m i c a a l t a m e n t e f le x v e l ,
p e r m i t e a e f e t iv a l i g a o a t m e s m o e m ce p a s co m
v r i o s p o n t o s d e m u t a o na t r a n s c r ip t a s e r ev er s a .
H i p t e s e co n f i r m a d a at r av s d e e n s a io s c l n i c o s , q ue
i n d i ca m o f r m a c o co m o o p o e m ca s o s d e r e s i s t n c i a a
e s t a c l a s s e d e in i b i d o r 4 .

Figura 5: Inibidor no nucleosidico de trnascriptase reversa de segunda

gerao: etravirina.

A p s a t r a n s cr i o r ev er s a , a f i t a d up l a de D N A
p r o d u z i d a c i r cu l a e p e n e t r a n o n c l e o. A i n t e gr a o d e s t e
d n a p r o - v ir a l n o c r o m o s s o m o d o h o s pe d e i r o m e d i a d a
p o r u m a s e g u n d a e n z i m a v ir a l e s s e n c i a l : a in t e g r a s e 1 . O
f r m a c o R a l t e g r a v i r o n i c o ag e n t e d i sp o n v e l n a
c l a s s e d o s i n i b i d o r e s d e s t a e n z i m a , s e m o s t r a n d o a t iv o
c o n t r a c e p a s d e H I V-1 m u l t i r e s i s t en t e s . Tem s e m o s t r ad o
c a p a z d e a g i r s in e r g i c a m e n t e c o m o u t r o s ag e n t e s , e
p o s s u i a v a n t a g e m d e n o i n t e r f e r i r n a a t iv i d ad e do
C YP 3 A 4 e d e n o s e r m e t a b o l i z a d o p o r e s t e, n o
p r o v o c a n d o a s s i m i n t e r a e s p ot e n c i a i s co m ou t r o s
f r m a c o s a n t i - r e t r o v ir a i s 4 . O f r m a c o se m o s t r o u e m
e n s a i o s c l n i c o s t o e f e t i v o qu a n t o o E f a v ir e n z e m
r e d u z i r a c o n t a g e m v ir a l s a n g u n e a , e n o ap r e s en t o u
e f e i t o s co l a t e r a i s , c o m o d i s t u r b i o s n e ur o p s i q u i a t r i c o s e
d i s l i p i d e m i a , q u e s o o b se r v a d o s c o m o E f av i r e n z .
A p e s a r d a p o s s i b i l i d a d e d o f a r m a c o po d e r a u m e n t ar o
r i s c o d e n e o p l a s i a s , n e n hu m r i s c o au m e n t a d o f o i
evidenciado
nos
estudos
clnicos
at
en t o
d e s e n v o l v i d o s . P o r m , a pe s a r de s t e f r m a c o po s s u i r u m a
s r i e d e v a n t a g e n s, e s t e p o s su i t a m b m u m a b a i x a
b a r r e i r a g e n t i c a r e s i s t n c i a , j s e nd o de t e c t a d a s
c e p a s r e s i s t e n t e s a o a g en t e . D e s t e m o d o , o a g e n t e s
deve
ser
usado
em
combinao
co m
ou t r o s
4
antiretrovirais .

Figura 6:
clnico.

Ra lte g ra vir,

nico

inbidor

de

protease

disponvel

para

uso

U m a v e z i n c o r p o r ad o a o cr o m o s s o m o d o ho s p e d e ir o ,
e s t e D N A p o d e s e r t r a n s cr i t o e m R N A v ir a l , e t r a du z i d o
e m p o l i p r o t e n a s v i r a i s , co m o a pr o t e n a ga g - po l . E s t a s
p r o t e n a s , a s s o c i a d a s a o R N A v i r a l , i r o c o n s t i t u ir o
v r i o n i m a t u r o . E s t e v r i on s o f r e o pr o c e s s s o d e
m a t u r a o e b r o t a m e n t o p e l a m e m b r a n a ce l u l a r, s e nd o
p o n t o c r u c i a l d e s t e p r o c e s s o a c l i v a g e m da p o l i pr o t e n a
g a g - p o l p e l a H I V-p r o t e a s e . A c l i v a g e m d e s t a p r o t e n a
g e r a a s p r o t e n a s v i r a i s t r a n s cr i p t a s e r ev er s a , p r o t e a s e e
i n t e g r a s e , a l m d e u m a s r i e d e pr o t e n a s es t r u t u r a i s .
E s t a p r o t e n a c o n s t i t u i ou t r o a lv o p a r a a a o de
a n t i r e t r o v i r a i s , v i s t o q u e a in a t i v a o de s t a p r o d u z
v r i o n s i m a t u r o s , q u e n o s o i n f e c c i o so s 1 .
B AS E S
M O L E C U L AR E S
I N I B I D O R E S D E H I V-P R O T E AS E

DE

A O

DOS

A H I V-p r o t e a s e u m a h o m o d i m r i c a a s p ar t i l p r o t e a se . C a d a m o n m e r o c o n t r i bu i c o m u m a s pa r t a t o
p a r a a f o r m a o d o s t i o c a t a l t i c o . E m co n t r a s t e , a s
a sp a r t i l p r o t e a s e s h u m a n a s ( e x : r e n i n a) c o n t m a p e na s
u m a c a d e i a p o l i p e p t d i c a . E s t a s d i f e r e n a s e s t r u t ur a i s
p e r m i t e m q u e o s i n i b i d o r e s d e H I V-p r o t e a s e t e n h a m u m a
a f in i d a d e m a i s d e 1 0 0 0 v ez e s m a i o r pe l a p r ot e a s e v i r a l
d o q u e p e l a s h u m a n a s . N o s t i o at i v o d a pr o t e a se , d o i s
r e s d u o s d e a s p a r t a t o es t a b i l i z a m a ad i o d e g u a
l i g a o a m d i c a , c r i a nd o u m e st a d o d e t r a n s i o
t e t r a e d r i c o . E s t e i n t e r m e d i r i o i n s t v e l e n t o se q u e br a ,
l i b e r a n d o o C - t e r m i n a l c id o c a r b o x l i c o e a N- t e r m i n a l
amida1.

Figura 7:Estritura cristalina da HIV-protease selvagem. Os inibidores so

planejados para ligao no stio ativo. Os flaps so estruturas flexiveis
que se abrem para a entrada da volumosa proteina gag-pol.Os aspartatos
no stio ativo conferem a atividade proteoltica en zi ma 1.

C o m o n o se c o nh e c i a a e s t r u t ur a cr i s t a l i n a d a
e n z i m a , o d e s e n v o lv i m e n t o d o s pr i m e i r o s i n i b i d or e s
b a s e a r a m - s e n a s n t e s e d e a n lo g o s d e nu c l e o t d e o s ,
e xp l o r a n d o - s e a s i m i l a r i d a d e co m as l i g a e s pe p t d i c a s
fenilalanina-prolina
e
t i r o s i na - pr o l i n a ( a s
quais
so
h i d r o l i s a d a s p e l a H I V-p r o t e a s e , na s n o c o st u m a m se r
h i d r o l i s a d a s p o r p r o t e a se s d e m a n f e r o s ) , e ut i l i z a n d o- s e
u m b i o i s s t e r o d a c a r b o n i l a a m d i c a c o m o u m a n l o g o d e
e s t a d o d e t r a n s i o n o h i dr o l i s v e l 6 .
C o m e s t a e s t r a t g i a, f o i d e s en v o l v i d o o s a q u i n av ir :
p r i m e i r o m e m b r o d a c l a s s e . Ap e s a r de e s t e t e r s i d o u m
grande
avano
na
teraputica,
su a
baixa
biodisponibilidade
era
uma
s r i a
limitao,
e
a
3
resistncia viral a este surgiu rapidamente .

NH
O

Figu ra 8: S aq u in a vir, e u ma lig a o fe n ila lan in a -p ro lin a . No t e q ue a

hidroxila do derivado um bioisostero no hidroli z vel da carbonila da
fenilalanina, que mimeti za o estado de transio tetraedrico.

10

A p a r t i r d e e n t o , o s e s f or o s f o r a m f o c a d o s n o
desenvolvimento
de
ag e n t e s
com
melhor
b i o d i s p o n i b i l i d a d e e p o t n c i a . O d e se n h o d e n o v o s
i n i b i d o r e s f o i a i n d a m u i t o b e ne f i c i a d o p e l a e l u c i d a o da
e s t r u t u r a cr i s t a l i n a d a e n z i m a . D e s t e m o d o , ob t e v e - s e
e n t o o s a g e n t e s d e s e g u nd a g er a o , c o m i n c r e m e n t a da
biodisponibilidade
e
p o t en c i a :
i n d i n av ir ,
r i t o n av i r ,
3
n e l f i n a v i r , l o p in a v i r e a m p r e n av ir .

Figura 9: Inibidores de segunda gerao: Indinavir e Amprenavir.

Posteriormente,
novos
e s f or o s
bu s c a r a m
o
d e s e n v o l v i m e n t o d e f ar m a c o s c o m m e n o r i m p a c t o n o
m e t a b o l i s m o d e l i p d e o s e m a i o r a t iv i d a de c o n t r a c e p a s
r e s i s t e n t e s . D e s t a f o r m a , d e s e nv o lv eu - s e o s c o m p o s t o s :
a t a z a n a v i r , t i p r a n a v ir , e da r u n av ir 3 .

Figura 10:Inibidores de segunda gerao Ata zanavir e Darunavir.

O s i n i b i d o r e s de pr o t ea s e po s s u e m u m a f or t e
barreira para o desenvolvimento de resistncia, de forma
q u e n e ce s s r i o m u t a e s e m v r io s p o n t o s da e n z i m a
p a r a q u e s e t e n h a u m a p e r da s i g n i f i c a t iv a de a t i v i d a d e.
A s m u t a e s p r i m r i a s n o t e m i m p o r t n c ia c l n i c a .
11

P o r m , o a c m u l o s e se g u i d a s m u t a e s po d e l ev ar
r e s i s t n c i a , q u e p o d e s e e s t en d e r a o u t r o s f r m a c o s d a
classe4.
O d e s e n v o l v i m e n t o d e c e p a s r es i s t e n t e s t r a z a
n e c e s s i d a d e d e c o n s t an t e d e s en v o l v i m e n t o de a g en t e s
a n t i - r e t r o v ir a i s , n o ap e n a s no q u e d i z r e s p e i t o a o s
i n i b i d o r e s d e p r o t e a s e , m a s a t o d o s o s f r m a c o s da
classe.
A s a t u a i s p e s q u i s a s pa r a no v o s i n i b i d or e s d e H I Vp r o t e a se t e m s e f o c a d o ju s t a m e n t e n o d e s en v o l v i m e n t o
de
d e r iv a d o s
com
r e d u z i da s
caractersticas
p e p t d i c a s ( c o m o u m a f or m a d e se o b t er f a r m a c o c i n t i c a
f a v o r v e l) , e a t iv o s t a nt o f r e n t e a c e p a s s e l v a g en s
q u a n t o e m c e p a s m u l t i r e s i s t en t e s . As es t r a t g i a s t e m se
b a s e a d o n o m e s m o p a r a d i g m a an t e r i or, u s o de a n l o go s
d e e s t a d o d e t r a n s i o , a s s i s t i do p o r m o d e l a ge m
m o l e c u l a r, e x p l o r a n d o i n t er a e s ad i c i o n a s c o m a
e n z i m a , c o m o p o r e x e m p l o n o s f la p s qu e pr o t eg e m o s t i o
a t iv o d e s t a .
E m u m t r a b a l h o r ec e n t e , e st a s e s t r a t g i a s f or a m
e xe m p l i f i c a d a s , c o m a s n t e s e e a v a l i a o f ar m a c o l g i c a
d e u m a s r i e d e d e r iv a do s c o m e l ev ad a a t iv i d ad e , t a n t o
f r e n t e a c e p a s s e l v a g e n s q ua n t o f r e n t e a c e p a s
multiresistentes5.

L-cistena

O
O
R1X

N
NH

H
R

HS
N

N
OH

OH
NH2

X = S, SO2 2
R1 = p-metoxibenzil, 1-naftil, 2-naftil
R2 = acila, mesila
Figura
11:
Novos
derivados
multiresistentes, utili za ndo com
insero de uma d-cistena 5.

ativos
contra
cepas
selvagens
base o esqueleto Apns-dmp, com

12

e
a

Alm
das
e s t r at g i a s
j
d e s cr i t a s
p ar a
o
d e s e n v o l v i m e n t o , e s t e s de r iv a do s f or a m c o n s t r u d o s c o m
a l g u n s a m i n o c i d o s n a f or m a d , a qu a l n o r e c o n h e c i da
p e l a s p r o t e a s e s , c o m o u m a e s t r a t g i a a d i c i o na l p a r a s e
e v i t a r a d e g r a d a o p or p r o t e a s e s do h o s p ed e i r o . A
f i g u r a 1 2 r e p r e s e n t a o m o d e l o de i n t e r a o d o i n i b i d or
K N I - 19 3 1 ( m a i s a t i v o d a s r i e) c o m o s t i o a t iv o da H I Vp r o t e a se s e lv a g e m . Me r e c e m d e s t a qu e a i n t er a o d a
h i d r o x i l a c o m o s r e s d u o s de a s p 2 5 no s t i o a t iv o d a
e n z i m a , e t a m b m as i n t e r a e s a c e s s r i a s d a s
c a r b o n i l a s a m d i c a s , i n t e r m e d i a d a s p or u m a m o l c u l a de
g u a co m o s r e s d u o s i l e 5 0 d o d m e r o , n a p o r o f l ap da
enzima5.

O
S
H3CO

N
NH

N
OH

OH

F i g u r a 11: E s t r u t u r a 3 D d o s t i o a t i v o d a e n zi m a s e l v a g e m , d e m o n s t r a n d o
as principais interaes entre o inibidor mais ativo(estrutura ao lado)e os
resduos de aminoacidos presentes 5.

FATO R E S
FAR M AC O D I N M I C O S
FAR M AC O C I N T I C O S
I M P O R TAN T E S
D E S E N V O LVI M E N T O D E R E S I S T N C I A:

E
AO

i m p o r t a n t e r e s s a l t ar qu e n o a p e n a s f a t o r e s
i n e r e n t e s i n t e r a o d o f r m a c o co m o s e u s t i o
r e c e p t o r s o i m p o r t a n t e s e m u m pr o c e s so d e r e s i s t n c i a .
F a t o r e s f a r m a c o d i n m i c o s , f ar m a c o c i n t i c o s , e a t
m e s m o a a d e r n c i a d o pa c i e n t e t e r a p i a i r o af e t a r
s i g n i f i ca t i v a m e n t e o p r o c e s s o d e r e s i s t n c i a.
A a d e r n c ia t er a p i a i n f l u i f o r t e m e n t e n o
d e s e n v o l v i m e n t o d e r e s i s t n c i a v i r a l . E s t a n or t e a da p o r
13

u m a v a r i e d a d e d e f a t o r e s , c o m o c u s t o d a t er a p i a , e f e i t o s
c o l a t e r a i s , d i sp o n i b i l i d a d e d o m e d i c a m e n t o , e o u t r o s .
O b se r v a - s e o c a s o m a i s c r t i c o qu a n d o s e t e m u m a
a d e r n c ia m d i a a o t r at a m e n t o , p o i s n a ad e r n c i a
e l e v a d a a i n i b i o da r e p l i c a o n o p er m i t e a
p r o l i f e r a o d e ce p a s r e s i s t e nt e s , e n a a de r n c i a b a i x a a
e xp o s i o d o v r u s a o f a r m a c o n o su f i c i e n t e p a r a o
desenvolvimento de resistncia 3.
A s c a r a c t e r s t i c a s f a r m a c o c i n t i c a s do f r m a c o s o
f a t o r f u n d a m e n t a l n o d e s e nv o lv i m e n t o d e r e s i s t n c i a .
C o m o o s f r m a c o s e m q u e s t o i n ib e m d e f o r m a
c o m p e t i t iv a o se u a lv o, e st e de v e es t a r s e m p r e e m
c o n c e n t r a e s s r i c a s a c i m a de s u a I C 5 0 o u I C 9 0 , pa r a
q u e s e t e n h a u m a e f e t iv a i n i b i o d a r e p l i c a o v i r a l .
Me s m o q u e u m a d o s e d o m e d i c a m e n t o n o s e ja t o m a d a ,
o id e a l q u e e s t e s e ja ca p a z d e m a n t er o s n v e i s s r i c o s
n a c o n c e n t r a o i n ib i t r i a m n i m a 3 .
U m a o u t r a p r eo c u p a o f a r m a c o c i n t i c a a
v a r i a b i l i d a d e d a a t iv i d ad e d a s en z i m a s d o C YP 4 5 0 e da
g l i c o p r o t e i n a P ( q u e p r o m o v e o e f l u xo d e c er t o s f r m a c o s
p a r a o m e i o e x t r a ce l u l a r ) en t r e i n d iv d u o s . O b se r v o u- s e
v a r i a o i n d iv i d u a l n a c a p a c i da d e da g l i co p r o t e i n a P
s e cr e t a r o u n o o s d i f er e n t e s i n i b i d or e s de pr o t ea s e
d i s p o n v e i s p a r a o e x t er i o r c e l u l a r. Al m d i s so , t o d o s os
f a r m a c o s d a c l a s s e s o m e t a b o l i z a d o s p e l o C YP 4 5 0 ,
t r a z e n d o a i m p r e v i s i b i l i d a d e f a r m a c o c i n t i c a d ev i do
v a r i e d a d e g e n t i c a d a a t iv i d ad e d o c i t o cr o m o , a s s i m
c o m o a p o s s ib i l i d a d e d a s en z i m a s e n c o n t r a r e m - s e
i n d u z i d a s e m u m a s r i e d e o ca s i e s 5 .

14

C O N CL U S O
C o m b a se n o q u e f o i e x po s t o , po d e s e co n c l u i r q u e
E x i s t e m g r a n d e n m e r o d e f r m a c o s d i s p o n v e i s p a r a o
t r a t a m e n t o d a AI D S . P o r m , a n e ce s s i d a d e d e u s o
contnuo
das
medicaes
com
o
c o n s e q ue n t e
desenvolvimento de resistncia traz uma contnua
d e m a n d a d e i n o v a e s f a r m a c o l o g i c a s pa r a a t e r a p i a .
N e s t e c o n t e x t o , o s in i b i d o r e s d e p r o t e a s e m e r e c e m
d e s t a q u e , d e v i d o e le v a d a e f i c c i a , p o u c o s e f e i t o s
c o l a t e r a i s e e l e v a d a b a r r e i r a ge n t i c a r e s i s t n c i a.
O a t u a l d e s e n v o l v i m e n t o d e i n i b i d or e s d e pr o t ea s e
b u s c a p r i n c ip a l m e n t e o d i s t a n c i a m e n t o c ad a v ez m a i o r
d a s e s t r u t u r a s p e p t d i c a s , c o m o f or m a d e o b t er - s e u m a
melhor biodisponibilidade do frmaco. Busca-se tambm
f a r m a c o s a t i v o s t a n t o e m c ep a s s e l v a g en s q u a n t o e m
c e p a s r e s i s t e n t e s. i m p o r t an t e t a m b m q ue e s t e s no v o s
a g e n t e s t e n h a m l a r g a ja n e l a t e r a p u t i c a , a f i m d e s e
m a n t e r s e m p r e n v e i s p l a s m t i c o s e l ev ad o s , d i f i c u l t a n d os e a s s i m a r e p l i c a o v i r a l , e c o n se q u e n t e m e n t e a
resistncia.

15

R E F E R E N C I AS B I B L I O G R AF I C AS :
1Gilman,
A.
G.,
et.
al.
2003.
AS
BASES
FAR MA C O L O G I C A S D A T E R A P U T I C A , 10 e d i o , E d .
Mc G r a w H i l l .
2 - h t t p : / / www.t p a n . c o m / p u b l i c a t i o n s / d r ug _ g u i d e /
f u ze o n . h t m l
3 - Ma r t i n e z - C a ja s , J o r ge L . ; Wai n b er g , Ma r k A. ; P r o t e a s e
i n h ib i t o r r e s i s t a n c e i n H I V-i n f e c t e d p a t i e n t s :
Mo l e c u l a r a n d c l i n i c a l p e r sp e c t i v e s . A n t i v ir a l R e s e ar c h 7 6
(2007) 203221.
4 - H u g h e s , Am e l i a ; B a r b e r, Tri s t a n ; Ne l s o n , Ma r k ; N e w
t r e a t m e n t o p t i o n s f o r H I V s a l v a ge p a t i e n t s : An o v e r v i e w
o f s e c o n d g e n e r a t i o n P I s , N N RTI s , i n t e gr a s e i n h i b i t o r s
a n d C C R 5 a n t a g o n i s t s . J o u r n a l o f I n f e c t i o n ( 2 0 0 8)
article in press, 1-10
5 - A m i , E i i c h i e t . a l . ; S y n t h e s i s a n d an t i v i r a l pr o p er t y o f
a l l o p h e n y l n o r s t a t i n e - b a s e d H I V pr o t e a s e i n h i b i t o r s
i n c o r p o r a t i n g D - c y s t e i n e de r i v a t i v e s a s P 2 / P 3 m o i e t i e s .
B i o o r g a n i c & Me d i c i n a l Ch e m i s t r y Le t t er s 1 7 ( 2 0 0 7)
42134217.
6 - W il l i a m s , D . A. ; L e m k e , T. L . ; F o ye , W. O . ; F o y e s
P r i n c i p l e s o f M e d i c i n a l C he m i s t r y . 5 a E d i o , L i p p i n c o t t
W i ll i a m s & W il k i n s P u b l i s h e r s , 20 0 2 .

16