ONCOLOGIA

CNCER
Os cnceres, at recentemente definidos
em funo da clula tumoral propriamente dita,
hoje so encarados como doenas
mais complexas, que envolvem diferentes
tipos de clulas presentes no mesmo
microambiente: clulas de defesa,
de vasos sangneos e de suporte dos tecidos.
Essa nova perspectiva permitiu
o surgimento de outros alvos para as terapias
contra esses males. medida que as interaes
entre essas diferentes clulas so mais bem
entendidas, possvel desenvolver novas formas
de tratamento. Alm disso, drogas de uso
j consagrado contra outras doenas comeam
a ganhar novas indicaes, atuando como
tratamento complementar no cncer.
Andria Hanada Otake,
Roger Chammas
Laboratrio de Oncologia Experimental,
Faculdade de Medicina,
Universidade de So Paulo
e Roberto Zatz
Faculdade de Medicina,
Universidade de So Paulo

28 CINCIA HOJE vol. 38 n 223

ONCOLOGIA

Novos alvos
para tratamento
O que teria acontecido se os alquimistas tivessem descoberto o elixir
da vida eterna, uma poo mgica que tornasse
imortal quem a bebesse, ou ao menos prolongasse
a vida bem alm dos limites atuais? No difcil
imaginar o lado positivo de ter uma vida longa,
quase ilimitada. O tempo, porm, continuaria passando, e isso certamente teria conseqncias no
organismo, j que certas doenas e muitos de ns
esquecemos esse fato acompanham, de maneira
quase inevitvel, o envelhecimento. Os cnceres,
tambm conhecidos como tumores malignos (figura 1), so assim.
Portanto, se vivssemos 120 ou 130 anos com os
mesmos hbitos que temos hoje, invariavelmente

Figura 1. Comparao entre um tumor invasivo e seu tecido de

origem, ilustrando a aplicao do uso de marcadores que permitem distinguir as clulas tumorais das normais. esquerda
da imagem, observada em microscpio, est o tecido normal de
revestimento do intestino grosso as clulas normais (coradas
em roxo e mostrando um padro de alinhamento) formam o revestimento dessa parte do intestino. direita, as clulas (coradas em marrom) apresentam um arranjo catico, desordenado,
que invade o tubo digestivo: trata-se de um cncer. A colorao
em marrom obtida pela presena de um marcador desse tumor e permite ao mdico patologista, responsvel pelo diagnstico em nvel microscpico, identificar a leso e, s vezes, predizer seu comportamento

teramos algum tipo de cncer. Pelo menos um,

entre as centenas de tipos da doena conhecidos
na atualidade. A boa notcia que, com o desenvolvimento da pesquisa na rea biomdica, ser
possvel, no futuro, controlar progressivamente a
letalidade da doena. Assim, ela deixaria de causar tantas mortes, como acontece atualmente. O
homem do futuro, ao atingir uma idade centenria (ou maior), ainda poderia viver bem, mesmo
tendo um cncer, j que este seria controlado clinicamente.

Clulas tumorais,
genes e marcadores
Os cnceres so doenas do material gentico (o
genoma) de nossas clulas, e decorrem do acmulo
progressivo de mutaes, ou seja, alteraes no cdigo gentico. As mutaes fazem com que clulas
que antes executavam um programa bem definido,
associado s suas funes em seu tecido de origem,
cresam de maneira descontrolada (figura 2). Esse
crescimento alterado conseqncia no s da
duplicao celular desordenada, mas tambm da
progressiva resistncia morte celular (como se as
clulas tivessem bebido o elixir da vida eterna).
Alm disso, as clulas cancerosas ultrapassam
os limites dos tecidos de origem, adquirem a capacidade de modificar o ambiente que as cerca,
desrespeitam fronteiras e migram pelos diversos
tecidos do corpo, podendo estabelecer novos tumores as metstases ao se fixarem em locais
distantes do ponto de origem. A capacidade de
invadir os tecidos vizinhos e de formar as metstases responsvel, em ltima anlise, pela morte de dois a cada trs pacientes com o diagnstico
de cncer.


janeiro/fevereiro de 2006 CINCIA HOJE 29

ONCOLOGIA

Figura 2. Tumores so gerados a partir de uma clula mutada (em verde,

esquerda). O acmulo de mutaes ao longo de anos em parte responsvel pela gerao de clulas geneticamente diferentes na massa
tumoral (clulas de cores variadas no esquema) a heterogeneidade
ou variabilidade, como proposta na teoria da seleo natural de Darwin.
O tratamento de tumores com a droga X, por exemplo, mata muitas clulas tumorais, mas algumas que resistem a essa droga repovoam o tumor
em tempos relativamente curtos. J so testados tratamentos experimentais que aumentariam a sensibilidade dos tumores droga X, reduzindo o nmero de clulas resistentes e aumentando o tempo necessrio
para o tumor voltar ao tamanho original. Existe ainda a possibilidade de
diminuir o tumor a um nvel que deixe as clulas em um estado de
dormncia o bloqueio da formao de novos vasos, que nutrem os tumores, parece ser um mecanismo promissor para isso

At o final do sculo passado, a comunidade

cientfica tinha identificado um nmero considervel de genes associados de alguma forma aos
cnceres. Esses genes, de modo geral, codificam
(ou seja, contm instrues para a sntese de) protenas que fazem parte de circuitos ou vias essenciais para a vida de uma clula, controlando funes como duplicao, diferenciao, estabilidade
do genoma, morte e migrao celular. Todas essas
funes esto de alguma forma alteradas na clula
cancerosa. Essa lista de genes est sendo completada agora com o seqenciamento completo do genoma humano. Enfim, conhecemos todas as peas
do quebra-cabeas. Precisamos agora mont-lo e
entender como as peas se encaixam em diferentes situaes por exemplo, durante o desenvolvimento, em condies normais e em doenas, como
nos cnceres.
A comparao entre clulas normais e clulas
tumorais tem sido til em diferentes contextos.
Em um primeiro nvel, tal comparao facilita o
diagnstico do cncer. Algumas substncias tm
sua quantidade muito aumentada quando um tumor existe; outras so modificadas pela existncia
do tumor. Estes so alguns exemplos do que cha30 C I N C I A H O J E v o l . 3 8 n 2 2 3

mamos de marcadores associados a tumores. Os

marcadores so molculas que servem como uma
impresso digital, ou um cdigo de barras, permitindo que reconheamos o tumor. Em um futuro
prximo, eles vo ajudar os mdicos a prever o
comportamento do tumor e a indicar o melhor
tratamento para o paciente. Definidos os marcadores, podemos criar mtodos que permitam identificar uma leso cancerosa ao microscpio, em
exames de sangue (como no caso da pesquisa do
antgeno prosttico PSA, do ingls prostatic
serum antigen presente no soro) ou em exames
de imagem. Esses mtodos, porm, no substituem
o exame clnico apenas o complementam. Em
um segundo nvel, a comparao pode sugerir ao
mdico que o paciente deve ser acompanhado com
mais ateno, por apresentar maior risco de uma
recada da doena. Em um terceiro nvel, a comparao tem permitido identificar novos alvos para terapia.
H alguns bons exemplos de molculas inteligentes, desenvolvidas a partir do conhecimento
acumulado de como algumas protenas codificadas
por genes causadores de cncer atuam dentro de
uma clula. A primeira dessas drogas, o mesilato
de imatinib (Gleevec), foi planejada para bloquear
a atuao de uma protena que favorece a sobrevivncia da clula tumoral. usada, por exemplo, no tratamento de formas de leucemias, sendo
eficiente em at 90% dos casos de leucemia
mielide crnica.

Uma aplicao
inesperada
das leis de Darwin
Por mais inteligentes que sejam, as estratgias que
tm a clula tumoral como alvo principal esbarram
em um fenmeno que s agora estamos comeando
a entender: o desenvolvimento de resistncia ao
medicamento, como tem acontecido no tratamento
da leucemia mielide crnica com Gleevec. Existem diversas explicaes possveis para a chamada
quimiorresistncia, e a principal delas, acreditamos, est na prpria natureza da doena, que se
desenvolve ao longo de muitos anos. Em adultos,
admite-se que a formao do tumor maligno comea entre 10 e 20 anos antes do diagnstico clnico.
Durante esse tempo, as clulas tumorais so selecionadas pela capacidade de sobreviver em um
ambiente freqentemente desfavorvel. Alm disso, o acmulo de mutaes favorece o aparecimento

ONCOLOGIA

vando ao retardo mental. Estudos clnicos com

de vrias subpopulaes de clulas cancerosas dendrogas como essas, criadas originalmente para tratro de um mesmo tumor. Portanto, embora se oritar doenas do metabolismo, so necessrios at
ginem de apenas uma clula, os cnceres j so
que elas possam ganhar espao no arsenal de mebastante heterogneos no momento do diagnstico.
dicamentos contra o cncer.
Essa heterogeneidade possibilita uma ampla
variao da sensibilidade das clulas de um tumor
a determinada droga. Entende-se assim o desenvolvimento da resistncia. Imagine que, em cada
mil clulas tumorais, uma seja resistente droga
X. Aps um tratamento 100% eficiente (que ainda no existe), restaria essa clula resistente. Se
houver tempo e condies suficientes para que
essa clula se duplique, assim como suas descendentes, ela acabar regenerando as mil clulas. Se
a resistncia for determinada geneticamente, praO crescimento de um tumor no depende s de
ticamente todas as novas clulas sero resistentes
uma clula geneticamente alterada. Diferentes tiao tratamento X.
pos de clulas compem o tumor e definem o
Assim, o desenvolvimento do cncer pode ser
destino da clula tumoral. Foi surpreendente, por
comparado ao processo de seleo natural, como
exemplo, perceber que certas molculas tpicas
proposto pelo ingls Charles Darwin (1809-1882),
de tumores malignos so produzidas no pelas
mas no contexto de um indivduo. As mutaes e
clulas cancerosas, mas por clulas normais prea instabilidade gentica da clula tumoral esto
sentes em sua vizinhana. Algumas dessas molassociadas variabilidade, enquanto as condies
culas so indispensveis para a propagao do
de cada tecido e os diferentes tratamentos repretumor, tanto no local de origem como distncia
sentam a presso seletiva.
(metstases). Parece inacreditvel, mas de algu-

A compreenso dos mecanismos de
morte ou sobrevivncia das clulas
tumorais em resposta a diferentes drogas permitir, por exemplo, associar tratamentos que visem aumentar a sensibilidade de um tumor a um agente qumico ou quimioterpico. A idia torO estudo de doenas como o cncer envolve a interao de muitos grupos de
nar mais eficiente o tratamento com
pesquisa que se especializam em diferentes aspectos da doena e dominam
uma determinada droga, mas sem aumtodos de estudo que se complementam. O grupo de Adeso Celular e
mentar os riscos de efeitos colaterais,
Cncer (onde atuam Andria Otake e Roger Chammas) um dos ns de uma
que infelizmente acompanham o uso
rede que conta com a ativa colaborao de outros grupos de So Paulo,
de medicamentos. Em alguns tumores,
Ribeiro Preto, Rio de Janeiro, Uberlndia e Goinia, alm de parcerias com
como em um tipo de tumor de pele
centros do exterior. O objetivo desse grupo compreender as funes biolchamado melanoma, alguns lipdios de
gicas de molculas associadas ao desenvolvimento de tumores, que podem ser
membrana das clulas tumorais favoreusados como marcadores de progresso da doena.
cem a sobrevivncia destas e induzem
Vrios candidatos a marcadores foram identificados no estudo de melanomas,
a morte de clulas normais por exemtumores de pele bastante resistentes a tratamento. Alguns desses marcadores
plo, clulas do sistema de defesa de
controlam a sobrevivncia das clulas tumorais, fazendo com que resistam a
nosso organismo, os linfcitos. Existem
quimioterpicos. Esto sendo testadas estratgias para controlar a expresso
hoje drogas que permitem bloquear a
desses marcadores, visando tornar a clula tumoral mais sensvel a outras
formao desses lipdios, aumentando a
drogas. Outra famlia de molculas identificada est ligada gerao dos
sensibilidade das clulas tumorais a
vasos sangneos que nutrem o tumor. O grupo liderado por Roberto Zatz
quimioterpicos.
(disciplina de nefrologia da Faculdade de Medicina da USP) mostrou que
Embora esses estudos ainda estejam
drogas usadas para o tratamento da presso alta podem ter outras aplicaes
em suas fases iniciais, este com certealm da original: interferem, por exemplo, com a resposta inflamatria e
za um assunto que vai ser bastante
angiognica em doenas dos rins. Os dois grupos esto associados em projeto
explorado nos prximos anos. Atualque visa avaliar a aplicao dos inibidores do receptor de angiotensina na
mente, algumas dessas drogas esto
formao de vasos intratumorais, com resultados bastante promissores em
sendo exploradas para o tratamento de
modelos experimentais.
algumas doenas raras, em que h
acmulo desses lipdios no crebro, le-

O tumor como
um complexo
microambiente

REDES DE PESQUISA

j a n e i r o / f e v e r e i r o d e 2 0 0 6 C I N C I A H O J E 31

ONCOLOGIA

ma forma h uma comunicao entre a clula

tumoral e clulas normais, e a primeira capaz
de induzir as outras a produzir substncias que
lhe permitam invadir tecidos vizinhos e migrar
pelos tecidos do organismo.
Aprendemos a pensar que nosso corpo trava
uma guerra contra parasitas e clulas tumorais,
destruindo-os. A doena surge quando perdemos a
batalha (entretanto, sempre esperamos que os tratamentos nos ajudem a ganhar a guerra). Usando
essa mesma comparao, podemos dizer que a clula tumoral consegue seduzir clulas normais e
fazer com que atuem a seu favor, ou seja, mudem
de lado na guerra do organismo contra o tumor
(um inimigo que se origina de uma parte do prprio corpo).
Entre as clulas normais presentes na massa
tumoral esto as que integram a parede de vasos
sangneos, fundamentais para levar nutrientes e
oxignio aos tecidos, inclusive ao tumor. O cncer
s se expande a nveis detectveis clinicamente se
houver a formao de vasos, processo que chamamos de angiognese de angio (vaso) e gnese
(criao), ambos termos de origem grega. A capacidade de induzir e sustentar o processo de angiognese outra caracterstica essencial da clula
cancerosa.
Com a descoberta de que outros tipos de clulas
influenciam de modo significativo o destino das
clulas cancerosas, consolidou-se o conceito de que
os tumores malignos constituem microambientes

complexos (figura 3). Fazem parte desse microambiente, alm das clulas tumorais propriamente ditas, clulas dos vasos sangneos, clulas sangneas (como glbulos brancos e seus derivados) e
fibroblastos (que formam o tecido de sustentao do
tumor). Essa descoberta fez com que os cientistas
passassem a contar com maior nmero de possveis
alvos para tratamento dos tumores. A compreenso de como as clulas malignas interagem com as
outras clulas do microambiente tumoral vantajosa porque essas ltimas so geneticamente muito
estveis, o que reduz muito a probabilidade do desenvolvimento de clones resistentes a tratamento.

Destruir os vasos e
matar o tumor de fome
Os vasos associados ao tumor, por exemplo, so
excelentes alvos para terapia antitumoral. A idia
antiga: matar o tumor de fome. Muitos tm buscado a soluo para isso. Infelizmente, porm, a questo no to simples. Pioneiro nesses estudos, o
mdico Judah Folkman, da Harvard Medical School,
nos Estados Unidos, resumiu bem as dificuldades
que ainda existem nessa rea. Quando sua descoberta de substncias que bloqueariam a formao de vasos em tumores se tornou pblica, ele
respondeu aos reprteres que buscavam mais um

Figura 3. Tumores so microambientes: alm das clulas tumorais, esto presentes na massa tumoral clulas
endoteliais (no revestimento dos vasos sangneos que nutrem o tumor), clulas de suporte (como fibroblastos) e
clulas derivadas dos glbulos brancos do sangue (leuccitos), o que inclui as clulas de defesa do sistema imune.
Cada clula dessas um novo alvo para o controle do tumor. Novos tratamentos alm dos quimioterpicos, que
visam matar clulas em processo de duplicao baseiam-se na explorao desses novos alvos. Na figura, o efeito
de um tratamento que tenha as clulas endoteliais de um tumor como alvo: a destruio do vaso ( direita) leva
morte de clulas tumorais e remodelao do tecido, que facilita a entrada no tumor de clulas derivadas dos
leuccitos. A combinao de tratamentos depende de pesquisas clnicas bem controladas que comeam a ser feitas no pas e no exterior

32 C I N C I A H O J E v o l . 3 8 n 2 2 3

ONCOLOGIA

furo jornalstico: Sim, as notcias

so boas, especialmente para os
camundongos.
Embora promissoras, as substncias descobertas por Folkman
a angiostatina, descrita em 1994,
e a endostatina, em 1997 ainda
no tm efetiva aplicao em humanos. Mas pesquisas clnicas
com a endostatina parecem bastante encorajadoras. O intervalo
mdio de uma dcada entre a
descoberta de um medicamento
potencial e as concluses sobre
sua efetiva aplicao em humaFigura 4. Drogas j usadas contra outras doenas podem ter efeitos
contra o cncer: bloqueadores do receptor I da angiotensina II, usados
nos d uma idia da complexidapara o tratamento da presso alta, tm mostrado efeitos antitumorais
de e do investimento em pesquisa
em animais de experimentao. O emprego de drogas j testadas clinecessrio nessa rea.
nicamente, atravs da ampliao de suas indicaes, poder levar a
Mesmo que o conceito de Folkuma grande economia de recursos de pesquisa. Tais drogas tm sido
man seja intuitivamente correto, o
utilizadas apenas em esquemas experimentais, mas esses estudos so
promissores e podero aumentar o arsenal de drogas para o combate
fato que muitas clulas tumorais
do cncer, aps validao em ensaios clnicos
podem sobreviver privao prolongada de nutrientes e oxignio, o
que poderia, por um mecanismo
levar a malformaes congnitas, mas que agora
de seleo semelhante ao descrito anteriormente,
tem mostrado uma potencial ao antiangiognica.
levar ao predomnio de clulas resistentes ao trataDrogas usadas contra a presso alta tambm tm
mento. Certamente uma estratgia isolada no nos
sido testadas no tratamento de melanomas em capermitir evitar o desenvolvimento de tumores, mas
mundongos. Esses medicamentos bloqueiam a
o controle da angiognese o que mais se aproxima
angiotensina, um peptdeo (pequena poro de uma
da idia de um tratamento que detenha o seu cresprotena) que controla a funo dos vasos sangcimento, mesmo sem liquid-lo ou seja, um trataneos. Alm disso, esses medicamentos controlam a
mento que leve dormncia da massa tumoral.
reao inflamatria local, interferindo assim no
Talvez o tumor no deixe de existir, mas ter sua
processo de angiognese. Os autores e outros invesexpanso controlada.
tigadores tm observado que o tratamento de camundongos com esses medicamentos retardou o
crescimento de melanomas, por diminuir a formao de novos vasos no microambiente do tumor
(ver Redes de pesquisa).
A busca de novas funes para medicamentos de
uso consagrado na clnica poder acelerar a traduo para a prtica mdica dos conhecimentos que
Que drogas sero usadas para as terapias antiantm sido gerados nos laboratrios. Espera-se que a
giognicas? As estratgias so variadas. Muito tem
associao dessas drogas com medicamentos emsido feito nessa rea, mas ainda no h uma conpregados no tratamento convencional de tumores
cluso sobre a eficcia dos tratamentos. Estudos
ajude a controlar o cncer com eficincia cada vez
com pacientes voluntrios tm sido organizados
maior. Para isso, as pesquisas em animais de expeem diferentes centros no mundo e, em breve, derimentao (ensaios pr-clnicos) so essenciais, e
vem ser divulgados resultados promissores. Uma
seus resultados podem em breve justificar ensaios
linha de ao bastante interessante a que se baseia
clnicos (com humanos). Tais ensaios seguem reno no desenvolvimento completo de novas drogas
gras bastante rgidas, para que sejam geradas as
antiangiognicas, o que demora em torno de uma
evidncias necessrias para a indicao ou no da
dcada, mas no uso de drogas j testadas em diverutilidade de um medicamento. Assim, em um fusas situaes clnicas e que exibem algum potenturo no to distante, conseguiremos aumentar noscial antiangiognico (figura 4).
so arsenal de medicamentos cada vez mais eficienEsse o caso, por exemplo, da talidomida, droga
tes para o controle e tratamento dos cnceres.
que teve seu uso abandonado h vrias dcadas por

Velhos medicamentos
para novos alvos

SUGESTES
PARA LEITURA
WEINBERG, R. Uma
clula renegada:
como o cncer
comea. Rio de
Janeiro, Rocco,
2000.
YOUNES, R. N. O
cncer. So Paulo,
Publifolha, 2001.
FRANKS, L. M. e TEICH,
N. Introduo
biologia celular e
molecular do
cncer. So Paulo,
Roca, 1990.

j a n e i r o / f e v e r e i r o d e 2 0 0 6 C I N C I A H O J E 33