TFSATORES

RATAMENTO
ARNI ROS
ASSOCIADOS
ETDE ALCRIANAS
. INTERRUPO
DESNUTRIDAS
DE TRATAMENTO
HOSPITALIZADAS
ANTI-RETROVIRAL
Ponto
de
Vista

BASES PSICONEUROFISIOLGICAS DO FENMENO PLACEBO-NOCEBO: EVIDNCIAS

ORIZAM A HUMANIZAO DA RELAO MDICO-PACIENTE
CIENTFICAS QUE VAL
ALORIZAM
MARCUS ZULIAN TEIXEIRA1
Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, So Paulo, SP

*Correspondncia:
Hospital das Clnicas da
FMUSP - Servio de Clnica
Mdica Geral. Instituto
Central. Prdio dos
Ambulatrios.
Av. Dr. Enas de Carvalho
Aguiar, 255, 4 andar, bloco
6. CEP 05403-000. So
Paulo/ SP.
marcus@homeozulian.med.br

RESUMO
Aspecto valorizado nos sistemas mdicos de todas as pocas, a relao mdico-paciente assumiu importncia secundria no
modelo biomdico vigente, privando o arsenal teraputico moderno de uma interveno psiconeurofisiolgica capaz de
complementar a resoluo de muitos distrbios orgnicos. Com o intuito de resgatar este e outros benefcios, propostas pela
humanizao da medicina tm surgido nos diversos setores da sade, restando ao pensamento cientfico aceitar que este
incremento relacional subjetivo possa aumentar a efetividade dos tratamentos convencionais. Funcionando como elemento de
sensibilizao, os recentes estudos experimentais sobre o fenmeno placebo-nocebo ilustram os possveis benefcios ou
malefcios que uma relao mdico-paciente mais ou menos humanizada pode provocar na evoluo das doenas. Unindo as
teorias do condicionamento operante inconsciente e da expectativa consciente, as pesquisas sugerem que a postura do mdico,
permeada por manifestaes positivas ou negativas (comentrios, sugestes, atitudes etc.), pode exercer influncias semelhantes no psiquismo dos enfermos, desencadeando respostas neurofisiolgicas favorveis ou desfavorveis, atuando como
instrumento teraputico ou iatrognico, respectivamente.
UNITERMOS: Efeito placebo. Relaes mdico-paciente. Humanismo. Humanizao da assistncia.

INTRODUO
Desde os primrdios da humanidade, a prtica mdica se fundamentou na relao mdico-paciente, priorizando a arte de ouvir e
examinar cuidadosamente o indivduo acima de qualquer interveno
teraputica. Assim sendo, o mdico exercia importante influncia no
psiquismo do enfermo e na evoluo das enfermidades, transmitindo
atravs do relacionamento interpessoal a solidariedade, o amparo e a
segurana muitas vezes necessrios ao despertar da reao vital do
organismo. Nestes casos, curava pela simples presena, ou seja, atravs
de efeitos teraputicos psicolgicos ou inespecficos segundo os
parmetros da medicina cientfica.
Com o desenvolvimento da biomedicina no sculo passado, a arte
semiolgica e a presena do mdico cederam espao aos sofisticados
mtodos auxiliares de diagnstico que, associados aos exageros da
prescrio medicamentosa pluralista e heroica, desprezaram a relao
mdico-paciente e os efeitos benficos deste procedimento
teraputico humanstico, transformando o exerccio da Medicina numa
prtica tecnicista e de alto custo.
No intuito de reverter esta situao, a Comisso da Cmara de
Educao Superior do Conselho Nacional de Educao, em 2001,
priorizou nas Diretrizes Curriculares Nacionais do Curso de Graduao
em Medicina1 os aspectos humansticos, ticos e da integralidade
sade no perfil do mdico generalista recm-formado, estimulando a

interdisciplinaridade em coerncia com o eixo de desenvolvimento

curricular, buscando integrar as dimenses biolgicas, psicolgicas,
sociais e ambientais.
De forma anloga, procurando resgatar uma relao positiva entre
profissionais da sade e usurios, com ntidos reflexos na qualidade e na
eficincia dos servios prestados, a preocupao com a humanizao da
sade passou a ser uma prioridade dos sistemas pblicos, com a
implantao de propostas nos diversos nveis de ateno: Poltica
Nacional de Humanizao (PNH), HumanizaSUS, Programa Nacional
de Humanizao da Assistncia Hospitalar (PNHAH), etc.
Apesar destes movimentos institucionais em defesa do resgate do
humanismo na Medicina, o raciocnio mdico cientfico hesita em
aceitar que um incremento na relao mdico-paciente, aspecto
subjetivo e singular perante a diversidade dos poderosos recursos
teraputicos modernos, possa trazer ganhos na eficcia e na eficincia
dos tratamentos que o acompanham, desprezando os defensores de
semelhante postura.
Estudos experimentais sobre o fenmeno placebo-nocebo comeam a transformar este antigo sermo da Medicina2, em futura diretriz
teraputica universal, demonstrando como a postura mdica, induzindo padres psicolgicos diversos nos pacientes, pode realizar transformaes profundas na fisiologia ntima do organismo, que se traduz em
efeitos positivos ou negativos na evoluo das enfermidades humanas.

1. Doutorando do Departamento de Clnica Mdica da FMUSP

Rev Assoc Med Bras 2009; 55(1): 13-8

13

TEIXEIRA MZ

Fenmeno placebo-nocebo baseado em evidncias

Em qualquer tratamento farmacolgico, os efeitos teraputicos
relacionam-se a dois tipos de fatores: especficos (dose, durao,
via de administrao, farmacodinmica, farmacocintica, interaes
medicamentosas, etc.) e no especficos (histria e evoluo natural da
doena, regresso mdia, aspectos scioambientais, variabilidade
inter e intraindividual, desejo de melhora, expectativas e crenas
no tratamento, relao mdico-paciente, caractersticas nofarmacolgicas do medicamento, etc). O fenmeno placebo-nocebo
faz parte destes ltimos.
Etimologicamente, o termo placebo se origina do latim placeo,
placere, que significa agradar, enquanto o termo nocebo se origina do
latim nocere, que significa inflingir dano. De forma generalizada, entende-se efeito ou resposta placebo como a melhoria dos sintomas e/ou
funes fisiolgicas do organismo em resposta a fatores supostamente
inespecficos e aparentemente inertes (sugesto verbal ou visual,
comprimidos inertes, injeo de soro fisiolgico, cirurgia fictcia, etc.),
sendo atribuvel, comumente, ao simbolismo que o tratamento exerce
na expectativa positiva do paciente.
Efeito nocebo um fenmeno oposto ao placebo, em que a
antecipao e a expectativa por um resultado negativo podem conduzir
agravao de um sintoma ou doena. Exemplos naturais de efeito
nocebo so observados no impacto de diagnsticos negativos e na
desconfiana do paciente pela equipe mdica ou por um tipo de
tratamento, tendo seus mecanismos neurofisiolgicos estudados de
forma anloga ao efeito placebo3.
Segundo de Craen et al.4, desde a realizao do primeiro ensaio
clnico placebo-controlado em 1799, o efeito placebo j trazia importantes ensinamentos para a cincia mdica, demonstrando a maravilhosa e poderosa influncia das paixes da mente sobre o estado e os
distrbios do corpo. Com a introduo sistemtica dos ensaios clnicos
randomizados, duplos-cegos e placebos-controlados, considerados o
padro-ouro para avaliar a eficcia dos tratamentos diversos, os relatos
frequentes de mudanas clnicas significativas nos grupos placebo
conduziram difuso de que a interveno placebo pode apresentar
efeitos poderosos em diversas condies clnicas.
Algumas metanlises analisaram a resposta placebo (% de melhora)
em doenas isoladas, utilizando ensaios clnicos controlados (ECC) e
constatando sua influncia em doena de Crohn (32 ECC; 19%)5,
sndrome da fadiga crnica (29 ECC; 19,6%)6, sndrome do intestino
irritvel (45 ECC; 40%)7, colite ulcerativa (38 ECC; 26,7%)8, depresso
maior (75 ECC; 29,7%)9, mania (20 ECC; 31,2%)10, enxaqueca (32
ECC; 21%)11, etc.
Em 2004, Hrobjartsson e Gotzche publicaram uma reviso sistemtica12 (156 ECC; 11.737 pacientes) comparando a resposta dos
pacientes que receberam ou no interveno placebo em dez condies clnicas (dor, obesidade, asma, hipertenso, insnia, nusea,
depresso, ansiedade, fobia e tabagismo), concluindo que o efeito
placebo foi significativo apenas no tratamento da dor e da fobia. Numa
re-anlise qualitativa destas revises, Wampold et al.13 mostraram que,
quando as doenas so suscetveis ao placebo e o desenho dos estudos
adequado para detectar seus efeitos, o efeito placebo foi robusto.
Considerando as ambiguidades das anlises, Hunsley e Westmacott14
concluem pela existncia do fenmeno placebo nos estudos clnicos
14

citados e que ele no pode ser simples e sumariamente descartado

como sem importncia ou irrelevante, apesar de ocorrer num grupo
reduzido de condies clnicas.
Os diversos fatores envolvidos na relao mdico-paciente, do
acolhimento ao teor especfico das declaraes feitas pelo mdico,
influenciando a expectativa do paciente por uma melhora ou piora do
quadro clnico, podem desencadear efeitos significativos no desfecho
clnico de qualquer tratamento farmacolgico, alterando a atividade de
determinadas regies cerebrais e a liberao de neurotransmissores
especficos.

MECANISMOS

MODULADORES DO FENMENO PLACEBO-NOCEBO

Condicionamento clssico ou operante inconsciente

Dentre os mecanismos moduladores do efeito placebo, o condicionamento clssico reivindica que a resposta placebo surge aps a exposio
repetida do indivduo a associaes de sugestes sensrias neurais (forma
e cor dos comprimidos, ambiente do consultrio mdico, etc.) com
intervenes de tratamento efetivas (ex.: morfina no tratamento da dor).
Segundo um paradigma estritamente behaviorista (pavloviano), as sugestes sensrias neurais poderiam extrair de forma automtica e isolada,
aps a interveno placebo, uma resposta semelhante ao tratamento real.
Deste modo, o condicionamento estaria relacionado ao fato de que os
pacientes so capazes de monitorar rapidamente as flutuaes no estado
dos rgos internos pelo feedback sensorial, atravs da percepo visceral
ou somtica, e o grau de abrangncia desta percepo teria influncia
proporcional na resposta placebo. De forma anloga, o efeito nocebo
seria consequncia do condicionamento operante prvio por experincias teraputicas negativas15-16.
Estudando o condicionamento operante no sistema imunolgico,
Olness e Ader17 condicionaram crianas portadoras de lpus
eritematoso com a administrao de ciclofosfamida associada a estmulos gustativos e olfativos, conseguindo imunossupresso placebo
durante o curso de doze meses de administrao isolada dos estmulos
gustativos e olfatrios. Goebel et al.18, aps a induo de imunossupresso condicionada por soluo de sacarina com ciclosporina A,
observaram imunossupresso placebo (alteraes na IL-2 e INF-g) aps
a administrao isolada de soluo de sacarina. Em relao ao sistema
cardiovascular, Benedetti et al.19 mostraram que o condicionamento
prvio pela repetio de doses analgsicas de buprenorfina, indutoras
de hipoventilao moderada como efeito colateral, permitiu que a
posterior analgesia placebo mimetizasse a mesma depresso respiratria. Esta resposta placebo respiratria colateral foi totalmente bloqueada pela naloxona (antagonista opioide), indicando ter sido mediada
pelos mesmos opioides endgenos da resposta placebo analgsica
principal. No sistema endcrino, aps o pr-condicionamento com
sumatripan, um agonista serotoninrgico que estimula a secreo do
hormnio do crescimento (GH) e inibe a secreo do cortisol, a
administrao do placebo estimulou os mesmos efeitos da droga20.
Expectativa consciente
Um importante mecanismo psicolgico modulador do efeito
placebo a expectativa consciente dos pacientes nas perspectivas de
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BASES

PSICONEUROFISIOLGICAS DO FENMENO PLACEBO-NOCEBO

melhoras clnicas, que pode ser incrementada pelas sugestes verbais

que acompanham o tratamento placebo.
Um modelo experimental peculiar tem avaliado o impacto clnico
das expectativas positiva e negativa isoladamente, revelando ou ocultando ao paciente a administrao ou a suspenso do tratamento mais
bem indicado (open-hidden paradigm). Diversos estudos tm mostrado que um mesmo tratamento mostra-se mais efetivo quando
revelado (open) do que quando ocultado (hidden) ao paciente,
indicando que a expectativa positiva (efeito psicolgico) desempenha
um papel crucial no desfecho do tratamento. Considerando que o
desfecho clnico secundrio a um tratamento no revelado (hidden)
representa o efeito especfico do tratamento em si, livre de qualquer
contaminao psicolgica, o resultado de um tratamento revelado
(open) representa a somatria dos efeitos especfico e psicolgico. A
diferena entre os efeitos dos tratamentos revelado e ocultado tem sido
considerada como a representao do componente placebo, embora
nenhum placebo tenha sido administrado21-22. De forma anloga, a
expectativa negativa foi avaliada com a revelao ou a ocultao da
suspenso do tratamento indicado23, mostrando que o grupo que sabia
da interrupo apresentou piora dos sintomas de forma mais intensa e
antecipada ao outro grupo. A diferena entre os efeitos da suspenso do
tratamento nos dois grupos representaria o efeito nocebo.
Expectativa consciente + condicionamento operante
Apesar dos defensores incondicionais de um ou outro mecanismo,
expectativa consciente e condicionamento operante inconsciente so
complementares. Estudos indicam que tanto a expectativa consciente
quanto o condicionamento operante inconsciente so mecanismos
coadjuvantes na modulao da analgesia placebo, um amplificando a
resposta do outro.
Amanzio e Benedetti23 estudaram a interao entre estes mecanismos em indivduos no ps-operatrio de cirurgia odontolgica,
segundo quatro tipos de intervenes: expectativa (infuso salina com
sugesto verbal de que era um poderoso analgsico), condicionamento (dois dias de condicionamento em que morfina foi associada
com infuso salina, dizendo aos sujeitos que era um antibitico para
limpar o sangue), expectativa + condicionamento e nenhum
tratamento (controle). Comparados ao grupo controle, os grupos
expectativa e condicionamento mostraram cada qual um pequeno,
mas significativo aumento na tolerncia dor, enquanto o grupo que
recebeu expectativa + condicionamento apresentou tolerncia dor
duas vezes maior que os grupos das intervenes isoladas.
Na proposta de um modelo que adiciona o desejo expectativa
consciente (modelo desejo-expectativa)24, estudos sugerem que a
resposta placebo seria co-determinada por metas, desejos, expectativas e os sentimentos emocionais que as acompanham. Acrescentando
o condicionamento operante a este modelo, experimentos mostram
que a percepo somtica das mudanas internas facilita a
retroalimentao destes fatores ao longo do tempo, selecionando
sentimentos emocionais mais positivos (ou menos negativos) na perspectiva de evitar experincias aversivas ou obter experincias desejveis15. De forma anloga, uma dinmica mental negativista atuaria em
sentido oposto, estimulando a resposta nocebo.
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MECANISMOS NEUROFISIOLGICOS
PLACEBO -NOCEBO

MEDIADORES DO FENMENO

Fenmenos dolorosos
A resposta placebo analgsica tem como mediadores os peptdeos
opioides endgenos cerebrais (endorfinas), que atuam nos mesmos
stios dos receptores dos analgsicos opioides exgenos (morfina)
distribudos em regies cerebrais especficas (tronco enceflico, tlamo
e medula espinhal), atingindo grandes concentraes no lquido espinhal. Esta hiptese foi confirmada por uma srie de experimentos que
evidenciaram o bloqueio da resposta placebo analgsica pela infuso de
naloxona, antagonista dos receptores opioides25.
Dentre os mecanismos moduladores da analgesia placebo, postulase que a expectativa pela diminuio da dor deve estimular os opioides
endgenos, enquanto o condicionamento operante deve ativar
subsistemas especficos insensveis naloxona. O efeito placebo analgsico ainda pode ser mediado pela estimulao dos circuitos
dopaminrgicos, e pela inibio dos circuitos prostaglandina-dependentes e colecistoquinase-dependentes.
Utilizando um modelo experimental de dor induzida pelo calor, os
efeitos neurofisiolgicos das analgesias opioide e placebo foram analisados em nove voluntrios sadios atravs de tomografia por emisso de
positrons (PET), comparando-se as reas cerebrais ativadas. Tanto o
placebo quanto o agonista opioide (remifentanil) ativaram reas cerebrais especficas, sugerindo uma relao direta entre ambos tipos de
analgesia: crtex pr-frontal medial (crtex cingular anterior ou cngulo
anterior), crtex pr-frontal orbitofrontal (crtex somato-sensorial) e
sistema opiide do tronco enceflico (substncia cinzenta periaquedutal
ou SCP ou PAG). No grupo da analgesia placebo, o aumento da
atividade no cngulo anterior ocorreu somente nos pacientes classificados independentemente como placebo-respondedores26.
Em dois experimentos com ressonncia nuclear magntica funcional (RNMf), Wager et al.27 observaram diminuio da dor com a
aplicao de um creme placebo nos braos de pacientes submetidos a
choques eltricos, que coincidiu com o aumento da atividade cerebral
no crtex pr-frontal orbitofrontal, crtex pr-frontal dorsolateral,
crtex pr-frontal medial e SCP (regies relacionadas modulao
emocional da expectativa e da antecipao do fenmeno doloroso), e
diminuio da atividade cerebral no tlamo, crtex insular anterior e
crtex cingular anterior (regies relacionadas dor).
De forma anloga, Price et al.28 mapearam a atividade cerebral
(RNMf) logo aps a administrao de analgesia placebo em pacientes
com sndrome do intestino irritvel, observando o efeito da sugesto
verbal (expectativa positiva) na diminuio da atividade neural das reas
cerebrais relacionadas dor (tlamo, crtex insular anterior e crtex
cingular anterior), acompanhada pelo aumento da atividade cerebral nas
reas responsveis pela modulao emocional da dor (crtex cingular
anterior, amgdala lateral e SCP).
Aprofundando o entendimento do circuito neural da analgesia
placebo, Fricchione e Stefano29 salientam que caberia ao crtex prfrontal dorsolateral a propriedade de manter e refinar representaes
internas das expectativas, ativando posteriormente as demais regies
cerebrais. Expectativas positivas em relao analgesia estimulariam
15

TEIXEIRA MZ
ento o crtex pr-frontal dorsolateral que ativaria simultaneamente
o crtex pr-frontal medial, o crtex pr-frontal orbitofrontal (antecipao da dor) e o sistema opioide do tronco enceflico (SCP),
reas responsveis pela modulao da dor emocional, desencadeando
a analgesia.
Em relao ao efeito nocebo hiperlgico, outros estudos experimentais tm mostrado que a percepo da intensidade do estmulo
doloroso amplificada aps uma expectativa (sugesto verbal) negativa
de aumento da dor, e que diversas regies cerebrais (crtex pr-frontal
orbitofrontal, crtex cingulado anterior e crtex insular anterior) apresentam atividade aumentada durante a antecipao da dor. Estas alteraes cerebrais mostraram-se opostas s encontradas durante a
induo de uma expectativa positiva de diminuio da dor30.
Keltner et al.31 encontraram que o nvel de intensidade da expectativa dolorosa trmica (efeito nocebo hiperlgico) altera a intensidade da dor percebida, juntamente ativao de regies do crebro
visualizadas na RNMf: expectativa negativa secundria a um estmulo
visual nocivo de alta intensidade ativou distintas regies do crebro
(tlamo, crtex insular anterior, crtex cingular anterior, crtex
somato-sensorial, amgdala, estriado ventral e os ncleos cuneiformes no tronco enceflico) em intensidade superior a um estmulo
visual nocivo de baixa intensidade.
Doena de Parkinson
Em 2002, Pollo et al.32 estudaram a influncia das expectativas
positiva e negativa na melhora motora em pacientes portadores de
doena de Parkinson que tinham implantado eletrodos no ncleo
subtalmico (NST) para estimulao cerebral profunda, tratamento
paliativo para os sintomas motores da doena (tremor, rigidez muscular
e lentificao dos movimentos). Empregando um analisador de movimentos, avaliaram o efeito da estimulao subtalmica sobre a velocidade do movimento da mo direita, observando maior rapidez dos
movimentos quando a estimulao foi acompanhada de expectativa
positiva de melhora (efeito placebo) e lentificao com expectativa
negativa (efeito nocebo). Vale ressaltar que estes efeitos opostos
ocorreram em minutos, indicando que a expectativa induz mudanas
neurais rapidamente. Confirmando estes resultados, outros estudos
indicaram que, dentre os sintomas motores, a bradicinesia mais
sensvel sugesto verbal do que o tremor e a rigidez, desconhecendo-se seu mecanismo neurofisiolgico3,20.
Utilizando PET com (11C)raclopride, um antagonista dos receptores
dopaminrgicos, de la Fuente-Fernandez et al.33 estudaram o efeito da
interveno placebo em seis pacientes portadores de doena de
Parkinson. Em resposta s injees subcutneas de soluo salina, foram
liberadas quantidades significativas de DA endgena, presumivelmente
de sinapses dos ncleos caudado e putamen (estriado dorsal), desalojando o raclopride marcado dos receptores dopaminrgicos da regio.
Esta liberao de DA foi maior em pacientes que perceberam melhoras
com o placebo (placebos-respondedores) do que naqueles que no
perceberam. O aumento da DA endgena liberada no estriado dorsal
sugere que o efeito placebo em doena de Parkinson mediado pela
ativao dos depsitos de DA nigrostriatal com subsequentes efeitos
sinpticos, embora este sistema esteja danificado no Parkinson.
O placebo induziu uma mudana na concentrao do antagonista
16

raclopride comparvel ao de doses teraputicas de levodopa. Os

autores acreditam que a expectativa relacionada antecipao do
benefcio teraputico e acompanhada pela liberao de DA endgena
pode ser um fenmeno comum ao efeito placebo, em qualquer
distrbio clnico placebo-responsivo.
Depresso
A magnitude da resposta placebo no tratamento da depresso
maior foi avaliada em reviso sistemtica de 75 estudos placeboscontrolados9, mostrando que o grupo placebo apresentou um efeito
teraputico mdio de 29,7% e o grupo ativo de 50,1%. Chegando a
valores semelhantes, Sysko e Walsh10 avaliaram o efeito placebo no
tratamento da mania bipolar (ltio e risperidona), encontrando uma
resposta teraputica mdia de 31,2% no grupo placebo e de 55,9%
no grupo ativo.
Em recente metanlise que avaliou a eficcia clnica dos
antidepressivos inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS)
no tratamento da depresso maior, Kirsch et al.34 concluram no haver
diferena significativa frente ao placebo nos pacientes com depresso
moderada e apenas uma pequena e insignificante diferena nos pacientes com depresso muito severa, os quais apresentam diminuio da
resposta placebo.
Com o intuito de distinguir as mudanas na atividade cerebral que
o tratamento placebo produziria em pacientes depressivos, Leuchter et
al.35 conduziram um ensaio clnico com 51 indivduos portadores de
depresso maior que receberam antidepressivos ou placebo durante
nove semanas, sendo ento classificados como respondedores ao
medicamento, respondedores ao placebo, no-respondedores ao
medicamento e no-respondedores ao placebo. Utilizando a
eletroencefalografia quantitativa (EEGQ) como marcador da atividade
cerebral pr e ps-tratamentos, observaram que enquanto o grupo
pr-tratamento no apresentou diferenas eletroencefalogrficas quantitativas, os respondedores ao placebo mostraram um aumento
significativo da cordance no crtex pr-frontal, que uma medida da
atividade eletroencefalogrfica que apresenta forte correlao com a
perfuso cerebral quantificada pela PET. Esta alterao foi observada
precocemente no curso do tratamento e no foi vista no grupo dos
no-respondedores nem no grupo dos respondedores ao medicamento, que mostrou diminuio da cordance pr-frontal.
Mayberg et al.36, empregando PET no estudo da resposta placebo
no metabolismo regional da glicose cerebral em 17 pacientes masculinos com depresso maior, conduziram um ensaio clnico duplo-cego
e placebo-controlado em que os efeitos tomogrficos da fluoxetina
foram comparados com os do placebo. A remisso dos sintomas foi
observada em oito (Quatro de cada grupo) dos 15 indivduos que
completaram o estudo. Observou-se que a resposta placebo estava
associada ao aumento do metabolismo da glicose no crtex pr-frontal,
cngulo anterior, crtex parietal, insula posterior e cngulo posterior,
alm da diminuio do metabolismo no cngulo subgenual, parahipocampo e tlamo. Os que responderam fluoxetina mostraram um
padro metablico similar, sugerindo um possvel envolvimento da
serotonina nos efeitos antidepressivos da induo placebo. Petrovic
et al.26, em estudo anteriormente citado, observaram mudanas semelhantes no metabolismo da glicose cerebral.
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BASES

PSICONEUROFISIOLGICAS DO FENMENO PLACEBO-NOCEBO

Integrao dos mecanismos psiconeurofisiolgicos do fenmeno placebo-nocebo

Segundo Benedetti et al.3, existem evidncias suficientes para
afirmar que a expectativa positiva ativaria os opioides endgenos e as
interconexes moduladoras da dor, diminuindo a transmisso nos
trajetos dolorosos, induzindo a liberao de dopamina no estriado e
afetando a atividade de neurnios nicos no NST. Na depresso,
existe alguma evidncia experimental que diferentes regies cerebrais relacionadas serotonina estariam envolvidas na resposta
placebo. Por outro lado, evidncias experimentais recentes indicam
que sugestes verbais negativas induzem ansiedade antecipatria
sobre o provvel aumento da dor, ativando o sistema
colecistoquinrgico facilitador da transmisso dolorosa e diminuindo
a atividade dos opioides endgenos, promovendo hiperalgesia
nocebo. O efeito nocebo tambm mostrou afetar experimentalmente outras condies clnicas, como a doena de Parkinson.
Baseados no fato de que a expectativa pode estar relacionada a
uma ativao tnica dos neurnios dopaminrgicos, que se projetam
para o estriado dorsal, estriado ventral e crtex pr-frontal,
de la Fuente-Fernandez et al.16 propuseram o seguinte mecanismo
psiconeurofisiolgico para explicar o efeito placebo: quando qualquer
tipo de interveno placebo cria uma expectativa positiva de recompensa, neurnios do crtex pr-frontal so ativados pela probabilidade
de ocorrncia da mesma; por sua vez, estas clulas enviam impulsos
glutamatrgicos excitatrios diretos e impulsos gabargicos inibitrios
indiretos aos neurnios dopaminrgicos distribudos ao longo do corpo,
estando na combinao destes sinais o requisito para sua ativao
tnica. Alm disso, neurnios do crtex pr-frontal, estriado dorsal e
estriado ventral podem exibir ativaes tnicas durante a expectativa de
recompensa. Existe tambm a ativao dopaminrgica fsica, que acontece aps a recompensa efetiva, sendo muito forte quando esta surge
inesperadamente.
Unindo ambos mecanismos, Fricchione e Stefano29 prope que a
convico em uma expectativa positiva pode afetar uma mudana na
atividade do crtex pr-frontal, cuja retroalimentao estimula o fluxo
de dopamina do fascculo medial para o tegumento ventral. Receptores
no estriado dorsal (ncleos caudado e putamen), no estriado ventral
(ncleos da base) e no crtex pr-frontal medial, orbitofrontal e
dorsolateral registraro esta mudana tnica de dopamina. Ao mesmo
tempo, a ativao do crtex pr-frontal por expectativa positiva pode
estimular tambm o sistema opioide do tronco cerebral (SCP).
Acrescentando a reao ao estresse e o xido ntrico (NO) ao
mecanismo de resposta placebo, os autores explicam-na atravs do
seguinte modelo psiconeurofisiolgico: iniciando pela convico de
melhora gerada no crtex pr-frontal pelo estmulo sensrio talmico,
a mensagem de expectativa positiva transmitida por tratos corticolmbico-estriatais para os ncleos da base, por onde vrios mediadores
podem trabalhar via NO para liberar o fluxo de dopamina para o
movimento, a recompensa e os circuitos de motivao. Desta forma, o
poder da convico e da expectativa consciente positiva ao qual o
efeito placebo est relacionado alteraria o padro neuroqumico em
reas chaves do crebro responsveis pelo movimento (corpo
estriado), prazer (ncleos da base) e dor fsica ou psicolgica (cngulo
anterior), desencadeando uma resposta placebo evidente em doena
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de Parkinson, transtornos depressivos e distrbios dolorosos, respectivamente. Entretanto, o sistema dopaminrgico mesolmbicomesocortical tambm sofre controle superior dos eixos de resposta
ao estresse (hipotlamo-pituitria-adrenal e amgdala lateral-locus
coeruleus), sugerindo que a convico e a expectativa positiva podem
modificar a resposta ao estresse e conduzir o efeito placebo para muitos
distrbios psicossomticos como hipertenso, angina, doena intestinal
inflamatria e asma, dentre outras29.

CONCLUSO
Em vista do crescente nmero de pesquisas que atestam a existncia e a dinmica do fenmeno placebo-nocebo, a classe mdica
comea a ter acesso a evidncias cientficas que justificam a incorporao de atitudes humanizadas na relao com seus pacientes, a fim
de incrementar a eficcia dos tratamentos convencionais com esta
teraputica psiconeurofisiolgica.
Dedicando uma parte do tempo da consulta tcnica e objetiva
escuta solidria da subjetividade psicosocioambiental que permeia a
individualidade humana, o mdico saber como estimular as expectativas conscientes positivas dos pacientes no sentido curativo dos distrbios que os acompanham (efeito placebo), podendo acrescentar aos
modernos protocolos teraputicos um incremento de melhora excludo das estatsticas vigentes. Por outro lado, dispensar maior vigilncia
s palavras, gestos e atitudes permeados por sentimentos destitudos
dos valores tico-humanistas que, ao induzirem expectativas negativas
nos pacientes (efeito nocebo), podero despertar efeitos iatrognicos
contrrios ao ideal de cura dos tratamentos propostos.
No entanto, pelos resultados apresentados, no temos como inferir
uma suposta especificidade e magnitude do fenmeno placebo-nocebo
de forma generalizada. Dependendo do tipo de sintoma ou doena, da
informao transmitida ao paciente, da expectativa (associada ou no
sugesto verbal), das experincias prvias do paciente com as diversas
situaes e tratamentos (condicionamento operante), da sensibilidade
individual etc., os efeitos da interveno placebo-nocebo podem diferir
na magnitude e na especificidade, envolvendo diferentes mecanismos
psicolgicos e suas respectivas reas cerebrais.

SUMMARY
PSICONEUROPHYSIOLOGIC

BASES

OF

THE

PLACEBO - NOCEBO

PHENOMENON: SCIENTIFIC EVIDENCES THAT VALUE THE HUMANIZATION

OF THE DOCTOR-PATIENT RELATIONSHIP

Aspect quite valued in the medical systems of all of the times, the
doctor-patient relationship assumed secondary importance in the
current biomedical model, depriving the modern therapeutic arsenal of
a psyconeurophisiological intervention capable to complement the
resolution of many organic disturbances. With the intention of rescuing
this and other benefits, countless proposed by the humanization of the
medicine have been appearing in the several sections of the health,
remaining to scientific thought accept that this subjective relational
increment can increase the effectiveness of the conventional
treatments. Working as sensitization element, the recent experimental
studies illustrate the possible benefits or harms that a doctor-patient
relationship more or less humanized can provoke in the evolution of the
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TEIXEIRA MZ
diseases. Uniting the theories of classical conditioning and conscious
expectation, the researches suggest that the doctors posture,
permeated by positive or negative manifestations (comments,
suggestions, attitudes etc.), it can exercise similar influences in the
patients psyche, unchaining favorable or unfavorable neurophysiologic
answers, acting as therapeutic or iatrogenic instrument, respectively.
[Rev Assoc Med Bras 2009; 55(1): 13-8]
KEY WORDS: Placebo effect. Physician-patient relationship. Humanism.
Humanization of assistance.

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Artigo recebido: 22/08/08

Aceito para publicao: 13/10/08

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