Guia - para - Avaliação - de - Segurança - de - Produtos - Cosmeticos - 2012 PDF

Guia para Avaliao de
Segurana de Produtos
Cosmticos
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - Anvisa
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2 Edio
Agncia Nacional de Vigilnia Sanitria | Anvisa

Cosmticos
2 Edio
Braslia
2012
Copyright 2012. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
(Anvisa)
2 Edio
Presidenta da Repblica
Dilma Rousseff
Ministro da Sade
Alexandre Padilha
Diretor-presidente
Dirceu Brs Aparecido Barbano
Adjunto do Diretor-Presidente
Luiz Roberto da Silva Klassmann
Diretores
Jos Agenor lvares da Silva
Jaime Csar de Moura Oliveira
Adjuntos
Neilton Arajo de Oliveira
Luciana Shimizu Takara
Chefe de Gabinete
Vera Maria Borralho Bacelar
Gerente Geral de Cosmticos

Josineire Melo Costa Sallum
Tcnicos da Gerncia Geral de cosmticos
Christiane da Silva Coelho
Mariana Denardin Klein
Renata Patrcia de Abreu Fernandes
Grupo de Trabalho
Carla Regina Cmara Barrichello - Associao Brasileira da Indstria de Higiene Pessoal,
Perfumaria e Cosmticos (Abihpec)
Dermeval de Carvalho - Associao Brasileira de Cosmetologia (ABC)
Flavia Alvim SantAnna Addor - Laboratrio Privado
Idalina Maria Nunes Salgado Reis dos Santos - Laboratrio Privado
Octvio Augusto Frana Presgrave Laboratrio Oficial
Philippe Masson- Laboratrio Privado
Samuel dos Santos Guerra Filho- Laboratrio Privado
Colaboradores ad-hoc
Maria Vitria Lopes Badra Bentley - Universidade de So Paulo (USP)
Paulo Sergio Lopes de Oliveira - Laboratrio de Gentica e Cardiologia Molecular, Instituto
do Corao (InCor) HC - FMUSP
Pedro Edson Moreira Guimares- Laboratrio de Gentica e Cardiologia Molecular,
Instituto do Corao (InCor) HC - FMUSP
Renata Amaral - Associao Brasileira da Indstria de Higiene Pessoal, Perfumaria e
Cosmticos (Abihpec)
Sandra Medina - Associao Brasileira da Indstria de Higiene Pessoal, Perfumaria e
Cosmticos (Abihpec)
Vanessa Melo Silva - Laboratrio Privado
Capa, projeto grfico e diagramao
Camila Medeiros (Uncom/Ascec/Anvisa)

Cosmticos
Sumrio
Introduo.........................................................................................9
Consideraes gerais na avaliao de segurana de produtos
cosmticos........................................................................................10
Risco cosmtico..................................................................................11
Critrios a serem observados na avaliao de segurana do produto
cosmtico...........................................................................................12
Avaliao toxicolgica dos ingredientes a serem utilizados em
formulaes cosmticas.................................................................15
Caracterizao....................................................................................15
Aplicao cosmtica...........................................................................16
Dados toxicolgicos............................................................................16
Margem de segurana.........................................................................19
Modelos in silico para avaliao toxicolgica de ingredientes...............22
Outras informaes disponveis sobre os ingredientes.........................23
Ensaios pr-clnicos.........................................................................23
Os 3 Rs..................................................................................................... 24
Mtodos vlidos e validados................................................................25
Experimentao animal.......................................................................26
Metodologias in vivo............................................................................27
Ensaios in vitro....................................................................................31
Ensaios clnicos . .............................................................................36
Estudos de compatibilidade ...............................................................37
Estudos de aceitabilidade . .................................................................40
Avaliao de segurana baseada na semelhana de produtos..42
tica e boas prticas clnicas na avaliao de segurana de
produtos cosmticos em humanos...................................................47
Cosmetovigilncia............................................................................48
Anexo I: Modelo de relatrio para ensaios pr-clnicos...............50
Anexo II: Mtodos com aceitao regulatria...............................52
Anexo III: Modelo de relatrio para ensaios clnicos....................52
Anexo IV: Atributos de segurana..................................................54
Ensaios para pblicos especficos.................................................56
Definies e terminologia................................................................56
Referncias Bibliogrficas..............................................................59
Guia para Avaliao de Segurana de Produtos Cosmticos
Introduo
A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria- Anvisa, em consonncia com
a sua misso de promover e proteger a sade da populao e intervir nos
riscos decorrentes da produo e do uso de produtos e servios sujeitos vigilncia sanitria, em ao coordenada com os estados, os municpios e o Distrito
Federal, de acordo com os princpios do Sistema nico de Sade, para a melhoria da qualidade de vida da populao brasileira, por meio da Gerncia
Geral de Cosmticos, coordenou um grupo de trabalho constitudo por
pesquisadores, representantes do setor produtivo e Laboratrios Oficiais,
para reviso do Guia para Avaliao de Segurana de Produtos Cosmticos, que teve sua primeira publicao no ano de 2003. Este Guia,
de carter orientativo, tem como objetivo sugerir critrios para avaliao
de segurana dos produtos cosmticos e fornecer os subsdios para este
fim, no limitando as empresas de apresentarem alternativas de avaliaes
de segurana (BRASIL, 1976; BRASIL, 1977; BRASIL, 1999; BRASIL,
2003; BRASIL, 2007).
A avaliao da segurana deve preceder a colocao do produto cosmtico
no mercado. A empresa responsvel pela segurana do produto cosmtico, conforme assegurado pelo Termo de Responsabilidade apresentado
no ato da regularizao do produto, onde a mesma declara possuir dados
comprobatrios que atestam a sua eficcia e segurana.
Uma vez que o produto cosmtico de livre acesso ao consumidor, o mesmo deve ser seguro nas condies normais ou razoavelmente previsveis de
uso. A busca dessa segurana deve incorporar permanentemente o avano
do estado da arte da cincia cosmtica.
Com o objetivo de facilitar a leitura deste guia, a expresso Produtos Cosmticos, de Higiene Pessoal e Perfumes ser substituda pela expresso produtos cosmticos abrangendo assim, toda a classe designada anteriormente.
Consideraes gerais na avaliao de

segurana de produtos cosmticos
de inteira responsabilidade do fabricante, do importador ou do responsvel pela colocao do produto no mercado, garantir sua segurana para os
consumidores, nas condies normais ou razoavelmente previsveis de uso.
Considerando que a ausncia de risco no existe e, dadas as dificuldades
para estabelecer conceitos relativos a uma condio razoavelmente previsvel de uso, o responsvel por um produto cosmtico deve empregar
recursos tcnicos e cientficos suficientemente capazes de reduzir possveis
danos aos usurios, ou seja:
a) formular o produto com ingredientes referenciados, conforme estabelecido nas RDC 211/05 e Portaria 295/98 e suas atualizaes, e reconhecidamente seguros (BRASIL, 2005a; BRASIL, 1998);
b) obter dados de segurana dos produtos acabados;
c) seguir as Boas Prticas de Fabricao e Controle, conforme estabelecido
na Portaria 348/97 e suas atualizaes (BRASIL, 1997);
d) fornecer informaes ao consumidor, da maneira mais clara possvel, a
fim de evitar o uso inadequado do produto;
e) avaliar as reaes ocasionadas por produtos cosmticos disponveis no
mercado, utilizando-se das ferramentas da Cosmetovigilncia (BRASIL,
2005b);
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Em razo da grande complexidade que envolve parmetros relacionados

avaliao do risco, algumas consideraes se tornam necessrias:
Perigo: propriedade intrnseca de um ingrediente. o potencial de causar
um dano, sem relao com a dosagem ou a exposio.
Dano: a leso ou reao causada pelo ingrediente ou associao de ingredientes de um produto.
Risco: a probabilidade de ocorrncia do dano, em funo do nvel de
exposio.
A avaliao da segurana est baseada na avaliao do risco e deve considerar os parmetros toxicolgicos dos ingredientes com base em dados
atualizados, observadas as condies de uso do produto cosmtico e o
perfil do consumidor alvo (ROGIERS; PAUWELS, 2008).
Risco cosmtico
Risco Cosmtico a probabilidade de ocorrncia de uma das reaes descritas abaixo:
Irritao: Processo inflamatrio que ocorre na rea de contato com o
produto, podendo ocorrer aps a primeira aplicao (irritao primria)
ou com a continuidade do uso (irritao acumulada). determinada por
um dano tecidual agudo ou crnico de intensidade variada. dependente
da concentrao dos ingredientes no produto final, da formulao como
um todo, quantidade aplicada, frequncia e modo de aplicao (SAMPAIO & RIVITTI, 2007).
Sensibilizao: Processo inflamatrio que envolve mecanismo imunolgico, do tipo celular, com tempo de contato varivel, de alguns dias ou
mesmo alguns anos, at que o organismo reconhea um ou mais ingredientes como alergnico. Em geral, uma resposta que no ocorre nas primeiras
11
aplicaes, a no ser que o indivduo j se encontre sensibilizado a um dos

ingredientes do produto, podendo aparecer em outra rea, diferente da
rea de aplicao. O processo alrgico pode decorrer tanto em funo dos
ingredientes isolados, quanto da interao entre eles no produto, formando novo componente (SAMPAIO; RIVITTI, 2007).
As respostas de irritao e sensibilizao do ponto de vista clnico so semelhantes, caracterizadas pela ocorrncia de um ou mais dos seguintes sinais
clnicos: eritema, edema, ppula e pstula. Diferenciam-se pelo fato da
irritao ser dose dependente, enquanto que a sensibilizao no: o indivduo uma vez sensibilizado desenvolver a reao a toda exposio ao(s)
ingrediente(s) (SAMPAIO; RIVITTI, 2007).
Sensaes de desconforto: so reaes comuns a cosmticos, caracterizadas por sintomas subclnicos que podem sinalizar uma irritao: ardncia,
prurido/coceira, dor, pinicao, etc (SAMPAIO; RIVITTI, 2007).
Efeito sistmico: Resulta da passagem de quaisquer ingredientes do produto, para a corrente circulatria, independentemente da via de aplicao.
O risco sistmico avaliado a partir dos dados relativos aos ingredientes
(CASARETT; KLAASSEN; DOULL, 2008).
Critrios a serem observados na avaliao de

segurana do produto cosmtico
A maioria das informaes necessrias na avaliao do risco potencial de
um produto cosmtico resulta do conhecimento dos ingredientes que
compem sua frmula. So eles que podem, diretamente, ser os responsveis por qualquer efeito local e sistmico. Contudo, a frmula do produto
acabado tambm pode interferir, medida que facilita a absoro total ou
parcial dos ingredientes. Alm disso, as possveis interaes, resultantes da
associao entre os ingredientes, podem influenciar no risco potencial de
um produto.
12
A avaliao de segurana de um produto cosmtico pressupe uma abordagem caso a caso, observando-se, preliminarmente, todas as informaes
disponveis que contribuam para o conhecimento do risco potencial, em
condies normais ou razoavelmente previsveis de uso.
Embora os produtos cosmticos sejam aplicados topicamente, um ou mais
de seus ingredientes podem permear a barreira cutnea, enquanto que
outros, devido sua apresentao e modo de uso, podem ser ingeridos
ou inalados, como por exemplo, os dentifrcios, enxaguatrios bucais e
spray para cabelos. Portanto, devem-se considerar, em todos os casos, os
seguintes parmetros (BETTON, 2007):
Condies de uso:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Grupo de produto e finalidade de uso;

Quantidade de produto por aplicao;
Modo de aplicao;
Tempo de contato;
Consumidor alvo;
Advertncias e restries de uso;
Condies previsveis de uso e uso inadequado;
Frequncia de uso:
Aplicao regular e prolongada, como por exemplo, os produtos
para cuidados pessoais (desodorantes, hidratantes corporais, etc);
Aplicao ocasional, geralmente produtos com funo especfica
(tintura capilar, depilatrio, esfoliantes, etc);
Aplicao regular, durante um tempo limitado de contato, de acordo
com a frequncia de uso, como no caso dos produtos enxaguveis
(xampus, sabonetes, etc).
9. rea e superfcie de aplicao;
Aplicao em reas especficas e limitadas, por exemplo, perfumes,
esmaltes e outros;
13
Aplicao extensa sobre a pele, como os produtos para cuidado do

corpo;
Aplicao sobre mucosas (cavidade oral, rgos genitais externos),
como por exemplo, batom, dentifrcios, sabonetes ntimos, etc;
Aplicao na rea dos olhos (sombras, delineadores, cremes, etc);
Aplicao no cabelo, com ou sem enxgue (xampus, condicionadores, tinturas capilares, etc).
Composio do produto:

Frmula quali-quantitativa;
Existncia de restries ou regulamentaes especficas dos ingredientes;
Dados toxicolgicos dos ingredientes;
Possveis interaes entre ingredientes (ex: alterao na permeabilidade
cutnea, gerao de subprodutos, etc);
Nvel de exposio;
Avaliao/Clculo da Margem de segurana para os ingredientes, em
casos especficos.
Histrico e conhecimento do produto:
Dados disponveis sobre o prprio produto e/ou sobre produtos semelhantes, incluindo dados de Cosmetovigilncia;
Dados experimentais existentes sobre o prprio produto e/ou sobre
produtos semelhantes, em relao avaliao de risco;
Literaturas de reconhecido valor cientfico: revistas especializadas, rgos regulatrios, entidades do setor privado e entidades afins;
Resultados de testes de segurana e de pesquisas complementares prprias da empresa.
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Avaliao toxicolgica dos ingredientes

a serem utilizados em formulaes
cosmticas
Os ingredientes cosmticos podem ser sintticos, naturais, produtos de
biotecnologia ou associao de ingredientes, como por exemplo, as fragrncias. A avaliao de segurana desses ingredientes, semelhana de outras
substncias qumicas, deve seguir rigoroso delineamento cientfico para
fornecer bases tcnicas adequadas para formulao de produtos seguros.
Os parmetros a serem contemplados na avaliao da segurana so:
Caracterizao
necessria a disponibilizao dos seguintes dados, para qualquer ingrediente (BRASIL, 1998):
Nome comercial;
Nomenclatura INCI (International Nomenclature Cosmetic Ingredient),
quando houver;
Nmero CAS (Chemical Abstracts Service) ou EINECS (European Inventory
of Existing Chemical Substances), quando houver;
Especificaes fsico-qumicas (incluindo determinao de impurezas),
microbiolgicas e de estabilidade;
Mtodo de identificao;
Restrio de uso;
Condies particulares de estocagem e manuseio.
15
Aplicao cosmtica

Funo e finalidade;
Concentrao de uso indicada pelo fornecedor;
Restries regulamentares de uso;
Outros usos.
Dados toxicolgicos
A avaliao de toxicidade de um ingrediente cosmtico est intimamente relacionada natureza fsico-qumica do ingrediente e metodologia de avaliao
utilizada (via de administrao, tempo e freqncia de exposio, entre outros).
Por esta razo, guardadas as respectivas particularidades de cada ingrediente, o
SCCNFP- Scientific Committee on Cosmetics and Non Food Products, anteriormente designado como Scientific Committee on Consumer Products (SCCP) e,
atualmente, designado como Scientific Committee on Consumer Safety (SCCS)
tem indicado a realizao dos seguintes ensaios pr-clnicos:

Toxicidade sistmica aguda;

Corrosividade e irritao drmica;
Sensibilizao cutnea;
Absoro/penetrao cutnea;
Doses repetidas;
Mutagenicidade/genotoxicidade;
Toxicidade subaguda e subcrnica;
Irritao ocular;
Irritao de mucosas;
Efeitos txicos induzidos pela radiao UV (fototoxicidade, genotoxicidade, fotoalergia);
Carcinogenicidade;
Toxicidade do desenvolvimento e reprodutiva (teratogenicidade);
Toxicocintica e Toxicodinmica.
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Segundo o Guidance for the testing of cosmetic ingredients (SCCS, 2010), os

seis primeiros testes tm sido considerados os ensaios toxicolgicos mnimos, ficando os demais sujeitos avaliao.
A avaliao dos efeitos sistmicos constitui uma das primeiras etapas na
avaliao de segurana de ingredientes cosmticos. Entretanto, deve ficar
esclarecido que a sua utilizao est sujeita a uma srie de parmetros interativos e, sobretudo, slidos e robustos conhecimentos de Toxicologia.
A toxicocintica pode ser usada para descrever o caminho do ingrediente aps alcanar a corrente circulatria. A determinao dos parmetros
farmacocinticos definida atravs de modelos matemticos onde so
utilizadas informaes relativas absoro, distribuio, metabolizao e
excreo. O estudo farmacocintico importante, pois permite inferir se
os danos ocasionados custa de ingredientes cosmticos que ocorreram per
si so resultantes de um processo de biotransformao. Embora a literatura
para a determinao de parmetros farmacocinticos seja vastssima, o mtodo OECD 417 dever ser utilizado uma vez que j est validado.
O termo toxicodinmica representa o processo de interao de um ingrediente cosmtico com os stios alvos, podendo resultar possveis efeitos adversos.
Dados do SCCNFP e SCCP descrevem os fundamentos dos testes destinados avaliao da toxicidade sistmica de ingredientes cosmticos e suas
respectivas bibliografias (SCCP, 2006).

Absoro/penetrao cutnea in vitro - OECD 428

Carcinogenicidade - teste de carcinogenicidade - OECD 452 e EC B. 30
Carcinogenicidade/toxicidade crnica combinada - OECD 453 e EC B. 33
Irritao cutnea - OECD 404 e EC B.4
Irritao de membranas mucosas - OECD 405 e EC B.5
Mutagenicidade - teste de mutao bacteriana reversa (teste de Ames)
- OECD 471 e EC B.13/14
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Mutagenicidade - teste de aberrao cromossmica em clulas humanas

OECD 473 e EC B.10
Mutagenicidade - teste de mutao gentica de clulas de mamferos OECD 476 e EC B.17
Teratogenicidade - roedores e no roedores - OECD 414 e EC B.31
Toxicidade aguda - doses fixas - OECD 420 e EC B.1 bis
Toxicidade aguda - determinao da faixa exposio - OECD 423 e EC B.tris
Toxicidade aguda - procedimento up and down - OECD 425
Toxicidade crnica - OECD 452 e EC B. 30
Toxicidade drmica - DR* - 28 dias - OECD 410 e EC B.9
Toxicidade inalatria - DR - 28 dias - OECD 412 e EC B.8
Toxicidade oral - DR - 28 dias - OECD 407 e EC B.7
Toxicidade subcrnica - drmica - roedores - DR - 90 dias - OECD
411 e EC B. 28
Toxicidade subcrnica - oral - no roedores - DR - 90 dias - OECD
409 e EC B. 27
Toxicidade subcrnica - oral - roedores - DR - 90 dias - OECD 408 e
EC B. 26
Toxicidade subcrnica -inalatria - roedores- DR - 90 dias - OECD
413 e EC B.29
Toxicocintica - OECD 417 e EC B. 36
Toxicologia desenvolvimental e reprodutiva - toxicidade para duas geraes - OECD 416 e EC B.35
* DR - Dose Repetida
18
Margem de segurana
O produto cosmtico deve ser seguro para o usurio nas condies normais ou razoavelmente previsveis de uso. Isto significa que os ingredientes
devem ser incorporados na frmula do produto cosmtico num nvel de
concentrao que apresente uma margem de segurana adequada.
A margem de segurana/margin of safety (MS) definida como a relao entre
a dose experimental mais elevada que no produz qualquer efeito sistmico
adverso (NOAEL Non observed adverse effect level/nenhum efeito adverso
observado) e a dose diria absorvida (SED Systemic Exposure Dose/Dose de
Exposio Sistmica), a qual o usurio pode ser exposto por via cutnea:
MS =
NOAEL
SED
O NOAEL representa a maior dose da substncia administrada em um

estudo de toxicidade subcrnico (doses repetidas de 30, 60 e 90 dias) em
que no se observa nenhum efeito adverso nos animais de experimentao.
Esta informao deve ser obtida diretamente com o fornecedor da matriaprima, atravs dos dados toxicolgicos da mesma, ou ainda nos bancos de
dados de informaes toxicolgicas da substncia.
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A SED representa a dose diria absorvida, que para a rea cosmtica e

dermatolgica, refere-se estimativa de absoro pela pele, quando do
contato com a substncia. A dose diria absorvida pode ser calculada de
duas maneiras, de acordo com os dados disponveis.
Onde:
PA (Percutaneous Absorption/Absoro Percutnea): informao obtida
de acordo com dados toxicolgicos fornecidos por estudos de permeao
da matria-prima. No caso de ausncia desta informao, deve considerarse como a absoro total da substncia pela pele.
S (Surface/superfcie): a estimativa da superfcie total da pele (em rea)
na qual haver contato com a matria-prima.
60 kg: Corresponde ao peso mdio de um adulto normal. Esse dado poder ser readequado conforme a caracterstica da populao a que se destina
o produto. Ex: bebs.
1000: um valor constante e corresponde ao fator de correo de variao
intra e inter espcies (10 x 10 x 10).
F (Frequence/Frequncia): corresponde ao numero de aplicaes dirias.
20
Ou ainda:
Onde:
A (Absorption/Absoro): informao em porcentagem obtida de acordo com dados toxicolgicos fornecidos por estudos de permeao para a
matria-prima. No caso de ausncia desta informao deve considerar-se
como permeao total da substncia, ou seja, 100%.
I (Ingredient/Ingrediente): quantidade estimada de matria-prima que
entrar em contato com a pele. Este clculo, por sua vez, leva em conta:
a concentrao da matria-prima no produto final;
a quantidade estimada de uso do produto final, em cada aplicao pelo
consumidor, de acordo com modo de uso e rea total;
o nmero total de aplicaes dirias preconizadas para o produto final.
Na avaliao da margem de segurana de ingredientes cosmticos a serem
aplicados em pele ntegra e tambm para os destinados ao pblico infantil,
o valor obtido no deve ser menor que 100.
No entanto, este valor estimado no deve ser utilizado quando a toxicidade
no est relacionada concentrao de uso do ingrediente, a exemplo de
substncias potencialmente mutagnicas, carcinognicas ou de algumas
substncias que apresentem efeitos na reproduo (PAUWELS; ROGIERS, 2004; SCCP, 2006).
21
Modelos in silico para avaliao toxicolgica de

ingredientes
A avaliao de toxicidade de um ingrediente cosmtico est relacionada a
algumas de suas propriedades fsico-qumicas, dentre elas: estrutura qumica e molecular, massa molecular, solubilidade e coeficiente de partio. A
interao qumica da molcula com as estruturas biolgicas pode ser avaliada atravs de modelos matemticos, genericamente designados in silico,
tais como SAR (structure-activity relationship - relao estrutura-atividade)
e QSAR (quantitative structure activity relationship - relao quantitativa
estrutura-atividade (PRATIM ROY et al., 2009). Entende-se por um modelo in silico aquele que, baseado em um conjunto de dados experimentais, gera um modelo matemtico que reflete os resultados previamente
obtidos e auxilia na extrapolao dos mesmos na predio computacional de respostas ou estados de outros sistemas. No caso de ingredientes
cosmticos, esses modelos alternativos podem auxiliar na pr-seleo de
matrias-primas pela identificao de substncias com diferentes nveis
de segurana (DE GROOT; McMURRY; MOISE, 2008) e consequentemente diminurem custos, j que pode identificar ativos com alto grau de
toxicidade e elimin-los do desenvolvimento do produto. Os modelos hoje
validados em animais e em modelos in vitro extrapolam os dados gerados
para o esperado em humanos, sendo assim um modelo preditivo. So estes
dados experimentais que alimentam as equaes matemticas nos modelos
in silico. Os resultados obtidos com modelos in silico devem, portanto, ser
avaliados com muita cautela j que realizam predies baseadas em predies, pois os protocolos-base validados per si so predies dos modelos in
vivo (VALERIO, 2009).
Apesar dos estudos j realizados, atualmente a compreenso acerca do assunto ainda restrita e decorre da limitao dos modelos computacionais
ainda disponveis. Essas ferramentas esto em fase de desenvolvimento e
validao (VALERIO, 2009) e sua utilizao deve ser exercida por um
profissional capacitado, no sendo de forma alguma seu uso trivial. A interpretao dos resultados deve ser feita com muita cautela, no podendo
substituir modelos in vitro e/ou in vivo.
22
Outras informaes disponveis sobre os

ingredientes
Agncias governamentais americanas, integradas instituio denominada
Inter-Agency Testing Committee (ITC), j contam com importantes setores
regulatrios que esto trabalhando na avaliao da relao da estrutura atividade, a saber: Environmental Protection Agency, Food and Drug Administration, National Cancer Institute, National Toxicology Program e National
Institute for Ocupational Safety and Health.
Os fornecedores de ingredientes constituem fonte de informao. No entanto, dados tambm podero ser obtidos atravs de literatura cientfica,
bancos de dados, rgos regulatrios e institucionais: Agncia Nacional
de Vigilncia Sanitria (Anvisa), Food Drug Administration (FDA), Scientific Committee on Consumer Safety (SCCS), Organization for Economic
Co-operation and Development (OECD), U.S. Environmental Protection
Agency (EPA), European Chemicals Bureau (ECB), The European Cosmetics
Association (COLIPA), Personal Care Products Council (PCPC), Cosmetic
Ingredient Rewiew (CIR), International Fragrance Association (IFRA), entre
outros. importante observar que deve ser respeitada a legislao de cada
pas onde o produto ser comercializado.
Ensaios pr-clnicos
Caso no haja risco previsvel decorrente do uso do produto, pode-se avaliar a frmula per si para determinar a aceitabilidade dos ingredientes nas
condies de uso do produto acabado. Por razes ticas, quando o risco
previsvel no pode ser suficientemente conhecido deve-se recorrer, segundo o nvel de conhecimento, a mtodos experimentais, in vitro ou in vivo.
recomendado que os relatrios dos ensaios pr-clnicos contenham as
informaes do modelo constante do anexo I.
23
Os 3 Rs
O princpio dos 3Rs est baseado no conceito definido por William Russell
e Rex Burch, em 1959, no livro Principles of Humane Experimental Technique, representando o refinamento, reduo e substituio (Refinement,
Reduction e Replacement). Tem como estratgia, uma pesquisa racional
minimizando o uso de animais e o seu sofrimento, sem comprometer a
qualidade do trabalho cientfico que est sendo executado, visualizando,
futuramente, a total substituio de animais por modelos experimentais
alternativos (RUSSEL; BURCH, 1959). A ideia de ensaios alternativos
muito mais abrangente do que a substituio do uso de animais, incluindo
tambm a questo da reduo e refinamento na utilizao dos mesmos
(BALLS, 2009; PRESGRAVE, 2009).
Refinamento
O termo refinamento tem sido empregado para descrever a modificao
de algum procedimento operacional com animais, objetivando minimizar
a dor e o estresse. A experincia da dor e do estresse tem, como resultado,
mudanas psicolgicas que aumentam a variabilidade experimental dos resultados. O interesse dos cientistas assegurar que as condies ambientais
para os animais sejam as melhores possveis. Os testes considerados menos
invasivos podem ser utilizados para diminuir a angstia causada durante
o estudo. Alm disso, importante que toda a equipe envolvida seja bem
treinada e competente no que se refere correta atitude em relao aos
animais.
Reduo
A concepo de reduo como alternativa estratgica, resulta em menor
nmero de animais sendo utilizados para obter a mesma informao ou
maximizao da informao obtida por animal.
24
Substituio
Qualquer mtodo cientfico que empregue material no senciente em
substituio ao uso de animais vertebrados vivos. Pode-se citar a proposta
de obteno de clulas, tecidos ou organismos para subsequentes estudos
in vitro ao invs do sacrifcio de animais.
Mtodos vlidos e validados

Para que um mtodo alternativo possa ser adotado oficialmente, ele precisa
passar por estudos colaborativos internacionais (validao) e ser publicado
em compndios oficiais (aceitao regulatria). Isto faz com que a substituio completa de animais ainda no seja possvel (ICCVAM, 1997;
OECD, 2005).
Os mtodos alternativos podem ser divididos em:
Mtodos alternativos vlidos: so tcnicas que no necessariamente
tenham passado pelo processo completo de validao, mas para as quais
existe quantidade de dados suficientes provando sua relevncia e confiabilidade (PAUWELS; ROGIERS, 2004).
Mtodos alternativos validados: so os mtodos para os quais a relevncia e
confiabilidade esto estabelecidas para um propsito particular de acordo com
critrios determinados por rgos oficiais (PAUWELS; ROGIERS, 2004).
Conforme Decreto 6.899/09, que regulamenta a Lei 11.794/2008, os
mtodos alternativos so procedimentos validados e internacionalmente
aceitos que garantam resultados semelhantes e com reprodutibilidade para
atingir, sempre que possvel, a mesma meta dos procedimentos substitudos por metodologias que: no utilizem animais; usem espcies de ordens
inferiores; empreguem menor nmero de animais; utilizem sistemas orgnicos ex vivos; ou diminuam ou eliminem o desconforto (BRASIL, 2008;
BRASIL, 2009a).
25
A validao e aceitao regulatria de novos mtodos so dinmicas,

portanto, recomenda-se uma consulta peridica da situao dos diversos
ensaios. medida que os mtodos sejam validados e obtenham aceitao regulatria por rgos oficiais (OECD, FDA, etc.), esses assumem o
mesmo status perante a Anvisa. Os dados obtidos a partir de mtodos que
no apresentem tal status, apesar de no possurem aceitao regulatria,
podem servir como evidncia e informao complementar para avaliao
de segurana.
Os mtodos com aceitao regulatria e a sua respectiva referncia no Guia
de Teste da OECD esto relacionados no anexo II.
Experimentao animal
A experimentao animal tem servido, ao longo de muitos anos, como um
meio de se determinar a eficcia e a segurana de diversas substncias e
produtos, em diversas reas.
A princpio, qualquer animal pode servir experimentao, entretanto, tem-se
procurado utilizar um modelo que apresente melhor resposta a um determinado
estmulo,sejaporsuamaiorsensibilidade,facilidadedemanejoeevidenciaodo
efeito ou por sua semelhana anatmica, fisiolgica ou metablica com o
homem. Os animais de laboratrio devero ser utilizados sempre que no
existam mtodos alternativos validados que os substituam ou, em casos especficos, aps screening com mtodos in vitro e/ou matemticos validados,
precedendo, dessa forma, os estudos clnicos (PRESGRAVE, 2009).
Cabe ressaltar que a utilizao de animais deve, obrigatoriamente, seguir
os preceitos do rigor cientfico e da tica que norteiam os desenhos experimentais com modelos biolgicos, bem como as normas de bioterismo preconizadas internacionalmente, de forma a contribuir para o refinamento
dos ensaios e a diminuio do sofrimento a que possam ser submetidos durante a realizao de ensaios biolgicos. A no observncia dessas condies
26
pode comprometer os resultados dos estudos (CANADIAN COUNCIL

ON ANIMAL CARE, 1998; LAPCHIK; MATTARAIA, 2009).
Diversos documentos tm sido publicados no sentido de orientar o manuseio de animais de experimentao: no Canad, o Canadian Council on
Animal Care publicou o Guide to the Care and Use of Experimental Animals;
nos Estados Unidos, o Animal Welfare Act e a emenda 7 USC, 2131-2156;
na Europa, as Diretivas 86/609/EC e 2003/65/EC regulamentam o uso
cientfico de animais. No Brasil, o assunto regulamentado pela Lei
11.794/2008 (BRASIL, 2008).
Apesar de contestados, os mtodos em animais ainda vm sendo amplamente utilizados em diversas reas, incluindo pesquisa bsica, avaliao de
toxicidade para diferentes finalidades, controle de qualidade, entre outras.
Entretanto, para que estes ensaios sejam realizados, diversos aspectos devem
ser considerados, incluindo os que envolvem o uso tico destes animais e,
de acordo com a Lei 11.794/2008, os experimentos envolvendo animais
devem ser aprovados por uma Comisso de tica no Uso de Animais CEUA (BRASIL, 2008; BRASIL, 2009a).
Na rea cosmtica, os animais podem ser utilizados para avaliar os riscos
potenciais envolvidos, seja irritao, alergia ou efeitos sistmicos a curto e
longo prazo (PAUWELS; ROGIERS, 2004).
Metodologias in vivo
Toxicidade aguda oral:
Mtodo de Doses Fixas
Normalmente so utilizados 5 animais de um nico sexo por cada
nvel de dose (5, 50, 300 e 2000 mg/kg, excepcionalmente, pode-se
usar 5000 mg/kg), por meio de gavagem. A dose inicial usada a partir
de observaes prvias, onde usada a dose que causa ligeiros sinais de
toxicidade, sem causar efeitos severos ou morte. Os grupos (de doses)
27
subsequentes so administrados em funo da presena ou ausncia de

sinais de toxicidade, dessa forma, aumentando ou diminuindo para o
nvel imediatamente prximo. Os animais devem passar por observaes de peso (pelo menos uma vez por semana) e sinais de toxicidade
(monitoramento dirio, no mnimo por 14 dias), alm de necrpsia.
Mtodo Up-and-Down
O teste principal realizado aps o teste limite, que servir de base para
as doses a serem utilizadas. Para a determinao da toxicidade aguda
oral, um animal administrado por gavagem. Aps 48 horas, outro
animal administrado usando-se uma dose superior ou inferior (com
fator 3.2), em funo da mortalidade. Os critrios para a interrupo
do ensaio so determinados de forma a manter o menor nmero de
animais possvel para a determinao da toxicidade. Um tratamento
adequado dos resultados aplicado para fornecer a concluso final.
Mtodo de Classes
A substncia administrada por gavagem, na concentrao previamente estabelecida, em um grupo de 3 animais, uma nica vez.
Um prximo passo executado, em funo dos sinais de toxicidade,
podendo-se seguir por: a) nenhum teste adicional necessrio; b) usar
um grupo adicional de 3 animais com a mesma dose; ou c) usar um
grupo adicional de 3 animais com uma dose superior ou inferior.
Irritao/Corrosividade Ocular
O teste se baseia na instilao da amostra teste, pura ou diluda, de acordo
com o uso, no saco conjuntival de coelhos albinos Nova Zelndia. As leituras das leses de conjuntiva (hiperemia, quimose e secreo), ris (irite)
e crnea (densidade e rea de opacidade) so realizadas nos dias 1, 2, 3 e 7
aps a aplicao, podendo se prolongar at o 28 dia, seguindo a escala de
Draize. Ingredientes ou produtos acabados com pH igual ou menor que
2,0 ou igual ou superior a 11,5 so considerados corrosivos e no devem
ser avaliados.
28
Irritao/Corrosividade Cutnea
A irritao drmica pode ser conceituada como danos reversveis ocasionados pele (eritemas, ressecamento e edema) aps a aplicao da substncia
teste e posterior avaliao segundo a escala de Draize. O ensaio se baseia
na aplicao da amostra teste, pura ou diluda (de acordo com o uso), no
dorso tricotomizado de coelhos albinos Nova Zelndia. Ingredientes ou
produtos acabados com pH igual ou menor que 2,0 ou igual ou superior a
11,5 so considerados corrosivos e no devem ser avaliados.
Avaliao da Irritao Primria
A amostra mantida sob patch oclusivo por 4 horas, quando retirada
com soluo fisiolgica de cloreto de sdio a 0,9% ou gua destilada. As
leituras de eritema e edema so realizadas 24 e 72 horas aps a aplicao.
Avaliao da Irritao Acumulada
A amostra mantida sob patch oclusivo por 4 horas, quando retirada com
soluo fisiolgica de cloreto de sdio a 0,9% ou gua destilada. As aplicaes so realizadas durante um perodo de 10 dias consecutivos. As leituras
de eritema e edema so realizadas 24 e 72 horas aps a ltima aplicao.
Sensibilizao Drmica
O desenvolvimento de reaes de sensibilizao envolve um grande nmero de
processos imunolgicos. Este ensaio se destina a avaliar o potencial alergnico
de ingredientes e produtos cosmticos, quando aplicados na pele de animais
de experimentao. A pele de porquinhos da ndia tem sido referida como til
para o desenvolvimento das propriedades sensibilizantes. O ensaio compreende trs fases: induo, repouso e desafio. De forma geral, na fase de induo
usada a menor concentrao irritante, enquanto que no desafio, a maior concentrao no irritante, sendo que produtos no irritantes sero testados no
diludos. A OECD preconiza os testes de Maximizao, Buehler e o LLNA
(Local Lymph Node Assay) para testar o potencial alergnico de substncias.
29
Teste de Irritao da Mucosa Oral

O teste baseia-se na aplicao do produto ntegro ou diludo (conforme
indicao de uso) na bolsa gutural de hamsters atravs de seringa de insulina sem agulha. So realizadas 4 aplicaes, com intervalo de 1 hora entre
estas, num nico dia. Os animais so submetidos eutansia, 24 horas
aps a ltima aplicao e encaminhados para exame anatomopatolgico
para emisso de laudo sobre o potencial de irritao.
Teste de Irritao da Mucosa Vaginal
O ensaio baseia-se na aplicao do produto na vagina de coelhas, com
auxlio de cateter, durante 5 dias consecutivos. Procede-se uma leitura
macroscpica 24 horas aps a ltima aplicao, quando os animais so
submetidos eutansia e enviados para exame histopatolgico, para a determinao do potencial de irritao.
Teste de Irritao da Mucosa Peniana
O teste baseia-se na aplicao do produto sobre a mucosa peniana de
coelhos. So realizadas 4 aplicaes com intervalo de 1 hora entre estas.
Os animais so mantidos em gaiola de conteno individual entre cada
aplicao. As leituras so realizadas anteriormente a cada aplicao e 24
e 48 horas depois da ltima aplicao. Aps a ltima leitura, os animais
so submetidos eutansia e enviados para exame histopatolgico, para
determinao do potencial de irritao.
Teste de Comedogenicidade
Segue a metodologia de Kligman e Fulton em 6 coelhos albinos Nova Zelndia de 2,0 a 3,0 Kg. As amostras so diludas na proporo de 1,0 a 10,0 g.
Efetuam-se 15 aplicaes (trs semanas com cinco aplicaes cada) de 1,0 mL
da soluo teste na parte interna da orelha direita; a orelha esquerda utilizada
como controle. So realizadas leituras dirias e 24 horas aps a ltima aplicao
para verificao de eritema, edema e presena ou ausncia de comedes.
30
Ensaios in vitro
Devido evoluo tcnico-cientfica, na dcada de 80, iniciou-se o desenvolvimento de modelos experimentais alternativos para a rea cosmtica, em substituio ao uso de animais de laboratrio. Desenvolvidos
inicialmente para responder corretamente s necessidades de pesquisa em
farmacologia, os mtodos alternativos tambm foram contemplados para a
avaliao de efeitos toxicolgicos.
Alguns destes mtodos vm sendo utilizados desde tempos remotos, em
particular na rea da mutagenicidade, onde numerosos testes foram desenvolvidos, validados e integrados nas diretivas internacionais tais como
a OECD. Tambm foram utilizados com sucesso para a demonstrao de
mecanismo de ao especfico, sugerindo serem teis e preditivos no que se
refere a sistemas biolgicos simples, como por exemplo, nos estudos feitos
em microrganismos, clulas, tecidos e/ou rgos de animais ou humanos.
A dificuldade no emprego de tais mtodos alternativos, hoje, reside na
avaliao da reatividade de sistemas mais complexos o que , na prtica, o
caso da avaliao de risco toxicolgico. necessrio o acesso a uma bateria
de testes que sejam complementares, de maneira que o conjunto destes
oferea um resultado com os mesmos nveis cientficos e de informao,
em relao aos obtidos, anteriormente, com os modelos em animais. Tais
modelos alternativos devem ser, portanto, validados, de acordo com os
procedimentos internacionais na rea de aplicao, para que sejam reconhecidos pelo meio cientfico e pelos rgos regulatrios (MANZINI,
2000; BARILE, 2008).
Abaixo, esto apresentados os principais mtodos in vitro. importante
destacar que nem todos os mtodos foram validados, neste caso, os mtodos vlidos devem somente ser utilizados para comparaes internas.
31
Avaliao do potencial de irritao ocular

Por meio de um conjunto de mtodos in vitro (BCOP, ICE, HET-CAM,
Citotoxicidade pela difuso em gel de agarose, Citotoxicidade pelo mtodo
do Vermelho Neutro, Citotoxicidade pelo mtodo do NRU, MTT, RBC),
agrupam-se informaes que oferecem subsdios para garantir a segurana
do produto a nvel ocular. Como h mais de um mecanismo de irritao
ocular, apenas um ensaio in vitro no suficiente para uma completa avaliao. O ideal obtermos dados relacionados vascularizao (Het-Cam),
opacidade/permeabilidade (BCOP) e citotoxicidade (NRU, MTT, RBC).
HET-CAM (Hens Egg Test-Chorioallantoic Membrane/membrana
corioalantide)
O objetivo do ensaio avaliar semi-quantitativamente o potencial irritante de um ingrediente (produtos solveis, emulses, gis e leos), sobre
a membrana crioalantide de ovo embrionado de galinha, no dcimo
dia de incubao. O ensaio baseado na observao dos efeitos irritantes
(hiperemia, hemorragia e coagulao), aps 5 minutos da aplicao do
produto, puro ou diludo, sobre a membrana crioalantide. Obtm-se
uma escala que considera os fenmenos observados.
BCOP (Bovine Corneal Opacity and Permeability/Permeabilidade e
opacidade de crnea bovina) /ICE (Isolated Chicken Eye/Olho Isolado
de Galinha)
O objetivo do ensaio avaliar quantitativamente o potencial irritante de
um ingrediente aps aplicao sobre a crnea isolada de bovino ou olho
isolado de galinha, atravs da medida da opacidade e da permeabilidade
aps o contato com o produto teste. A medida da opacificao da crnea
realizada com o auxlio de um opacitmetro, aparelho que determina a
diferena de transmisso do fluxo luminoso entre a crnea a ser avaliada,
fixando um valor numrico de opacidade. A medida da permeabilidade da
32
crnea realizada conforme o tempo de contato, adicionando fluorescena

e a densidade ptica medida em 490nm. Obtm-se uma escala que considera os fenmenos observados.
RBC Red blood cell
Este ensaio permite quantificar e avaliar os efeitos adversos dos tensoativos
empregados em xampus, sabonetes lquidos e produtos de higiene sobre
a membrana plasmtica das hemcias e a conseqente liberao da hemoglobina (hemlise) e ainda, o ndice de desnaturao da hemoglobina,
avaliado atravs de sua forma oxidada, ambos quantificados por espectrofotometria. A relao entre a hemlise e oxidao da hemoglobina fornece
um parmetro de caracterizao dos efeitos dessas substncias in vitro.
Citotoxicidade pelo mtodo de vermelho neutro NRU (Neutral Red
Uptake)
A citotoxicidade avaliada utilizando-se uma cultura de clulas SIRC CCL
60 ou outras, adicionadas do corante vital vermelho neutro. A captao do
corante pelas clulas viveis quantificada por espectrofotometria, atravs
de um leitor automtico de microplacas. Este mtodo pode ser empregado
para todo tipo de formulao, exceto aquelas que possuam propriedades
fixadoras, como as formulaes alcolicas.
Citotoxicidade pelo mtodo MTT
A citotoxicidade avaliada com a ajuda de um corante vital, MTT ou
3-(4,5 dimethyl thiazole-2yl)-2,5 diphenyl tetrazolium bromide. Os parmetros de avaliao observados so a porcentagem de morte celular e a
concentrao do produto que inibe 50% do crescimento celular (IC50).
No aplicvel a produtos insolveis em gua.
33
Avaliao do potencial de irritao cutnea

A avaliao do potencial de dano sobre a pele pode ser feita atravs do
uso de mtodos in vitro visando verificar a ao irritativa ou corrosiva de
produtos e substncias.
Epiderme Reconstituda
Os mtodos de pele reconstituda aplicados de acordo com o descrito no
ESAC Statement on the Validity of in-vitro tests for skin irritation, podem
ser usados como substitutos do teste de Draize ou como procedimento de
screening antes de se executar o teste em animais. Estes mtodos se baseiam
na aplicao da amostra em substrato de pele reconstituda, com posterior
avaliao pela reduo do MTT.
O teste de corrosividade consiste em aplicar o produto sobre uma unidade
de epiderme humana reconstruda. A viabilidade celular avaliada pela
medida da atividade mitocondrial, atravs do corante MTT que forma
um precipitado azul (formazan) sobre as clulas viveis, quantificado por
espectrofotometria. Tambm pode ser usado o teste de Resistncia Transepidermal (TER), que consiste na avaliao da resistncia eltrica em pele
isolada de rato, atravs de aparelhos especficos para este fim.
Avaliao do potencial fototxico
O teste de fototoxicidade, atravs da metodologia 3T3 NRU-UV, definido
como uma resposta txica clara depois da primeira exposio da clula com
agentes qumicos e posterior exposio irradiao. No que se refere avaliao do risco alergnico e fotoalergnico ainda no existem testes in vitro.
Teste de fototoxicidade
A base deste teste a comparao da citotoxicidade de um agente qumico
testado com ou sem exposio adicional a doses no txicas de luz UVA.
A citotoxicidade expressa na determinao da dose dependente que re34
duz o crescimento celular (linhagem 3T3) utilizando-se um corante vital

(vermelho neutro).
A concentrao de um agente qumico testado reflete a inibio da viabilidade celular em 50% (IC50), calculada usando-se um modelo adequado
de curva que expressa a resposta da curva de concentrao.
Avaliao da permeao e reteno cutneas
O objetivo do estudo avaliar in vitro a permeao cutnea e reteno cutnea
de uma molcula ativa. A membrana modelo para este estudo pode ser obtida
a partir da pele da orelha do porco ou pele humana proveniente de cirurgia
plstica (HAWKINS; REIFENRATH, 1986; WAGNER et al., 2001).
A permeao cutnea tem sido conceituada como a passagem de ingredientes de formulaes aplicadas na pele atravs da camada crnea (IDSON,
1975; REIFENRATH et al., 1991). Na maioria das vezes, a permeao
cutnea no pode ser evitada, entretanto pode ser modificada pelos ingredientes da formulao, por se tratar de uma interao fsico-qumica entre
dois sistemas (produto vs. membrana de absoro) modulados por uma
barreira (camada crnea). A presena de adjuvantes na formulao como
promotores de absoro cutnea (alteradores da permeabilidade cutnea) e
veiculao de ativos em sistemas de liberao (lipossomas, nanopartculas,
nano e micro emulses, etc) influenciam o grau de penetrao/permeao cutnea do ingrediente. Alm destes fatores, a penetrao/permeao
cutnea depender do tempo de contato do produto com a pele, da
concentrao dos ingredientes estudados e da rea de contato, conforme
descrito pela Lei de Fick. Como modelo experimental in vitro e in vivo
de penetrao/permeao para formulaes cosmticas, os estudos devem
ser realizados em modelo de pele ntegra (BARRY, 1993; RIEGER, 1993,
SCHAEFFER; REDELMEIER,1996).
Diversos mtodos tm sido descritos para quantificar o trnsito de substncias atravs da pele. As tcnicas in vitro tm sido usadas frequentemente.
Estas permitem tomar amostras analticas com grande preciso para a ava35
liao da permeao de um ativo. Experimentos de permeao in vitro so

realizados com o uso de clulas de difuso, chamadas de clula de Franz
(SMITH; HAIGH, 1989).
Os resultados obtidos podem ser considerados para o estudo dos mecanismos de alergia e irritao cutnea. Do mesmo modo, efeitos toxicolgicos
sistmicos esto intimamente ligados ao grau de penetrao/permeao
cutnea.
Ensaios clnicos
Produtos cosmticos podem necessitar de estudos clnicos em humanos,
para que as empresas ofeream aos consumidores o mximo de segurana
com o menor risco, garantindo as melhores condies de uso do produto.
A partir das informaes pr-clinicas, deve ser confirmada a evidncia de
segurana com o uso por humanos. Estas informaes tambm podem ser
importantes para estabelecer advertncias de rotulagem e orientaes para
o servio de atendimento ao consumidor.
Os estudos clnicos com o objetivo de confirmao de segurana em
humanos consistem em dois grandes grupos: estudos de compatibilidade (condies maximizadas) e estudos de aceitabilidade (condies reais
de uso). H um valor preditivo nesses estudos, entretanto os resultados
negativos no significam ausncia total de eventuais reaes nos usurios
(WAGGONER, 1979; MOSKONITZ, 1984; BARAN; MAILBACH,
1994; COLIPA, 1999a; COLIPA, 1999b).
Todos os estudos clnicos devem seguir um protocolo de pesquisa que permita
sua conduo adequada e baseada em premissas ticas e boas prticas clnicas.
O relatrio de estudo pertinente ao ensaio clnico deve ser devidamente
documentado, apresentado de forma clara, objetivo, conclusivo e preparado
por profissional habilitado. O modelo desse relatrio consta no Anexo III.
36
Estudos de compatibilidade
Os estudos de compatibilidade representam o primeiro contato do produto
acabado em seres humanos e tm por objetivo comprovar a segurana deste
produto sob condies maximizadas, com rea de aplicao e quantidade
aplicada controlada.
Quando forem realizados devem anteceder os estudos de aceitabilidade,
pois visam comprovar a segurana pr-determinada pelos dados pr-clnicos e minimizar riscos de reaes adversas nos estudos de aceitabilidade.
So realizados de modo geral com apsitos oclusivos ou semi-oclusivos
(Ex: patch tests) ou em modelos abertos (Ex: open tests), baseados em vrias
metodologias e critrios de avaliao descritos na literatura.
Com esses estudos podemos comprovar tanto a ausncia de potenciais de
mecanismo irritativo quanto alergnico de um produto na populao estudada, devendo ser conduzidos e coordenados por um mdico dermatologista. As avaliaes de sensibilizao cutnea e fotossensibilizao tambm
podero ser conduzidas por mdico alergologista.
De forma a complementar os estudos de irritao e alergia, os fototestes
(fotoirritao e fotossensibilizao) so indicados de acordo com a formulao e o modo de uso, bem como para os produtos de exposio solar
intencional.
Avaliao da Irritao Cutnea Primria e Acumulada
Esses estudos tm por objetivo comprovar a ausncia de reaes de irritao drmica primria e acumulada na populao estudada e consistem em aplicao nica ou repetida, respectivamente, de forma aberta,
semi-oclusiva ou oclusiva, conforme o produto a ser avaliado, utilizando
nmero mnimo de voluntrios justificado em um protocolo respaldado
por dados cientficos. Estes estudos no so recomendados para produtos
primariamente irritantes.
37
O estudo de avaliao de ausncia de irritao drmica primria pode ser

considerado como a primeira etapa clnica. Quando realizado de forma
isolada na avaliao de novos produtos, no suficiente para comprovao
de segurana.
A avaliao de irritao drmica acumulada tem sido realizada por no
mnimo trs semanas de aplicao e 50 voluntrios, o que normalmente
atende s exigncias de todas as agncias regulatrias mundiais. Porm
existem outros modelos de avaliao clnica estabelecidos que permitem
um nmero menor de voluntrios em prazos diferentes, desde que haja
uma sustentao tcnica adequada.
Em geral, a interpretao dos resultados considera a escala do International Contact Dermatitis Research Group - ICDRG (DRAIZE, 1965;
MAILBACH; EPSTEIN, 1965; KLIGMAN; WOODING, 1967; WILKINSON, 1970; MARZULLI, 1975; CTFA, 1991; FISHER, 1995;
WALKER et al., 1997; MARZULLI, 2008).
Avaliao da Comedogenicidade em patch
A comedogenicidade um processo decorrente da hiperqueratinizao causada pela irritao da unidade pilossebcea, sem processo inflamatrio visvel.
A avaliao de comedogenicidade deve ser realizada em um mnimo de 5
voluntrios fototipos V e VI com aplicao no dorso, de forma padronizada, por um tempo de 28 dias. Antes de cada aplicao faz-se as leituras clnicas de comedes na rea em estudo, para na etapa final do estudo realizar
a bipsia com cola de cianoacrilato e a leitura dos achados em microscopia
ptica (MARKS; DAWBER, 1971; MILLS; KLIGMAN, 1982; )
Avaliao da Sensibilizao Drmica
Esses estudos tm por objetivo comprovar a ausncia de reaes alrgicas
por sensibilizao (reaes imunes de hipersensibilidade tardia ou do tipo
IV) e contemplam 3 fases: induo, repouso e desafio.
38
O teste de sensibilizao drmica consiste em uma srie de aplicaes de

forma semi-oclusiva ou oclusiva, de acordo com o produto a ser avaliado
em, no mnimo, 50 voluntrios, seguindo a interpretao dos resultados
considerando o ICDRG. Para produtos irritantes, deve ser realizado com
amostras diludas, de forma a no induzir resultados falsos positivos (DRAIZE, 1965; MAILBACH, EPSTEIN, 1965; AGRUP, 1968; SHELANSKI;
SHELANSKI, 1979 DOOMS; GOOSSENS, 1993; FISHER,1995)
Avaliao de Fotoirritao
O estudo de fotoirritao, que est includo na avaliao de fototoxicidade,
visa comprovar a ausncia do potencial irritante de um produto aplicado
na pele quando exposto radiao ultravioleta.
O estudo consiste em uma nica aplicao (24h) de forma aberta, semioclusiva ou oclusiva, de acordo com o produto a ser avaliado em, no mnimo, 25 voluntrios, seguindo a interpretao dos resultados considerando
o ICDRG. O stio de aplicao deve ser irradiado com espectro de emisso
de radiao ultravioleta e energia previamente padronizada (KADBEY;
KLIGMAN, 1980).
Avaliao de Fotossensibilizao
O estudo de fotossensibilizao, tambm conhecido como fotoalergia, visa
comprovar a ausncia do potencial alergnico de um produto aplicado na
pele quando exposto radiao ultravioleta.
Consiste em uma srie de aplicaes de forma aberta, oclusiva ou semioclusiva, de acordo com o produto a ser avaliado, e deve ser realizado em,
no mnimo, 25 voluntrios, seguindo a interpretao dos resultados considerando o ICDRG. O stio de aplicao deve ser irradiado com espectro de
emisso de radiao ultravioleta e energia previamente padronizada, contemplando 3 fases: induo, repouso e desafio (STORK, 1965; WILLIS;
KLIGMAN, 1968; STOTT, 1970; HERMAN, 1972; KAIDBEY; KLIGMAN, 1978; KADBEY; KLIGMAN, 1980; GUILLOT, et al., 1985).
39
Produtos irritantes devem ser aplicados aps diluio, de forma a no induzir resultados falsos positivos.
Estudos de aceitabilidade
Os estudos de aceitabilidade tm por objetivo confirmar em condies reais
de uso a ausncia de risco de irritao primria e/ou acumulada e captar
sensaes de desconforto relatadas pelos voluntrios em condies normais
ou razoavelmente previsveis de uso. Da mesma forma, podem, tambm, ser
aplicados para investigao de segurana de uso para reaes subjetivas ou
no necessariamente cutneas, por exemplo, lacrimejamento. Estes estudos
no tm por objetivo confirmar ausncia do risco sensibilizante (alergia).
Os protocolos de aceitabilidade devem levar em considerao as condies
de uso determinadas pelo fabricante, com critrios de incluso e excluso
padronizados, onde a nica varivel o uso do produto. Os estudos de
aceitabilidade devem ser realizados em, no mnimo, 30 voluntrios, com
avaliao dermatolgica. A durao indicada do estudo de 3 semanas,
podendo variar de acordo com o perfil do produto (WAGGONER, 1979;
JACKSON; ROBILLARD, 1982).
Para produtos com apelos especficos de segurana, o estudo deve ter
acompanhamento de um especialista. Ex: testes de produtos com apelo
oftalmologicamente testado devem ser avaliados por oftalmologista (vide
Anexo IV).
Estudos de eficcia cujo protocolo prev avaliao de segurana e atende
aos critrios acima podem ser utilizados como estudos de segurana.
Avaliao de Acnegenicidade e Comedogenicidade em uso
A acnegenicidade um fenmeno decorrente da hiperqueratinizao causada pela irritao da unidade pilossebcea, com ou sem reao inflamatria.
Esta reao, quando no evolui para inflamao, tem sido descrita como
40
comedogenicidade. A acne compreende o desenvolvimento de comedes

fechados, abertos, ppulas e pstulas, de forma isolada ou concomitante (BRONAUGH; MAIBACH, 1987; BARAN; CHIVOT; SHALITA,
1994 SAMPAIO; RIVITTI, 2007).
Estas avaliaes devem ser realizadas em indivduos correspondendo populao alvo, com pele com tendncia oleosidade e/ou acne, com critrios de excluso e incluso padronizados. O uso do produto tambm deve
ser padronizado de acordo com as orientaes do fabricante. Usualmente,
a durao indicada do estudo de quatro semanas com contagem inicial
e final de leses (MARKS; DAWBER, 1971; MILLS; KLIGMAN, 1982;
ZATULOVE; KONNERTH, 1987; MILLS; BERGER, 1990):
comedes: para avaliao de Comedogenicidade
comedes, ppulas e pstulas: para avaliao de Acnegenicidade
Estudos de acnegenicidade cujos protocolos prevem avaliao de segurana e atendem aos critrios estabelecidos para avaliao de aceitabilidade
podem ser utilizados como estudos de segurana.
Avaliao de produto para Pele Sensvel
A pele sensvel tem sido conceituada como um estado em que a pele
apresenta um limiar menor ao estmulo irritante, possivelmente devido
a variaes na estrutura da pele, por exemplo, uma hiperreatividade das
estruturas nervosas, uma alterao de barreira cutnea ou da microcirculao drmica. A irritao pode ser subjetiva (percebida) ou apresentar
sinais clnicos, podendo ser avaliada de vrias maneiras, sendo as mais
utilizadas o teste com cido ltico (Stinging Test) para produtos faciais
e histricos de sensaes de desconforto com o uso de cosmticos. Produtos com esta indicao devem ser estudados inicialmente por meio
de protocolos de compatibilidade, seguido de estudo de aceitabilidade
em pblico alvo (SIMON, 1994 ; FISHER, 1995; DRAELOS, 1997;
MORIZOT; LE FUR; TSCHACHLER, 1998; MUIZZUDDIN, 1998;
DRAELOS, 2000)
41
Verificao da Aceitabilidade Ocular

O teste de aceitabilidade ocular tem como objetivo comprovar a segurana
do produto na rea peri-ocular. O nmero de sujeitos de pesquisa cujos
dados sero explorados no final do estudo na verificao da aceitabilidade
ocular ser de pelo menos 30.
No centro de investigao, ser realizado um exame visual dos olhos pelo
mdico oftalmologista sob fonte padro de luz do dia/lmpada de Fenda.
Em alguns casos, de acordo com a categoria do produto ou tipo de aplicao, um exame da rea peri-ocular e da membrana mucosa ocular completo ser realizado pelo oftalmologista usando uma lmpada de fenda, com o
objetivo de melhor visualizao das estruturas do globo ocular.
Em caso de reatividade, o oftalmologista dever anotar os sinais clnicos
visveis considerando a conjuntiva, a crnea e a modificao da secreo
lacrimal (HOBSON, 1991; CHIOU, 1999)
Avaliao de segurana baseada na

semelhana de produtos
A avaliao da segurana de um produto cosmtico por semelhana possvel desde que o produto originalmente desenvolvido e o novo produto
possuam formulaes semelhantes em termos de composio. Este conceito aplicado para comprovao de segurana.
Esta avaliao est baseada nos dados disponveis de produtos que j comprovaram sua segurana. Isso implica que as diferenas existentes entre
dois ou mais produtos sejam mnimas e cujas modificaes no alterem
sua tolerncia.
42
A elaborao de um dossi de segurana baseada no princpio de semelhana um exerccio particularmente complexo, uma vez que alteraes
qualitativas ou quantitativas de qualquer um dos ingredientes podem modificar as caractersticas da nova frmula. Por esta razo, esta avaliao deve
ser realizada por um especialista, baseado nas informaes de segurana do
produto original, dos ingredientes contidos na sua frmula, assim como
dos ingredientes substitutos, das interaes possveis entre esses ingredientes e o impacto toxicolgico resultante sobre as alteraes propostas.
Um produto cosmtico corresponde a uma formulao complexa, onde
cada um dos ingredientes tem uma funo especfica e caractersticas prprias em relao a sua estabilidade fsico-qumica, microbiolgica, a sua
conservao no tempo e a sua funcionalidade quando colocado em contato
com a pele ou mucosas. A variao de qualquer um destes parmetros pode
afetar a segurana do produto.
Essas premissas justificam porque a avaliao da segurana por semelhana
s pode ser feita caso a caso, consequentemente, no permitem estabelecer
diretrizes de carter geral.
A partir destas consideraes, a noo de semelhana s pode ser considerada para produtos:
desenvolvidos pela mesma empresa;
pertencentes ao mesmo grupo de produto, segundo RDC 211/05 e
suas atualizaes;
com as mesmas condies de uso;
cujo produto original disponha de dados que comprovem sua segurana.
As alteraes feitas em relao ao produto original s podem envolver,
simultaneamente:
ingredientes de mesmas caractersticas fsico-qumicas,
ingredientes cujo potencial toxicolgico conhecido,
43
ingredientes documentados da empresa por j terem sido incorporados

ao mesmo nvel de concentrao em outros produtos da mesma categoria cosmtica.
As alteraes feitas no produto devem ser respaldadas em justificativas
detalhadas e, a priori, no deveriam envolver conservantes, filtros solares,
fragrncias e tensoativos, exceto reduo quantitativa dos mesmos, sendo
que a escolha dos estudos complementares deve ser feita caso a caso.
Ainda que se possa considerar que a reduo ou a eliminao de ingredientes do produto original constitua um fator favorvel na avaliao por
semelhana, ela no isenta o processo usual de avaliao de segurana.
Alm disso, as alteraes no devem aumentar o nvel de penetrao cutnea que possa induzir risco toxicolgico para qualquer um dos ingredientes
que permanecem na frmula do produto semelhante.
Deve-se ressaltar tambm que a avaliao por semelhana leva em conta o
estado da arte, no momento em que esta avaliao feita. ento necessrio verificar tambm se os dados de referncia disponveis respondem aos
requisitos atualizados em termos de avaliao de segurana.
Declarao de semelhana
A justificativa de semelhana deve ser devidamente documentada em uma
Declarao de Semelhana, indicando de maneira explcita o raciocnio
que permite concluir a semelhana e ter como responsvel um profissional competente na rea. Essa competncia pressupe conhecimentos em
qumica, desenvolvimento de produto, toxicologia, fisiologia, bioqumica,
entre outros.
44
A anlise feita considerando:

1. Aspectos da legislao nacional vigente;Publicaes cientficas
indexadas;
2. Base de dados da empresa;
3. Guias nacionais e internacionais;
4. Anlise dos dados do produto de referncia;
5. Anlise do perfil do produto semelhante, contemplando os seguintes parmetros:
6. Justificativa(s) tcnica(s) para a(s) alterao(es) apresentada(s)
pelo solicitante;
7. Categoria de produto e finalidade de uso;
Quantidade de produto por aplicao;
Frequncia de uso;
Tempo de contato;
Consumidor alvo;
Advertncias e restries de uso;
Modo de aplicao;
Possveis desvios no emprego do produto (uso inadequado);
rea e superfcie de aplicao;
8. Anlise das alteraes ligadas aos ingredientes e s formulaes
Diferenas qualitativas e quantitativas entre as formulaes;
Alteraes relacionadas aos ingredientes, como por exemplo, ligadas
funcionalidade, reatividade, s especificaes fsico-qumicas,
entre outras.
Alteraes impactantes nas formulaes:
Estabilidade fsico-qumica e microbiolgica da nova formulao
Dados obtidos dos estudos pr-clnicos e clnicos da formulao do
produto original
Histrico da formulao do produto original
Dados de Cosmetovigilncia da formulao do produto original
45
A declarao de semelhana deve contemplar os seguintes itens:

1. Apresentao clara das diferenas existentes entre as formulaes
(Quadro 1);
2. Apresentao sumarizada dos dados coletados que sustentam a
semelhana, sendo que todos os dados utilizados devem estar disponveis para um possvel controle posterior;
3. Discusso;
4. Concluso;
5. Identificao e assinatura do responsvel pela avaliao;
6. Anexos: os documentos utilizados como referncia devem estar
disponveis Autoridade Sanitria Competente.
Quadro 1 Modelo a ser anexado na Declarao de Semelhana
Ingrediente
Concentrao na
frmula do produto
de referncia
Concentrao
na nova
formulao
Percentual de
variao do
ingrediente
Avaliao em pool
Avaliao em pool tem sido utilizada como um recurso que permite analisar a semelhana entre amostras formadas a partir da mistura equitativa de
produtos de mesmo grupo, com uma base de igual composio qualitativa
e variao nos pigmentos e corantes. Esse recurso pode ser utilizado para as
seguintes categorias de produto: maquiagens, esmaltes, tinturas capilares.
46
tica e boas prticas clnicas na

avaliao de segurana de produtos
cosmticos em humanos
De acordo com a Declarao de Helsinki e suas atualizaes e com a
legislao brasileira, qualquer pesquisa que envolva seres humanos deve
obedecer a premissas ticas. As medidas de aspecto tico tm por finalidade
assegurar a integridade, dignidade, bem-estar, direitos, confidencialidade
do sujeito de pesquisa (WMA, 1964). No Brasil, o Conselho Nacional
de Sade regulamentou as pesquisas envolvendo seres humanos atravs da
Resoluo 196/96 e suas atualizaes (BRASIL, 1996).
As Boas Prticas Clnicas- BPC (Good Clinical Practices - GCP) favorecem
o cumprimento das questes ticas, alm de propiciar condies de reprodutibilidade, rastreabilidade e fidedignidade dos dados.
Algumas recomendaes bsicas das Boas Prticas Clnicas so exemplificadas abaixo:
desenvolvimento de protocolo de pesquisa e sua justificativa;
dados pr-clnicos consistentes que garantam a segurana nas avaliaes
clnicas: experimentao prvia realizada in vitro, em animais, dados de
literatura cientfica e de Cosmetovigilncia;
infra-estrutura para conduo da pesquisa com profissionais qualificados e atendimento mdico para o caso de intercorrncia (ISO, 2005;
BRASIL, 2009b);
consentimento voluntrio do sujeito de pesquisa, documentado atravs
do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) que deve
conter todas as informaes necessrias ao sujeito de pesquisa para que
ele entenda e aceite sua participao na pesquisa. Este documento deve
ser assinado pelo voluntrio.
47
Embora a avaliao do produto cosmtico em humanos no ocorra no

sentido de investigar o potencial de risco, e sim de confirmar a segurana
de uso, deve-se observar as premissas ticas e as BPC na realizao dos
estudos. Estas condutas possibilitam resultados de qualidade e segurana
para o usurio.
Cosmetovigilncia
Cosmetovigilncia a atividade que consiste em observar e analisar eventos adversos dos produtos cosmticos disponveis no mercado de modo a
tomar condutas pertinentes, de acordo com a relao de causa estabelecida.
Compreende, portanto, a captao e o respectivo registro de todo e qualquer efeito indesejvel em uma base de dados da empresa, a explorao e
a avaliao dos dados disponveis, a anlise da casualidade do efeito, bem
como a organizao e a implementao de aes corretivas e preventivas.
Com a publicao da Resoluo RDC 332/2005, as empresas fabricantes e/
ou importadoras de produtos de higiene pessoal, cosmticos e perfumes, instaladas no territrio nacional, foram obrigadas a implementar um Sistema de
Cosmetovigilncia, a partir de 31 de dezembro de 2005 (BRASIL, 2005b).
A implantao desse sistema mostrou-se oportuna em virtude da necessidade
de monitorar e avaliar a ocorrncia de eventos adversos a cosmticos.
Os dados de Cosmetovigilncia devem ser avaliados em funo das particularidades dos cosmticos, a saber: acesso e uso livres dos produtos pelos
consumidores, uso disseminado e grande nmero de produtos utilizados
ao mesmo tempo.
48
Considerando que as reaes adversas a cosmticos podem tambm ocorrer

pelo uso inadequado, por desvios de qualidade, rotulagem e comunicao
do produto, esses pontos devem tambm ser investigados no exerccio da
Cosmetovigilncia.
Alm disso, esse sistema refora a importncia das empresas e das autoridades sanitrias na proteo da sade da populao e promoo do uso
correto e seguro dos produtos cosmticos.
O sistema de Cosmetovigilncia permite:
Facilitar a comunicao por parte dos usurios sobre problemas decorrentes do uso, de defeitos de qualidade que afetem a segurana ou de
eventos adversos a cosmticos.
Construir e gerenciar um banco de dados, possibilitando o conhecimento dos riscos associados, a saber: uso dos produtos cosmticos, suas
matrias-primas, ocorrncia de eventos adversos e segurana de uso.
Estimar a freqncia de eventos adversos relacionados a novos
cosmticos.
Avaliar as implicaes dos eventos adversos.
Promover e estimular a notificao dos eventos adversos.
Conduzir avaliaes complementares e/ou estudos relacionados ao uso
seguro de produtos cosmticos.
Identificar produtos e/ou ingredientes que podem apresentar riscos
sade do consumidor.
Estabelecer aes de carter preventivo e corretivo.
Por serem as principais responsveis pela segurana do produto colocado
disposio no mercado, as empresas devem notificar Anvisa no caso de
reaes que impliquem em risco sade do consumidor, conforme a RDC
332/05 (BRASIL, 2005b).
49
Anexo I: Modelo de relatrio para

ensaios pr-clnicos
O relatrio final deve incluir, no mnimo:
1. Identificao do Estudo, da Substncia Teste e da Substncia de Referncia:
a) Ttulo descritivo;
b) Identificao da substncia/produto teste por cdigo ou nome (denominaes oficiais, nmero do CAS, etc.);
c) Identificao da substncia de referncia por nome;
d) Caracterizao da substncia teste incluindo pureza, estabilidade e
homogeneidade.
2. Informaes sobre o Patrocinador e a Instalao de Teste:
a) Nome e endereo do patrocinador;
b) Nome e endereo da(s) instalao(es) de teste(s) e unidade(s) de teste(s)
envolvida(s);
c) Nome e endereo do diretor de estudo;
d) Nome e endereo do(s) pesquisador(es) principal(is) e a(s) fase(s) do
estudo delegada(s), se aplicvel;
e) Nome e endereo de cientistas que contriburam com relatrios para o
relatrio final.
3. Datas:
Data do incio e trmino dos experimentos.
50
4. Declarao:
Uma declarao do Programa da Garantia da Qualidade listando os tipos
de inspees feitas e suas datas, incluindo a(s) fase(s) inspecionada(s), e as
datas nas quais os resultados foram relatados gerncia da instalao de
teste, ao diretor de estudo e, se aplicvel, ao(s) pesquisador(es) principal(is).
Esta declarao deve servir tambm para confirmar que o relatrio final
reflete os dados brutos.
5. Descrio de Materiais e Mtodos:
a) Descrio dos mtodos e materiais utilizados;
b) Referncia aos Guias de Testes (Test Guidelines) da OCDE ou a outros
mtodos utilizados.
6. Resultados:
a) Sumrio dos resultados;
b) Todas as informaes e dados exigidos pelo plano de estudo;
c) Apresentao dos resultados, incluindo clculos e determinaes de
importncia estatstica;
d) Avaliao e discusso dos resultados, e, onde apropriado, concluses.
51
Anexo II: Mtodos com aceitao

regulatria
Mtodo
Propsito
Referncia
Irritao Ocular
Irritao Cutnea
Irritao Oral
Irritao Vaginal
Irritao Peniana
Mtodo de Classes
Up-and-Down
Doses Fixas
BCOP
ICE
Fototoxicidade 3T3 NRU
Absoro cutnea in vitro
TER
LLNA
Irritao Ocular
Irritao Cutnea
Irritao Oral
Irritao Vaginal
Irritao Peniana
Toxicidade Aguda Oral
Irritao Severa/Corrosividade Ocular
Irritao Severa/Corrosividade Ocular
Fototoxicidade
Absoro cutnea
Irritao cutnea
Corrosividade cutnea
Corrosividade cutnea
Sensibilidade cutnea
OECD 405
OECD 404
ISO 10993
ISO 10993
ISO 10993
OECD 423
OECD 425
OECD 420
OECD 437
OECD 438
OECD 432
OECD 428
OECD 439
OECD 431
OECD 430
OECD 429
Anexo III: Modelo de relatrio para

ensaios clnicos
O relatrio do estudo deve refletir as condies de realizao da pesquisa e
deve conter os seguintes elementos bsicos:
1. Capa
a) Ttulo do estudo
b) Registro da referncia do protocolo que foi aplicado durante o estudo,
incluindo o nmero e data da verso
52
c) Nome e endereo do instituto

d) Nome e endereo do Patrocinador
e) Nmero de srie do relatrio (identificao interna do instituto)
2. Resumo
Identificao do produto (nome, referncia, cdigo do estudo, cdigo do
produto e cdigo do relatrio), Objetivo do estudo, Mtodo, Mdico/investigador, Frequncia de aplicao, rea de aplicao, Nmero de voluntrios, Descrio da populao, Aspectos ticos, Resultados e Concluso.
3. Pginas com identificao interna do instituto, nmero de pginas e nmero
total de pginas.
4. ndice
5. Introduo
6. Objetivo do estudo
7. Identificao do Produto
a) cdigo/nome do produto fornecido pela empresa
b) grupo de produto
c) validade da amostra testada
d) perodo do estudo
8. Sujeitos de pesquisa
a) Composio do painel
b) Critrios incluso e excluso
c) Equipe
9. Material e Mtodos
a) Metodologia, incluindo modo de uso no caso de testes de uso
b) Condies do estudo
10. Resultados
a) Resultados, incluindo eventos e reaes adversas observados e os critrios de aceitao
b) Desvios de conduo do estudo
c) Adeso dos voluntrios
53
11. Discusso (quando aplicvel)

12. Concluses contendo assinatura com identificao das especialidades do
investigador principal, dos co-investigadores (quando houver), garantia da
qualidade, outros (se aplicvel) e data.
13. Referncias bibliogrficas
14. Anexos:
a) Frmula do produto
b) Lista de voluntrios contendo no mnimo: iniciais, sexo, idade.
c) TCLE (Termo de Consentimento Livre e Esclarecido)
d) Dados brutos
Anexo IV: Atributos de segurana

Atributo
Dermatologicamente testado*
Oftalmologicamente testado**
Clinicamente
testado
Significado/
comentrios
Avaliado em seres humanos sob controle de
dermatologista
Ensaios recomendados em
humanos
cutnea de acordo com o grupo
de produto e/ou aceitabilidade
cutnea, em condies normais
de uso com avaliao clnica, no
mnimo, inicial e final
Avaliado em humanos sob
Estudo de aceitabilidade com
controle de oftalmologista,
anlise de parmetros oftalmolgiacompanhado ou no de
cos: avaliao clnica, no mnimo,
dermatologista
inicial e final com lmpada de
fenda
Estudos de aceitabilidade cutnea,
controle de dermatologista, ou em condies normais de uso
outro especialista de acordo
com avaliao clnica, no mnimo,
com a finalidade do produto inicial e final
>>
54
Significado/
comentrios
Avaliado em humanos
Avaliado por
sob controle de pediatra/
Pediatras/
ginecologista/ dentista/ uroGinecologistas/
logista ou outro especialista,
Dentistas/
Urologistas/outros acompanhado ou no de
dermatologista
**
humanos
Estudos de aceitabilidade, em
pblico alvo ou rea alvo, com
avaliao clnica, no mnimo,
inicial e final, analisando-se
particularidades dos stios de uso
ex: mucosa oral e dentes, por
dentista; mucosa e pele genital, em
produtos de cuidados ntimos, por
ginecologista/urologista, etc.
No
Estudos de comedogenicidade
comedognico
controle de dermatologista
em patch ou aceitabilidade com
comprovando a ausncia ou avaliao clnica, no mnimo,
o agravamento de comedes inicial e final
(cravos)
No acnegnico
Estudos de acnegenicidade em
controle de dermatologista
uso com avaliao clnica, no
comprovando a ausncia
ou o agravamento da acne
(espinhas)
Hipoalergnico*** Avaliado sob controle de
dermatologista ou alercutnea de sensibilizao e fotosgologista comprovando a
sensibilizao, sem ocorrncia de
baixa capacidade de induzir reaes, com avaliao clnica, no
sensibilizao
Atributo
*O ensaio de irritao drmica primria no pode ser usado isoladamente para a comprovao do atributo dermatologicamente testado.
** Estes estudos tambm permitem o uso do atributo clinicamente testado.
*** Os estudos de compatibilidade no so a nica premissa para verificar o menor grau de risco de reaes alrgicas
de um produto; grupo do produto e ingredientes de potencial alergnico consagrado. Ex: resinas com formaldedo em
esmaltes, fragrncias listadas na Resoluo RDC 3/2012 e suas atualizaes (BRASIL, 2012) devem ser consideradas,
alm dos resultados negativos dos estudos de compatibilidade para a comprovao deste apelo.
55
Ensaios para pblicos especficos:

Pblico
Pele Sensvel
Infantil
Gestantes*
humanos
Avaliado sob controle de
Estudos de compatibilidade em
dermatologista em indivduos populao normal e aceitabilidade
que sejam diagnosticados
cutnea em indivduos de pele
previamente como portadores sensvel com avaliao clnica, no
de pele sensvel.
mnimo, inicial e final.
Produto apropriado para uso Estudos de compatibilidade
infantil.
cutnea e/ou aceitabilidade em
adultos e, em casos especficos, na
seqncia, ensaios de aceitabilidade cutnea, no pblico alvo,
com avaliao clnica, no mnimo,
inicial e final.
Significado/comentrios
Produto apropriado para

uso em gestantes
cutnea e/ou aceitabilidade
em no gestantes e, em casos
especficos, na seqncia,
ensaios de aceitabilidade
cutnea, no pblico alvo, com
avaliao clnica, no mnimo,
inicial e final.
* Dados de teratogenicidade de ingredientes devem ser avaliados antes da realizao de teste de aceitabilidade no
pblico alvo.
Definies e terminologia
Absoro cutnea: processo pelo qual o ingrediente atinge a corrente circulatria atravs da via cutnea.
Aparelho Tegumentar: Tambm chamado de sistema tegumentar, compreende a pele e seus anexos (unhas, pelos e glndulas).
56
Boas Prticas Clnicas: Padro internacional de qualidade tica e cientfica para o desenho, conduo e desempenho, monitorizao, auditoria,
registro, anlise e relatrio de estudos clnicos, que assegura a credibilidade
e a preciso dos dados e dos resultados relatados, bem como a proteo
do direito, integridade e confidencialidade dos indivduos participantes de
estudos clnicos.
Boas Prticas de Fabricao e Controle: Normas que estabelecem padronizao, procedimentos, mtodos de controle de qualidade e mtodos de
fabricao.
Boas Prticas de Laboratrio: sistema da qualidade relativo organizao
e s condies sob as quais os estudos em laboratrio e no campo so
planejados, realizados, monitorados, registrados, relatados e arquivados.
Seus princpios foram concebidos para estudos que dizem respeito ao uso
seguro de produtos relacionados sade humana, vegetal, animal e ao
meio ambiente.
Comedo: rolha de queratina e sebo contida em um orifcio pilossebceo dilatado, sem sinais inflamatrios. Consiste na leso primria da acne.
Comedo aberto: tambm chamado de cravo preto, consiste no comedo
cuja superfcie constituda de sebo se escureceu devido oxidao dos cidos graxos em contato com o ar.
Comedo fechado: tambm chamado de cravo branco, o comedo que
no tem a superfcie oxidada, pois o orifcio pilossebceo ainda no se
encontra to dilatado.
Declarao de Helsinki: Documento internacional de referncia com
relao s diretrizes ticas para as pesquisas cientficas envolvendo seres
humanos, elaborado pela Assemblia Mdica Mundial, em 1964, com o
objetivo de proteo aos direitos humanos, no sentido de serem asseguradas a integridade e dignidade das pessoas. As recomendaes incluem
os procedimentos requeridos para garantir a segurana e o bem estar dos
57
sujeitos envolvidos em pesquisa clnica, como o consentimento livre e esclarecido e a aprovao dos protocolos por um comit de tica.
ECVAM: European Centre for Validation of Alternative Methods
ESAC: ECVAM Scientific Advisory Committee
Ppula: leso slida, circunscrita, elevada, de at 1cm de tamanho
Penetrao: passagem do(s) princpio(s) ativo(s) somente atravs do estrato crneo, camada externa da epiderme, composto pela fuso compacta
das clulas queratinizadas (cornecitos) circundadas por uma matriz lipdica extracelular, alternando-se domnios hidroflicos e lipoflicos, passveis
de servir de meio para que os princpios ativos penetrem.
Permeao cutnea: passagem do(s) princpio(s) ativo(s) atravs da epiderme, atingindo a epiderme vivel (formada por clulas de intensa capacidade proliferativa) ou a derme.
Pstulas: elevao circunscrita e bem delimitada, contendo pus, de at
1cm de dimetro.
Ressecamento: termo comumente utilizado para xerose, condio de perda hdrica das camadas superficiais da pele, clinicamente observvel por
aspereza e eventual descamao leve.
Senciente: que sente ou tem sensaes; sensvel.
58
Referncias Bibliogrficas
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v.80, p.631, 1968.
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d outras providncias. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa
do Brasil, Braslia, 24 set. 1976. Disponvel em: <http://www.planalto.
gov.br/ccivil_03/Leis/L6360.htm>. Acesso em: 11 out. 2007.
BRASIL. Decreto n. 79.094, de 05 de janeiro de 1977. Regulamenta a Lei
no 6.360, de 23 de setembro de 1976, que submete a sistema de vigilncia
sanitria os medicamentos, insumos farmacuticos, drogas, correlatos, cosmticos, produtos de higiene, saneantes e outros. Dirio Oficial da Unio
da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 7 jan. 1977. Disponvel em:
<http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/ decreto/Antigos/D79094.htm>.
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n 196, de 10 de outubro de 1996. Estabelece os requisitos para realizao de pesquisa clnica de produtos para sade utilizando seres humanos.
Disponvel em: <http://bvsms.saude. gov.br/bvs/saudelegis/cns/1996/
res0196_10_10_1996.html>. Acesso em: 12 abr. 2009.
BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia Sanitria. Portaria
n 348, de 18 de agosto de 1997. Determinar a todos estabelecimentos
produtores de Produtos de Higiene Pessoal, Cosmticos e Perfumes, o
cumprimento das Diretrizes estabelecidas no Regulamento Tcnico - Ma-
59
nual de Boas Prticas de Fabricao para Produtos de Higiene Pessoal,

Cosmticos e Perfumes. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 19 ago. 1997.
BRASIL. Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999. Define o Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria, cria a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria,
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planalto.gov.br/ccivil_03/Leis/L9782.htm >. Acesso em: 09 set. 2008.
BRASIL. Portaria n 295, de 16 de abril de 1998. Estabelece Critrios
para Incluso, Excluso e Alterao de Concentrao de Substncias
utilizadas em Produtos de Higiene Pessoal, Cosmticos e Perfumes. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 20
abr. 1998. Disponvel em: <http://portal.anvisa.gov. br/wps/content/
Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Cosmeticos/Assuntos+de+Interesse/Legislacoes/Legislacoes+Afins>. Acesso em: 02 out. 2012.
BRASIL.
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Braslia, DF: Anvisa, 2003. Disponvel em: <http://www.anvisa.gov.br/
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BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria.
Resoluo RDC n 211, de 14 de julho de 2005. Ficam estabelecidas a
Definio e a Classificao de Produtos de Higiene Pessoal, Cosmticos
e Perfumes, conforme Anexos I e II desta Resoluo. Dirio Oficial da
Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 18 jul. 2005a.
Resoluo RDC n 332, de 1 de dezembro de 2005. As empresas fabricantes e/ou importadoras de Produtos de Higiene Pessoal, Cosmticos
e Perfumes, instaladas no territrio nacional devero implementar um
Sistema de Cosmetovigilncia, a partir de 31 de dezembro de 2005. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 2 dez.
2005b.
60
BRASIL. Lei n. 11.794, de 08 de outubro de 2008. Regulamenta o inciso

VII de pargrafo 1o do art. 225 da Constituio Federal, estabelecendo
procedimentos para o uso cientfico de animais; revoga a Lei n. 6.638, de
8 de maio de 1979; e d outras providncias. Dirio Oficial da Repblica
Federativa do Brasil, de 09 de outubro de 2008, Braslia, Brasil: Repblica Federativa do Brasil.
BRASIL. Decreto n. 6.899, de 15 de julho de 2009a. Dispe sobre a
composio do Conselho Nacional de Controle de Experimentao Animal - CONCEA, estabelece as normas para o seu funcionamento e de sua
Secretaria-Executiva, cria o Cadastro das Instituies de Uso Cientfico de
Animais - CIUCA, mediante a regulamentao da Lei no 11.794, de 8 de
outubro de 2008, que dispe sobre procedimentos para o uso cientfico de
animais, e d outras providncias.. Dirio Oficial da Repblica Federativa do Brasil, de 16 de julho de 2009, Braslia, Brasil: Repblica Federativa
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Resoluo RDC n 03, de 18 de janeiro de 2012. Aprova o Regulamento
Tcnico Listas de substncias que os produtos de higiene pessoal, cosmticos e perfumes no devem conter exceto nas condies e com as restries
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