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Farmacologia Adrenrgica
Freddie M. Williams e Timothy J. Turner

Introduo
Caso
Bioqumica e Fisiologia da Funo Adrenrgica
Sntese, Armazenamento e Liberao das Catecolaminas
Recaptao e Metabolismo das Catecolaminas
Receptores de Catecolaminas
Receptores -Adrenrgicos
Receptores -Adrenrgicos
Regulao da Resposta dos Receptores
Efeitos Fisiolgicos e Farmacolgicos das Catecolaminas
Endgenas
Epinefrina
Norepinefrina
Dopamina

INTRODUO
A farmacologia adrenrgica envolve o estudo de agentes que
atuam sobre vias mediadas pelas catecolaminas endgenas a
norepinefrina, a epinefrina e a dopamina. Esses neurotransmissores modulam numerosas funes vitais, incluindo a freqncia e a fora da contrao cardaca, a resistncia (constrio e
dilatao) dos vasos sangneos e bronquolos, a liberao de
insulina e a degradao da gordura. Os frmacos que atuam
sobre a sntese, o armazenamento, a liberao e a recaptao
de norepinefrina e epinefrina e cujos alvos consistem nos
receptores ps-sinpticos desses transmissores so freqentemente utilizados no tratamento da hipertenso, da depresso,
do choque, da asma, da angina e de muitos outros distrbios.
Este captulo analisa a base bioqumica e fisiolgica da ao
adrenrgica e, em seguida, discute a ao das diferentes classes
de agentes adrenrgicos.
n

Caso

Ano de 1960. A Sra. S vem se sentindo deprimida h vrios anos.

Fez uso de diversos medicamentos na tentativa de aliviar seus
sentimentos de inutilidade e falta de motivao, porm nada parece
ajudar. Recentemente, entretanto, seu mdico prescreveu iproniazida, um novo medicamento que parece estar surtindo efeito em
muitos casos de depresso. Explicou para ela que os pesquisadores acreditam que o frmaco atua ao inibir a enzima existente no
crebro, denominada monoamina oxidase (MAO). A MAO uma

Classes e Agentes Farmacolgicos

Inibidores da Sntese de Catecolaminas
Inibidores do Armazenamento das Catecolaminas
Inibidores da Recaptao de Catecolaminas
Inibidores do Metabolismo das Catecolaminas
Agonistas dos Receptores
Agonistas -Adrenrgicos
Agonistas -Adrenrgicos
Antagonistas dos Receptores
Antagonistas -Adrenrgicos
Antagonistas -Adrenrgicos
Concluso e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas

das enzimas responsveis pela degradao das catecolaminas. Por

ser um frmaco novo, seus efeitos adversos potenciais ainda no
esto bem definidos, de modo que o mdico aconselha a Sra. S
a comunicar qualquer efeito diferente que possa surgir em decorrncia do medicamento.
Esperanosa, mas sem esperar a ocorrncia de mudanas significativas, a Sra. S comea a tomar a medicao. Dentro de algumas
semanas, comea a sentir-se motivada e torna-se ativa pela primeira
vez em 20 anos. Exultante diante dessa nova sensao de energia,
a Sra. S recupera sua vida passada como debutante e socialite e
resolve oferecer uma recepo com queijos e vinhos em grande
estilo. Convida os melhores e mais ilustres da cidade, e a festa
parece estar sendo um sucesso. medida que se levanta para
agradecer a presena de seus convidados, a Sra. S celebra com um
grande gole de seu favorito Chianti 1954. No final da festa, sente
uma forte dor de cabea e nusea. Lembrando da recomendao
de seu mdico, pede a um amigo que a leve imediatamente at o
hospital mais prximo. Na sala de emergncia, o mdico de planto
registra uma presso arterial de 230/160 mm Hg. Constatando
que a Sra. S est apresentando uma emergncia hipertensiva, o
mdico imediatamente administra fentolamina (um antagonista dos
receptores -adrenrgicos). A presso arterial da Sra. S normaliza-se
rapidamente, e, na investigao clnica subseqente, o mdico identifica uma nova e atualmente famosa interao frmacoalimento
envolvendo os inibidores da MAO.

QUESTES
n 1. Qual a explicao em termos de mecanismo para a interao
dos inibidores da MAO com vinho tinto e queijo envelhecido?

118

Captulo Nove

n 2. Como a fentolamina atua e por que ela foi til nesta circunstncia clnica?
n 3. Por que o mdico no utilizou um antagonista dos receptores
-adrenrgicos para tratar a hipertenso da Sra. S?

Transportador de
L-aminocidos aromticos
Tirosina

Na+

Tirosinahidroxilase

Tirosina

BIOQUMICA E FISIOLOGIA DA FUNO

ADRENRGICA
O sistema nervoso autnomo mantm a homeostasia atravs da
ao combinada de seus ramos simptico e parassimptico. O
sistema nervoso simptico prevalece em condies de estresse,
produzindo uma resposta de luta ou fuga, que ajuda o organismo a sobreviver a esses desafios. A discusso que se segue
trata da bioqumica da ao das catecolaminas, desde a sntese
at o metabolismo e a ativao dos receptores. A seguir, so
discutidas as funes fisiolgicas das catecolaminas endgenas, a epinefrina, a norepinefrina e a dopamina, com nfase
na especificidade de expresso dos receptores em diferentes
sistemas de rgos.

Neurnio
adrenrgico

Diidroxifenilalanina
(L-DOPA)
Descarboxilase
dos L-aminocidos
aromticos

Potencial de ao

Dopamina
VMAT Transportador de NE
Na+
Ca2+

H+ Dopamina
Dopamina
hidroxilase
NE
NE

Receptor 2-adrenrgico
(auto-receptor)

MAO
NE

DOPGAL

SNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAO DAS

CATECOLAMINAS
As catecolaminas so sintetizadas pela oxidao do aminocido
tirosina. Essa sntese ocorre basicamente nas terminaes nervosas simpticas, mas tambm observada em certo grau nos
corpos celulares neuronais. A sntese de epinefrina predomina
nas clulas da medula supra-renal, enquanto os neurnios
adrenrgicos produzem, em sua maior parte, norepinefrina
(Fig. 9.1). A tirosina, o precursor da sntese de catecolaminas,
transportada para dentro dos neurnios atravs de um transportador de aminocidos aromticos, que utiliza o gradiente de
Na+ atravs da membrana neuronal para concentrar a tirosina,
a fenilalanina, o triptofano e a histidina. A primeira etapa na
sntese das catecolaminas, a oxidao da tirosina a diidroxifenilalanina (DOPA) pela enzima tirosina hidroxilase (TH),
constitui a etapa que limita a velocidade do processo. A DOPA
convertida em dopamina por uma descarboxilase genrica de
aminocidos aromticos. A seguir, a dopamina hidroxilada
na posio 9 (ou posio ) pela dopamina -hidroxilase,
produzindo norepinefrina. Nos tecidos que produzem epinefrina, a norepinefrina ento metilada em seu grupo amino pela
feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT).
A localizao subcelular dessas vrias etapas de sntese
est ligada ao armazenamento posterior do neurotransmissor.
A converso da tirosina em dopamina ocorre no citoplasma
do neurnio. A seguir, a dopamina transportada em vesculas sinpticas por um antiportador de prtons helicoidal que
atravessa 12 vezes a membrana, denominado transportador
de monoaminas vesicular (VMAT). A dopamina no interior
da vescula convertida em norepinefrina pela dopamina hidroxilase.
Existem trs transportadores vesiculares distintos que diferem quanto especificidade de substrato e localizao. O
VMAT1 e o VMAT2 (tambm conhecido como Captao 2
[Fig. 9.2]) transportam a serotonina (5HT), a histamina e todas
as catecolaminas, porm diferem na sua expresso: o VMAT1
expresso na periferia (glndulas supra-renais, gnglios simpticos), enquanto o VMAT2 expresso primariamente no sistema
nervoso central (SNC). O transportador de acetilcolina vesicular (VAChT) expresso nos neurnios colinrgicos, incluindo

NE

Fenda sinptica

Receptores adrenrgicos
ps-sinpticos

Clula ps-sinptica

Fig. 9.1 Vias de sntese, armazenamento, liberao e recaptao de

catecolaminas. As catecolaminas endgenas, a dopamina, a norepinefrina e
a epinefrina, so todas sintetizadas a partir da tirosina. A etapa que limita a
velocidade no processo de sntese das catecolaminas, a oxidao da tirosina
citoplasmtica a diidroxifenilalanina (L-DOPA), catalisada pela enzima tirosinahidroxilase. A seguir, a descarboxilase de L-aminocidos aromticos converte
a L-DOPA em dopamina. O transportador de monoamina vesicular (VMAT)
transloca a dopamina (e outras monoaminas) no interior de vesculas sinpticas.
Nos neurnios adrenrgicos, a dopamina -hidroxilase intravesicular converte a
dopamina em norepinefrina (NE). A seguir, a norepinefrina armazenada na
vescula at a sua liberao. Nas clulas da medula supra-renal, a norepinefrina
retorna ao citosol, onde a feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT) converte
a norepinefrina em epinefrina. A seguir, a epinefrina transportada de volta
vescula para armazenamento (no indicado na figura). A -metiltirosina
inibe a tirosina hidroxilase, a enzima que limita a velocidade no processo de
sntese das catecolaminas (no indicada na figura). A norepinefrina liberada
pode estimular os receptores 1-, 1- ou 2-adrenrgicos ps-sinpticos ou os
receptores 2-adrenrgicos pr-sinpticos. A norepinefrina liberada tambm
pode ser captada em terminaes pr-sinpticas pelo transportador de NE
seletivo. A NE no citoplasma do neurnio pr-sinptico pode ser ainda captada
em vesculas sinpticas pelo VWAT (no indicado) ou degradada a DOPGAL (ver
Fig. 9.3) pela monoamina oxidase (MAO) associada mitocndria.

os nervos motores (ver Cap. 8). Esses antiportadores utilizam o

gradiente de prtons gerado por uma H+-ATPase na membrana
vesicular para concentrar a dopamina no interior da vescula. As
concentraes de norepinefrina no interior da vescula podem

Farmacologia Adrenrgica

atingir 100 mM. Para estabilizar a presso osmtica decorrente do elevado gradiente de concentrao para a norepinefrina
atravs da membrana vesicular, acredita-se que a norepinefrina se condensa com ATP. Conseqentemente, ocorre liberao
concomitante de ATP e de norepinefrina com a exocitose da
vescula.
Nas clulas da medula supra-renal, a norepinefrina transportada ou difunde-se das vesculas para o citoplasma, onde
a PNMT a converte em epinefrina. A seguir, a epinefrina
novamente transportada em vesculas para armazenamento at
sua liberao posterior por exocitose. A natureza no-seletiva
do VMAT1 e do VMAT2 possui conseqncias farmacolgicas
importantes, conforme discutido adiante.
A liberao de catecolaminas iniciada por sinais que se
originam em um conjunto de reas de processamento no SNC,
particularmente no sistema lmbico. Esses neurnios do SNC
projetam axnios que fazem sinapse em neurnios pr-ganglionares simpticos nas colunas intermdio-laterais da medula espinal. Os axnios pr-ganglionares projetam-se para os gnglios
simpticos, onde liberam acetilcolina. Esse neurotransmissor
inicia potenciais ps-sinpticos excitatrios nos neurnios psganglionares, ativando os receptores nicotnicos de acetilcolina
(ACh) (canais seletivos de ctions, que despolarizam a membrana neuronal). Os bloqueadores ganglionares, como o hexametnio e a mecamilamina, bloqueiam o receptor nicotnico
de ACh ganglionar, sem exercer efeitos significativos sobre os
receptores de ACh do msculo esqueltico (ver Cap. 8). Os
axnios ps-ganglionares simpticos formam varicosidades ou
sinapses en passant nos rgos-alvo ou sobre eles. A chegada
de um potencial de ao nessas terminaes abre os canais
de Ca2+ regulados por voltagem, e o conseqente influxo de
Ca2+ deflagra o processo de exocitose das vesculas sinpticas
contendo catecolaminas. A norepinefrina sofre rpida difuso
da varicosidade pr-sinptica e regula localmente as respostas
teciduais (por exemplo, tnus do msculo liso) atravs da ativao dos receptores adrenrgicos ps-sinpticos (com a notvel
exceo de que a ACh o transmissor utilizado nas terminaes
nervosas simpticas das glndulas sudorparas). Recentemente, foi constatado que os receptores adrenrgicos tambm se
localizam em terminaes nervosas pr-sinpticas, e isso pode
constituir um mecanismo auto-regulador para modular a extenso da liberao de neurotransmissor.

RECAPTAO E METABOLISMO DAS

CATECOLAMINAS
Quando uma molcula de catecolamina exerce seu efeito em
um receptor ps-sinptico, a resposta levada a seu trmino
por um de trs mecanismos: (1) recaptao de catecolaminas
no neurnio pr-sinptico; (2) metabolismo das catecolaminas a
um metablito inativo; e (3) difuso das catecolaminas a partir
da fenda sinptica. Os dois primeiros mecanismos exigem protenas de transporte especficas ou enzimas e, por conseguinte,
constituem alvos para interveno farmacolgica.
A recaptao de catecolaminas no citoplasma neuronal
mediada por um transportador seletivo de catecolaminas (por
exemplo, transportador de norepinefrina ou NET), tambm
conhecido como Captao 1 (Fig. 9.2). Este simportador utiliza
o gradiente de Na+ de direo interna para concentrar as catecolaminas no citoplasma das terminaes nervosas simpticas,
limitando, assim, a resposta ps-sinptica e permitindo aos
neurnios reciclar o transmissor para liberao subseqente.
No interior da terminao nervosa, as catecolaminas podem

119

A Captao normal de norepinefrina a partir da fenda sinptica

e concentrao de NE na vescula sinptica
Citoplasma

H+

ATP

VMAT

Transportador de
NE (NET)
Na+

H+
NE
NE

NE

NE
NE

Fenda sinptica

ADP

NE
NE

NE

B A cocana inibe o transportador de NE

H+

ATP

ADP

Cocana
NET

VMAT
H+

NE

NE

NE
NE

NE
NE

NE
NE

C A reserpina inibe o VMAT

ATP

H+

ADP

VMAT

NET

Na+

NE
NE
NE

NE

Reserpina

Fig. 9.2 Mecanismos de ao da cocana e da reserpina. A. A norepinefrina

(NE) que foi liberada na fenda sinptica pode ser captada no citoplasma
do neurnio pr-sinptico pelo transportador de NE seletivo (NET), um cotransportador de Na+-NE. A NE citoplasmtica concentrada em vesculas
sinpticas pelo transportador de monoaminas vesicular (VMAT) no-seletivo,
um antiportador de H+-monoaminas. Uma H+-ATPase utiliza a energia da
hidrlise do ATP para concentrar prtons nas vesculas sinpticas, gerando,
assim, um gradiente de H+ transmembrana. Esse gradiente de H+ utilizado
pelo VMAT para impulsionar o transporte de monoamina na vescula sinptica.
B. A cocana inibe o transportador de NE, permitindo a permanncia da
NE liberada na fenda sinptica por um maior perodo de tempo. Atravs
desse mecanismo, a cocana potencializa a neurotransmisso nas sinapses
adrenrgicas. C. A reserpina inibe o transportador de monoaminas vesicular,
impedindo o reenchimento das vesculas sinpticas com NE e levando
depleo do neurotransmissor na terminao adrenrgica. Atravs
desse mecanismo, a reserpina inibe a neurotransmisso nas sinapses
adrenrgicas.

120

Captulo Nove

ser ainda mais concentradas em vesculas sinpticas atravs

do VMAT, o mesmo transportador utilizado para o transporte
da dopamina na vescula para a sntese de catecolaminas. Por
conseguinte, o reservatrio de catecolaminas disponvel para
liberao provm de duas fontes: as molculas que so sintetizadas de novo e as molculas que so recicladas atravs de
recaptao neuronal.
O metabolismo das catecolaminas envolve as duas enzimas:
a MAO e a catecol-O-metiltransferase (COMT) (Fig. 9.3).
A MAO uma enzima mitocondrial que expressa na maioria
dos neurnios. Ocorre em duas isoformas: a MAO-A e a MAOB. As duas isoformas possuem algum grau de especificidade
de ligante: a MAO-A degrada preferencialmente a serotonina,
a norepinefrina e a dopamina, enquanto a MAO-B degrada a
dopamina mais rapidamente do que a serotonina e a norepinefrina. A COMT uma enzima citoslica expressa primariamente
no fgado.

RECEPTORES DE CATECOLAMINAS
Os receptores adrenrgicos (tambm denominados adrenoreceptores) so seletivos para a norepinefrina e a epinefrina.
A dopamina em concentraes suprafisiolgicas tambm pode
ativar alguns adreno-receptores. Esses receptores so divididos em duas classes principais, denominadas e . Todas
as classes e subclasses de receptores de catecolaminas so
Neurotransmissor
OH
HO

Catecol-Ometiltransferase
(COMT)

NH2

Monoamina oxidase
(MAO)

HO

Norepinefrina

OH
HO

OH
O

NH2

Aldedo
redutase

HO

DOPGAL

HO

Normetanefrina

Aldedo
desidrogenase

OH
HO

OH
OH

MAO

HO

OH

DOPEG

OH
O

HO
O

HO

DOMA
O

HO

MOPGAL

COMT
Aldedo
redutase

COMT

OH
O

OH
OH
O

HO

MOPEG
HO

Aldedo
desidrogenase

OH
O

cido
vanililmandlico (VMA)
Principal metablito
(excretado na urina)

Fig. 9.3 Metabolismo da norepinefrina. A norepinefrina degradada

a metablitos por duas enzimas principais. A catecol-O-metiltransferase
(COMT) uma enzima citoslica amplamente distribuda; a COMT no fgado
particularmente importante no metabolismo das catecolaminas circulantes.
A monoamina oxidase (MAO), que se localiza na superfcie externa das
mitocndrias, encontrada em muitos neurnios monoaminrgicos (incluindo
adrenrgicos). A COMT, a MAO, a aldedo redutase e a aldedo desidrogenase
metabolizam as catecolaminas e mltiplos intermedirios, que so finalmente
excretados. O cido vanililmandlico (VMA) o principal metablito excretado
na urina.

membros da superfamlia de receptores acoplados protena

G (ver Cap. 1).
Ambos os receptores adrenrgicos e esto acoplados
a protenas de suporte citoplasmticas que, por sua vez, esto
acopladas a cascatas de sinalizao distais. Por exemplo, os
receptores 1 interagem com uma srie de elementos citoesquelticos, denominados protenas PDZ. Os membros da famlia de protenas PDZ medeiam funes reguladoras, incluindo
internalizao dos receptores e acoplamento a protenas adaptadoras, como Grb2 ou fatores de troca de guanina-nucleotdios,
que regulam pequenas protenas G monomricas. Alm disso,
uma srie de estudos biofsicos, bioqumicos e estruturais revelaram que muitos receptores acoplados protena G, incluindo
os receptores adrenrgicos, formam dmeros funcionais. Por
exemplo, os receptores 1 podem formar homodmeros, bem
como heterodmeros com receptores adrenrgicos 2, receptores adrenrgicos 2 e receptores de opiceos . As implicaes
funcionais dessas estruturas quaternrias no esto bem esclarecidas, porm a formao de heterodmeros sugere, no mnimo,
um mecanismo para a regulao de receptores heterlogos.

Receptores -Adrenrgicos
Os receptores -adrenrgicos so divididos em subclasses 1
e 2 (Quadro 9.1). A maioria dos receptores 1 efetua a sua
sinalizao atravs de vias mediadas por Gq, que geram IP3,
que mobiliza as reservas intracelulares de Ca2+, e DAG, que
ativa a proteinocinase C. Os receptores 1 so expressos no
msculo liso vascular, no msculo liso do trato genitourinrio,
no msculo liso intestinal, no corao e no fgado. Nas clulas musculares lisas vasculares, a estimulao dos receptores
1 aumenta o [Ca2+] intracelular, a ativao da calmodulina,
a fosforilao da cadeia leve de miosina, a interao actina
miosina aumentada e a contrao muscular (ver Cap. 21). Por
conseguinte, o subtipo de receptor 1 importante para mediar
elevaes da presso arterial, e os antagonistas dos receptores
1 constituem uma terapia lgica para a hipertenso. Como a
ativao dos receptores 1 tambm provoca contrao do msculo genitourinrio, os antagonistas dos receptores 1 so utilizados clinicamente no tratamento sintomtico da hipertrofia
prosttica (ver adiante).
Os receptores 2-adrenrgicos ativam a Gi, uma protena G
inibitria. A Gi exerce mltiplas aes de sinalizao, incluindo
inibio da adenilil ciclase (diminuindo, assim, os nveis de
cAMP), ativao dos canais de K+ retificadores internamente
dirigidos acoplados protena G (que provocam hiperpolarizao da membrana) e inibio dos canais de Ca2+ neuronais.
Cada um desses efeitos tende a diminuir a liberao de neurotransmissor do neurnio-alvo. Os receptores 2 so encontrados tanto em neurnios pr-sinpticos quanto nas clulas
ps-sinpticas. Os receptores 2 pr-sinpticos atuam como
auto-receptores para mediar a inibio da transmisso sinptica por retroalimentao. Os receptores 2 tambm so expressos nas clulas do pncreas e nas plaquetas, onde medeiam
a inibio da liberao de insulina e a inibio da agregao
plaquetria, respectivamente. Esta ltima observao levou ao
desenvolvimento de agentes que atuam como inibidores especficos dos receptores 2 plaquetrios (ver adiante). Entretanto, a
principal abordagem farmacolgica dos receptores 2 tem sido
no tratamento da hipertenso. Os agonistas dos receptores 2
atuam em locais do SNC para diminuir a descarga simptica
na periferia, resultando em diminuio da liberao de norepinefrina nas terminaes nervosas simpticas e, portanto, em
diminuio da contrao do msculo liso vascular.

Farmacologia Adrenrgica

121

QUADRO 9.1 Aes dos Receptores Adrenrgicos

SUBTIPO DE RECEPTOR

MEDIADORES DA SINALIZAO

TECIDO

EFEITOS

Gq/Gi/Go

Msculo liso vascular

Msculo liso genitourinrio
Msculo liso intestinal
Corao
Fgado

Contrao
Contrao
Relaxamento
Inotropismo e excitabilidade
Glicogenlise e gliconeognese

Gi/Go

Clulas do pncreas
Plaquetas
Nervo
Msculo liso vascular

Secreo de insulina
Agregao
Liberao de norepinefrina
Contrao

Gs

Corao
Corao
Clulas justaglomerulares renais

Cronotropismo e inotropismo
Velocidade de conduo do n AV
Secreo de renina

Gs

Msculo liso
Fgado
Msculo esqueltico

Relaxamento
Glicogenlise e gliconeognese
Glicogenlise e captao de K+

Gs

Tecido adiposo

Liplise

Receptores -Adrenrgicos
Os receptores -adrenrgicos so divididos em trs subclasses,
denominadas 1, 2 e 3 (Quadro 9.1). Todas as trs subclasses
ativam uma protena G estimuladora, Gs. A Gs ativa a adenilil
ciclase, resultando em elevao dos nveis de cAMP intracelular. O aumento do cAMP ativa proteinocinases (particularmente a proteinocinase A), que fosforilam protenas celulares,
incluindo canais inicos. A natureza exata das diferenas de
sinalizao entre os subtipos de receptores -adrenrgicos no
est bem esclarecida, visto que todos parecem acoplar-se de
modo eficiente Gs. Foi sugerido que a especificidade pode ser
conferida pela composio exata das subunidades da protena
G encontrada no complexo receptor. Por conseguinte, a seletividade farmacolgica parece residir na distribuio tecidual
especfica de cada subtipo de receptores -adrenrgicos e, possivelmente, na ativao das vias de sinalizao distais especficas de cada tecido.
Os receptores 1-adrenrgicos localizam-se primariamente
no corao e nos rins. Nos rins, so encontrados principalmente
nas clulas justaglomerulares renais, onde a ativao do receptor induz a liberao de renina (ver Cap. 20). A estimulao
dos receptores 1 cardacos provoca aumento tanto no inotropismo (fora da contrao) quanto no cronotropismo (freqncia cardaca). O efeito inotrpico mediado pela fosforilao
aumentada dos canais de Ca2+, incluindo os canais de clcio
no sarcolema e fosfolambam no retculo sarcoplasmtico (ver
Cap. 19). O aumento do cronotropismo resulta de um aumento
mediado pelos receptores 1 na taxa de despolarizao da fase
4 das clulas marca-passo do n sinoatrial. Ambos os efeitos
contribuem para um aumento do dbito cardaco (lembre que
o dbito cardaco = freqncia cardaca volume sistlico).
A ativao dos receptores 1 tambm aumenta a velocidade
de conduo no n atrioventricular (AV), visto que o aumento
da entrada de Ca2+ estimulado pelos receptores 1 aumenta da
taxa de despolarizao das clulas do n AV.
Os efeitos importantes dos receptores -adrenrgicos sobre
a fora da contrao e a freqncia cardaca fazem com que os
antagonistas desse subtipo de receptores constituam agentes de
interesse no tratamento da hipertenso e da angina. Os antago-

nistas dos receptores 1-adrenrgicos tambm so utilizados na

preveno de um segundo infarto do miocrdio em pacientes
que j sofreram infarto, bem como no tratamento da insuficincia cardaca leve a moderada. Como os antagonistas dos
receptores -adrenrgicos reduzem a velocidade de conduo
do n AV, esses agentes so utilizados no tratamento de algumas
formas de taquicardia supraventricular (ver Cap. 18).
Os receptores 2-adrenrgicos so expressos no msculo
liso, no fgado e no msculo esqueltico. No msculo liso,
a ativao dos receptores estimula a Gs, a adenilil ciclase, o
cAMP e a proteinocinase A. A proteinocinase A fosforila diversas protenas contrteis, especialmente a cinase da cadeia leve
de miosina. A fosforilao da cinase da cadeia leve de miosina
diminui a sua afinidade pela clcio-calmodulina, resultando em
relaxamento do aparelho contrtil. As evidncias disponveis
tambm sugerem que a ativao dos receptores 2-adrenrgicos
pode relaxar o msculo liso brnquico atravs de ativao dos
canais de Gs independente da K+. O efluxo aumentado de K+
leva hiperpolarizao das clulas musculares lisas brnquicas
e, portanto, ope-se despolarizao necessria para produzir
contrao. Devido ao profundo relaxamento do msculo liso
brnquico mediado pelos receptores , os agonistas 2 inalados constituem frmacos especialmente teis no tratamento da
asma. Nos hepatcitos, a ativao da cascata de sinalizao
da Gs d incio a uma srie de eventos de fosforilao intracelulares, que resultam em ativao da glicognio-fosforilase
e catabolismo do glicognio. Por conseguinte, o resultado da
estimulao dos hepatcitos pelos receptores 2-adrenrgicos
consiste em aumento dos nveis plasmticos de glicose. No
msculo esqueltico, a ativao dessas mesmas vias de sinalizao estimula a glicogenlise e promove a captao de K+.
Recentemente, foi descoberto que os receptores 3-adrenrgicos so expressos especificamente no tecido adiposo. A estimulao dos receptores 3 determina um aumento da liplise.
Essa ao fisiolgica levou especulao de que os agonistas
3 poderiam ser teis no tratamento da obesidade e do diabetes melito no-insulino-dependente, porm preciso ainda
desenvolver esses agentes farmacolgicos seletivos para uso
clnico.

122

Captulo Nove

REGULAO DA RESPOSTA DOS RECEPTORES

Norepinefrina

A capacidade dos agonistas dos receptores de iniciar uma sinalizao distal proporcional ao nmero de receptores ativados.
Por conseguinte, a ocorrncia de mudanas na densidade dos
receptores existentes sobre a superfcie celular ir alterar a
eficcia aparente de um agonista. Assim, as alteraes tanto
a curto prazo (dessensibilizao) quanto a longo prazo (infraregulao) no nmero de receptores adrenrgicos funcionais
so importantes na regulao da resposta do tecido.
Quando um agonista ativa o receptor adrenrgico, a dissociao das protenas G heterotrimricas leva a uma sinalizao distal, bem como a um mecanismo de retroalimentao negativa
que limita as respostas dos tecidos. O acmulo das subunidades
na membrana recruta uma cinase do receptor acoplado
protena G (GRK), que fosforila o receptor nos resduos da
extremidade C-terminal, que atuam como importantes alvos
de protenas inativadoras. Alternativamente, a proteinocinase
A e a proteinocinase C podem fosforilar as protenas G. O
estado fosforilado de uma protena G pode ligar-se a outra
protena, denominada -arrestina, que inibe estericamente a
interao receptor-protena G, silenciando efetivamente a sinalizao do receptor. Em uma escala temporal maior, o complexo
receptor-arrestina seqestrado, atravs de um mecanismo
dependente de clatrina, em um compartimento endoctico para
internalizao, um processo denominado infra-regulao.
Cada um desses processos importante na regulao da responsividade do tecido a curto ou a longo prazo.

A norepinefrina um agonista nos receptores 1 e 1, porm

possui relativamente pouco efeito sobre os receptores 2.
Devido ausncia de ao nos receptores 2, a administrao sistmica de norepinefrina aumenta no apenas a presso
arterial sistlica (efeito 1), como tambm a presso arterial
diastlica e a resistncia perifrica total. A norepinefrina tambm aumenta a freqncia cardaca, porm esse efeito tipicamente superado pela atividade vagal reflexa em resposta
elevao da presso arterial. Por conseguinte, a norepinefrina
aumenta o volume sistlico, porm o dbito cardaco permanece inalterado, visto que a freqncia cardaca , em ltima
anlise, diminuda. A norepinefrina utilizada com freqncia
no tratamento de emergncia do choque distributivo.

EFEITOS FISIOLGICOS E FARMACOLGICOS DAS

CATECOLAMINAS ENDGENAS
As catecolaminas endgenas, a epinefrina e a norepinefrina,
atuam como agonistas nos receptores - e -adrenrgicos. Em
concentraes suprafisiolgicas, a dopamina tambm pode atuar como agonista nos receptores e . O efeito global de cada
catecolamina complexo e depende da concentrao do agente
e da expresso dos receptores especfica do tecido.

Epinefrina
A epinefrina um agonista nos receptores tanto - quanto adrenrgicos. Em baixas concentraes, a epinefrina possui
efeitos predominantemente 1 e 2, ao passo que, em altas
concentraes, predominam os efeitos 1. A epinefrina, atravs
de sua ao sobre os receptores 1, aumenta a fora de contrao cardaca e o dbito cardaco, com conseqente aumento no consumo de oxignio do corao e na presso arterial
sistlica. A vasodilatao mediada pelos receptores 2 provoca
uma reduo da resistncia perifrica e diminuio da presso
arterial diastlica. A estimulao dos receptores 2 tambm
aumenta o fluxo sangneo para o msculo esqueltico, relaxa
o msculo liso brnquico e aumenta as concentraes de glicose e de cidos graxos livres no sangue. Todos esses efeitos 1
e 2 constituem componentes da resposta de luta-ou-fuga. A
epinefrina utilizada no tratamento da crise asmtica aguda e
anafilaxia; a epinefrina aplicada localmente em altas doses provoca vasoconstrio e prolonga a ao dos anestsicos locais. A
epinefrina possui rpido incio e breve durao de ao, sendo
ineficaz por via oral. O aumento da excitabilidade cardaca
induzido pela epinefrina pode levar a arritmias cardacas, e a
acentuada elevao da presso arterial pode provocar hemorragia cerebral.

Dopamina
Apesar de a dopamina ser um neurotransmissor proeminente
do SNC, a sua administrao sistmica tem poucos efeitos
sobre o SNC, visto que ela no atravessa facilmente a barreira
hematoenceflica. A dopamina ativa um ou mais subtipos de
receptores de catecolaminas nos tecidos perifricos, e o efeito
predominante depende da concentrao local do composto. Em
baixas doses (<2 g/kg por min), uma infuso intravenosa contnua de dopamina atua predominantemente sobre os receptores
dopaminrgicos D1 nos leitos vasculares renal, mesentrico e
coronariano. Os receptores dopaminrgicos D1 ativam a adenilil ciclase nas clulas musculares lisas vasculares, resultando
em aumento dos nveis de cAMP e em vasodilatao. Com
uma velocidade suprafisiolgica de infuso (2-10 g/kg por
min), a dopamina atua como agente inotrpico positivo atravs
da ativao dos receptores 1-adrenrgicos. Com velocidades
ainda mais altas de infuso (>10 g/kg por min), a dopamina
atua sobre os receptores 1-adrenrgicos vasculares, causando vasoconstrio. A dopamina utilizada no tratamento do
choque, particularmente nos estados de choque causados por
baixo dbito cardaco e acompanhados de comprometimento
da funo renal, resultando em oligria.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS

possvel efetuar uma interveno farmacolgica em cada
uma das principais etapas da sntese, do armazenamento, da
recaptao, do metabolismo e da ativao dos receptores das
catecolaminas. A discusso que se segue apresenta as diversas classes de agentes por ordem de suas aes sobre as vias
adrenrgicas, desde a sntese do neurotransmissor at a ativao
do receptor.

INIBIDORES DA SNTESE DE CATECOLAMINAS

Os inibidores da sntese de catecolaminas possuem utilidade
clnica limitada, visto que esses agentes inibem de modo inespecfico a formao de todas as catecolaminas (ver Fig. 9.1).
A -metiltirosina um anlogo estrutural da tirosina que
transportado nas terminaes nervosas, onde inibe a tiroxina
hidroxilase, a primeira enzima na via de biossntese das catecolaminas. Esse agente utilizado em certas ocasies no tratamento da hipertenso associada ao feocromocitoma (um tumor
de clulas enterocromafins da medula supra-renal que produz
norepinefrina e epinefrina).

Farmacologia Adrenrgica

INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DAS

CATECOLAMINAS
As catecolaminas originam-se de dois reservatriosa sntese
de novo e a reciclagem do transmissor. Um agente capaz de
inibir o armazenamento das catecolaminas nas vesculas pode
ter dois efeitos. A curto prazo, esse agente pode aumentar a
liberao efetiva das catecolaminas das terminaes sinpticas,
imitando, dessa maneira, a estimulao simptica (simpaticomimtico). Entretanto, dentro de um perodo mais longo de
tempo, o agente causa depleo do reservatrio de catecolaminas disponveis e, portanto, atua como simpaticoltico (inibidor
da atividade simptica) (Fig. 9.4).
A reserpina liga-se firmemente ao antiportador vesicular,
o VMAT (ver Figs. 9.1 e 9.2). O frmaco provoca leso irreversvel do VMAT, resultando em vesculas que perdem a sua
capacidade de concentrar e de armazenar a norepinefrina e a

A Efeito agudo de um simpaticomimtico indireto

NE
NE
G

NE
NE

NET

VMAT

NE

NE

G
G

NE
NE
NE

NE
NE

MAO
Mitocndria

NE

DOPGAL

B Efeito crnico de um simpaticomimtico indireto

NET

VMAT

NE

G
NE

NE

MAO
Mitocndria

DOPGAL

Fig. 9.4 Efeitos agudos e crnicos dos simpaticomimticos indiretos. Os

simpaticomimticos indiretos possuem efeitos diferentes sobre a descarga
simptica, dependendo de sua administrao aguda ou crnica. A. Quando
administrado de modo agudo, um simpaticomimtico direto, como a guanetidina
(G), desloca a norepinefrina (NE) armazenada nas vesculas sinpticas dos
neurnios adrenrgicos. Isso resulta em efluxo macio de norepinefrina
atravs do transportador de NE que atua de modo reverso; o transbordamento
resultante de norepinefrina na sinapse provoca acentuada estimulao
simptica. B. Quando administrado de modo crnico, um simpaticomimtico
indireto, como a guanetidina (G), concentra-se nas vesculas sinpticas e
substitui a norepinefrina. Alm disso, a monoamina oxidase (MAO) degrada
o pequeno reservatrio de norepinefrina que permanece no citoplasma. Ambos
os efeitos contribuem para a diminuio da estimulao simptica.

123

dopamina. A reserpina, quando administrada em baixas doses,

provoca extravasamento do neurotransmissor no citoplasma,
onde a catecolamina destruda pela MAO. Em altas doses,
a taxa de extravasamento do neurotransmissor pode ser alta o
suficiente para superar a MAO no neurnio pr-sinptico. Nessas condies, existe uma elevada concentrao de transmissor no citoplasma neuronal, e o neurotransmissor pode passar
do plasma para o espao sinptico por meio do NET atuando
de modo inverso. O efluxo de catecolaminas possui um efeito simpaticomimtico transitrio. Como a inibio do VMAT
pela reserpina irreversvel, novas vesculas de armazenamento
devem ser sintetizadas e transportadas at a terminao nervosa
para restaurar a funo vesicular apropriada. A fase de recuperao pode levar dias a semanas aps a interrupo da administrao de reserpina. A reserpina tambm pode ser utilizada
experimentalmente para avaliar se determinado frmaco precisa
ser concentrado nas terminaes pr-sinpticas para exercer a
sua ao. No passado, a reserpina era utilizada no tratamento
da hipertenso. Entretanto, em virtude da natureza irreversvel
de sua ao e de sua associao com depresso psictica, a
reserpina deixou de ser interessante, visto que, na atualidade,
dispe-se de frmacos mais seguros e mais eficazes para o
tratamento da hipertenso.
A tiramina uma amina, presente na dieta, normalmente
metabolizada no trato gastrintestinal e no fgado pela MAO.
Em pacientes que fazem uso de inibidores da MAO (IMAO,
ver adiante), a tiramina absorvida no intestino, transportada
pelo sangue e captada por neurnios simpticos, onde transportada at as vesculas sinpticas pelo VMAT. Atravs desse
mecanismo, um estmulo agudo com grandes quantidades de
tiramina pode provocar deslocamento agudo da norepinefrina
vesicular e liberao no-vesicular macia de norepinefrina
das terminaes nervosas, atravs de reverso do NET. Alimentos fermentados, como o vinho tinto e o queijo envelhecido, possuem altas concentraes de tiramina; este foi
o motivo pelo qual, no caso descrito na introduo, a Sra. S
sofreu uma crise hipertensiva pouco depois de sua festa de
queijos e vinhos. Embora a prpria tiramina seja pouco retida
nas vesculas sinpticas, seu metablito hidroxilado, a octopamina (cuja sntese catalisada pela dopamina -hidroxilase
vesicular), pode ser armazenado em altas concentraes nas
vesculas. Em condies de tratamento crnico com IMAO e
ingesto diettica modesta de tiramina, a norepinefrina pode
ser gradualmente substituda pela octopamina nas vesculas
de armazenamento. Como a octopamina possui atividade agonista na maioria dos receptores adrenrgicos de mamferos,
as respostas ps-sinpticas estimulao simptica podem
diminuir gradualmente, levando, por fim, ao desenvolvimento
de hipotenso postural.
A guanetidina (a exemplo da tiramina) transportada ativamente nos neurnios pelo NET, onde se concentra nas vesculas transmissoras e desloca a norepinefrina, resultando em
sua depleo gradual (Fig. 9.4). A guanetidina ( semelhana
da octopamina) no um agonista nos receptores adrenrgicos ps-sinpticos, de modo que a sua liberao vesicular
aps estimulao simptica no desencadeia uma resposta pssinptica. No passado, a guanetidina era utilizada no tratamento
da hipertenso no controlada. A guanetidina inibe os nervos
simpticos cardacos, resultando em diminuio do dbito cardaco, e bloqueia a vasoconstrio mediada de modo simptico,
resultando em diminuio da pr-carga cardaca. A hipotenso
sintomtica que ocorre aps o exerccio ou na posio ortosttica (hipotenso postural) pode resultar da inibio dessas
respostas simpticas pela guanetidina.

124

Captulo Nove

O guanadrel tambm atua como falso neurotransmissor. A

exemplo da guanetidina, esse frmaco pode ser utilizado no
tratamento da hipertenso, porm no constitui mais o agente
de primeira linha. O perfil de efeitos adversos do guanadrel
assemelha-se ao da guanetidina.
A anfetamina exerce vrias aes adrenrgicas: (1) desloca
as catecolaminas endgenas das vesculas de armazenamento
(de modo semelhante tiramina); (2) atua como inibidor fraco
da MAO; e (3) bloqueia a recaptao de catecolaminas mediada
pelo NET e DAT. Apesar da ligao da anfetamina aos receptores adrenrgicos ps-sinpticos, possui pouca ao agonista
nos receptores - ou -adrenrgicos. A anfetamina possui efeitos acentuados sobre o comportamento, incluindo aumento do
estado de alerta, diminuio da fadiga, depresso do apetite e
insnia. Por conseguinte, tem sido utilizada no tratamento da
depresso e da narcolepsia (episdios recorrentes de sonolncia
e sono durante as horas do dia), bem como para suprimir o apetite. Seus efeitos adversos podem ser considerveis, incluindo
fadiga e depresso aps o perodo de estimulao central.
A efedrina, a pseudo-efedrina e a fenilpropanolamina so
agentes estruturalmente relacionados cujas aes so menos
pronunciadas que as da anfetamina. Enquanto a efedrina e a
fenilpropanolamina tm seu uso restrito nos Estados Unidos,
a pseudo-efedrina amplamente utilizada como descongestionante de venda livre, sendo encontrada em alguns remdios
para resfriado e supressores do apetite.
O metilfenidato, um anlogo estrutural da anfetamina,
amplamente utilizado em psiquiatria para o tratamento do transtorno de dficit de ateno com hiperatividade (TDAH) em
crianas; acredita-se que seu principal efeito esteja relacionado
com um aumento da ateno.
No caso de todos os agentes relacionados com a anfetamina, podem ocorrer dependncia psicolgica e fisiolgica e
tolerncia. Esses agentes aumentam a presso arterial tanto sistlica quanto diastlica, e os indivduos que fazem uso dessas
substncias podem apresentar agitao, tontura, tremor, irritabilidade, confuso, agressividade, disfuno ertil, ansiedade,
alucinaes paranides, pnico e ideao suicida ou homicida.
A gravidade do perfil de efeitos adversos est relacionada com
a eficcia do agente especfico como estimulante do SNC. A
metanfetamina (ou crank, cristal, bolinha, speed,
co-piloto ou plula da morte) uma importante droga de
abuso.

INIBIDORES DA RECAPTAO DE CATECOLAMINAS

Os inibidores da recaptao de catecolaminas podem exercer
um efeito simpaticomimtico agudo e poderoso ao prolongar o
tempo de permanncia do neurotransmissor liberado na fenda
sinptica. A cocana um potente inibidor do NET; ao contrrio
de outros inibidores da captao (como a imipramina e a fluoxetina), a cocana elimina essencialmente o transporte de catecolaminas (ver Fig. 9.2). A cocana uma substncia controlada
com alto potencial de dependncia. utilizada ocasionalmente
como anestsico local (ver Cap. 10), porm o seu papel mais
importante como droga de abuso (ver Cap. 17).
Os antidepressivos tricclicos (ATC), como a imipramina
e a amitriptilina, inibem a recaptao de norepinefrina mediada pelo NET nas terminaes pr-sinpticas, permitindo, assim,
o acmulo de norepinefrina na fenda sinptica. Entretanto, os
ATC so promscuos, inibindo a recaptao tanto da serotonina quanto da norepinefrina nas terminaes pr-sinpticas,
alm de bloquear os receptores serotoninrgicos, -adrenrgicos, histaminrgicos e muscarnicos em doses teraputicas. Por

conseguinte, no surpreendente que os ATC exibam um perfil

proeminente de efeitos adversos. Uma caracterstica essencial
da terapia com ATC para a depresso consiste na existncia de
um perodo de latncia de vrias semanas antes da observao
de uma melhora dos sintomas, embora esses frmacos comecem a inibir imediatamente a recaptao de norepinefrina e
de serotonina. O mecanismo molecular responsvel pelo incio
tardio dos efeitos benficos continua sendo objeto de investigao. Paradoxalmente, os antidepressivos tricclicos podem
causar hipotenso postural (atravs de bloqueio -adrenrgico)
e taquicardia sinusal (atravs de potencializao da ao da
norepinefrina sobre os nervos simpticos cardacos). Os ATC,
quando utilizados em altas doses ou em overdose, podem exercer um efeito semelhante quinidina sobre os canais inicos
cardacos e, portanto, induzir arritmias (ver Cap. 18). Devido
a seu papel importante no tratamento da depresso, os ATC e
outros inibidores da recaptao, incluindo a duloxetina, um
inibidor serotoninrgico e da recaptao de norepinefrina misto,
so discutidos de modo mais pormenorizado no Cap. 13.

INIBIDORES DO METABOLISMO DAS

CATECOLAMINAS
Os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) impedem a
desaminao secundria aps recaptao das catecolaminas nas
terminaes pr-sinpticas. Por conseguinte, ocorre acmulo
de maiores quantidades de catecolaminas nas vesculas prsinpticas para liberao durante cada potencial de ao. Os
IMAO so oxidados, em sua maioria, pela IMAO a intermedirios reativos que, em seguida, atuam como inibidores
irreversveis da IMAO. Os agentes no-seletivos dessa classe
(isto , agentes que inibem tanto a MAO-A quanto a MAO-B)
incluem a fenelzina, a iproniazida (o frmaco utilizado no
caso da introduo) e a tranilcipromina. Os inibidores seletivos incluem a clorgilina, que seletiva para a MAO-A, e a
selegilina, que seletiva para a MAO-B. A brofaromina, a
befloxatona, e a moclobemida so inibidores reversveis mais
recentes da MAO-A.
A exemplo dos antidepressivos tricclicos, os IMAO so
utilizados no tratamento da depresso. A selegilina tambm
foi aprovada para o tratamento da doena de Parkinson; seu
mecanismo de ao pode incluir tanto a potencializao da
dopamina nos neurnios nigroestriatais remanescentes quanto
a diminuio da formao de intermedirios neurotxicos. Conforme assinalado anteriormente, os pacientes em uso de IMAO
devem evitar o consumo de certos alimentos fermentados contendo grandes quantidades de tiramina e outras monoaminas,
visto que os IMAO bloqueiam a desaminao oxidativa dessas
monoaminas no trato gastrintestinal e no fgado, permitindo a
sua entrada na circulao e desencadeando uma crise hipertensiva. O uso concomitante de IMAO e de inibidores seletivos da
recaptao de serotonina (ISRS) tambm est contra-indicado,
visto que pode precipitar a sndrome da serotonina, caracterizada por inquietao, tremores, convulses e, possivelmente,
coma e morte. Os inibidores reversveis da MAO-A podem ter
menos tendncia a provocar efeitos adversos e interaes. Os
IMAO e os ISRS tambm so discutidos nos Caps. 12 e 13.

AGONISTAS DOS RECEPTORES

Devido ao importante papel desempenhado pelos receptores
adrenrgicos na mediao do tnus vascular, do tnus do msculo liso e da contratilidade cardaca, os agonistas e antagonis-

Farmacologia Adrenrgica

tas seletivos desses receptores constituem a base da terapia para

a hipertenso, a asma e o infarto do miocrdio. Na discusso
que se segue, os agentes so organizados de acordo com a sua
especificidade pelos subtipos de receptores (ver Quadro 9.1
para uma viso geral dos subtipos de receptores importantes).

Agonistas -Adrenrgicos
Os agonistas adrenrgicos 1-seletivos aumentam a resistncia
vascular perifrica e, portanto, mantm ou elevam a presso
arterial. Esses frmacos tambm podem causar bradicardia
sinusal atravs da ativao de respostas vagais reflexas. Os
agonistas 1 de administrao sistmica, como a metoxamina,
tm aplicao clnica limitada; entretanto, so algumas vezes
utilizados no tratamento do choque. Diversos agonistas 1 de
administrao tpica, como a fenilefrina, a oximetazolina e
a tetraidrazolina, so utilizados nos medicamentos de venda
livre Afrin e Visine (e outros) para produzir contrao do
msculo liso vascular no alvio sintomtico da congesto nasal
e hiperemia oftlmica. Infelizmente, o uso desses medicamentos freqentemente acompanhado de hipersensibilidade de
rebote e retorno dos sintomas. A fenilefrina tambm administrada por via intravenosa no tratamento do choque.
A clonidina o agonista 2 mais bem caracterizado. Esse
frmaco comumente prescrito para tratamento da hipertenso.
A clonidina tambm utilizada como agente simpaticoltico no
tratamento dos sintomas associados abstinncia de drogas.
Os efeitos colaterais consistem em bradicardia causada pela
reduo da atividade simptica e aumento da atividade vagal,
bem como boca seca e sedao. Outros agonistas 2 de ao
central incluem os agentes raramente utilizados guanabenzo
e guanfacina. Esses frmacos apresentam um perfil de efeitos
adversos semelhante ao da clonidina.
A -metildopa um precursor (pr-frmaco) do agonista
2, -metilnorepinefrina. As enzimas endgenas catalisam o
metabolismo da metildopa a metilnorepinefrina, e a -metilnorepinefrina ento liberada pela terminao nervosa adrenrgica, onde pode atuar no nvel pr-sinptico como agonista
2. Essa ao resulta em diminuio da descarga simptica do
SNC e conseqente reduo da presso arterial em pacientes
hipertensos. Como o uso da -metildopa pode estar associado
ocorrncia rara de hepatotoxicidade e anemia hemoltica autoimune, esse frmaco no constitui um agente de primeira linha
no tratamento da hipertenso. Entretanto, como demonstrou ser
mais segura do que outros agentes anti-hipertensivos em mulheres grvidas, a -metildopa constitui freqentemente o frmaco
de escolha no tratamento da hipertenso durante a gravidez.

Agonistas -Adrenrgicos
A estimulao dos receptores 1-adrenrgicos provoca aumento
da freqncia cardaca e da fora de contrao, resultando em
aumento do dbito cardaco, enquanto a estimulao dos receptores 2-adrenrgicos causa relaxamento do msculo liso vascular, brnquico e gastrintestinal. O isoproterenol um agonista
no-seletivo, que pode ser utilizado para aliviar a broncoconstrio. Esse frmaco diminui a resistncia vascular perifrica e a
presso arterial diastlica (efeito 2), enquanto a presso arterial
sistmica permanece inalterada ou ligeiramente elevada (efeito
1). Como o isoproterenol um agente inotrpico positivo (que
aumenta a contratilidade cardaca) e cronotrpico (que aumenta
a freqncia cardaca), ocorre aumento do dbito cardaco. O
isoproterenol provoca menos hiperglicemia do que a epinefrina,
visto que ele estimula a ativao -adrenrgica da secreo de

125

insulina. Como o isoproterenol um ativador no-seletivo dos

receptores 1- e 2-adrenrgicos, e o seu uso para alvio da
broncoconstrio na asma freqentemente acompanhado de
efeitos colaterais cardacos indesejveis, o uso desse frmaco
foi suplantado, em grande parte, por agonistas 2-seletivos mais
novos (ver adiante).
A dobutamina tem sido classicamente descrita como agonista 1-seletivo. Entretanto, sabe-se, hoje em dia, que o efeito
global da dobutamina depende dos efeitos diferenciais dos dois
estereoismeros contidos na mistura racmica (ver Cap. 1 para
uma discusso dos estereoismeros). O ismero () atua como
agonista 1 e como agonista 1 fraco, enquanto o ismero (+)
atua como antagonista 1 e agonista 1 potente. As propriedades
agonista 1 e antagonista anulam-se efetivamente uma outra
quando se administra a mistura racmica, e o resultado clnico
observado aquele produzido por um agonista 1-seletivo. A
dobutamina possui efeitos inotrpicos mais proeminentes do
que cronotrpicos, resultando em aumento da contratilidade e
do dbito cardaco. A dobutamina utilizada clinicamente no
tratamento agudo da insuficincia cardaca.
Os agonistas 2-seletivos mostram-se valiosos no tratamento
da asma, visto que a estimulao dos receptores 1-adrenrgicos
no corao por agonistas no-seletivos provoca efeitos colaterais cardacos desconfortveis (e, em certas ocasies, perigosos). Os dispositivos de liberao de frmacos facilitaram ainda
mais a estimulao seletiva dos receptores 2-adrenrgicos no
tecido-alvo. Por exemplo, o uso de inaladores com aerossis
permite a liberao da dose nas vias areas distais, onde o frmaco mais necessrio. A liberao do frmaco nos pulmes
tambm diminui a quantidade liberada sistemicamente, limitando, assim, a ativao dos receptores 1 cardacos e receptores
2 do msculo esqueltico. Os efeitos mais importantes desses
agentes consistem em relaxamento do msculo liso brnquico e diminuio da resistncia das vias areas. Entretanto, os
agonistas 2-seletivos no so totalmente especficos para os
receptores 2, e os efeitos adversos podem consistir em tremor
do msculo esqueltico (atravs de estimulao 2) e taquicardia (atravs de estimulao 1).
O metaproterenol o prottipo dos agonistas 2-seletivos.
Esse frmaco utilizado no tratamento da doena obstrutiva
das vias areas e broncoespasmo agudo. A terbutalina e o
salbutamol so dois outros agentes dessa classe que possuem
eficcia e durao de ao semelhantes. O salmeterol um
agonista 2 de ao longa, cujos efeitos duram cerca de 12
horas. A utilidade clnica dos agonistas 2-seletivos discutida
de modo mais pormenorizado no Cap. 46.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES

Devido ao amplo espectro de estados mrbidos que respondem modulao da atividade dos receptores adrenrgicos, os
antagonistas dos receptores - e -adrenrgicos esto entre os
medicamentos mais amplamente utilizados na prtica clnica.

Antagonistas -Adrenrgicos
Os antagonistas -adrenrgicos bloqueiam a ligao das catecolaminas endgenas aos receptores 1- e 2-adrenrgicos. Esses
agentes causam vasodilatao, reduo da presso arterial e
diminuio da resistncia perifrica. O reflexo barorreceptor
procura habitualmente compensar a queda da presso arterial, resultando em aumentos reflexos da freqncia cardaca
e do dbito cardaco. A fenoxibenzamina bloqueia irreversivelmente tanto os receptores 1 quanto 2. O bloqueio dos

126

Captulo Nove

receptores 1 resulta em diminuio progressiva da resistncia

perifrica. Esse efeito leva, por sua vez, a um aumento do dbito
cardaco atravs de estimulao nervosa simptica reflexa. O
bloqueio dos auto-receptores 2 permite a liberao de maior
quantidade de norepinefrina pelos neurnios noradrenrgicos, e
verifica-se o desenvolvimento de taquicardia em conseqncia
do aumento da estimulao dos receptores 1. Alm disso, a
fenoxibenzamina inibe a captao de catecolaminas tanto nas
terminaes nervosas adrenrgicas quanto nos tecidos extraneuronais. Em virtude de seus numerosos efeitos diretos e indiretos sobre o sistema nervoso simptico, a fenoxibenzamina
geralmente utilizada apenas na conduta pr-operatria do feocromocitoma. A fentolamina um antagonista dos receptores
-adrenrgicos no-seletivo e reversvel. Esse frmaco tambm
pode ser utilizado na conduta pr-operatria do feocromocitoma. A fentolamina foi o frmaco ideal para uso no caso descrito
na introduo, visto que bloqueou a vasoconstrio mediada
pelos receptores -adrenrgicos responsvel pela hipertenso
da Sra. S.
O prazosin possui uma afinidade 1.000 vezes maior pelos
receptores 1 do que pelos receptores 2. O bloqueio seletivo
dos receptores 1 exercido pelo prazosin nas arterolas e nas
veias resulta em diminuio da resistncia vascular perifrica
e dilatao dos vasos venosos (de capacitncia). Este ltimo
efeito diminui o retorno venoso ao corao. Devido a essa reduo da pr-carga cardaca, o prazosin tem pouca tendncia a
aumentar o dbito cardaco e a freqncia cardaca. Por conseguinte, no ocorre tipicamente taquicardia reflexa. Em certas
ocasies, o prazosin utilizado como agente anti-hipertensivo.
Como os pacientes podem sofrer acentuada hipotenso postural
e sncope com a primeira dose, esta dose geralmente prescrita em pequenas quantidades ao deitar (para assegurar que o
paciente permanea em decbito). Outros agentes dessa classe
incluem o terazosin e o doxazosin; esses frmacos apresentam
meia-vida mais longa do que o prazosin, permitindo o uso de
doses menos freqentes.
Como os receptores 1-adrenrgicos medeiam a contrao do msculo liso tanto genitourinrio quanto vascular, os
antagonistas 1 possuem notvel aplicao clnica no tratamento sintomtico da hiperplasia prosttica benigna (HPB).
Os antagonistas dos receptores 1-adrenrgicos podem ser
mais eficazes do que a finasterida (um inibidor da 5-redutase; ver Cap. 28) no tratamento clnico da HPB. Recentemente, foi descoberto que existem trs subtipos de receptores
1, denominados 1A, 1B e 1C. As evidncias indicam uma
expresso preferencial do receptor 1A no msculo liso genitourinrio. O tansulosin um antagonista especfico dos
receptores 1A; esse frmaco exerce pouco efeito sobre os
subtipos 1B ou 1C. A especificidade aumentada do tansulosin para os receptores 1A pode diminuir a incidncia de
hipotenso ortosttica em relao quela associada ao prazosin e a outros antagonistas seletivos dos receptores 1adrenrgicos sem subtipos.
O bloqueio seletivo dos auto-receptores 2 por frmacos
como a ioimbina resulta em liberao aumentada de norepinefrina, com estimulao subseqente dos receptores 1 cardacos e receptores 2 da vasculatura perifrica. Os antagonistas
2-seletivos tambm provocam um aumento na liberao de
insulina atravs de bloqueio dos receptores 2 nas ilhotas do
pncreas, suprimindo a secreo de insulina. A ioimbina foi
utilizada no passado para o tratamento da disfuno ertil; todavia, o seu uso foi amplamente substitudo pelos inibidores da
fosfodiesterase tipo 5.

Antagonistas -Adrenrgicos
Os antagonistas -adrenrgicos bloqueiam as aes cronotrpicas e inotrpicas positivas das catecolaminas endgenas nos
receptores 1, resultando em diminuio da freqncia cardaca
e da contratilidade do miocrdio. Esses frmacos reduzem a
presso arterial nos pacientes hipertensos, porm carecem de
efeito nos indivduos normotensos. O uso a longo prazo de bloqueadores dos receptores -adrenrgicos provoca uma queda
da resistncia vascular perifrica, embora o mecanismo desse
efeito permanea incerto. Tanto a diminuio da resistncia vascular perifrica quanto a reduo do dbito cardaco contribuem
para o efeito anti-hipertensivo desses frmacos. Os antagonistas dos receptores -adrenrgicos no-seletivos tambm bloqueiam os receptores 2 no msculo liso brnquico, podendo
causar broncoconstrio potencialmente fatal em pacientes
com asma ou com doena pulmonar obstrutiva crnica. Alm
disso, o bloqueio no-seletivo dos receptores pode mascarar
os sintomas de hipoglicemia em pacientes diabticos. Por essas
razes, foram desenvolvidos inibidores seletivos dos receptores
1-adrenrgicos.
Os antagonistas farmacolgicos dos receptores -adrenrgicos podem ser divididos em antagonistas no-seletivos, antagonistas e 1 no-seletivos, agonistas parciais e antagonistas
1-seletivos (Quadro 9.2). Os bloqueadores seletivos dos receptores 2-adrenrgicos no tm nenhuma utilidade clnica.
O propranolol, o nadolol e o timolol interagem igualmente
com os receptores 1 e 2 e no bloqueiam os receptores .
Esses agentes so utilizados no tratamento da hipertenso e da
angina. O propranolol extremamente lipoflico; na presena
de nveis plasmticos teraputicos, a concentrao alcanada no
SNC alta o suficiente para resultar em sedao e diminuio
da libido. Utiliza-se uma formulao ocular de timolol no tratamento do glaucoma.
O labetalol e o carvedilol bloqueiam os receptores 1, 1
e 2 (o labetalol tambm atua como agonista parcial fraco nos
receptores 2, porm possui um efeito 5 a 10 vezes maior como

QUADRO 9.2 Seletividade dos Antagonistas dos Receptores

Beta-Adrenrgicos
FRMACO

NOTAS

Antagonitas -Adrenrgicos No-Seletivos

Propranolol
Meia-vida curta
Nadolol
Meia-vida longa
Timolol
Lipoflico, alta penetrao no
SNC
Antagonistas e 1 No-Seletivos
Labetalol
Tambm agonista parcial nos
receptores 2
Carvedilol
Meia-vida intermediria
Agonistas Parciais -Adrenrgicos
Pindolol
no-seletivo
Acebutolol
1-seletivo
Antagonistas Adrenrgicos 1-Seletivos
Esmolol
Meia-vida curta (4 minutos)
Metoprolol
Meia-vida intermediria
Atenolol
Meia-vida intermediria
Celiprolol
Tambm agonista nos
receptores 2
SNC, sistema nervoso central.

Farmacologia Adrenrgica

-bloqueador). O bloqueio dos receptores 1 resulta em vasodilatao, enquanto o bloqueio 1 impede um aumento simptico
reflexo da freqncia cardaca; ambos os efeitos contribuem
para uma reduo da presso arterial. Como o labetalol pode
causar leso heptica, devem-se efetuar provas de funo heptica regularmente em pacientes em uso desse frmaco. Tanto o
labetalol quanto o carvedilol so prescritos para o tratamento
da hipertenso; ainda no foram demonstradas as vantagens e
desvantagens a longo prazo desses frmacos em relao quelas
de outros bloqueadores .
O pindolol um agonista parcial nos receptores 1 e 2. O
frmaco bloqueia a ao da norepinefrina endgena nos receptores 1 e mostra-se til no tratamento da hipertenso. Como
agonista parcial, o pindolol tambm provoca estimulao parcial dos receptores 1, resultando em menor reduo global
da freqncia cardaca em repouso e da presso arterial em
comparao com aquela produzida por antagonistas puros.
Por conseguinte, o pindolol pode ser prefervel para pacientes hipertensos que apresentam bradicardia ou diminuio da
reserva cardaca. O acebutolol um agonista parcial nos receptores 1-adrenrgicos; todavia, no exerce nenhum efeito nos
receptores 2. Esse agente tambm utilizado no tratamento
da hipertenso.
O esmolol, o metoprolol e o atenolol so antagonistas adrenrgicos 1-seletivos. A meia-vida de eliminao constitui a
principal caracterstica que diferencia esses agentes. O esmolol
possui uma meia-vida extremamente curta (34 min), enquanto
o metoprolol e o atenolol tm meias-vidas intermedirias (49
horas). Em virtude de sua meia-vida curta, o esmolol utilizado
para bloqueio de emergncia, como no caso da tempestade tireoidiana (ver Cap. 26). Os estudos clnicos realizados
sugeriram que os bloqueadores , em particular o metoprolol,
prolongam a expectativa de vida de pacientes com insuficincia
cardaca moderada a leve, bem como de pacientes que sobreviveram ao primeiro infarto de miocrdio (ver Cap. 24). O
celiprolol um antagonista 1-seletivo e agonista 2-seletivo.

127

n Concluso e Perspectivas Futuras

A farmacologia adrenrgica envolve frmacos que atuam em
cada etapa da neurotransmisso adrenrgica, desde a sntese de
catecolaminas at a estimulao dos receptores e . Os frmacos discutidos neste captulo constituem a base da terapia de
transtornos psiquitricos, da hipertenso, da angina, do choque,
da asma, do feocromocitoma e de outras afeces. Com base
no conhecimento de seus mecanismos moleculares e celulares
de ao e de como essas aes afetam os processos da neurotransmisso adrenrgica, possvel antecipar as aes farmacolgicas benficas desses frmacos, bem como seus efeitos
adversos importantes. Por exemplo, experimentos de clonagem
gnica identificaram trs subtipos de receptores 1 e trs subtipos de receptores 2. A relevncia clnica desses subtipos ainda
no foi totalmente estabelecida, porm o desenvolvimento de
agonistas e antagonistas mais seletivos poder levar a terapias
mais efetivas (e menos txicas) para a hipertenso e a hipertrofia prosttica. Embora se disponha atualmente de uma ampla
variedade de bloqueadores para uso clnico, a conseqncia
funcional do uso de determinado bloqueador numa situao
clnica especfica freqentemente no est ainda delineada. As
pesquisas futuras iro determinar, por exemplo, se o uso de
um agonista parcial ser mais eficaz em certas populaes de
pacientes, assim como os parmetros especficos para uso de
antagonistas dos receptores -adrenrgicos em pacientes com
insuficincia cardaca.

n Leituras Sugeridas
Kirstein SL, Insel PA. Autonomic nervous system pharmacogenomics:
a progress report. Pharmacol Rev 2004;56:3152. (Reviso dos
conceitos atuais de farmacogenmica e sua aplicao na farmacologia dos adrenoreceptores.)
Lefkowitz RJ, Shenoy SK. Transduction of receptor signals by betaarrestins. Science 2005;308:512517. (Reviso dos avanos recentes na sinalizao adrenrgica.)

Aplicaes Clnicas

Contra-Indicaes

Hipertenso associada a
feocromocitoma

Hipotenso ortosttica,
sedao

Hipersensibilidade metiltirosina

Raramente utilizada

Hipertenso

Transtorno de dficit de ateno com

hiperatividade (TDAH)
Narcolepsia (somente a anfetamina)

Rinite alrgica
Congesto nasal

Guanetidina
Guanadrel

Anfetamina
Metilfenidato

Pseudo-efedrina

Fibrilao atrial, batimentos

prematuros ventriculares,
isquemia do miocrdio
Hipertenso, taquiarritmia,
congesto de rebote, insnia

Hipertenso, taquiarritmias,
sndrome de Gilles de
la Tourette, convulses,
transtorno psictico com uso
prolongado
Inquietao, humor disfrico,
fadiga de rebote, risco
de dependncia, perda
do apetite, irritabilidade,
disfuno ertil

Doena renal, apnia

Hipotenso ortosttica,
reteno hdrica, tontura,
viso embaada, impotncia

Arritmias cardacas,
hemorragia gastrintestinal,
trombocitopenia, pesadelos,
transtorno de ansiedade,
impotncia, depresso
psictica
Tontura, congesto nasal

Doena cardiovascular avanada

Terapia com IMAO
Hipertenso grave

Doena cardiovascular avanada

Glaucoma
Hipertireoidismo
Terapia com IMAO
Hipertenso grave

Terapia com IMAO

Insuficincia cardaca
Feocromocitoma

Doena gastrintestinal ativa

Depresso, terapia por eletrochoque
Insuficincia renal

Cocana
Imipramina
Amitriptilina

Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 10

Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 13

Mecanismo Inibem a recaptao de catecolaminas mediada pelo transportador de norepinefrina (NET), potencializando a ao das catecolaminas

INIBIDORES DA RECAPTAO DE CATECOLAMINAS

Hipertenso

Reserpina

Utilizada como descongestionante de venda livre;

freqentemente encontrada em remdios para resfriados e
supressores do apetite
A efedrina e a fenilpropanolamina foram restritas nos Estados
Unidos

A anfetamina e o metilfenidato deslocam as catecolaminas

endgenas das vesculas de armazenamento, inibem fracamente
a MAO e bloqueiam a recaptao de catecolaminas mediada
pelo NET e DAT; podem ocorrer dependncia e tolerncia

A guanetidina concentra-se nas vesculas transmissoras e

desloca a norepinefrina, resultando em sua depleo gradual;
o guanadrel possui um mecanismo de ao semelhante
guanetidina
A inibio dos nervos simpticos cardacos provoca reduo
do dbito cardaco; a inibio da resposta simptica leva
ocorrncia de hipotenso sintomtica aps exerccio fsico

Provoca leso irreversvel do VMAT, resultando em perda

da capacidade das vesculas de concentrar e armazenar a
norepinefrina e a dopamina
Utilizada experimentalmente para avaliar se o efeito de um
frmaco requer a sua concentrao nas terminaes prsinpticas
Raramente utilizado como agente teraputico, devido sua ao
irreversvel e associao com depresso psictica

Mecanismo Inibem o armazenamento das catecolaminas nas vesculas, resultando em aumento a curto prazo na liberao de catecolaminas das terminaes sinpticas, porm com depleo a longo prazo do
reservatrio disponvel de catecolaminas

INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DAS CATECOLAMINAS

-Metiltirosina

Consideraes Teraputicas

Mecanismo Inibem a tirosina hidroxilase, a enzima que limita a velocidade na via de biossntese das catecolaminas

Efeitos Adversos
Graves e Comuns

Captulo 9 Farmacologia Adrenrgica

INIBIDORES DA SNTESE DE CATECOLAMINAS

Frmaco

Resumo Farmacolgico

128
Captulo Nove

Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 13

Hiperemia oftlmica
Congesto nasal
Hipotenso (somente a fenilefrina)

Fenilefrina
Oximetazolina
Tetraidrazolina

Arritmias cardacas,
hipertenso
Cefalia, insnia,
nervosismo, congesto nasal
de rebote

Bradicardia (reflexa
vagal), batimento ectpico
ventricular
Hipertenso, vasoconstrio,
nusea, cefalia, ansiedade
Glaucoma de ngulo estreito
Hipertenso grave ou taquicardia (contraindicao para a forma IV da fenilefrina)

Hipertenso grave

Hipertenso
Abstinncia de opiides (somente a
clonidina)
Dor do cncer (somente a clonidina)

Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 46

Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 19

Bradicardia, insuficincia
cardaca, hepatotoxicidade
(metildopa), anemia
hemoltica auto-imune
(metildopa)
Hipotenso, constipao,
xerostomia, sedao, tontura

Terapia com inibidores da MAO e doena

heptica ativa (contra-indicaes para o uso
da metildopa)

A clonidina utilizada no tratamento da hipertenso e dos

sintomas associados abstinncia de opiides
A metildopa constitui o frmaco de escolha para o tratamento
da hipertenso durante a gravidez

Utilizadas nos medicamentos de venda livre Afrin e Visine

(e outros) para alvio da congesto nasal e hiperemia oftlmica;
o uso desses frmacos freqentemente acompanhado de rebote
dos sintomas
A fenilefrina tambm utilizada por via intravenosa no
tratamento do choque

Uso clnico muito limitado no tratamento do choque

Fenoxibenzamina
Fentolamina

Hipertenso e sudorese associadas ao

feocromocitoma

Convulses
Hipotenso postural,
taquicardia, palpitaes,
xerostomia, sedao, miose,
ausncia de ejaculao

Hipotenso grave
Coronariopatia (fentolamina)

|
(Continua)

A fenoxibenzamina bloqueia irreversivelmente os receptores 1

e 2
A fentolamina um antagonista reversvel e no-seletivo dos
receptores -adrenrgicos
Utilizadas na conduta pr-operatria do feocromocitoma

Mecanismo Bloqueiam a ligao das catecolaminas endgenas aos receptores 1- e 2-adrenrgicos, causando vasodilatao, reduo da presso arterial e reduo da resistncia perifrica

ANTAGONISTAS -ADRENRGICOS

Isoproterenol
Dobutamina
Metaproterenol
Terbutalina
Salbutamol
Salmeterol

Mecanismo Ativam os receptores -adrenrgicos

AGONISTAS -ADRENRGICOS

Clonidina
Guanabenzo
Guanfacina
Metildopa

Mecanismo Ativam seletivamente os auto-receptores 2-adrenrgicos centrais e, portanto, inibem a descarga simptica do SNC

AGONISTAS 2-ADRENRGICOS

Hipotenso, choque

Metoxamina

Mecanismo Ativam seletivamente os receptores 1-adrenrgicos para aumentar a resistncia vascular perifrica

AGONISTAS 1-ADRENRGICOS

Fenelzina
Iproniazida
Tranilcipromina
Clorgilina
Brofaromina
Befloxatona
Moclobemida
Selegilina

Mecanismo Inibem a MAO, aumentando os nveis de catecolaminas atravs do bloqueio da degradao das catecolaminas

INIBIDORES DA MONOAMINA OXIDASE (MAO)

Farmacologia Adrenrgica

129

Hipertenso
Hiperplasia prosttica benigna

Hipertenso (prosttica benigna)

Impotncia orgnica e psicognica

Prazosin
Terazosin
Doxazosin

Tansulosin

Ioimbina

Inflamao crnica dos rgos sexuais ou da

prstata
Uso concomitante com frmacos que alteram
o humor
lceras gstricas e duodenais
Gravidez
Pacientes psiquitricos
Doena renal e heptica

Hipersensibilidade ao tansulosin

Hipersensibilidade ao prazosin, ao terazosin

ou ao doxazosin

Contra-Indicaes

Consideraes Teraputicas

A ioimbina um antagonista 2-seletivo que provoca aumento

da liberao de norepinefrina, estimulando os receptores 1
cardacos e receptores 1 vasculares perifricos
Leva tambm a um aumento da liberao de insulina, devido ao
bloqueio dos receptores 2 nas ilhotas do pncreas

O tansulosin um antagonista dos receptores 1A subtiposeletivo, que possui maior especificidade para o msculo liso
do trato genitourinrio; por conseguinte, o tansulosin est
associado a uma menor incidncia de hipotenso ortosttica

O prazosin, o terazosin e o doxazosin so antagonistas noseletivos dos subtipos de receptores 1 nas arterolas e veias
Em geral, no ocorre taquicardia reflexa
Em virtude do potencial de hipotenso postural grave, a
primeira dose geralmente prescrita em pequena quantidade
ao deitar (assegurando, assim, que o paciente permanea em
decbito)
O terazosin e o doxazosin possuem meia-vida mais longa do
que o prazosin
Os antidepressivos tricclicos podem aumentar o risco de
hipotenso postural

Hipertenso
Angina
Insuficincia cardaca
Feocromocitoma
Glaucoma (formulao ocular de
timolol)

Hipertenso
Angina

Hipertenso
Angina

Hipertenso
Angina
Insuficincia cardaca
Tempestade tireoidiana (esmolol)

Propranolol
Nadolol
Timolol

Labetalol
Carvedilol

Pindolol
Acebutolol

Esmolol
Metoprolol
Atenolol
Celiprolol

Iguais aos do propranolol,

com exceo de
broncoespasmo de menor
intensidade

Iguais aos do propranolol

Iguais aos do propranolol

Alm disso, o labetalol pode
causar hepatotoxicidade

Broncoespasmo,
bloqueio atrioventricular,
bradiarritmias
Sedao, diminuio
da libido; mascaram os
sintomas de hipoglicemia,
depresso, dispnia, sibilos

Iguais s do propranolol

Iguais s do propranolol

Iguais s do propranolol

Asma brnquica e doena pulmonar

obstrutiva crnica
Choque cardiognico
Insuficincia cardaca no-compensada
Bloqueio AV de segundo e terceiro graus
Bradicardia sinusal grave

O esmolol, o metoprolol e o atenolol so antagonistas

adrenrgicos 1-seletivos
O esmolol possui meia-vida extremamente curta (34 min) e,
por conseguinte, utilizado para bloqueio de emergncia,
como no caso da tempestade tireoidiana; o celiprolol um
antagonista 1-seletivo e agonista 2-seletivo

O pindolol um agonista parcial dos receptores 1 e 2;

preferido para pacientes hipertensos que apresentam bradicardia
ou diminuio da reserva cardaca
O acebutolol um agonista parcial nos receptores adrenrgicos
1, porm carece de efeito nos receptores 2

O labetalol e o carvedilol bloqueiam os receptores 1, 1 e 2

O labetalol pode causar leso heptica; preciso monitorar as
provas de funo heptica

O propranolol, o nadolol e o timolol bloqueiam igualmente os

receptores 1 e 2
O propranolol extremamente lipoflico; sua concentrao
no SNC suficientemente alta para resultar em sedao e
diminuio da libido
Utiliza-se uma formulao ocular de timolol no tratamento do
glaucoma

Mecanismo Bloqueiam os receptores -adrenrgicos; essa classe de frmacos pode ser dividida em antagonistas no-seletivos, antagonistas e 1 no-seletivos, agonistas parciais e antagonistas 1-seletivos

Broncoespasmo, nervosismo,
tremor, ansiedade, agitao,
elevao da presso arterial,
antidiurese

Iguais aos do prazosin,

exceto que provoca menos
hipotenso postural

Pancreatite,
hepatotoxicidade, lpus
eritematoso sistmico
Hipotenso postural
pronunciada com a primeira
dose, palpitaes, dispepsia,
tonteira, sedao, aumento
da freqncia urinria,
congesto nasal

Efeitos Adversos
Graves e Comuns

ANTAGONISTAS -ADRENRGICOS

Aplicaes Clnicas

Captulo 9 Farmacologia Adrenrgica (Continuao)

Frmaco

Resumo Farmacolgico

130
Captulo Nove