Antibiticos -lactmicos

Inibidores da biossntese do
peptidoglicano
Fase Parietal

Fase Parietal

- lactmicos
O
C

S
NH

CH

CH

CH3
C
CH3

CH

COOH

cido 6-aminopenicilnico (6-APA)

Peptidoglicano
Lisozima
(1-4)

NAG N- acetilglucosamina
NAM c. N-acetilmurmico
Cadeia peptdica (4 aa)

Cross-linking

Antibiticos Anti-parietais- inibidores da biossntese do peptidoglicano,

actuam nas diferentes fases da biossntese desta macromolcula.

Bioss
Biossntese do peptidoglicano:
peptidoglicano:
c) Fase Parietal
Colocao dos tijolos
na PC velha.
b) Fase Membranar
Os tijolos atravessam
a MC recorrendo a um
transportador
a) Fase Citoplasmtica
Produo de NAG e
MAM-peptdeo, os tijolos

Impedem a transpeptidao na biossntese

do peptidoglicano

Analogias estruturais entre lactmicos e D-alanil-Dalanina

Ligado ao anel -lactmico

penicilinas

cefalosporinas

Anel de 5 tomos

Anel de 6 tomos

Monobactmicos

No h segundo anel

Ligado ao anel -lactmico

carbapenemos

Anel de 5 tomos

Penicilinas
Penicilina G

Penicilina V
Menos sensvel aos cidos

Penicilina G e Penicilina V

Espectro reduzido
Penicilinas sensveis s -lactamases
S. pyogenes, S. pneumoniae, S.agalactiae,
S.viridans, Peptococcus spp.

Anaerbios (no Bacteroides fragilis)

Gram -: Leptotrichia bucalis, Pasteurella multocida,

Streptobacillus moniliformes, Spirillum minus, N.
gonorrhoeae, N. meningitidis

Espiroquetas (T. pallidum, T. pertenue, Leptospira)

Actinomyces israelli

Penicilina G e Penicilina V
Penicilina G procana

Picos sricos: 2-4h

Nveis negligenciveis: 24-48h

Penicilina G benzatnica

Nveis muito baixos

Persiste durante 3 a 4 semanas aps

a administrao

Para mo muito sensveis: S. pyogenes

e T. pallidum

Penicilinas G (I.M.)

Penicilina G procana

Picos sricos: 2-4h

Nveis negligenciveis: 24-48h
Penicilina G benzatnica

Nveis muito baixos

Persiste durante 3 a 4 semanas aps a
administrao

Para mo muito sensveis: S. pyogenes e T.

pallidum
1 inj. Mensal de penicil. G benzatnica para preveno da febre reumtica

Streptococcus pyogenes

Faringite exsudativa: 20-40% por estreptococos

Streptococcus -hemoltico grupo A - Risco de febre reumtica

Adulto
Penicilina G benzat
benzatnica,
nica, 1,2 milhes U IM
Penicicilina V, 250 mg, per os, 4x/dia 10 dias

Criana
Penicilina G benzat
benzatnica,
nica, 25000 U/kg; mx. 1,2 M
Penicicilina V, 25/dia, per os, 4x/dia 10 dias
25-50 mg/Kg
mg/Kg/dia,
Eritromicina- 10 dias
Cefuroxima axetil- 4-10 dias
Cefpodoxima proxetil 10 dias
Cefdinir 10 dias
Cefprozil 10 dias
Claritromicina- 10 dias
Azitromicina- 5 dias

Clindamicina- 10 dias

10

Penicilinas- Distribuio e Excreo

60% da penicilina G liga-se s protenas

plasmticas
Boa difuso nos tecidos (excepto olho, SNC,
prstata).
Conc. adequadas quando ocorre inflamao:
meningites, endoftalmites e artrites.
Rpida excreo renal (penicilina G: 1- 1.30h)
na forma no alterada (80-98%)

Penicilinas- Toxicidade e efeitos laterais

So os antibiticos menos txicos
Perturbaes gstricas e diarreia (mais
frequente em crianas)
Ajustar as doses em doentes com
comprometimento renal
Neurotoxicidade- doses muito elevadas por via iv
ou em doentes c/ comprometimento renal e s/ ajuste
de doses
Reaces alrgicas- 1-72h aps admin. ou aps
vrios dias ou meses.

11

Penicilina G e V inactivas em:

95% S. aureus produtores de -lactamases

Em S. pneumoniae

Streptococcus pneumoniae
Prevalncia de Pen-I and Pen-R
R. Irlanda
7.3% 25.5%

Holanda
3.2% 0%
Polnia
5.5% 3.5%

Reino Unido
5% 15%

R. Checa
6.1% 1%

Blgica
3% 5%

Eslovquia
20.8% 30.6%

Suia
8.7% 5.8%

Portugal
7% 10.1%

Alemanha
5.4% 1.8%

Frana
12.6% 40.7%

Itlia
6% 3%

ustria
7.6% 4.8%

Grcia
16.4% 15.2%

12

Streptococcus pneumoniae
Prevalncia de Pen-I e Pen-R

Israel
17.6% 24.2%

EUA
15% 31.2%

Japo
23.7% 37.9%

Mxico
29.9% 26.4%
Brasil
14.9% 1.1%

Arbia Saudita
50% 28.6%

Qunia
24.6% 3.1%

Hong Kong
1.5% 69. 7%

Singapura
14% 45%
frica do Sul
33.3% 10.5%

Mecanismos Resistncia

Produo beta-lactamase (penicilinase)

Destroi o antibitico
penicillin binding proteins modificadas

no ocorre ligao do antibitico

Porinas modificadas

No h penetrao do antibitico

13

-lactamases

-lactamase
(penicilinase)

Sem actividade antimicrobiana

Teste Nitrocefim

14

Isoxazolilpenicilinas
Penicilinas resistentes s penicilinases

Oxacilina
Cloxacilina
Meticilina
Dicloxacilina
Flucloxacilina

15

Isoxazolilpenicilinas
Penicilinas resistentes s penicilinases
Espectro reduzido: inf. por estafilococos produtores
de -lactamase

Flucloxacilina > pico srico

Pico srico: 30- 1h

16

17

Antimicrobial Resistance in ICUs

Methicillin-Resistant Staphylococcus

aureus
60
50
40
30
20
10
0
1993-1997

1998

1999(JanJul)

18

MRSA among S. aureus bacteraemias

bacteraemias::
EARSS 1998-2000 (Q2)
No data
<3%
3-9%
10-29%
>30%

http://www.earss
http://www.
earss.. nivm
nivm.. nl

19

Mecanismos de resistncia

penicillin binding proteins

modificadas
PBP adicional, PBP2a, com reduzida afinidade para
os -lactmicos
Resistentes meticilina e aos restantes -lactmicos
MRSA = Meticillin resistant S. aureus
Estafilococos coagulase Codificado por um transposo
Resistncias multiplas
Alternativa teraputica: vancomicina
vancomicina + rifampicina

Modificaes qumicas alteram

a actividade biolgica

Primeiros -lactmicos

inactivos em bactrias Gram

No penetram na membrana
exterior

20

Penicilinas de largo espectro

Aminopenicilinas

Ampicilina (oral, IM)

Amoxicilina (oral, IM)

Espectro: Staphylococcus no produtores -lactamase;

enterococos
Alguns bacilos Gram- (Escherichia coli,
Klebsiella, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella)

21

Penicilinas de largo espectro

Aminopenicilinas
Amoxicilina

Absoro no afectada pelos alimentos

Amoxicilina/Ampicilina
Melhor absoro e menor incidncia de diarreia do que a
ampicilina.
Menor actividade na desinteria bacilar (shigelose)

BACAMPICILINA
Prodroga. Hidrolizada a ampicilina aps absoro no
tracto gastrointestinal. Picos sricos duas vezes mais
elevados do que a ampicilina

22

Picos sricos duas vezes mais elevados do que a ampicilina

Vantagem Aminopenicilinas/Penicilinas

Listeria monocytogenes

Enterococos

Resistncia relativa penicilina: S. bovis 0,12 mg/l

E. faecalis 2-4 mg/l

E. faecium 8-64mg/l

Bacilos Gram- sensveis

23

Penicilinas de largo espectro

Carboxipenicilinas
Carbenicilina
Ticarcilina (IM, IV)- 2 vezes mais activa face a P. aeruginosa
Espectro: Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol+
+ espectro amoxicilina.
Uso clnico: Inf. por Pseudomonas aeruginosa e Proteus
indol +.
Menos frequente: Inf. por Enterobacter, Providencia stuarti, Serratia e

Acinetobacter

Ajuste da dose com funo renal comprometida

Penicilinas de largo espectro

Ureidopenicilinas

Piperacilina (IM, IV)

Espectro: Mais activo face a diferentes enterobactrias
Piperacilina > a outras penicilinas em P. aeruginosa
Efeitos adversos: < toxicidade que carboxipenicilinas

24

cido Clavulnico

beta lactmico
LigaLiga-se fortemente a betabetalactamases
inibi
inibio da actividade

Inibidores de -lactamases

Potentes inibidores de -lactamases plasmdicas e de algumas

cromossmicas

c. clavulnico
Sulbactam
Tazobactam

+ Amoxicilina
+ Ampicilina
+ Piperacilina

25

Cefalosporinas
Cefalosporinas 1 gerao
Cefalotina, cefazolina, cefradina (parentrica)
cefalexina, cefadroxilo, cefradina (oral)
Espectro: > activ. em Gram+
< activ. em Grammuitos anaerbios (no em B. fragilis)
S/ activ. em MRSA, S. pneumoniae (PenR) e
Enterococcus spp.

26

Cefalosporinas 1 gerao
Uso clnico:
Inf. estafiloccicas (Mets) e estreptoccicas
(no enterococo)
Inf. Urinria
Cefazolina- profilaxia cirrgica limpa e mdia
limpa (cardaca, ssea, gstrica e biliar).

Axetil-cefuroxima

27

Cefalosporinas 2 gerao
Cefuroxima, cefamandol, cefoxitina (parentrica)
Cefaclor, axetil-cefuroxima (oral)
Espectro
 - activas que as de 1 gerao contra cocos
Gram+
 S/ activ. em enterococos
 Resistentes s -lactamases estafiloccicas
 Moderadamente resistentes s -lactamases
dos bacilos Gram-

Cefalosporinas 2 gerao
Farmacologia
Caractersticas gerais identicas s das penicilinas
Uso clnico
Cefuroxima: inf. da comunidade (pneumonias, otites,
sinusites, inf. urinrias, inf. da pele e t. moles
Cefoxitina e cefotetan: inf. mistas c/ anaerbios estritos
(intrabdominais, plvicas e ginecolgicas).

28

Cefalosporinas
3 gerao

29

Cefalosporinas 3 gerao
Neisseria meningitidis

30

Cefalosporinas 3 gerao
Cefotaxima, Cefoperazona, Ceftizoxima, Ceftriaxona,
Ceftazidima (parenteral)
Cefpodoxime proxetil, cefixime, ceftibuteno (oral)
Espectro
 - activas que as de 1 gerao contra cocos Gram+
 S/ activ. em enterococos
 As orais no tm activ. em S. aureus

Cefalosporinas 3 gerao
Uso clnico
Meningite (H. influenzae, S. pneumoniae e N.

meningitidis)
Inf. Tracto Resp. Inf., Gonorreia, Febre tifoide e
Pielonefrite
-lactamases de espectro alargado ou
estendido em bacilos Gram-:

K. pneumoniae, E. coli, Salmonella

31

Cefalosporinas 4 gerao

Espectro

32

Cefalosporinas 4 gerao

Cefepima e Cefpiroma
(parentrica)

Espectro
 comparvel s de 3 gerao
> estabilidade a -lactamases cromossmicas e de largo
espectro

Aztreonamo

(IM, IV)

-lactmico monocclico
Ligao aos PBP3
Espectro
 Bacilos Gram- aerbios
 Resistente a -lactamases plasmdicas e cromossmicas
dos GramUso clnico
Inf. Urinria grave
Sepsis
 Inf. Intrabdominais

 Neutropnicos
associados a outros
antibiticos (aminoglic.,
metronidazol, clindamicina)

33

Carbapenemos
Estabilidade a muitas -lactamases plasmdicas e cromossmicas
Espectro
Bactrias Gram +
Bactrias Gram-

P. aeruginosa
Anaerbios estritos (Bacteroides spp.)

E. cloacae

Sem activ. contra: C. difficille, Burkolderia cepacia,

Stenotrophomonas maltophilia, E.
Faecium e Staphylococcus spp (MetR)

Carbapenemos

34

Carbapenemos
Imipenemo- Inactivado nos tubulos renais, pela
dehidro-peptidase renal, originando produtos nefrotxicos.

Cilastatina- inibe a dehidro-peptidase renal

Uso clnico
Inf. Graves
bact. resistentes (E. cloacae e P. aeruginosa)
Sepsis, Inf. Intrabdominais, fibrose cstica,
pneumonias e inf. Ginecolgicas.
Meningites (meropenemo)

Deteco de metalo--lactamases
(carbapenemases)

35

-lactamases

-lactamase
(penicilinase)

Sem actividade antimicrobiana

36

METALLO- -LACTAMASES
Class B of Ambler or group 3 according to Bush
functional classification
Zinc atoms at the active site
Broad spectrum substrate profile: most
penicillins, cephalosporins and carbapenems
No interaction with monobactams
Resistant to conventional serine-
-lactamases
inhibitors

Epidemiology of Clinical Relevant

Metallo-
-Lactamases
IMP enzymes
IMPIMP-1: disseminated
in Japan
IMP-2: A. baumannii
in Italy in 1999
IMP-3:Shigella, Japan
IMP-4: Ac.1994-98,
Hong-Kong, China

VIM enzymes
VIM-1: P. aeruginosa,
Italy, 1997;
Greece,1996-98
VIM-2: P. aeruginosa,
France,1996;
Greece, 2000

37

-lactamases- classificao
Grupo

Enz. representativas

Cefalosporinases no inibidas pelo ac. Clav

AmpC

2a

Penicilinases inibidas pelo c. clav.

PC1 (S. aureus)

2b

Largo espectro, inibidas pelo c. Clav.

TEM-1, TEM-2,SHV-1

2be Espectro estendido inibidas pelo c. Clav.

TEM-3 a 28,SHV-2 a 8

2br Largo espectro c/ reduzida ligao c. Clav.

TEM-30 a 36

2c

Hidrolisam a carbenicilina, inibidas c. Clav.

PSE-1, CARB-3

2d

Hidrolisam a cloxacilina, inibidas c. Clav.

OXA-1, PSE-2

2e

Cefalosporinases inibidas pelo c. Clav.

Proteus vulgaris

2f

Carbapenemases no metalo-enzimas

IMI-1, NMC-A, Sme-1

Carbapenemases metalo-enzimas

L1

Penicilinases no inibidas c. Clav.

B. cepacia

38

Klebsiella pneumoniae

39

Beta-lactamases de K. pneumoniae

40

Enterobacter cloacae

41

42