Artigo de reviso

RBTI
2006:18:3:292-297

Sndrome de Stevens-Johnson e Necrlise

Epidrmica Txica em Medicina Intensiva*
Stevens-Johnson Syndrome and Toxical Epidermal
Necrolysis in Intensive Care Medicine
Ana Carolina Pedigoni Bulisani1; Giselle Domingues Sanches1; Helio Penna Guimares2,3,4;
Renato Delascio Lopes2; Letcia Sandre Vendrame2,4,5; Antonio Carlos Lopes 4,6

RESUMO
JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A Sndrome de Stevens Johnson (SSJ) e Necrlise Epidrmica Txica
(NET) so reaes cutneas graves, com potencial
para morbidade e mortalidade elevadas acometendo a
pele e a membrana mucosa necessitando de cuidados
de medicina intensiva. O objetivo deste artigo foi apresentar reviso da literatura sobre SSJ e NET.
CONTEDO: Este artigo revisa os conceitos bsicos,
diagnstico, quadro clnico e o princpio de tratamento
em Unidade de Terapia Intensiva da SSJ e NET.
CONCLUSES: Estas doenas caracterizam emergncias dermatolgicas e seu adequado manuseio e
cuidado deve fazer parte do conhecimento rotineiro do
mdico intensivista

1. Mdica Especializanda da Disciplina de Clnica Mdica da UNIFESP/EPM.

2. Mdico Diarista da UTI da Disciplina de Clnica Mdica da UNIFESP/EPM e Coordenador do Ncleo de Estudos em Emergncias
Clnicas NEEC - Disciplina de Clnica Mdica- UNIFESP/EPM.
3. Mdico da Diviso de Pesquisa do instituto Dante Pazzanese de
Cardiologia
4. Ttulo de Especialista em Medicina Intensiva pela AMIB-AMB.
5. Mdica Coordenadora da UTI da Disciplina de Clnica Mdica da
UNIFESP/EPM
6. Professor Titular da Disciplina de Clnica Mdica da UNIFESP/EPM.
Apresentado em 23 de maio de 2006
Aceito para publicao em 04 de julho de 2006
*Recebido da Unidade de Terapia Intensiva da Disciplina de Clnica
Mdica-Universidade Federal de So Paulo-UNIFESP-EPM
Endereo para correspondncia:
Dra. Ana Carolina Pedigoni Bulisani
Av. Napoleo de Barros,715, 3 andar
Hospital So Paulo-UNIFESP-EPM
Fone (11) 55764302
E-mail: bulicaro@yahoo.com.br
Associao de Medicina Intensiva Brasileira, 2006

292

Unitermos: Medicina Intensiva; Necrlise Epidrmica

Txica, Stevens Johnson
SUMMARY
BACKGROUND AND OBJECTIVES: The Stevens Johnson Syndrome (SJS) and Toxical Epidermal Necrolisys (TEN) are important skin and mucosal lesions that
need intensive care treatment. The aim of this article is
to show a literature review about SJS and TEN.
CONTENTS: This article reviews the concepts, diagnostic topics, clinical presentation and the principle of basic
treatment in Intensive Care Unit for SJS and TEN.
CONCLUSIONS: These illnesses are characterized as
dermatological emergencies and its adequate management and cares must be part of the routine knowledge
of the intensive care doctors.
Key Words: Intensive Care Medicine; Stevens Johnson
Syndrome, Toxical Epidermal Necrolisys,
INTRODUO
Em 1922, Stevens e Johnson descreveram dois pacientes com erupes cutneas generalizadas, febre
contnua, mucosa oral inflamada e conjuntivite purulenta grave1,2, quadro denominado de eritema multiforme
(EM); em 1950, esse quadro foi dividido em duas categorias: eritema multiforme minor (Von Hebra) e eritema
multiforme major (EMM), tambm conhecido como sndrome de Stevens Johnson (SSJ). Desde 1983, o epnimo de Stevens Johnson passou a ser usado como
sinnimo de EMM.
Em 1993, Bastuji e Roujeau propuseram que EMM e
SSJ eram doenas distintas e sugeriram que a denominao de eritema multiforme deveria ser restrita para
pacientes com leses em alvo ou ppulas edematosas, com ou sem leses mucosas; a denominao de
SSJ deveria ser usada como sndrome caracterizada

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Sndrome de Stevens-Johnson e Necrlise Epidrmica Txica em Medicina Intensiva

por eroses mucosas, bolhas pequenas e leses eritematosas ou purpricas que so diferentes dos alvos
clssicos3.
De acordo com esta classificao clnica, SSJ e EMM,
passaram a ser consideradas doenas distintas, com
leses mucosas similares e diferentes padres de leses cutneas.
A sndrome de Stevens Johnson (SSJ) e a Necrlise
Epidrmica Txica (NET) so reaes cutneas graves,
com potencial para morbidade e mortalidade elevadas
acometendo a pele e a membrana mucosa, caracterizada por exantema eritematoso disseminado, com
acometimento centrfugo, leses em alvo, acometimento de mucosa oral, ocular e genital1,2,4.

EPIDEMIOLOGIA
A sndrome de Stevens Johnson e necrlise epidrmica txica ocorrem em aproximadamente duas a trs
pessoas por milho/ ano na Europa e EUA5. Acometem
pacientes de todas as idades, raas e sexo, e esto relacionadas principalmente ao uso de frmacos. Nos EUA,
os casos tendem a aparecer na primavera e inverno1,2.
Dados brasileiros so escassos em relao sua prevalncia; a SSJ varia de 1.2 a 6 por milhes/ano e a
NET, a 0.4 a 1.2 por milhes por ano. Esta sndrome
fatal em 5% dos casos e a NET em 30%6. Alguns
fatores pode m ser predisponentes como comorbidades mltiplas e o uso de medicamentos para trat-las,
idade avanada, susceptibilidade gentica e doenas
com ativao imune7.
Na NET h extensa perda de epiderme, devido a necrose acometendo mais de 30% da superfcie corprea.
PATOGNESE E FISIOPATOLOGIA
A patognese bsica uma reao de hipersensibilidade tardia a frmacos. Os trs componentes do complemento e imunoglobulina (IgG) depositam-se na juno
dermo-epidrmica e em torno dos pequenos vasos da
derme. O estado ativado do antgeno leucocitrio humano (HLA-DR) expresso nos queratincitos similar
a outras desordens inflamatrias da pele. As clulas
T CD8+ reconhecem o complexo maior de histocompatibilidade I (MHC-I), modificadas por um antgeno,
e produzem leses de pele de SSJ1,2. A deficincia de
glutationa transferase, que est presente em 50% da
populao, e outros fatores, particularmente uma deficincia qualitativa de outras enzimas podem ter um
papel na patognese da SSJ8,9,10. Na histopatologia

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encontra-se necrose em clulas satlites nos estgios

iniciais, progredindo para necrose da epiderme, contrastando com raros infiltrados inflamatrios da derme.
A NET apresenta um infiltrado inflamatrio menos proeminente e maior destruio epidrmica5. No quadro 1
esto apresentados os principais agentes relacionados
a SSJ e NET.
Quadro 1 Principais Agentes Etiolgicos Envolvidos7,10-14

Medicaes Sulfadiazina, sulfametoxazol-trimetoprim, fenobarbital, fenitona, carbamazepina, alopurinol,

penicilinas, sulfassalazina, fenilbutazona, lamotrigina
Virais
Vrus herpes simples (HSV), HIV, coxsackie, influenza, hepatite, varola, enteroviroses, Epstein
Bar vrus
Bactrias
Estreptococo beta hemoltico do grupo A, difteria, brucelose, micobactrias, micoplasma, tularemia e febre tifide
Fngicos
Paracocidiodomicose, dermatofitoses e histoplasmose
Protozorios Malria e tricomonas
Tumores
Carcinomas e linfomas

ETIOLOGIA
SJS uma doena causada por hipersensibilidade a
imunocomplexos e pode ser desencadeada por distintos frmacos, infeces virais e neoplasia. Em metade
dos casos nenhuma etiologia encontrada: as drogas
mais comuns so as sulfonamidas e penicilinas (26%)
e o agente infeccioso mais relacionado o herpes simples vrus (19,7%)10,11,12.
Os frmacos e as neoplasias so associados mais
freqentemente nos adultos. Em crianas so relacionadas mais freqentemente as infeces; metade dos
pacientes com relato de SSJ tem recente infeco do
trato respiratrio superior.
As drogas incluem penicilinas, sulfas, fenitoina (e anticonvulsantes relacionados), carbamazepina, nevirapina e outros inibidores da transcriptase reversa no nuclesosdeos, barbitricos, inibidores da cicloxygenase
2 (valdecoxib); as doenas virais relatadas incluem o
vrus herpes simples (HSV), HIV, Coxsackie, influenza,
hepatites, linfogranuloma venreo, varola; os agentes
bacterianos incluem o estreptococo beta hemoltico do
grupo A, difteria, brucelose, micobactrias, micoplasma, tularemia, e febre tifide; paracocidiodomicose,
dermatofitoses e histoplasmose so as possibilidades
fngicas. A malria e o tricomonas foram relatados
como protozorios. Nas crianas, as enteroviroses e
Epstein Bar foram identificados. Vrios carcinomas e

293

Bulisani, Sanches, Guimares e col.

linfomas tambm esto associados. A despeito das diversas etiologias, a SJS considerada idioptica em
at 25% a 50% dos casos1,2,10,13.
QUADRO CLNICO
O eritema cutneo pode comear como mculas que
se tornam ppulas, vesculas, bolhas, placas de urticria ou eritema confluente. O centro dessas leses pode
ser vesicular, purprico, ou necrtico. A leso patognomnica tem a aparncia em alvo; podem evoluir,
coalescer, aumentar de tamanho e nmero; o sinal de
Nikolsky pode estar presente (desprendimento da pele
com leve frico, tornando-a desnuda e suscetvel
infeco secundria (Figura 1).
Embora as leses possam ocorrer em qualquer lugar;
a face, o pescoo e o trax so geralmente mais afetados na SSJ e so disseminadas na NET; a mucosa
pode apresentar eritema, edema, ulcerao e necrose
(Figura 2).
Pode estar presente no exame inicial: febre, hipotenso
postural, taquicardia, alterao nvel de conscincia,
ulcerao de crnea, vulvovaginite/balanite, epistaxe e
coma1,2,14,15,16.
O envolvimento ocular pode estar presente em 39% a
61% dos casos11 apresentando complicaes que incluem lcera de crnea, uvete anterior, panoftalmite.
Tambm no so raras as aderncias gastrintestinais,
incontinncia urinria, estenose vaginal, necrose tubular renal, insuficincia renal, ulceraes de pele com
re-infeco e cicatrizes no estticas1,2.

Figura 2 Acometimento do Pescoo

DIAGNSTICO LABORATORIAL
No h nenhum teste de laboratrio que estabelea
qual frmaco causou o eritema, sendo ento o diagnstico emprico. Os testes de provocao no so
indicados considerando que a exposio ao agente
pode desencadear novo episdio grave de SSJ/NET5.
O hemograma pode revelar leucocitose inespecfica,
porm quando presente pode indicar infeco bacteriana sobreposta; a cultura de sangue, urina e ferida
so indicadas quando h suspeita de infeco subjacente.
Os nveis sricos do fator de necrose tumoral-alfa, receptor solvel da IL-2, da IL-6, e da protena C reativa
esto tipicamente elevados nos pacientes com SSJ;
no entanto, nenhum destes testes sorolgicos usado
rotineiramente para diagnosticar SSJ1,2.
A bipsia da pele exame complementar definitivo e
so resultados da histologia: derme com mnimo infiltrado de clulas inflamatrias, predomnio de linfcitos
T CD4+, e necrose da epiderme; a juno derme-epiderme mostra alterao vacuolar a bolhas subepidrmicas. O infiltrado drmico superficial e na maior parte perivascular e, na microscopia eletrnica, a conjuntiva revela metaplasia epitelial escamosa, rompimento
vascular e reduplicao1,2.
CRITRIOS DE GRAVIDADE

Figura 1 Acometimento da Axila

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Um escore denominado SCORTEN, desenvolvido por

Bastuji-Garin e col., que determina as variveis como
fatores preditores do prognstico e risco de morte
dos pacientes com SSJ e NET, est apresentado na
tabela 1 17.

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Tabela 1 Critrios de Gravidade para SSJ e NET.

Fatores de risco

Taxa de mortalidade

Idade > 40
Neoplasia
Freqncia cardaca >120 bpm
Acometimento da epiderme > 10%
Uria > 28 mg/dL
Glicose srica > 252 mg/dL
Bicarbonato < 20mg/dL
SCORTEN 0-1 =3,2%
SCORTEN 2 = 12,1%
SCORTEN 3 = 35,3%
SCORTEN 4 = 58,3%
SCORTEN 5 ou mais = 90%

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
A sndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a Necrlise Epidrmica Txica (NET) so espectros da mesma doena:
so erupes graves reativas a drogas, com uma mortalidade em torno de 30% (particularmente para NET).
Destacam-se como diagnsticos diferenciais as desordens que envolvem a descamao da pele, em particular
a sndrome de hipersensibilidade ou o eritema induzido por
frmaco com eosinofilia, dermatite exfoliativa por psorase,
dermatite do linfoma, a linfadenopatia angio-imunoblstica, exantemas virais, sfilis secundria, gengivoestomatite
herptica, sndrome da pele escaldada estafiloccica, doena enxerto versus hospedeiro e vasculite10.

TRATAMENTO DE SUPORTE
O reconhecimento precoce de reao e a retirada do
frmaco a mais importante ao teraputica, visto que
o atraso pode ser gravemente deletrio ao paciente18.
Os pacientes com SJS devem ser admitidos em hospitais capazes de fornecer cuidados intensivos e, se
possvel, em unidades de queimados (Figuras 3 e 4).

Figura 3 Acometimento da Mucosa Oral

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Figura 4 - Paciente com NET

Os cuidados devem ser efetuados inicialmente com

medidas de suporte e sintomticos: hidratao e
reposio de eletrlitos, cuidado especial a vias
areas, controle de temperatura ambiental, manipulao cuidadosa e assptica, criao do campo
estril, manuteno do acesso perifrico venoso
distante das reas afetadas (nenhuma linha central
quando possvel!), nutrio oral precoce, anticoagulao, preveno da lcera de estresse e administrao da medicao para o controle da dor e da
ansiedade.
As seqelas oculares exigem exames dirios por um
oftalmologista; a lavagem com soluo fisiolgica e
colrios devem ser instilados a cada duas horas, quando necessrio, antibiticos tpicos e retirada de sinquias cirurgicamente podem estar indicado. Podem
ser usadas lentes de contato permeveis para reduo
da fotofobia e desconforto.
As leses de pele so tratadas como queimaduras;
os anestsicos tpicos so teis em reduzir a dor
das leses orais. As reas de pele desnudas devem
ser cobertas com compressas de soluo fisiolgica.
As doenas subjacentes e as infeces secundrias
devem ser identificadas e tratadas. A despeito das
semelhanas, o tratamento do SSJ e pacientes queimados no so idnticos: as queimaduras acontecem em um perodo muito curto (alguns segundos)
e no espalham depois disso; o progresso de SSJ
e NET ocorrem durante diversos dias aps a admisso hospitalar. A necrose cutnea mais varivel e
freqentemente mais profunda nas queimaduras. O
edema subcutneo uma caracterstica incomum no

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Bulisani, Sanches, Guimares e col.

SSJ/NET, em contraste com queimaduras, provavelmente por causa de ferimento mais suave dos vasos
sanguneos. Conseqentemente as exigncias fluidas
de SSJ/NET so habitualmente 2/3 a 3/4 inferiores
aquelas queimaduras que cobrem a mesma rea. A
regenerao da epiderme rpida nos pacientes com
SSJ-NET4.
Nenhum consenso existe sobre os cuidados tpicos:
as abordagens podem ser conservadoras ou mais
agressivas (desbridamento cirrgico);os anti-spticos
tpicos so usados. Novas tcnicas esto sendo investigadas como a remoo de crostas da cavidade
oral e nasal e pulverizao com os anti-spticos, diversas vezes por dia4.
A inspeo diria cuidadosa necessria para monitorar superinfeces secundrias: o uso de antibitico
profiltico no recomendado, especialmente devido
induo de resistncia; os antimicrobianos so indicados apenas nos casos de infeco urinria ou de infeces cutneas, bem como se a traquia e os brnquios
forem envolvidos (o que em geral demanda intubao
e a ventilao mecnica).
A nutrio enteral precoce e contnua diminui o risco de
lcera de estresse, reduz a translocao bacteriana e a
infeco enterognica; a hipofosfatemia grave freqente e pode contribuir com alteraes no metabolismo e
controle da glicemia, alm de causar disfuno muscular. Tambm a proteo gstrica no deve ser esquecida
pelo risco associado de sangramento digestivo.
Os cateteres devem ser mudados de local periodicamente; a amostragem bacteriana das leses
de pele executada no primeiro dia e a cada 48
horas. As indicaes para o tratamento antibitico
incluem nmero aumentado das bactrias cultivadas da pele com seleo de uma nica cepa, alterao repentina na temperatura, e/ou deteriorao
na condio do paciente. O S. Aureus a bactria
principal nos primeiros dias, e as gram-negativas
aparecem mais tarde. A profilaxia do ttano deve
ser lembrada, considerando as leses cutneas
portas de entrada.
A temperatura ambiental deve oscilar entre 30 a 32 C
a fim de reduzir as perdas calricas atravs da pele; a
perda de calor pode tambm ser limitada elevando a
temperatura de banhos anti-spticos para 35 a 38 C e
utilizando os protetores de calor, as lmpadas infravermelhas, e camas ar-air-fluidized.
O tromboembolismo uma importante causa de morbidade e mortalidade, logo a anticoagulao profiltica
eficaz com heparina recomendada durante a hospi-

296

talizao embora resulte em sangramento aumentado

da pele, apesar de geralmente limitado.
O suporte emocional e psiquitrico no deve ser esquecido. Os hipnticos tais como o diazepam e opiides base de morfina podem ser usados se a condio ventilatria permitir4.

SUPRESSO
A eficcia dos frmacos usados em alguns casos clnicos de difcil avaliao: as imunoglobulinas, a ciclosporina, a ciclofosfamida, a pentoxifilina, e a talidomida,
por via venosa, foram avaliadas, ainda sem real comprovao de sucesso4.
Embora no tenham sido realizados estudos aleatrios,
diversas revises concluram que os esterides no
encurtam o tempo de doena e ainda podem aumentar as complicaes, como infeces. Neste cenrio, a
maioria de autores hoje no recomenda o uso rotineiro
de esterides sistmicos no tratamento do SSJ e NET,
ainda que alguns centros defendam um pulso precoce
dos esterides em pacientes selecionados4.
O uso de imunoglobulina (IMG) aparece como estratgia promissora, porm nenhum efeito foi observado
na progresso do desprendimento ou na velocidade de
renovao ou reconstruo da epiderme. Estes resultados porm so insuficientes para suportar seu uso
rotineiro no tratamento de pacientes com SSJ/NET19.
Alguns estudos defendem o benefcio da plasmafrese para o tratamento de SSJ/NET, entretanto em estudo clnico aberto (oito pacientes consecutivos com
controles histricos), a troca do plasma no alterou
significativamente a mortalidade e o tempo de hospitalizao20.
A ciclofosfamida tambm foi avaliada em oito pacientes com SSJ e NET tratados somente por ciclofosfamida; todos sobreviveram4, porm foram relatados alguns
casos de SSJ e NET induzidos por ciclofosfamida.
A ciclosporina e a talidomida receberam tambm a
ateno enquanto um frmaco til para um tratamento,
entretanto; investigaes adicionais so necessrias
para avaliar o seu real valor6,19.
A N- acetilcisteina pode reduzir o valor srico de algum frmaco e seus metablitos in vitro, bem como
a produo de TNF-alfa e de IL- I, porm no h evidncia clnica para seu uso. Uma experimentao
aleatria mostrou a falta da eficcia da N-acetilcisteina para a preveno de reaes de hipersensibilidade ao sulfametoxasol-trimetoprim nos pacientes
com HIV4,21.

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PROGNSTICO
As leses de pele geralmente no deixam cicatrizes,
mas leses de mucosa podem ser uma complicao
tardia, podendo causar sangramentos e estreitamentos
dos locais afetados4. Os pacientes devem evitar exposio futura ao agente implicado na ocorrncia de SSJ.
Concluso
SSJ e NET caracterizam emergncias dermatolgicas
freqentes isoladas ou associadas a outras doena e
o conhecimento de seu adequado manuseio e cuidados deve fazer parte da rotina das unidades de terapia
intensiva.

07.

08.

09.
10.
11.

12.

13.

14.
15.

Agradecimentos
Agradecemos a Cynthia Clabunde dos Santos e Regina Dantas Jales pela colaborao.
REFERNCIAS
01.
02.
03.

04.

05.
06.

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2006.
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