Drogas Antiplaquetrias

Plaquetas
Plaqueta ou trombcito um fragmento de clula presente no sangue que formado na medula ssea. Participa do processo de coagulao sangunea e sua principal funo formar cogulos. So clulas discides desprovidas de ncleo, derivadas dos megariticos. Possuem vida mdia de dez dias e tamanho de 1,5-3,0 micrometros . Valores de referncia so de 150.000 a 400.000 por mm3 de sangue em adultos e crianas.

Plaquetas
Produo
Formada na medula ssea, as clulas que geram a formao das plaquetas so os megacaricitos. Megacaricito uma clula grande e multinucleada e as plaquetas nada mais so do que fragmentos do seu citoplasma. Sua produo estimulada pelo hormnio trombopoietina, formado no fgado.

Plaquetas
Circulao
A plaqueta circula no sangue durante 5 dias, em mdia. Depois disso, ela sequestrada pelo bao e destruda pelo mesmo. Quando o bao est com sua funo afetada ou quando o paciente esplenectomizado ocorre um aumento do nmero de plaquetas. No caso de uma pessoa com hiperesplenismo ocorre uma diminuio do nmero de plaquetas.

Plaquetas
Funo
As plaquetas participam na formao da rolha hemosttica, so ativadas por exposio ao colgeno. Depois que ocorre a ativao, elas se aderem ao subendotlio lesado, ali se acumulam e se ligam entre si formando um trombo que posteriormente estabilizado.

Drogas Antiplaquetrias
Tem funo profiltica na trombose arterial e funo profiltica e de tratamento farmacolgico no IAM e AVC.
AAS Clopidogrel Ticlopidina Ticagrelor Prasugrel

cido Acetil Saliclico

Sntese do AAS

Definio
um frmaco do grupo dos anti-inflamatrios no-esteroides (AINE), utilizado como antiinflamatrio, antipirtico, analgsico e tambm como antiplaquetario.

Curiosidade
o medicamento mais conhecido e consumido em todo o mundo. Em 2009 a Aspirina completou 110 anos.

Mecanismo de ao
O AAS eficaz em inibir a produo de tromboxano A2, resultando na diminuio da tendncia de agregao plaquetaria. Esse o primeiro passo na formao de trombos arteriais; logo, o cido acetilsaliclico diminui esses eventos. O efeito antiagregante est relacionado com a capacidade do composto agir como um doador de acetil membrana da plaqueta.

Mecanismo de ao
Afeta a funo das plaquetas inibindo a COX e impedindo desse modo a formao do tromboxano A2 (agente agregante) - esta ao irreversvel e os efeitos persistem durante a vida das plaquetas expostas. Pode tambm inibir a formao de prostaciclinas (prostaglandina I2), que so inibidores da agregao plaquetria nos vasos sanguneos esta ao, no entanto, reversvel.

Absoro
geralmente rpida e completa aps administrao oral mas pode variar de acordo com o salicilato usado, a dosagem, e outros fatores, tais como, a taxa da dissoluo do comprimido e o pH gstrico ou intraluminal. absorvido em parte pelo estmago, e na sua maioria pelos segmentos proximais do intestino delgado.

Metabolizao
Sofre metabolizao por esterases da mucosa digestiva que o hidrolizam a cido saliclico e por estearases hepticas que do origem a vrios metablitos inativos. O tempo de semi-vida do cido acetilsaliclico de 15 a 20 minutos; sendo rapidamente hidrolisado a cido saliclico.

Eliminao
A cintica da eliminao do cido saliclico dose dependente, uma vez que o metabolismo limitado pela capacidade das enzimas hepticas. uma cintica de 1. ordem. Quando, no organismo, esto presentes doses teraputicas, o cido saliclico metabolizado no fgado e eliminado em 2-3h. A eliminao essencialmente renal (90%), principalmente como cido saliclico livre e metablitos conjugados.

Posologia
As mais comumente utilizadas:
50 a 325 mg via oral para a preveno de trombose e doenas cardacas (dose diria) 500 mg via oral para tratamento da dor (a cada 4 horas) 1000 mg via oral para tratamento da dor e da inflamao (a cada 4, 6 ou 8 horas)

Indicaes
Sndrome Coronariana Aguda IAM com elevao de segmento ST ou no-Q Preveno do AVC ou de AITs Trombose cerebral Dismenorreia Febre (contraindicada em crianas, especialmente em quadros virais, pelo risco de Sndrome de Reye) Dor de Cabea

Indicaes
Preveno primria ou secundria do infarto miocrdico, incluindo preveno ps ATC Osteoartrite e Artrites Dor Outras indicaes de inibio da agregao plaquetria Tratamento da doena de Kawasaki Aterosclerose Profilaxia da demncia multi-infarto Tratamento da Diabetes preveno

Contra-indicaes - Absolutas
Suspeita de Dengue lcera pptica activa; Estados hemorrgicos; Hemofilia ou outros problemas com hemorragias Angioedema, anafilaxia, histria de hiper sensibilidade induzida pelo AAS ou outros AINEs; Plipos nasais associados com asma, induzida ou exacerbada pelo cido acetilsaliclico; Trombocitopenia

Contra-indicaes - Relativas
Anemia Gastrite erosiva; lcera pptica; Gota Deficincias na funo heptica Deficincia de vitamina K ou hipoprotrombinemia Deficincias na funo renal Lpus eritomatoso

Contra-indicaes - Relativas
Tirotoxicose Asma Deficincia em G6PD Nos imunodeprimidos Nas crianas com menos de 12 anos e no aleitamento deve ser evitado

Efeitos Adversos
Mais frequentes
Dor abdominal com clicas Irritao gastrointestinal Dor precordial Condies hipersecretrias Nuseas e vmitos

Efeitos Adversos
Reaes alrgicas - dermatite e anafilaxia Anemia por sgto GI crnico ou hemlise por deficincia de G6PD ou de piruvato quinase Angioedema Anorexia Broncoespasmo Hepatite txica Hemorragia gastrointestinal Trombocitopenia Sndrome de Reye

Interaes Medicamentosas
Paracetamol lcool AINEs Anticonvulsivantes fenitona e cido valproico Agentes antidiabticos (insulina, sulfonilureias) Antiemticos, incluindo anti-histamnicos Corticosteroides Zidovudina IECA

Interaes Medicamentosas
Furosemida Laxantes, contendo celulose Metotrexato Medicamentos ototxicos, especialmente Vancomicina Probenecida ou Sulfinpirazona Niacina Vitamina K

Intoxicao
Sintomas:
Salicismo caracterizado por: zumbido e outros distrbios auditivos; vmitos; vertigens. Reversvel se a dose for reduzida Hiperpnia Acidose: o cido acetilsaliclico um cido e altas doses podem causar alcalose seguida por acidose metablica Raramente: cardiotoxicidade e intolerncia glicose (DM II); hepatite, sangramento, eritemas, reaes alrgicas potencialmente graves.

Toxicidade
Toxicidade suave a moderada _ 150-300 mg/kg Toxicidade severa _________ 300-500 mg/kg Potencialmente letal __________ >500 mg/kg

AAS e Cncer Gstrico

Devido relao entre inflamao crnica da mucosa do estmago (gastrite) e cncer, postulou-se que o AAS por causar dano crnico mucosa no seu uso prolongado, poderia causar cncer. No entanto, o mecanismo da leso (fisiopatogenia) da cido acetilsaliclico distinto da gastrite, no ocorrendo por inflamao. De fato, no s o AAS no aumenta o risco de cncer gstrico, como pela sua atividade anti-inflamatria tende a reduzir esse risco.Pesquisas publicadas em 2009 pelo British Journal of Cancer, realizadas com mais de 300 mil pessoas que tomaram ao menos comprimido de AAS nos ltimos doze meses pesquisa, tem 36% menos chance de desenvolver cncer de estmago.

Clopidogrel

Frmula Qumica

Mecanismo de Ao
um bloqueador irreversivel do receptor de ADP das plaquetas que fundamental na sua ativao e agregao. No tm efeitos a nivel dos prostanides (que o mecanismo da aspirina). um avanado antagonista do receptor de ADP que inibe a agregao plaquetria.

Indicaes
Tto de angina instvel e infarto sem Q Tto de IAM com elevao de ST, mesmo nos com indicao a ATC Prevenao de AIT e AVCi Doena arterial periferica estabelecida Preveno de complicaes em pacientes ps ATC com stent.

Administrao
Oral. Efeito inicia-se aps 8 horas Inibio irreversivel dura 7-10 dias. Contudo o estudo CURE demostrou reduo de risco aterotrombtico a partir da segunda hora da administrao.

Posologia
Dose de ataque:
300mg

Dose de manuteno:
75 mg, 1x/dia

Contra - indicaes
Sangramento patolgico ativo
lcera pptica Hemorragia intracraniana

Efeitos Adversos
Hemorragia Trombocitopenia Prpura trombocitopnica trombtica Raramente neutropenia Reaes alrgicas cutaneas Efeitos gastrointestinais (dor abdominal, dispepsia, diarria, constipao)

*Menos graves que os da Ticlopidina

Comentrios
Pacientes submetidos a ATC com colocao de Stent e que no faziam uso de terapia antitrombtica devem receber a droga por no mnimo 30 dias. Os que j faziam uso dessa medicao deveriam receber ticlopidina aps. Caso seja utilizado stent farmacolgico manter clopidogrel de 6-12 meses. Tem sido indicado para os pacientes que no toleram AAS devido sangramento digestivo.

Ticlopidina

Frmula Qumica C14H14CINS

Mecanismo de Ao
Ele um bloqueador irreversvel do receptor de ADP das plaquetas que fundamental na sua ativao e agregao. No tm efeitos a nvel dos prostanides (que o mecanismo da aspirina)

Indicaes
Preveno de isquemia transitria Preveno de recorrncia de IAM e AVC Angina instvel.

Contra - indicaes
Diteses hemorrgicas Hemopatias com aumento do tempo de sangramento Leses orgnicas passveis de sangramento (ex. lcera gstrica) Antecedentes de leucopenia, trombocitopenia ou agranulocitose

Posologia
Dose de manuteno:
1 a 2 comprimidos de 250 mg ao dia, durante as refeies

Efeitos Adversos
Mais graves que os do clopidogrel:
Nuseas, Diarria (20% dos casos) Hemorragia (5%) Trombocitopenia (dficit de plaquetas). Leucopenia (1%) Prpura trombocitopnica trombtica

Interaes Medicamentosas
Principal: Anti inflamatrios Anticidos, cimetidina Digoxina Teofilina Fenobarbital e Fenitona

A droga melhor absorvida quando administrada com a alimentao.

Ticagrelor

Frmula Qumica

A droga
O ticagrelor uma medicao anti-plaquetria que age de forma diferente do clopidogrel e do prasugrel (pertencentes a classe dos tienopiridnicos). Apesar das 3 medicaes terem o mesmo mecanismo de ao (inibio do receptor plaquetrio P2Y12) o ticagrelor tem efeito reversvel enquanto que os tienopiridnicos atuam de forma irreversvel.

Droga nova no mercado

Brilinta nos EUA Brilique ou Possia na Unio Europia Foi liberada para uso apenas na EU. Droga no liberada pela FDA, logo, no est liberada pela Anvisa. No dia 20 de julho ser decidido o futuro do ticagrelor nos EUA e aps provavelmente no Brasil. ( Indeciso devido desfechos diferentes encontrados no estudo PLATO no subgrupo americano)

Farmacocintica
Rapidamente absorvida e tem seu pico plasmtico em apenas 90 minutos Droga excretada pela bile e pelas fezes. Sua concentrao plasmtica est aumentada em pacientes idosos, mulheres, asiticos e pacientes com disfuno heptica. E est diminuida em pacientes negros e em insuficientes renais.

Indicaes
Est indicada na preveno de eventos trombticos (AVC por exemplo) em pacientes com SCA ou IAM com Supra ST. Pacientes com contra indicao ou impossibilitados de usar AAS. Medicao ponte em pacientes que precisam ser operados

Contra - indicaes
Alergia a medicao Passado de AVCh Hemorragia ativa Hepatopatia moderada/grave Pacientes em dilise Pacientes em uso de inibidores potentes do CYP3A4 (por ex. cetoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir e atazanavir) Plaquetopenia importante

Efeitos adversos
Dispnia. Sangramentos ( hematoma, epistaxe, gastrointestinais). Rush cutneo e outras reaes dermatolgicas.

Estudo PLATO
Neste estudo mais de 18.000 pctes com sndrome coronariana aguda foram randomizados para receber ticagrelor ou clopidogrel. O ticagrelor ao final do estudo mostrou diminuir mortalidade. Contudo, no subgrupo de cerca de 1.800 pctes randomizados nos Estados Unidos o end point primrio (morte cardiovasular, IAM e AVC) foi maior no grupo que recebeu ticagrelor (11,9% x 9,6% no grupo do clopidogrel).

Prasugrel

Frmula Qumica

A droga
um frmaco inibidor da agregao plaquetria, membro da classe das tienopiridinas, a mesma da ticlopidina (Ticlid) e clopidogrel (Plavix). Tambm age de maneira irreversvel.

Mecanismo de ao
A medicao, aps ingerida, metabolizada por enzimas no intestino e posteriormente no fgado para assumir a forma de seu composto ativo o qual bloqueia o receptor de ADP P2Y12 das plaquetas. Com este receptor bloqueado a atividade plaquetria inibida irreversivelmente. Provavelmente polimorfimos genticos do citocromo P450 no fgado explicam a diferena no metabolismo do prasugrel em relao ao clopidogrel, fazendo com que o primeiro seja mais efetivo em inibir a ativao plaquetria.

Farmacocintica
Enquanto o clopidogrel demora 3 a 6 horas para atingir o pico de inibio plaquetria (a depender da dose de ataque), o prasugrel demora apenas 30 minutos para fazer o mesmo.

Posologia
Dose de Ataque
60 mg

Dose de manuteno
10 mg /dia

Indicaes
Tto de angina instvel e infarto sem Q Tto de IAM com elevao de ST, mesmo nos com indicao a ATC Prevenao de AIT e AVCi

Contra - indicaes
Sangramento patolgico ativo
lcera pptica Hemorragia intracraniana

Estudo - TRITONTIMI 38
A medicao foi testada em comparao com o clopidogrel Este trial avaliou 13.608 pacientes com angina instvel ou infarto agudo do miocrdio que estavam em programao de serem submetidos a angioplastia. No grupo de sndrome coronariana sem supra de ST a medicao era iniciada apenas aps a realizao de cate.

Estudo - TRITONTIMI 38
Houve diminuio do risco de novo infarto e de trombose de stent, sendo o benefcio maior no grupo de DM e de pacientes com IAM com SUPRA DE ST. O benefcio se manteve no acompanhamento de 15 meses do trial. Como nada perfeito,o prasugrel aumentou o risco de sangramentos maiores no TRITON. A cada 1.000 pctes tratados com a medicao, houve o surgimento de 3 sangramentos fatais.

Estudo - TRITONTIMI 38
Os 3 subgrupos que mais apresentaram aumento do risco de hemorragia com a medicao foram:
Idade avanada (>75 anos) Baixo peso (<60 Kgs) AVC/AIT prvios

Estudo - TRITONTIMI 38
Concluso: Houve diminuio de >50% no risco de trombose de stent, tanto bare-metal quanto farmacolgico (passou de 2,4% para 1,1%). Isto contudo foi em um cenrio de sndrome coronariana aguda, em que se sabe que o risco de trombose de stent superior a uma angioplastia eletiva, por exemplo. Crtica do estudo: a medicao foi estudada no cenrio agudo e no no crnico.

Estudo TRIGGER - PCI

Avaliou o uso da droga em pacientes com coronariopatia crnica submetidos a ATC O trial se propunha a analisar 2.150 pctes neste cenrio, comparando o prasugrel com o clopidogrel. Os pacientes possuam alta agregabilidade plaquetria (avaliada pelo teste Verifynow). Os patrocinadores do estudo anunciaram que o mesmo foi interrompido aps randomizao de 432 pctes uma vez que a anlise parcial dos dados revelou que dificilmente o estudo chegaria a um resultado positivo.

Estudo TRIGGER - PCI

Importncia do estudo: no h evidncia que o prasugrel seja melhor que o clopidogrel aps ATC em pctes com coronariopatia crnica. Atentar que no errado usar o prasugrel nesta situao. No houve piora dos desfechos. Contudo, se no houve benefcio parece ser bobagem comprar uma medicao mais cara.

Estudo - TRILOGY-ACS
Estudo em andamento que est verificando o uso do prasugrel nas sndromes coronarianas agudas tratadas clinicamente (sem ATC e sem RM).

Obrigada