Rev Sade Pblica 2006;40(2):355-8

Informes Tcnicos Institucionais | Technical Institutional Reports

Vacina contra rotavrus

Vaccine against rotavirus
Correspondncia | Correspondence: Secretaria de Estado da Sade de So Paulo Av. Dr. Arnaldo, 351 1o andar sala 135 01246-901 So Paulo, SP, Brasil E-mail: agencia@saude.sp.gov.br Texto de difuso tcnico-cientfica da Secretaria de Estado da Sade de So Paulo.

Diviso de Imunizao e Diviso de Doenas de Transmisso Hdrica e Alimentar. Centro de Vigilncia Epidemiolgica Prof. Alexandre Vranjac. Coordenadoria de Controle de Doenas. Secretaria de Estado da Sade de So Paulo

O rotavrus um vrus da famlia Reoviridae que causa diarria grave, freqentemente acompanhada de febre e vmito. , hoje, considerado um dos mais importantes agentes causadores de gastroenterites e bitos em crianas menores de cinco anos, em todo o mundo. A maioria das crianas se infecta nos primeiros anos de vida, porm os casos mais graves ocorrem principalmente em crianas at dois anos de idade. Em adultos mais rara, tendo sido relatados surtos em espaos fechados, como escolas, ambientes de trabalho e hospitais. At o momento, so reconhecidos sete diferentes grupos de rotavrus, designados de A a G. Os rotavrus do grupo A destacam-se como os de maior importncia epidemiolgica. O vrus contm no genoma o RNA fragmentado de dupla cadeia, que sintetiza protenas no estruturais (persistem apenas na morfognese viral) e as protenas estruturais: VP1, VP2 e VP3 componentes do core viral e VP7 (glicoprotena G) e VP4 (protena P, sensvel protease) na camada externa. As duas ltimas constituem os maiores antgenos envolvidos na neutralizao viral e so responsveis pela definio dos diferentes sorotipos. Encontram-se descritos 10 sorotipos de VP7 e oito

de VP4 capazes de infectar o homem, com possibilidade terica de 80 combinaes. Os sorotipos G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] e G9P[8] ocorrem com maior freqncia no mundo todo, dentre estes a cepa G1P[8] a predominante. A cepa G9 tem emergido desde os anos 1990 e predomina em algumas regies. No Estado de So Paulo, observou-se tambm a circulao do G12. A doena apresenta curto perodo de incubao, com incio abrupto, vmitos em mais de 50% dos casos, febre alta e diarria profusa, culminando em grande parte dos casos com desidratao. O uso do soro de reidratao oral tem-se revelado altamente eficaz no combate desidratao destes casos. A transmisso fecal-oral (alta excreo nas fezes um trilho de partculas virais/ml de fezes), por gua ou alimentos, por contato pessoa a pessoa, objetos contaminados e, provavelmente, tambm por secrees respiratrias. A sazonalidade das infeces, estendendo-se desde o outono at a primavera, observada nos pases de clima temperado. Nas regies tropicais as infeces ocorrem o ano todo.

O elevado potencial disseminador e a grande variedade de cepas circulantes do rotavrus, favorecidos por fatores como o clima, conglomerados urbanos de alta densidade populacional, convivncia em creches e outros ambiCapsdeo mdio (VP6) entes fechados, mostram que, alm das meCapsdeo interno (VP2) didas tradicionais de higiene e de saneamento bsico para sua preveno, a perspectiva Genoma segmentado (RNA) real para o seu controle seria a introduo de uma vacina eficaz e segura no calendrio de VP7 (sorotipo G) vacinao infantil. Capsdeo
VP4 (sorotipo P) VP1 / VP3b externo

Figura - Adaptada de Cunliffe et al, Lancet 2002;359:640-2.

A introduo da vacina no calendrio nacional est prevista para maro de 2006 e atender a crianas nascidas a cada ano, a partir dos dois meses de idade.

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Situao epidemiolgica No mundo cerca de 125 milhes de episdios diarricos por rotavrus ocorrem globalmente a cada ano, causando entre 600.000 a 870.000 bitos. Estima-se que no Brasil a taxa mdia de diarria em crianas menores de trs anos de idade seja de 2,5 episdios por criana/ano, das quais 10% (0,25) se associam aos rotavrus. Em 2003, de acordo com os dados do Datasus, ocorreram 269.195 internaes por diarria em crianas menores de cinco anos. Considerando-se que 34% destas internaes associam-se aos rotavrus, plausvel estimar que, em 2003, ocorreram 91.526 internaes por esse agente infeccioso. A partir da implantao no Estado de So Paulo, em 1999, da vigilncia da doena diarrica, por meio do programa de Monitorizao da Doena Diarrica Aguda (MDDA) e de outros sistemas complementares, tem sido possvel estimar a incidncia da diarria e, ao mesmo tempo, detectar surtos e epidemias por doenas veiculadas por gua e alimentos. Os dados quantitativos de diarria por municpio, coletados pelo programa, permitem tambm estruturar outros estudos para conhecer a etiologia das diarrias. Os surtos de rotavrus tm sido freqentemente detectados pelo programa de MDDA, a partir da investigao do aumento de casos de diarria nas semanas epidemiolgicas. O aumento de surtos por rotavrus pode ser observado ao longo do tempo, mesmo considerando a maior sensibilidade do sistema de vigilncia em captao das diarrias. Em 1999, entre o total de surtos de diarria com etiologia identificada, 7,7% correspondiam a surtos de rotavrus; em 2004, mais de 20% dos surtos foram por este agente. Para determinar a incidncia da gastroenterite por rotavrus e conhecer seu impacto na populao, o Centro de Vigilncia Epidemiolgica Prof. Alexandre Vranjac, em conjunto com outras entidades, desenvolveu uma pesquisa sobre a diarria por rotavrus em menores de cinco anos, nos municpios de Rio Claro, no interior do Estado, e Guarulhos, na Grande So Paulo, no perodo de 17 de fevereiro de 2004 a 16 de fevereiro de 2005. Os resultados mostraram que diarrias por rotavrus representaram entre 6,5% a 17,9% do total das diarrias, com coeficientes de incidncia de 6,6 e 16,3 casos de rotavrus por mil crianas menores de cinco anos, em Rio Claro e Guarulhos, respectivamente. Por sua vez, o coeficiente de incidncia da diarria aguda por diversas etiologias foi de 91,1 casos por

mil crianas menores de cinco anos em Guarulhos e 101,7, em Rio Claro. Utilizando as faixas de variao dos indicadores construdos e extrapolando-os para o Estado de So Paulo, estimou-se que possam ocorrer de 22.000 a 55.000 casos de rotavrus entre as mais de 300.000 diarrias agudas por diversas etiologias, e que o vrus responsvel por 26.000 a 70.000 consultas mdicas/ano em ambulatrios, servios de emergncia e hospital. Em Guarulhos, houve predominncia dos gentipos G9P[8], tendo sido detectado um novo gentipo circulante, o G12. Em Rio Claro, observou-se a predominncia do G1P[8]. Tendncias a serem monitoradas ao longo do tempo e importantes para a avaliao da introduo da vacina como medida de preveno. O custo anual estimado causado pela diarria por rotavrus no Estado de So Paulo maior que US$ 1 milho. Estes resultados indicaram que o rotavrus um importante agente causador de diarria entre os menores de cinco anos, reforando a necessidade de melhores estratgias de preveno, tais como a introduo de vacina no calendrio infantil para diminuio dos danos e custos da doena. A introduo desta nova vacina no calendrio bsico, certamente, contribuir para a reduo dos casos de diarria por rotavrus. Vacinas contra rotavrus As vacinas de primeira gerao contra rotavrus, desenvolvidas no incio da dcada de 1980, foram de origem animal (bovina e smia). A grande variabilidade nos resultados dos estudos de campo atribuiu-se ao fato dessas vacinas no oferecerem proteo contra os sorotipos epidemiologicamente mais importantes. As vacinas de segunda gerao foram de natureza antignica polivalente e com rearranjo gentico, na tentativa de ampliar a proteo contra os sorotipos G1 a G4. A primeira foi licenciada nos Estados Unidos, em 1998. Era uma vacina oral, atenuada, tetravalente, com rearranjo smio e humano, aplicada no esquema de trs doses aos dois, quatro e seis meses de idade. A sua utilizao foi suspensa em julho de 1999, aps a aplicao de cerca de 1,2 milhes de doses em 600 mil lactentes, devido ao aumento de casos de invaginao intestinal. Em 2000 teve incio um estudo com uma outra vaci-

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na oral atenuada, a RIX4414, na Finlndia, de origem humana, com elevada imunogenicidade, eficcia e segurana. H, ainda, estudos publicados que utilizam uma vacina oral atenuada pentavalente, com rearranjo humano-bovino, G1, G2, G3, G4 e P[8], tambm com elevada proteo para as formas graves de diarria. A reduo de hospitalizao, aps a terceira dose para os sorotipos G1-G4 foi de 94,5% (IC 95%:91,2-96,6), a eficcia para qualquer gravidade de diarria foi de 74,0% (IC 95%:66,8-79,9) e a eficcia para diarria grave foi de 98,0% (IC 95%: 88,3-100). Entretanto, no se observou risco aumentado para a ocorrncia de invaginao intestinal. Dentre outras vacinas contra rotavrus em estudo no mundo destacam-se: a multivalente de rearranjo bovino e humano e a RV3. Na China, desde 2000, utiliza-se uma vacina monovalente de origem de cepa de carneiro. Composio da vacina A vacina contra rotavrus ser includa no calendrio brasileiro em maro de 2006. uma vacina oral, atenuada, monovalente (G1P1A[8]), cepa RIX4414. Cada dose da vacina oral contra rotavrus contm: - Frasco com p liofilizado: no mnimo 106,0 CCID50 da cepa vacinal sacarose 9mg, dextrana 18 mg, sorbitol 13,5 mg, aminocidos 9 mg e meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) 3,7mg. - Aplicador com diluente: carbonato de clcio 80 mg, goma de xantana 3,5mg, gua para injeo 1,3 ml. Aps a reconstituio cada dose corresponde a 1 ml. Estudos de eficcia Dos estudos de eficcia da vacina, participaram lactentes entre 6 e 13 semanas de idade de 11 pases da Amrica Latina, incluindo o Brasil (Belm/PA). Do total de lactentes, 10.159 receberam a vacina e 10.010, placebo. A eficcia na preveno de diarria grave foi de 84,7% (IC 95%:71,7-92,4), para hospitalizao 85% (IC 95%:69,6-93,5). A eficcia para preveno de diarria grave, incluindo todos os sorotipos do grupo G, foi de 91,8% (IC 95%:74,1-98,4). Para os sorotipos G3P[8], G4P[8] e G9P[8] foi de 87,3% (IC 95%:64,196,7) e para o sorotipo G2P[4] foi menor, 41,0% (IC

95%:-79,2-82,4). A proteo tem incio cerca de duas semanas aps a segunda dose. Esquema vacinal, idade mnima e mxima e intervalo entre as doses O esquema vacinal recomendado de duas doses, aos dois e quatro meses de idade, simultaneamente com as vacinas Tetravalente (DTP/Hib) e Sabin. O intervalo mnimo entre as duas doses de quatro semanas. Para esta vacina algumas restries so recomendadas: - Para a aplicao da primeira dose: Deve ser aplicada aos dois meses de idade; Idade mnima de um ms e 15 dias de vida (seis semanas); Idade mxima de trs meses e 15 dias de vida (14 semanas). - Para a aplicao da segunda dose: Deve ser aplicada aos quatro meses de idade; Idade mnima de trs meses e 15 dias de vida (14 semanas); Idade mxima de cinco meses e 15 dias de vida (24 semanas). A vacina no deve, de forma alguma, ser aplicada fora destes prazos. Nos estudos realizados com as novas vacinas contra rotavrus, considerando-se o risco aumentado de invaginao intestinal em relao idade de aplicao observada com a vacina suspensa em 1999, como precauo, no foram aplicadas em situaes fora das faixas etrias estabelecidas. Se ocorrer esta situao, preencher a ficha de Notificao de Procedimentos Inadequado e acompanhar a criana por 42 dias. Na vigncia de eventos adversos, preencher a ficha de Notificao de Eventos Adversos. Precaues na administrao da vacina No repetir a dose se a criana vomitar ou regurgitar. Nenhuma dose aplicada fora dos prazos recomendados poder ser repetida. Nessas situaes, como precauo, a criana dever ser acompanhada ambulatorialmente por 42 dias, para afastar a possibilidade de ocorrncia de eventos adversos. Preencher ficha de Notificao de Procedimento Inadequado e Ficha de Notificao de Eventos Adversos, se for o caso. A vacina no est contra-indicada para lactentes que convivam com pacientes imunodeprimidos ou gestantes. No h restries quanto ao consumo de lquidos

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ou alimentos, inclusive leite materno, antes ou depois da vacinao. Filhos de mes HIV+ podero ser vacinados, desde que no apresentem manifestaes clnicas graves ou imunossupresso.

zo da imunogenicidade. Portanto, no ocorrendo a administrao simultnea, deve-se respeitar o intervalo de 15 dias entre as doses. Eventos adversos Nos estudos de segurana realizados as incidncias de febre, diarria, vmitos, irritabilidade, tosse ou coriza no foram diferentes entre o grupo vacinado e o grupo que recebeu placebo. No entanto, considerando a implantao da nova vacina, recomenda-se a notificao nas seguintes situaes: reao alrgica sistmica grave (at duas horas da administrao da vacina); presena de sangue nas fezes at 42 dias aps a vacinao; internao por abdome agudo obstrutivo at 42 dias aps a aplicao. Nas situaes de reao alrgica e internao por abdome agudo obstrutivo, solicita-se a notificao imediata Central do CVE, pelo telefone 0800 0555466. Invaginao intestinal uma forma de obstruo intestinal na qual um segmento do intestino invagina sobre o outro segmento, localizado mais distalmente, causando obstruo intestinal e compresso vascular da ala invaginada. Tem maior ocorrncia em crianas entre quatro e nove meses de idade, sendo uma das causas mais freqentes de abdmen agudo nesta faixa etria. O lactente apresenta nusea, vmitos, dor abdominal e, s vezes, pode apresentar fezes com muco e sangue (gelia de morango). O tratamento pode ser conservador, no entanto, em algumas situaes, o tratamento cirrgico indicado. Para avaliar o risco de invaginao intestinal com a nova vacina, foram acompanhados 63.225 lactentes sadios em 11 pases da Amrica Latina e na Finlndia, dos quais 31.673 receberam as duas doses da vacina e 31.552 receberam placebo. Nos 30 dias subseqentes vacinao ocorreram 13 casos de invaginao: seis no grupo que recebeu a vacina e sete no grupo placebo (RR=0,85; IC 95%: 0,30-2,42). No se encontrou risco aumentado de invaginao intestinal no grupo vacinado.

Situaes em que se recomenda o adiamento da vacinao Durante a evoluo de doenas agudas febris graves, sobretudo para que seus sinais e sintomas no sejam atribudos ou confundidos com possveis efeitos adversos da vacina. Crianas com diarria que necessitam de hospitalizao. Contra-indicaes: Imunodeficincia congnita ou adquirida. Uso de corticosterides em doses elevadas (equivalente a 2 mg/kg/dia ou mais, por mais de duas semanas), ou submetidas a outras teraputicas imunossupressoras (quimioterapia, radioterapia). Reao alrgica grave a um dos componentes da vacina ou em dose anterior (urticria disseminada, broncoespasmo, laringoespasmo, choque anafiltico), at duas horas aps a aplicao da vacina. Histria de doena gastrointestinal crnica. Malformao congnita do trato digestivo. Histria prvia de invaginao intestinal. Vacinao simultnea A vacina oral contra rotavrus poder ser aplicada simultaneamente com as vacinas: DTP, DTPa (acelular), Hib, Hepatite B, Pneumococo 7-valente e Salk, sem prejuzo das respostas das vacinas aplicadas. At o momento, no h experincia acumulada com a aplicao simultnea de vacina contra o meningococo. A maioria dos estudos utilizou a aplicao da vacina com 15 dias de intervalo com a vacina oral contra poliomielite, indicando boa resposta para ambos imunobiolgicos. Estudos realizados com a administrao simultnea da vacina rotavrus e vacina oral contra poliomielite apresentaram reduo na resposta de anticorpos IgA para a primeira dose de rotavrus. Aps a aplicao da segunda dose no houve preju-