Projeto Diretrizes

Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

Diagnstico e Tratamento da Esclerose Mltipla

Academia Brasileira de Neurologia

Elaborao Final: 29 de Julho de 2001 Autoria: Callegaro D

O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina, tem por objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidas neste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel pela conduta a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.

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DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIAS: Pesquisa bibliogrfica ampla nas bases de referncias MEDLINE. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA: A: Grandes ensaios clnicos aleatorizados e meta-anlises. B: Estudos clnicos e observacionais bem desenhados. C: Relatos e sries de casos clnicos. D: Publicaes baseadas em consensos e opinies de especialistas. OBJETIVOS: Fornecer orientaes sobre o diagnstico e tratamento da Esclerose Mltipla (EM).

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IN T R O D U O A EM uma doena de carter geralmente progressivo, na qual a inflamao e desmielinizao da substncia branca do sistema nervoso central resulta em vrios sinais e sintomas neurolgicos. Aps 10 anos do incio dos sintomas, 50% dos pacientes podero estar inaptos para fazer atividades profissionais e mesmo as domsticas1,2(D). A evoluo da EM extremamente varivel e imprevisvel. Identificam-se dois cursos bem distintos da EM: o primeiro se denomina curso remitente/recorrente, mais comum no adulto jovem, onde os sintomas e sinais neurolgicos so transitrios, sendo imprevisvel o momento e a caracterstica do prximo surto; e o segundo, denominado curso progressivo, no qual os sintomas e sinais neurolgicos instalados se intensificam, sem remisso sendo o quadro neurolgico mais sistematizado, geralmente com comprometimento motor (sistema piramidal e/ou cerebelar) e manifesta-se mais freqente aps os 40 anos2(D). Em termos de freqncia, o curso remitente mais comum, sendo observado em aproximadamente 85% dos pacientes2,3(D). A regio sudeste do Brasil aquela que apresenta o maior nmero de pacientes diagnosticados. Em estudo realizado na populao da capital do Estado de So Paulo, em julho de 1997, obteve-se uma prevalncia de 15 pacientes por 100 mil habitantes. Este resultado no permite realizar estimativas de prevalncias para outras regies do pas, pois muito diversa a composio tnica do Brasil4(B). D IAG N S T I C O Os critrios para se estabelecer o diagnstico da EM so clnicos. Utilizam-se as informaes da anamnese para caracterizar a presena dos surtos e o exame neurolgico para estabelecer correspondncia entre os surtos e a estrutura do SNC lesada. As diferentes classificaes propostas distinguem um diagnstico denominado definido, no qual se exige a identificao de pelo menos dois surtos separados de pelo menos 1 ms, com sinais neurolgicos revelando duas leses distintas, em diferentes nveis topogrficos da substncia branca do SNC. As denominaes

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provveis e possveis so reservadas a situaes em que a evoluo em surtos pode estar presente, mas no h evidncia clnica definida de leses distintas3,5(D). Recentemente, os critrios de diagnstico passaram a contar com o auxlio laboratorial, como exemplo os Critrios de Poser et al, de 1983. Esses critrios esto representados por pesquisa de bandas oligoclonais nas imunoglobulinas do LCR, de estudo da imagem do encfalo e medula espinal por ressonncia magntica. Estes exames permitem evidenciar a existncia de processo inflamatrio no LCR e leses em estruturas do SNC sem traduo clnica, permitindo que as exigncias para os critrios de diagnstico definido venham a ser preenchidas. Quando o diagnstico se realiza com auxlio laboratorial recebe a denominao de EM laboratorialmente definida5(D). DIAGNSTICOS DIFERENCIAIS O diagnstico diferencial deve ser a conduta clnica mais importante e que precede a confirmao da EM. Vrias so as doenas que tem uma apresentao temporal e espacial de seus sinais e sintomas: Doenas desmielinizantes com padro de evoluo monofsico como a encefalomielite aguda disseminada, a mielite transversa aguda e a neurite ptica; sendo que nesta ltima, em aproximadamente dois teros dos pacientes, h infeco viral precedente; A mielinse pontina e extrapontina, leucodistrofias (adrenoleucodistrofia), mielopatia ps-radiao so exemplos de doenas crnicas que apesar de no terem carter inflamatrio, lesam a mielina e podem apresentar evoluo monofsica ou progressiva; As vasculites sistmicas, lpus eritematoso sistmico, doena de Sjegren, doena de Behet

e sarcoidose podem ter comportamento semelhante a EM, tanto no padro temporal como espacial dos sinais e sintomas neurolgicos; Doena vascular cerebral como embolia de origem cardaca em jovens, endocardite, sndrome do anticorpo anti-cardiolipina e cadosil; Sndromes infecciosas como sfilis meningovascular, doena de Lyme, Sida, mielopatia pelo HTLV-I; Sndromes paraneoplsicas, quando os sintomas neurolgicos precedem o aparecimento da neoplasia, apresentando anticorpos antineuronal (anticlula de Purkinje), anti-Yo na sndrome cerebelar subaguda; encefalite do troncocerebral, mielite, encefalomielite, apresentando anticorpos anti-Hu e anticorpo antincleo neuronal (ANNA-2); Malformaes venosas, enceflicas ou medulares, da transio occpto-cervical (malformao de Chiari); Processos expansivos enceflicos ou medulares, principalmente os de natureza benigna; Doenas carenciais como mielose funicular, que pode envolver tratos mielinizados da medula, apresentando caractersticas progressivas simulando a esclerose mltipla progressiva primria; A neurite ptica como sintoma inicial da esclerose mltipla tem como caracterstica fundamental a presena de dor ocular, principalmente movimentao do olho, devendo ser diferenciada de outras perdas oculares agudas que embora no apresentem dores, entram no diagnstico diferencial tais como: neuropatia

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ptica anterior isqumica, neuropatia ptica hereditria de Leber, coreoretinopatia serosa central, retinopatia associada neoplasia (com anticorpos anti-recoverina); Doenas degenerativas como paraplegias e ataxias hereditrias3, 6 (D). TR ATA M E N TO Apesar de ser considerada como uma doena autoimune, a resposta clnica aos imunossupressores tem sido desapontadora. O controle da doena obtido com essas drogas sempre foi insuficiente, apesar que alguns deles demonstram maior eficincia7(D). A introduo recente de imunomoduladores como o interferon beta produziu diminuio da freqncia e severidade das recidivas e talvez da progresso da doena em pacientes ambulatoriais, portadores da forma surto-remisso: tanto o interferon beta 1a como o beta 1b diminuem a freqncia dos surtos8-13(A). O advento do acetato de glatiramer representou uma teraputica que veio complementar o conjunto dos imunomoduladores, sendo recomendado como frmaco tambm de primeira opo no tratamento da esclerose mltipla ou como substituto para casos de falha do interferon, seja por ausncia de resposta clnica, seja por efeitos adversos dos mesmos. Ensaios clnicos descritos na literatura revelam um perfil de tolerncia muito boa, sem evidncias de alteraes laboratoriais especficas ou efeitos clnicos adversos14,15(A). Para a forma progressiva secundria da doena, forma evolutiva, concomitante ou seqencial da forma surto remisso, foi comprovada a eficcia parcial do interferon beta 1b16, 17 A).

Entretanto, na forma progressiva primria da doena as evidncias da eficcia destes tratamentos, em pequenas sries de casos e at a presente data, no h comprovao clnica da eficincia teraputica dos imunomoduladores 4 (B)1,18(D). Apesar de aproximadamente 20% dos pacientes apresentarem uma evoluo favorvel, recomendado iniciar o tratamento precoce em todos os casos que preencham os critrios que sero abaixo citados. CRITRIOS
DE INCLUSO NO TRATAMENTO:

As seguintes situaes so requeridas, cumulativamente, como critrios de incluso: Portador de Esclerose Mltipla definida clnica ou laboratorialmente pelos critrios de Poser e colaboradores5(D); Idade entre 18 e 50 anos, no incio do tratamento9,11-13(A); Portadores de esclerose mltipla forma definida clinicamente como surto-remisso ou progressiva secundria11,12,14,16(A); Doena caracterizada como ativa: pela histria clnica e ou por neuroimagem com ressonncia magntica8,13,19(A); Ter apresentado pelo menos 2 surtos da doena antes do incio do tratamento1,9-11,13(A); Apresentar pontuao na escala EDSS20(D) (escala de incapacidade para esclerose mltipla) igual ou inferior a 6,5. Ter capacidade de deambular com ou sem ajuda11, 21, 22(A)18,20(D); Paciente ou familiar capaz de assegurar que a adeso ao tratamento ser mantida e que

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a monitorizao dos efeitos adversos ser adequadamente identificada tanto pela famlia como pelo mdico neurologista que prescreveu o imunomodulador18(D); Paciente foi avaliado por neurologista em Centro Especializado em Esclerose Mltipla credenciado pelo Comit Brasileiro de Tratamento e Pesquisa em Esclerose Mltipla (BCTRIMS) e pelo gestor estadual18,23(D); Foram excludas outras doenas que clinicamente possam se assemelhar a Esclerose Mltipla, utilizando tambm o auxlio dos exames: ressonncia magntica do neuro eixo e do lquido cefalorraqueano3, 6(D). CRITRIOS DE EXCLUSO: Sero excludos deste tratamento todos os pacientes que apresentarem pelo menos uma das situaes abaixo: 1 - Esclerose Mltipla forma progressiva primria1,9-11,13,18(A); 2 - Esclerose Mltipla forma surto remisso caracterizada como doena muito avanada: com pontuao na escala EDSS 20 (D) maior do que 6,51,9-11,13,18(A); 3 - Pacientes do sexo feminino onde a possibilidade de concepo no pode ser adequadamente controlada18, 24(A). BENEFCIOS
TRATAMENTO ESPERADOS COM O
9,12,16,19,21

APRESENTAO: Existem 3 diferentes produtos disponveis contendo interferon beta recombinante: 1. Interferon Beta 1b administrao subcutnea13(A); 2. Interferon Beta 1a administrao subcutnea11(A); 3. Interferon Beta 1a administrao intramuscular10(A). O IFN beta-Ia a forma glicosilada e mais semelhante ao IFN humano e mais hidrossolvel. Estudo recente demonstrou a superioridade do IFN beta-Ib analisando a resposta de marcadores plasmticos da atividade do interferon25(B). Entretanto, no h evidncia de que estes achados se traduzam em superioridade clnica13(A). Assim, adotamos a assertiva da eficcia clnica semelhante das diferentes formas comerciais de interferon beta no tratamento da esclerose mltipla na forma surto-remisso11,13,18,24, 26(A). O acetato de glatiramer existe comercialmente na apresentao de ampolas de 20 mg para injeo subcutnea, sendo esta a nica via de administrao. No pode ser usada intramuscular ou intravenosa14(A) . O crescente interesse pelo estudo da EM em nosso meio, a identificao de maior nmero de casos, a criao de centros especializados de tratamento e as questes relacionadas poltica de distribuio dos novos medicamentos pelas Secretarias Estaduais de Sade, levaram-nos a criar o BCTRIMS (Brasilian Committe for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and Neuroimunological Disorders). O BCTRIMS

(A)22,25(B)23(D): Melhora sintomtica;

Diminuio da freqncia e severidade das recidivas; Reduo do nmero de internaes hospitalares.

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visa organizar e fomentar a interao entre os pesquisadores de vrios pontos do pas, implementando estudos multicntricos, assim como traar condutas baseadas nas evidncias cientficas disponveis em relao ao diagnstico e ao tratamento18(D).
Posologia
9,16

POSOLOGIA9,16(A)22,25(B)18(D): Formas de administrao: Os 3 esquemas teraputicos utilizando interferon beta sero aceitos na seguinte forma:

(A)

22,25

(B) 18(D):

Formas de administrao: Os 3 esquemas teraputicos utilizando interferon beta sero aceitos na seguinte forma:

Produto IFNbeta1b IFNbeta1a IFNbeta1a

Dose 9,6MUI 12 MUl 6MUI

Via Subcutnea Subcutnea Intramuscular

Intervalo Dias alternados 3 vezes por semana 1 vez por semana

Contedo de IFN beta 250 g 44 g 30 g

O interferon beta 1a est sendo prescrito na dose de 11g, subcutnea trs vezes por semana. Ser aceita a continuao da prescrio nessa dosagem somente por mais 1 ano, a fim de facilitar o ajuste de dose para 44g, subcutnea trs vezes por
Produto Acetato de Glatiramer Dose 20 mg

semana, dose atualmente preconizada, seguindo cronograma estabelecido pelo mdico assistente. Acetato de Glatiramer dever ser utilizado, da seguinte forma:
Via subcutnea Intervalo diariamente

INTERRUPO DO TRATAMENTO18(D): No h critrios definitivos na literatura para decidir sobre a suspenso do tratamento, exceto na vigncia de efeitos adversos graves produzidos pelo interferon beta ou acetato de glatiramer. MONITORIZAO DO TRATAMENTO9,16,18(A): Recomenda-se hemograma e provas de funo heptica avaliados mensalmente nos primeiros 6 meses e aps, a critrio clnico. O uso deve ser interrompido em caso de aparecimento de efeitos colaterais graves.

No h necessidade, em geral, de exame do lquido cefalorraqueano ou de neuroimagem pela ressonncia magntica para o acompanhamento clnico destes pacientes. Leucopenia, alterao das enzimas hepticas, hipersensibilidade e depresso so efeitos potenciais dos imunomoduladores que, de acordo com seu mdico assistente, dever tomar a conduta mais adequada18,23(D). TEMPO DE TRATAMENTO18(D): Indeterminado.

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AS
RECOMENDAES DO

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BCTRIMS

QUANTO AO USO DE

heptica, no havendo necessidade de RNM ou LCR na monitorao; Os imunomoduladores esto contra-indicados em mulheres grvidas e apenas devem ser prescritos para mulheres em idade reprodutiva que estejam em uso de mtodos contraceptivos seguros; O tempo de tratamento ainda indeterminado; Estas recomendaes sero revistas e modificadas quando novas evidncias e condutas se tornarem normas aceitas na literatura. CENTROS DE REFERNCIA23(D): Recomenda-se a criao de centros de referncia a serem cadastrados e credenciados pelo BCTRIMS, para avaliao do diagnstico e quantificao da disfuno dos pacientes. Este trabalho ser realizado por neurologistas clnicos nesses centros de referncia, cuja aferio ser considerada como indispensvel para a liberao dos medicamentos. O seguimento do paciente dever ser feito pelo seu mdico assistente de origem, no havendo portanto quebra nesse relacionamento. A ele compete a identificao dos efeitos colaterais e conduzir o esquema teraputico, nas nuanas individuais, assim como a associao de medicamentos. Compete ao mdico assistente apresentar ao paciente os riscos da teraputica imunomoduladora e conjuntamente assinar o termo de consentimento informado, de acordo com a exigncia do SAS do Ministrio da Sade23(D).

EM (D): Os imunomoduladores devem ser exclusivamente prescritos por neurologistas clnicos;

IMUNOMODULADORES NA

Os imunomoduladores devem ser prescritos somente para os pacientes com EM definido de acordo com os critrios diagnsticos de Poser e col.3(D); Os imunomoduladores s devem ser prescritos para pacientes com as formas remitente-recorrentes e progressivas secundrias. No h indicao de seu uso nas formas primariamente progressivas; Os imunomoduladores s devem ser prescritos para pacientes com EDSS igual ou inferior a 6.5; O tratamento deve ser iniciado com doses mnimas preconizadas, mas que podem ser ajustadas, se necessrio, durante a evoluo; No h imunomodulador de escolha no tratamento, podendo haver substituies no seu curso; No h contra-indicao da associao de imunomoduladores a corticosterides e/ou imunossupressores; O uso de imunomoduladores deve ser interrompido em caso de efeitos colaterais graves; O uso de imunomoduladores deve ser monitorado com hemograma e provas de funo

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