160

Feocromocitoma diagnstico e tratamento

Marcus Vincius Bolvar Malachias
Resumo Os feocromocitomas so a causa de 0,1% a 0,5% dos casos de hipertenso arterial, apresentando contudo incidncia significativamente maior em centros de referncia. A importncia de tais tumores est na possibilidade de desencadearem crises hipertensivas potencialmente fatais, principalmente durante indues anestsicas, procedimentos propeduticos invasivos, cirurgias de diferentes modalidades ou demais situaes de estresse. Alm da hipertenso arterial, os sintomas e sinais mais freqentemente encontrados so: cefalia, sudorese, palpitaes, hipotenso ortosttica, palidez, ansiedade, nuseas e perda de peso. A avaliao diagnstica funcional inclui dosagem de metanefrinas e cido vanilmandlico urinrios e catecolaminas plasmticas, e o diagnstico por imagem feito atravs de tomografia, ressonncia magntica e cintilografia com metaiodobenzilguanidina. O diagnstico precoce e o tratamento cirrgico podem, na maioria dos casos, levar cura definitiva.

Palavras-chave: Feocromocitoma; Hipertenso secundria; Adrenal.

Recebido: 09/02/03 Aceito: 17/05/02

Rev Bras Hipertens 9: 160-164, 2002 A maioria dos feocromocitomas (90%) localiza-se na adrenal. Geralmente so unilaterais, apresentando ligeiro predomnio na adrenal direita5 . Aproximadamente 10% dos casos espordicos e 50% dos feocromocitomas familiares so bilaterais ou mltiplos. Localizaes fora das adrenais so encontradas em 10% dos tumores6 . Destes, cerca de 90% so intra-abdominais7 . A freqncia de malignidade dessas neoplasias de 10%8, porm em localizaes fora das adrenais pode estar entre 20% e 40%9. Cerca de 10% dos feocromocitomas esto associados a sndromes familiares neurocristopticas8 : neoplasia endcrina mltipla 2A e 2B, doena de Von Hippel-Lindau e neurofibromatose. A hipertenso arterial a principal manifestao da doena, podendo acompanhar-se de uma grande variedade de sinais e sintomas clnicos.

Feocromocitomas representam uma causa incomum de hipertenso arterial, porm seu diagnstico deve ser considerado em todos os pacientes que apresentem hipertenso intermitente, resistente, assim como sintomas ou sinais sugestivos1. So tumores das clulas cromafins do eixo simptico adrenomedular, produtores de catecolaminas, que, em geral, desenvolvem grave hipertenso arterial sustentada ou paroxstica2,3. O pico de exacerbao clnica situa-se entre a terceira e a quarta dcadas de vida, porm, em 10% dos casos, manifestam-se na infncia, acometendo os dois sexos de igual forma4 .

Diagnstico
Exame clnico As manifestaes clnicas dos feocromocitomas so variadas, sendo a hipertenso arterial o distrbio principal, que est presente em mais de 90% dos casos7 . A hipertenso pode se apresentar de forma intermitente ou sustentada. Os clssicos paroxismos hipertensivos

Correspondncia: Marcus Vincius Bolvar Malachias Instituto de Hipertenso Arterial de Minas Gerais Av. Contorno, 3860 e 3915 CEP 30110-060 Belo Horizonte, MG Tel.: (31) 3241-6000 Fax: (31) 3241-4811 Email: mbolivar@cardiol.br

Malachias MVB

Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002

161

ocorrem em 50% dos casos, podendo ser precipitados por exerccios, estresse, defecao, mico, induo anestsica, exames radiolgicos contrastados, palpao do abdome, dilatao uterina durante a evoluo da gravidez, entre outras situaes10. Algumas substncias tambm podem precipitar os paroxismos, tais como antidepressivos tricclicos, nicotina, betabloqueadores (usados sem o anterior alfabloqueio, em pacientes com secreo predominante de epinefrina), ACTH, histamina, opiceos e droperidol (antagonista da dopamina)11. As crises hipertensivas podem se apresentar com caractersticas variadas. s vezes, ocorrem com hipertenso severa, podendo levar a acidente vascular enceflico, angina, infarto do miocrdio, edema agudo pulmonar, taquiarritmias graves, insuficincia cardaca ou renal agudas e at morte sbita8. Em outras situaes, o quadro clnico apresenta-se com hipertenso intermitente ou alternncia de hiper e hipotenso e at normotenso13. Tambm podem manifestar-se com uma pliade de sintomas descritos como crises, geralmente composta de cefalia, sudorese, palidez, rubor facial, dores, ansiedade, nuseas, vmitos, tremores ou palpitaes12 . Alm da hipertenso arterial, os sintomas e sinais mais freqentemente encontrados so: cefalia (40% a 80%), sudorese (40% a 70%), palpitaes e taquicardia (45% a 70%), hipotenso ortosttica (50% a 70%), palidez (40% a 50%), ansiedade (35% a 40%), nuseas e vmitos (10% a 50%) e perda de peso (80%)8 . Menos comumente, podem ocorrer tremores, dor abdominal, dor torcica, polidipsia, poliria, acrocianose, rubor facial, dispnia, tonturas, convulses, bradicardia e febre10 . A trade clssica, composta de cefalia, sudorese profusa e palpitaes, apresenta sensibilidade de 89% e

especificidade de 67% no diagnstico de feocromocitoma 10. Alteraes no exame de fundo de olho podem estar presentes em 80% dos pacientes. Cerca de 6% a 10% dos feocromocitomas so familiares, podendo ocorrer de forma isolada ou em associao s seguintes sndromes1,2 : neoplasia endcrina mltipla tipo 2A ou sndrome de Sipple (carcinoma medular da tiride, hiperpartiroidismo por adenoma ou hiperplasia, feocromocitoma e, ocasionalmente, sndrome de Cushing por hiperplasia adrenocortical), neoplasia endcrina mltipla tipo 2B (carcinoma medular da tiride, ganglioneuromatose, hipertrofia dos nervos cranianos e feocromocitoma), doena de Von Hippel-Lindau (hemangiomatose retiniana, hemangioblastoma, cerebelar, feocromocitoma e outras neoplasias, incluindo hipernefroma) e neurofibromatose ou doena de Von Recklinghausen (manchas caf-com-leite, pigmentao axilar, neurofibromatose mltipla e, ocasionalmente, feocromocitoma). Nos distrbios familiares, sobretudo nas neoplasias endcrinas mltiplas 2A e 2B, os tumores so mais freqentemente bilaterais. Nestes casos, a catecolamina predominantemente secretada a epinefrina e os paroxismos hipertensivos so freqentes. Outras afeces que podem estar associadas so: colelitase, diabetes, hipercalcemia, policitemia e rabdomilise 8. Feocromocitomas malignos so mais comuns em localizaes extraadrenais9 . As metstases ocorrem geralmente para os ossos, principalmente no esqueleto axial, ndulos linfticos, fgado e pulmes. Muitos dos casos malignos secretam dopamina que pode ser detectada por mtodos laboratoriais. Em raros casos os feocromocitomas so assintomticos13 , sendo descobertos a partir da identificao acidental de uma massa na supra-renal

ou outras localizaes, ultra-sonografia, tomografia computadorizada, ressonncia magntica ou durante uma explorao cirrgica. Tais massas, fortuitamente descobertas em procedimentos realizados para outras finalidades, so chamadas de incidentalomas e requerem avaliao laboratorial de sua funcionalidade14. Exames laboratoriais Os exames laboratoriais, na suspeita de feocromocitoma, procuram comprovar a hipersecreo de catecolaminas e devem preceder a propedutica por imagens. A pesquisa deve ser iniciada pelas dosagens basais de catecolaminas e seus metablitos na urina e no sangue. Os mtodos disponveis no nosso meio so: as dosagens de epinefrina, norepinefrina e dopamina urinrias e plasmticas, metanefrinas e normetanefrinas urinrias e o cido vanil mandlico urinrio11. Em casos selecionados so utilizados os testes funcionais de supresso com clonidina ou de estmulo com glucagon. Todas as dosagens podem sofrer influncia de diversas substncias, sobretudo das medicaes antihipertensivas. Para a realizao dos testes bioqumicos o paciente deve abster-se, por 48 horas, de tabaco, ch, caf, chocolate, frutas, gelatina, iogurte de frutas, refrigerantes, conservas ou alimentos que as contenham. Devem ser tambm evitados medicamentos como alfa e betabloqueadores, antagonistas dos canais de clcio (estes apenas se em uso crnico), clonidina, metildopa, guanabenzo, reserpina, inibidores da enzima de converso da angiotensina, triantereno, diazxido, nitroprussiato de sdio, guanetidina, labetalol, sotalol, quinidina, nitroglicerina, bromocriptina, clorpromazina, inibidores da monoaminoxidase, antidepressivos tricclicos, fenotiazinas, levodopa, aspirina, acetaminofen, tetraciclina, eritromicina, cido nalidxico, broncodilatadores, isoproterenol, descongestionantes nasais ou sistmicos, anorexgenos,

Malachias MVB

Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002

162

contrastes radiolgicos, cafena e nicotina 11. O quadro 1 mostra a sensibilidade e especificidade dos principais mtodos bioqumicos utilizados na pesquisa de feocromocitomas. Como se v, as dosagens de metanefrinas e normetanefrinas na urina de 24 horas associadas s catecolaminas plasmticas, pela HPLC (cromatografia lquida de alta performance), so os exames que renem melhor sensibilidade e maior especificidade. Epinefrina e normetanefrina, e se possvel dopamina, em urina de 24 horas, podem ser utilizados como mtodos de propedutica inicial. Entretanto, a tradicional pesquisa de cido vanil mandlico urinrio, embora possua boa especificidade, apresenta a menor sensibilidade entre todos os mtodos, s devendo ser preferido na impossibilidade de realizao dos demais. Os testes de supresso e estmulo podem ser utilizados quando as determinaes urinrias e plasmticas no tenham sido elucidativas. A supresso com clonidina reservada aos hipertensos, enquanto o estmulo com glucagon indicado para os normotensos12. Recentemente, foi descrita a dosagem de cromogranina A plasmtica, que sofre menor influncia de medicamentos, apresentando sensibilidade de 83% e especificidade de 96%, no diagnstico de feocromocitoma 8. Ressonncia magntica A avaliao por mtodos de imagem possibilita localizar o tumor e programar a interveno cirrgica1 . A ressonncia magntica tambm tem sido atualmente usada como mtodo de escolha para identificao dos feocromocitomas, com as vantagens de no utilizar radiao ionizante e contrastes iodados, alm de excelente caracterizao e resoluo teciduais, particularmente na avaliao do comprometimento de grandes vasos e nas localizaes extraadrenais3. Os feocromocitomas de lo-

calizao adrenal, vistos pela ressonncia magntica, exibem sinal de elevada intensidade em T2 (hiperintenso em relao ao fgado) tpico. Tomografia computadorizada Esse mtodo tambm tem sido freqentemente utilizado para identificao de feocromocitomas. Deve ser realizada com cortes de, no mximo, 5 mm para melhor caracterizao das adrenais. Em geral, os feocromocitomas a localizados exibem centro hipodenso e bordas bem delimitadas, podendo, entretanto, apresentarem-se como uma massa slida e, nos casos malignos, com bordas irregulares. Ultra-sonografia abdominal A ampla disponibilidade e a praticidade da ultra-sonografia abdominal tm corroborado para sua utilizao como mtodo propedutico na impossibilidade de realizao dos outros exames de imagem anteriormente descritos15. Cintilografia A cintilografia com metaiodobenzilguanidina (MIBG)

marcada com iodo 131, que captado pelos receptores de catecolaminas, especialmente til nos feocromocitomas extra-adrenais, mltiplos, metastticos e nas recidivas tumorais16 . O quadro 2 mostra a sensibilidade e especificidade dos mtodos de diagnstico por imagem. Eletrocardiograma O eletrocardiograma pode apresentar-se dentro da normalidade ou demonstrar alteraes inespecficas sugestivas de isquemia, sobrecarga ventricular esquerda e arritmias diversas 1 7. Muitas das alteraes eletrocardiogrficas podem desaparecer aps o tratamento cirrgico. MAPA A monitorizao ambulatorial da presso arterial de 24 horas (MAPA) pode registrar os picos hipertensivos, as quedas pressricas, ausncia ou atenuao do descenso pressrico fisiolgico do sono e uma relao negativa entre freqncia cardaca e presso arterial18.

Quadro 1 Sensibilidade e especificidade dos testes bioqumicos utilizados no diagnstico de feocromocitoma Teste Sensibilidade Especificidade NE + E plasmticos 85% 97% NE + E urinrios (24 h) 85-100% 72-99,5% NMN + MN urinrios (24 h) 97-100% 84-98% VMA urinrio (24 h) 64-90% 87-98%
Fonte: Werbel SS, Ober KP, 19955 NE = norepinefrina; E = epinefrina; NMN = normetanefrina; MN metanefrina; VMA = cido vanil mandlico. Para todos os testes acima, foi utilizada a tcnica de HPLC (cromatografia lquida de alta performance).

Quadro 2 Sensibilidade e especificidade dos principais mtodos de imagem para localizao do feocromocitoma Parmetro TC RM MIBG (%) (%) (%) Sensibilidade 98 100 78 Especificidade 70 67 100 VP (+) 69 83 100 VP (-) 98 100 87
Fonte: Bravo EL, 1991 16. TC = tomografia computadorizada; RM = ressonncia magntica; MIBG = cintilografia com metaiodobenzilguanidina; VP (+) = valor preditivo positivo; VP (-) = valor preditivo negativo.

Malachias MVB

Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002

163

Diagnstico diferencial
As principais condies clnicas que podem simular o feocromocitoma e devem ser consideradas no diagnstico diferencial so: hipertenso arterial lbil hiperdinmica, taquiarritmias paroxsticas, angina, edema agudo pulmonar, ansiedade, sndrome do pnico, enxaqueca, tumores e traumas cerebrais, porfiria, disautonomia, tireotoxicose, sndrome do climatrio, eclmpsia, hipoglicemia, diabetes melito, sndrome carcinide, hipertenso arterial ps-cirrgica e crise hipertensiva associada a medicamentos (inibidores da monoaminoxidase, suspenso abrupta de clonidina e outros antihipertensivos)1,8.

Tratamento
Feocromocitomas no tratados determinam mortalidade precoce por complicaes renais, cardacas, cerebrais e vasculares provocadas pela grave hipertenso, podendo ocorrer, inclusive, morte sbita durante um paroxismo2,3. O tratamento cirrgico a conduta teraputica definitiva. Nos casos em que o tratamento cirrgico curativo no possvel, o tratamento clnico pode reduzir o nmero de paroxismos e as leses de rgos-alvo com relativa melhora da expectativa de vida. Nos tumores mltiplos a cintilografia com metaiodobenzilguanidina pode identificar as localizaes tumorais fornecendo condies para a abordagem cirrgica. Nos feocromocitomas malignos com metstases irressecveis, alm do controle anti-hipertensivo, impem-se medidas como quimioterapia, embolizao de tumores, radioterapia e analgesia (em casos de dor). Nestes, casos malignos utilizada a combinao de ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina, com reduo do tumor em 57% e boa resposta bioqumica em 79% dos casos. A telerradioterapia pode ser paliativa nas metstases sseas e no

controle da dor. Tambm utilizada a ablao com altas doses repetidas de metaiodobenzilguanidina marcada com iodo 13112. A utilizao de um inibidor da sntese de catecolaminas, alfa-metil-p-tirosina, pode reduzir em 80% o nvel de catecolaminas circulantes e aliviar algumas manifestaes clnicas da doena. Essa nova medicao pode estar indicada, principalmente, nos casos inoperveis em associao aos alfabloqueadores. Os efeitos adversos do medicamento, tais como sedao, diarria e sinais extrapiramidais, no so incomuns8 . O preparo clnico de fundamental importncia para o sucesso do tratamento cirrgico. O uso de bloqueadores alfa-1-adrenrgicos deve preceder em pelo menos duas semanas a realizao da cirurgia, para promover uma reduo na vasoconstrio sistmica e reduzir os riscos e a hipotenso aps a remoo da neoplasia. Em nosso meio, utilizamos mais freqentemente o prazosin. A dose inicial de 1 mg, administrado noite, ou com o paciente em repouso, podendo-se chegar at 20 mg/dia, em duas ou mais tomadas. Novos alfa-1-bloqueadores, como doxazosin e terazosin, tambm podem ser utilizados. Outros anti-hipertensivos podem ser usados como auxiliares no controle pressrico. Os betabloqueadores (que s devem ser iniciados aps o alfabloqueio), os inibidores da ECA, os antagonistas dos canais de clcio e os simpaticolticos centrais so geralmente teis aps a realizao das provas bioqumicas e na estabilizao pressrica pr-cirrgica. Os paroxismos devem ser tratados com nitroprussiato de sdio endovenoso em infuso contnua, na dose de 0,5 a 10 microgramas/minuto, dependendo da resposta. Betabloqueadores endovenosos podem ser necessrios em caso de taquiarritmias supraventriculares, enquanto a lidocana deve ser utilizada nos casos de taquicardia ventricular.

Tratamento cirrgico A remoo cirrgica total do tumor o tratamento ideal. Entretanto, tanto a anestesia quanto a prpria cirurgia tm um grande potencial de complicaes, exigindo preparao properatria, assim como intensivos cuidados pr e ps-cirrgicos19. O preparo anestsico-cirrgico deve incluir monitorizao das presses intra-arterial e venosa central, de temperatura, eletrocardiogrfica, oxicapnografia e sondagem vesical de rotina. A equipe de anestesia deve escolher cuidadosamente os medicamentos a serem empregados1,2. A inciso transperitoneal de Chevon tem sido classicamente utilizada para a abordagem dos feocromocitomas adrenais. Contudo, j h alguns anos, tem aumentado a experincia da cirurgia laparoscpica, inclusive em nosso meio19,20. As principais complicaes anestsico-cirrgicas so: hipertenso arterial grave (por induo anestsica, estresse cirrgico ou manipulao do tumor), arritmias, hipotenso pr e ps-operatria e hipoglicemia (muitas vezes grave, exigindo observao dos nveis glicmicos)19. Os pacientes submetidos remoo total e precoce da neoplasia apresentam, em geral, remisso total dos sintomas e controle da hipertenso arterial. Muitos pacientes, entretanto, podem manter-se hipertensos em conseqncia da hipertrofia vascular remanescente ou alteraes funcionais renais, necessitando de controle clnico1 . A presena de hipertenso pode tambm ser causada pela presena de restos tumorais no removidos ou metstases6 . Se o exame anatomopatolgico e a explorao cirrgica sugerirem malignidade, o mapeamento cintilogrfico com metaiodobenzilguanidina pode ser til na localizao desses tumores remanescentes. Feocromocitomas no operados tm uma mortalidade em 5 anos de aproximadamente 44%8.

Malachias MVB

Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002

164

Abstract Pheochromocytoma diagnostic and treatment Pheochromocytomas are the cause in 0.1% to 0.5% of the patients with arterial hypertension. These tumors may provoke fatal hypertensive crisis during anesthesia induction, invasive tests, surgical procedures and other stress situations. Besides arterial hypertension, the most frequent

symptoms and signs are: cephalea, sudoresis, palpitations, ortostatic hypotension, pallor, anxiety, nausea and weight lost. Functional diagnostic evaluation include analysis of urinary metanephrines and vanilmandelic acid, and plasma catecholamines and the localization of the tumor is performed by computed tomography, magnetic ressonance and MIBGscintigraphy. The correct dianosis and surgical treatment can solve the problem in the majority of the cases.

Keywords: Pheochromocytoma; Secondary hypertension; Adrenal gland. Rev Bras Hipertens 9: 160-164, 2002

Referncias
1. Malachias MVB, Victoria IMN. Atualizao em Feocromocitoma. Rev Bras Cardiol 2001; 2: 52-60. 2. Malachias MVB, Victria IMN, Nascimento-Neto RM, Hipertenso no Feocromocitoma. In: Porto CC. Doenas do Corao. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998; pp. 501-4. 3. Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G et al. Rt advances in genetics, diagnosis, localization and treatment of pheochomocytoma. Ann Int Med 2001: 315-29. 4. Shapiro B, Fig LM. The manegement of pheochromocytoma. In: Barkan A (ed.). Medical therapy of endocrine tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 18: 443-81. 5. Werbel SS, Ober KP. Pheochromocytoma: Update on diagnosis, localization and manegement. In: Ober KP (ed.). Endocrine emergencies. Med Clin North Am 1995; 79: 131-53. 6. Shapiro B, Gross MD. Pheochromocytoma. In: Zaloga GP (ed.). Endocrine emergencies. Crit Care Clin 1991; 1: 1-21.

7. Sheps SG, Jiany N, Klee GG et al. Recent developments in the diagnosis and treatment of pheochromocytoma. Mayo Clin Proc 1990; 65: 88-95. 8. Kaplan NM. Pheochromocytoma (with a preface about incidental masses). In: Kaplan NM. Clinical Hypertension. 6th ed. Baltimore: Willians & Wilkins, 1994; pp. 367-87. 9. Whalen RK, Althansen AF, Daniels GH. Extra-adrenal pheochromocytoma. J Urol 1992; 147, 1-10. 10. Gifford Jr RJ, Manger WM, Bravo EL. Pheochromocytoma. In: Bravo EL (ed.). Endocrine hypertension. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23: 387-404. 11. Ito Y, Fujimoto Y, Obara T. The role of epinephine, norepinephrine and the dopamine in blood pressure disturbances in pacients with pheochromocytoma. World J Surg 1992; 16: 759-64. 12. Bravo EL. Envolving concepts in the pathophysiology, diagnosis and treatment of pheochromocytoma. Endocr Rev 1994; 15: 356-68. 13. Smircic TS, Ferencic Z. Pheochromocytoma without hypertension. J Intern Med 1994; 235: 373-4.

14. Victria IMN, Arajo LR, Purish S et al. cols.: Incidentaloma adrenal com elevao de normetanefrinas urinrias. Arq Bras Endocrinol Metab 1996; 40: 209-12. 15. Faial S, Shiota D. Aspectos clnicos diagnsticos e teraputicos do feocromocitoma. Hiperativo 1994; 2: 15-20. 16. Bravo EL. Pheochromocitoma: new concepts and future trends. Kidney Int 1991; 40: 544. 17. Strenstm G, Swedberg K . QRS amplitudes, QTc intervals and ECG abnormalities in pheochromocytoma pacients before, during and after treatment. Acta Med Scand 1988; 224: 231-5. 18. Gallen IW, Taylor RS, Salzmann MB et al. Twenty-four hour ambulatory blood pressure and heart in a pacient with a predominant adrenaline secreting pheochromocytoma. Postgrad Med J 1994; 70: 589-91. 19. Terachi t, Yoshida O, Matsuda T et al. Complications of laparoscopic and retroperitoneoscopic adrenalectomies in 370 cases in Japan: a multi-institutional study. Biomed Pharmacoteher 2000; 54 suppl (S 1): 211s-214Ss. 20. Castilho LN, Medeiros PJ, Mitre AI, Denes FT, Lucon AM, Arap S. Rev Hosp Clin Fac So Paulo 2000; 55 (3): 93-100.

Malachias MVB

Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002