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15/12/2009

HIPERSENSIBILIDADE

Alessandra Filardy

O que Hipersensibilidade?
uma resposta imunolgica excessiva ou no apropriada a antgenos As reaes de hipersensibilidade podem ser divididas em 4 grupos segundo as diferenas nos mecanismos de iniciao e nos mediadores qumicos e celulares envolvidos

Classificao
Tipo I. anafiltica (mediada por IgE, ativando mastcitos) cintica: 5-15 min Tipo II. citotxica (mediada por IgM e IgG, fagcitos e complemento) cintica: 5-8 hs Tipo III. doenas de imunocomplexos (mediada por IgG, complexos imunes e fagcitos) cintica: 2-8 hs Tipo IV. tardia (mediada por clulas - linfcitos T) cintica: 24-72 hs

Hipersensibilidade Tipo I
Se estabelece imediatamente aps estimulao pelo Ag (5 a 15 min) e tem grandes conseqncias patolgicas para o indivduo Alergia ou Atopia Mediadas por IgE Apresentam um importante componente inflamatrio que desencadeado pelas citocinas produzidas por cels Th2 e mastcitos Atopia = fora do comum
400 milhes pessoas-rinite alrgica 300 milhes pessoas-asma

Manifestaes clnicas
Reao local: 10% da populao, ocorre aps inalao ou ingesto de alrgenos; apresenta-se como edemas cutneos, secreo nasal e conjuntival, diarria e vmitos Reao sistmica: ocorre aps administrao parenteral ou oral do alrgeno, surge estado de choque com sofrimento respiratrio, edema de laringe que pode ser fatal dentro de uma hora

Localizada

- asma - rinite alrgica - conjuntivite alrgica - dermatite atpica (eczema) - alergia alimentar - anafilaxia sistmica

Sistmicas

Ag Alrgeno
Exemplos: plen, caros da poeira domstica, epitlio de animais, alimentos e substancias qumicas como penicilina Propriedades alergnicas: PM, glicosilao e solubilidade nos lquidos corporaisprotegem o Ag da desnaturao e degradao no TGI e permite que eles sejam absorvidos intactos Exposio repetida ao alrgeno reaes alrgicas

Imunopatologia
O antgeno (alrgeno) inalado ou ingerido processado por uma APC de mucosa secreta fatores Th2 IL-4 e IL-5 linfcito B IgE liga-se aos receptores de alta afinidade para poro Fc de Acs presentes nas superfcies dos mastcitos e basfilos (essa ligao no requer a presena de antgenos especficos) IgE atua como receptor de antgenos

Numa segunda exposio, o alrgeno... se liga a IgE de superfcie dessas clulas degranulao de mediadores pr-formados (Histamina, Serotonina etc) e estimulao da sntese e degranulao de mediadores neo-formados derivados do cido aracdnico (Leucotrienos, prostaglandinas etc)

Efeitos biolgicos dos mediadores de hipersensibilidade imediata

a liberao desses mediadores farmacologicamente ativos que produz as manifestaes clnicas da hipersensibilidade imediata

Resposta anafiltica ao veneno da abelha

vasodilatao aumento da permeabilidade capilar espasmo das clulas musculares lisas e secreo glandular

Sensibilizao produo de IgE ligao com o mastcito liberao de mediadores dos mastcitos efeitos clnicos

Fase tardia
Caracterizada por infiltrao de eosinfilos, basfilos, neutrfilos, moncitos, clulas Th1, podendo haver dano tecidual

QUEM SE TORNA ALRGICO?


Predisposio gentica
- histria familiar de atopia - IgE especfica e total (indivduos atpicos altos nveis de IgE em resposta a alrgenos ambientais/indivduos normais IgG e IgM e somente peq quantidades de IgE) - polimorfismos ou mutaes em genes que resultam na das respostas inatas a organismos infecciosos comuns podem o risco do desenvolvimento de atopia

Meio ambiente
- exposio a aeroalrgenos - nascimento no outono/primavera (hemisfrio norte) - infeces virais especficas e precoces - exposio aos produtos de poluio

Asma
Doena inflamatria repetidas reaes de hipersensibilidade imediata e tardia no pulmo inflamao brnquica crnica com eosinfilos, hipertrofia das clulas musculares lisas, hiperresponsividade brnquica e obstruo das vias areas Manifesta-se por episdios recorrentes de sibilncia, dispnia, aperto no peito e tosse Prevalncia no primeiro mundo hiptese da higiene 70% pacientes asma atpica 30% pacientes asma no-atpica como frmacos, frio e exerccio

estmulos no-imune

Imunopatologia
Fase Inicial :
-ativao de mastcitos -aumento da permeabilidade da mucosa -aumento da permeabilidade vascular e edema -recrutamento eosinfilos, basfilos e clulas Th2 -secreo de muco -broncoconstrio reflexa

Histamine

H1H2

Contrao edema agudo Produo de NO relaxamento muscular edema

Late phase

Fase Tardia :
- resposta inflamatria mediada por eosinfilos, endotlio e clulas epiteliais - resposta inflamatria com durao de vrios dias

Ligao do IgE aos receptores de alta afinidade Liberao de mediadores inflamatrios


Alrgenos IgE FcRI

Liberao imediata
Contedo dos grnulos: Histamina, TNF-, Proteases, Heparina Espirros Congesto nasal, prurido, coriza, lacrimejamento

Em horas Em minutos
Mediadores lipdicos: Prostaglandinas Leucotrienos Chiado Broncoconstrio Produo de citocinas: Especificamente IL-4, IL-13

Produo de muco Recrutamento de eosinfilos

Resultando em...
Leses irreversveis na musculatura brnquica: 1. Espessamento da membrana basal 2. Hipertrofia e hiperplasia do msculo liso 3. Elevao no nmero de clulas caliciformes 4. Aumento das glndulas submucosas 5. Alterao no depsito/degradao dos componentes de matriz extracelular Tudo isso pode contribuir para a irreversibilidade de obstruo que se observa em alguns pacientes

Controle farmacolgico

bloqueiam a ligao de leucotrienos broncoconstritores s clulas musculares lisas das vias areas

bloqueiam a produo de citocinas inflamatrias

Epinefrina e 2 agonistas relaxamento das clulas musculares lisas brnquicas AMPc nessas clulas inibe a contrao

Anti-histamnicos (agonistas do receptor H1) no so teis e como muitos deles tm efeitos colinrgicos podem ainda piorar a obstruo das vias areas, causando espessamento das secrees mucosas

Nova Proposta para o tratamento da asma e atopias


Omalizumabe

IgG anti-poro Fc de IgE humanizada

Como funciona?
Liga- se IgE livre, reduzindo a IgE ligada s clulas

Reduz os receptores de alta afinidade

Reduz a liberao de mediadores Reduz as exacerbaes e os sintomas da asma

HIPERSENSIBILIDADE TIPO II
So mediadas por anticorpos das classes IgM e IgG Antgeno presente na superfcie de uma clula/matriz Auto-Acs ou Acs que reagem cruzadamente Tendem a ser + localizadas

Essas reaes envolvem a ligao de anticorpos a clulas-alvo, podendo envolver os seguintes mecanismos: Reaes dependentes de opsonizao e fagocitose

Ex.: anemia hemoltica auto-imune, prpura, hemlise em reaes transfusionais

- Inflamao mediada por complemento e receptores Fc


Ex.: glomerulonefrite

MAC

MAC

MAC

Ex.: reaes transfusionais, eritroblastose fetal, anemia hemoltica auto-imune e reaes medicamentosas

Eritroblastose Fetal

Citotoxidade celular dependente de anticorpos (ADCC) NK destruio das clulas-alvo revestidas por IgG, sem que ocorra fagocitose

- Acs que se ligam a superfcie celular ou em outras ptns doena sem inflamao ou dano real ao tecido

Ex.: hipertireoidismo

Ex.: miastenia grave

HIPERSENSIBILIDADE TIPO III


So mediadas por anticorpos das classes IgG e IgM Antgeno (solvel) prprio ou estranho persistente Tendem a ser + sistmicas Essas reaes so iniciadas pela formao de complexos antgeno-anticorpo = imunocomplexos precipitam em vrios tecidos ou vasos sangneos

Imunocomplexos ativam complemento (via clssica) anafilotoxinas (ex. C5a) infiltrao de clulas fagocticas, particularmente os neutrfilos Patologia tecidual metablitos txicos do oxignio e liberao e enzimas histolticas pelos N durante as tentativas, sem sucesso, de ingerir os complexos imunes depositados

Ex.: deposio em pequenas artrias, glomrulos renais e na sinvia de articulaes vasculite, nefrite e artite

A doena pode ser generalizada ou localizada: Sistmica (doena do soro) (1) formao de complexos antgeno-anticorpo na circulao; (2) deposio de imunocomplexos nos tecidos; (3) reao inflamatria em todo o organismo. Causam vasculite necrotizante aguda, glomerulonefrite, artrite dependendo do local de deposio; Local ou reao de Arthus: rea localizada de necrose tecidual ou vasculite por deposio de imunocomplexos, no imediata. Aps a reao, h uma rea de edema com hemorragia grave e tambm pode haver necrose

Leses inflamatrias por IC formados no local

HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV
So mediadas por clulas (M e linfcitos T) Requerem de 24 a 72 horas para se desenvolver Tambm chamadas reaes de hipersensibilidade do tipo tardio (DHT) As clulas TCD4 e algumas TCD8 secretam uma variedade de citocinas, incluindo a IL-12 e o IFN, que promovem inflamao e a ativao e infiltrao de macrfagos no stio afetado leso tecidual O dano tecidual que se encadeia conseqncia da liberao de enzimas lisossomais e de radicais livres de oxignio pelos macrfagos ativados

Ex.:

Diabetes tipo I (Ags das ilhotas) Artrite reumatide (Ag desconhecido da sinvia) Esclerse mltipla (ptn bsica da mielina)

Granuloma tuberculide
As respostas imunes celulares a micrbios ou a outros Ag estranhos podem induzir leso DTH um tipo de inflamao crnica em que a clula predominante o macrfago ativado com aparncia epitelide. Consiste em um agregado de macrfagos epitelides circundado por um colar de leuccitos mononucleares, principalmente linfcitos.

Tuberculina
Reao de Mantoux

Dermatite de contato
Clulas dendrticas epidermais apresentam o antgeno (associados a molculas do MHC II) para linfcitos T, dirigindo a diferenciao destes para Th1. Algumas das clulas Th1 sensibilizadas penetram na circulao e permanecem como clulas de memria por um longo perodo Na prxima exposio ao antgeno estas clulas sero mais facilmente ativadas.

Nquel (Relgios de pulso) Dicromato (Couro) Para-fenildiamina (Protetores solares)

Resumo