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I CONSENSO DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE INFECTOLOGIA PARA O MANUSEIO E TERAPIA DA HEPATITE B

A Sociedade Brasileira de Infectologia, por meio de seu Comit de Hepatites, apresenta o seu I Consenso para o manuseio e terapia da Hepatite B. Os temas apresentados a seguir representam a sntese dos tpicos mais relevantes ou polmicos discutidos pelo Grupo de Consenso* na cidade de So Roque entre 21 e 23 de julho de 2006. A reviso sistemtica dos temas associados Hepatite B foi realizada e encontra-se publicada em separata do Brazilian Journal of Infectious Diseases. Recomendamos, de forma enftica, aos leitores a consulta do Proceedings do Consenso onde os temas so abordados de maneira mais completa, enquanto no Consenso so objetivamente apresentados. Definio de Hepatite B crnica A definio de Hepatite B crnica recomendada pela SBI caracteriza-se pela presena do HBsAg por mais de 6 meses, HBV DNA acima de 20.000 UI/ml, elevao persistente ou intermitente de ALT e bipsia heptica evidenciando atividade necro-inflamatria portal 2 ou peri-portal 1 pela classificao da Sociedade Brasileira de Patologia (ou ISHAK 4 ou METAVIR A1). Ressaltamos que na hepatite B crnica a intensidade do processo inflamatrio dinmica e que em pacientes co-infectados pelo HIV poderemos encontrar menor atividade. Anti HBc isoladamente positivo e infeco oculta pelo VHB Na situao de um paciente com anti-HBc IgG ou total isoladamente positivo, recomendamos a repetio do marcador acrescida do HBsAg, todos com ttulos expressos, e a vacinao (como booster) seguida da quantificao do Anti HBs sete dias aps a dose da vacina. Em sendo possvel, a pesquisa do DNA do VHB seria sempre recomendvel, em especial nas seguintes situaes: co-infeco com o HIV, coinfeco com o VHC, politransfundidos, antes de um transplante de rgo, populaes de maior vulnerabilidade, indivduos que vo receber tratamento quimioterpico e imunodeprimidos em geral. Bipsia heptica: valor, indicaes e utilizao dos marcadores teciduais A bipsia heptica possu a finalidade de (i) fazer o diagnstico, (ii) graduar e estadiar a doena e (iii) diagnosticar outras doenas do fgado, em especial a esteatohepatite alcolica ou no alcolica. Sempre que possvel deve ser realizada no incio do seguimento (baseline), principalmente nos pacientes HBeAg- com elevao de ALT e nos co-infectados com o HIV. Pacientes HBeAg+ com ALT elevada s devem realizar a bipsia quando houver dvida diagnstica ou suspeita de cirrose no confirmada por outras metodologias no invasivas (p.ex, ultrassonografia).

2 A pesquisa de marcadores teciduais sempre recomendvel. A presena do HBsAg alcana 100% de sensibilidade. Quando citoplasmtico representa a infeco e quando na membrana, replicao. O antgeno do core alcana 70% de sensibilidade. Quando nuclear representa replicao e citoplasmtico, elevada atividade necro-inflamatria. O antgeno X est em fase de validao e aparentemente se correlaciona com o risco de evoluo para o carcinoma hepatocelular. Quantificao do DNA-VHB: indicaes e interpretao As dificuldades tcnicas e a falta de padronizao dos controles internos, que podem se traduzir por resultados sub-estimados ou falso negativos, recomendam que a metodologia empregada para o seguimento de um paciente seja sempre a mesma e, o uso de mtodos in house, no seja realizado em larga escala. O tema est revisado no Proceedings, publicado no BJID, no entanto, abaixo apresentamos os nveis de corte mnimos onde indicamos a terapia do VHB. Condio clnica/sorolgica HBeAg+ HBeAgCirrtico compensado Cirrtico em lista de transplante Co-infeco HIV
*UI equivale a 5,6 cpias/ml

Limite mnimo para terapia 20.000 UI/ml* 2.000 UI/ml* 2.000 UI/ml* Qualquer valor/deteco 2.000UI/ml*

Como sugesto do painel da SBI, a quantificao do HBV-DNA est indicada no incio do seguimento (baseline) e, nos pacientes sob utilizao de antivirais, a cada 6 meses, at a indetectabilidade, quando passa a ser anual. Na ocorrncia de uma elevao dos nveis de ALT/AST, a dosagem deve ser antecipada. Quando so utilizadas drogas com alto potencial para desenvolvimento de resistncia genotpica , como a lamivudina, por exemplo, podem ser requeridas avaliaes mais freqentes da carga viral , principalmente aps 12 meses de uso contnuo. Rastreamento do Carcinoma Hepatocelular (CHC) e indicaes para o transplante heptico De maneira geral, os pacientes com aquisio do VHB por transmisso vertical e os cirrticos so os de maior risco para o CHC. Dessa forma devem realizar a cada 6 meses uma ultrassonografia de fgado e a dosagem de alfafetoprotena (que pode ser normal, mesmo na vigncia do CHC). Alfafetoprotena acima de 400 ng/ml na ausncia de um ndulo, geralmente diagnstica do CHC. Na presena de um ndulo, se acima de 200 ng/ml j se impe o diagnstico. Ndulos de mais de 2,0 cm so de pior prognstico, possivelmente j com metstases. Assim, o diagnstico deve ser feito idealmente para ndulos com menos de 1,5 cm de dimetro e, na presena de um ndulo, o

3 encaminhamento a um centro de referncia no deve ser retardado. Ressaltamos que no se indica rotineiramente a bipsia para a diagnose de ndulos hepticos. O transplante heptico est indicado para os pacientes CHILD B e C (ou CHILD A com complicaes de difcil controle), na hepatite fulminante e na presena do CHC. Tratamento da hepatite por vrus B Os objetivos da terapia do VHB so: a indetectabilidade do HBV-DNA e a negativao do HBsAg ( habitualmente rara e substituda pela negativao do HBeAg e, ainda melhor, soroconverso para o anti-HBe+). De maneira geral, a terapia est indicada para os pacientes com ALT elevada, alm de um nvel de corte do HBV-DNA, anteriormente apresentado. ALT elevada habitualmente um preditor de boa resposta terapia. Pacientes com ALT normal e HBV-DNA detectvel, devem ter a terapia indicada com base em sua bipsia heptica que deve evidenciar estdio de fibrose 2 ou atividade necro-inflamatria significativa. Finalmente, devemos avaliar o tipo de exposio do paciente. Os infectados pela via vertical permanecem por dcadas na fase de imunotolerncia e podem soroconverter entre os 30 e 40 anos, o que exige cautela na indicao da terapia, pois trata-se de um caso que pode se resolver espontaneamente. J aos infectados de forma horizontal, na primeira infncia, a soroconverso pode ocorrer no fim da infncia ou incio da adolescncia. Nos infectados na vida adulta h uma tendncia de melhor resposta terapia em funo de uma resposta imune mais vigorosa. Consideramos na nossa anlise as cinco drogas utilizadas para a terapia da hepatite B crnica, a saber, interferon-alfa convencional ou peguilado, lamivudina, adefovir e entecavir, em suas doses e esquemas teraputicos habituais. Tratamento dos monoinfectados pelo VHB Pacientes virgens de terapia A abordagem decisria leva em conta a presena do HBeAg.Assim: Pacientes HBeAg positivos: Consideramos nesse subgrupo a definio de pacientes com bom perfil e pacientes mais difceis para a terapia. Os de bom perfil so os mais jovens, com baixa carga viral, sem co-morbidades e sem cirrose. Os mais difceis so os mais velhos, com alta carga viral, com co-morbidades e cirrose. O detalhamento dessas definies pode ser avaliado no Proceedings do Consenso. Aos portadores de infeco HBeAg+ com bom perfil, recomendamos a terapia com interferon convencional ou peguilado. Aos com mau perfil, a utilizao de um antiviral, sendo recomendados o adefovir ou o entecavir.

4 Pacientes HBeAg negativos: Os pacientes HBeAg negativos devem ser tratados com interferon peguilado ou com os antivirais adefovir ou entecavir. No caso dos antivirais devido ao perfil de resistncia a longo prazo, mais favorvel ao entecavir, recomendamos a sua utilizao como primeira opo quando o paciente for virgem de tratamento. As recomendaes para os pacientes virgens de terapia encontram-se resumidas abaixo.

HBeAg

Positivo

Negativo

Bom Perfil

Mau Perfil

PegIFN Entecavir (1) Adefovir (2)

IFN PegIFN

Adefovir Entecavir

Pacientes com terapia pregressa para o VHB Nos pacientes com terapia pregressa com interferon, a terapia subseqente deve ser realizada com um antiviral, adefovir ou entecavir, considerando as reflexes supra-citadas. Aos pacientes tratados com lamivudina e que expressem sinais de resistncia ( elevao de transaminases, aumento maior que 1 log10 em relao ao nadir da carga viral ) devemos associar o adefovir por um perodo mnimo de 3 a 6 meses, mantendo monoterapia com adefovir aps esse perodo. Ao se optar pelo entecavir devemos substituir a lamivudina pela nova droga, ressaltando o risco subseqente do desenvolvimento de resistncia ao entecavir. Em pacientes que apresentem resistncia ao adefovir, recomendamos a adio da lamivudina ou substituio pelo entecavir, desde que no tenha sido utilizada previamente a lamivudina. Ressaltamos que no momento consideramos apenas as drogas correntemente utilizadas para a terapia da hepatite B e que brevemente novas opes teraputicas (clevudina,tenofovir, emtricitabina, p.ex.) traro novas opes a serem utilizadas e que podero alterar a seqncia ora estipulada.

5 As condutas so resumidas no esquema abaixo representado.

Lamivudina prvia

Adefovir+Lamivudina (3-6 meses) Adefovir

Entecavir(2 opo) Risco de resistncia

Adefovir prvio

Adefovir + Lamivudina

Entecavir (para virgens de Lamivudina)

Pacientes cirrticos Os pacientes cirrticos so rotineiramente divididos em compensados ou descompensados - em lista de transplante. Para a terapia desse grupo de pacientes no recomendamos em nenhuma situao a utilizao do interferon alfa, convencional ou peguilado. Nos cirrticos compensados virgens de terapia, recomendamos o uso de adefovir ou entecavir, ressaltando o potencial da utilizao desta associao no futuro. Aos j resistentes lamivudina, seguimos as recomendaes prvias. Nos cirrticos descompensados e virgens de terapia recomendamos monoterapia com lamivudina ou adefovir ou entecavir, na dependncia da disponibilidade das drogas. Tambm existe uma tendncia para no futuro utilizarse a associao de frmacos. Aos cirrticos descompensados j resistentes lamivudina a recomendao a adio do Adefovir at a realizao do transplante heptico.

6 CO-INFECO HBV-HIV Critrios de incluso para terapia Semelhante ao monoinfectado. A bipsia heptica fundamental na conduo do caso, e deve ser realizada, sempre que possvel, em todos os pacientes.A indicao para tratamento da hepatite B nesse grupo de pacientes poder ser modificada em funo da composio do esquema HAART indicado para o tratamento da infeco pelo HIV. A tabela abaixo mostra as diretrizes bsicas para a conduo teraputica. Observe-se que o adefovir possu o potencial terico de induo da resistncia ao tenofovir por intermdio de uma mutao recentemente descrita, K70E e que o interferon indicado sempre ser o peguilado.

Tratamento da hepatite crnica B em pacientes co-infectados HIV/VHB (Zoulim, 2006) coZoulim,

Indicao para terapia anti-viral
Somente VHB (cepa selvagem/ mutante pr-core) Somente HIV

AgHbe/PCR
a) AgHbe

Regime preferido
IFN (PEG), ADF*, ETV ADF*, ETV

Evitar
LAM, FTC, TDF LAM, FTC, TDF monoterapia c/ LAM ou FTC monoterapia c/ LAM ou FTC descontinuar LAM

HIV e VHB
(cepa selvagem/mutante pr-core)

b) AgHbe AgHbe/ + a) DNA-VHB monitorizar < 104 cop/ml b) DNA-VHB HAART c/ TDF > 104 ou 5 cop/ml + LAM ou FTC* AgHbe ou HAART c/ TDF + LAM ou FTC AgHbe ou HAART c/ TDF

VHB resistente LAM (YMDD)

*Para prevenir flare devido a restaurao imune, particularmente em cirrticos.

I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Manuseio e Terapia da Hepatite B Coordenao: Evaldo Stanislau Affonso de Arajo Organizao: Sociedade Brasileira de Infectologia Comit de Hepatites Virais (Joo Silva Mendona, Roberto Focaccia, Fernando Lopes G. Junior e Evaldo Stanislau Affonso de Arajo) Grupo de Consenso: Aline G. Vigani Ana Teresa Rodrigues Viso Andr Cosme de Oliveira Antonio Alci Barone Edgard DeBortholi Edson Abdala Evaldo Stanislau Affonso de Arajo Evandro S. de Melo Ftima Mitiko Tengan Fernando Lopes Gonales Jr Joo da Silva Mendona Jos Carlos Fonseca Jos Fernando de Castro Figueiredo* Marcel Cerqueira* Marcelo Simo Ferreira Maria Helena P.Pavan* Marta Helosa Lopes* Neiva S.L. Gonales Norma de Paula Cavalheiro Ricardo S. Diaz Roberto Focaccia Rodrigo Angerami* Umbeliana Barbosa Oliveira Venncio Avancini* * Revisores no participantes da reunio de consenso.