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FUNDAO TCNICO-EDUCACIONAL SOUZA MARQUES

FUN A OT IC D CN O - ED C C U A ION AL SO ZAM R U U A Q ES ESC LA D M ICIN O E ED A

ESCOLA DE MEDICINA SOUZA MARQUES

Eneas Bessa Erika Domingues Fbio Duarte Gonalves Felipe Fernandes Gonzalez Gabriel Pesce Guilherme Carneiro Rodrigues Guilherme da Rocha Lee Gustavo Gomes Castro Joo Pedro Cantarini Juliana Vasconcelos Karen Gonalves Costa

RIO DE JANEIRO

INTERVENES FARMACOLGICAS PARA CONTROLE DAS ALTERAES NEUROQUMICAS NO QUADRO DA DEPRESSO

Grupo 2 - Turma 123

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Rio de Janeiro, Outubro de 2011

INTERVENES FARMACOLGICAS PARA CONTROLE DAS ALTERAES NEUROQUMICAS NO QUADRO DA DEPRESSO

Monografia

(trabalho)

apresentada

Disciplina de Farmacologia Bsica da Escola de Medicina Souza Marques, como parte dos requisitos necessrios para a composio da avaliao prtica da disciplina para o 4 bimestre.

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Rio de Janeiro, Outubro de 2011

FICHA CATALOGRFICA

Bessa, Eneas. Domingues, Erika. Gonalves, Fbio. Gonzalez. Pesce, Gabriel. Lee, Guilherme. Rodrigues, Guilherme. Gomes, Gustavo. Cantarini, Joo Pedro. Vasconcelos, Juliana. Gonalves, Karen. Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso v, 84 f Orientadora: Patrcia e Mnica Coordenadora da Disciplina de Farmacologia: Trabalho de Farmacologia. Fundao Tcnico Educacional Souza Marques. Escola de Medicina Souza Marques. 1-DEPRESSO. 2- ANTIDEPRESSIVOS. 3- TRATAMENTO. I. Patrcia. II. Fundao Tcnico Educacional Souza Marques. III. Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso

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Monografia

(trabalho)

apresentada

Disciplina de Farmacologia Bsica da Escola de Medicina Souza Marques, como parte dos requisitos necessrios para a composio da avaliao prtica da disciplina para o 4 bimestre.

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NDICE
1. Resumo 2. Lista de Abreviaturas 3. Introduo 4. Material e Mtodos 5. Discusso I. Histrico da Doena II. Epidemiologia III. Etiologia IV. Patogenia 1.1- Teorias da depresso: Teoria das monoaminas 1.2- Mecanismo fisiolgico de um paciente sem depresso 1.2.1- Neurotransmisso noradrenrgica 1.2.2- Neurotransmisso dopaminrgica 1.2.3- Mecanismo da neurotransmisso serotoninrgica V. Clnica 2.1- Transtorno Afetivo Bipolar 2.1.1- Bipolar I ou psicose manaco depressiva: 2.1.2- Bipolar II: 2.2- Episdio Depressivo 2.2.1- Episdio depressivo leve: 2.2.2- Episdio depressivo moderado: 2.2.3- Episdio depressivo grave sem sintomas psicticos: 2.2.4- Episdio depressivo grave com sintomas psicticos 2.3- Transtorno Depressivo Recorrente 2.4- Transtorno Depressivo Maior ou Unipolar 2.5- Distimia e Ciclotimia 2.6- Outras Origens da Depresso 2.6.1- Primria: 2.6.2- Secundria 2.6.3- Gentica 2.6.4- Depresso ps-parto VI. Diagnstico VII. Prognstico VIII. Tratamento da Depresso IX. Perspectivas Futuras

6. Farmacologia da Depresso 7. Concluso


8. Referncias Bibliogrficas

RESUMO
O estudo a seguir apresenta os aspectos fisiopatolgicos e clnicos, alm das intervenes farmacolgicas para alteraes neuroqumicas na depresso, um transtorno psicolgico cada vez mais frequente na populao. Inclui seus diferentes tipos e aborda, juntamente, a descoberta de novos frmacos para essa doena. Alm disso, explica os mecanismos de ao dessas drogas, tomando por base conceitos farmacolgicos gerais previamente introduzidos. A depresso um distrbio afetivo que acompanha a humanidade ao longo de sua histria. No sentido patolgico, h presena de tristeza, pessimismo, baixa autoestima, que aparecem com frequncia e podem combinar-se entre si. A causa exata da depresso ainda no est totalmente elucidada, mas as pesquisas realizadas nessa rea relacionam a depresso a uma disfuno bioqumica na rea responsvel pela regulao do nosso estado afetivo. H uma srie de evidncias que mostram alteraes com qumicas relao no aos crebro do indivduo deprimido, (serotonina,

principalmente

neurotransmissores

noradrenalina e, em menor proporo, dopamina), substncias que transmitem impulsos nervosos entre as clulas. Outros processos que ocorrem dentro das clulas nervosas tambm esto envolvidos. A Organizao Mundial de Sade (OMS) mostra que a depresso mais comum no sexo feminino, estimando-se uma prevalncia do episdio depressivo em 1,9% no sexo masculino e 3,2% no feminino. A doena pode ser classificada em trs tipos, baseada na origem do transtorno: depresso reativa ou unipolar, depresso melanclica ou recorrente e depresso associada ao distrbio afetivo bipolar (manaco-depressivo). A teoria das aminas forneceu os principais modelos experimentais

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para a descoberta de novos

frmacos

antidepressivos. As drogas

antidepressivas incluem inibidores seletivos da receptao de serotonina (ISRS), inibidores da receptao de serotonina e de noradrenalina (IRSN), inibidores da receptao de noradrenalina e de dopamina (IRND), inibidores seletivos da receptao de noradrenalina (ISRN), antagonistas 2, antagonistas inibidores da receptao de serotonina (AIRS), inibidores da MAO e antidepressivos tricclicos (GOODMAN, 2003). Na mdia, no h diferenas significativas em termos de eficcia entre os diferentes antidepressivos. No entanto, o perfil, em termos de efeitos colaterais, preo, risco de suicdio e tolerabilidade varia bastante, o que implica em diferenas na efetividade das drogas para cada paciente. A conduta, portanto, deve ser individualizada, e a prescrio profiltica de antidepressivos ir depender da intensidade e frequncia dos episdios depressivos.

Palavras chaves: Depresso. Antidepressivos. Tratamento.

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LISTA DE ABREVIATURAS

OMS- Organizao Mundial de Sade. DSM-IVR - Manual Diagnostico e Estatstico de Transtornos Mentais. NA- Noradrenalina. IMAO- Inibidor da Mono Amino Oxidase. 5-HT- Serotonina. ISRS- Inibidor Seletivo da Recaptao de Serotonina ISRN - Inibidores Seletivos da Receptao de Noradrenalina ISRSN- Inibidor Seletivo da Recaptao de Serotonina e de Noradrenalina IRND - Inibidores da Receptao de Noradrenalina e de Dopamina AIRS - Antagonistas Inibidores da Receptao de Serotonina NE- Norepinefrina SNC- Sistema Nervoso Central ADT- Antidepressivo Tricclicos GABA- Acido Gama Amino Butirico. NMDA-N-metil-d- Aspartato. ECT- Terapia eletroconvulsiva

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INTRODUO

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O termo depresso assume significados diferenciados se utilizado na linguagem comum ou na psiquitrica. Se na primeira indica estado de tristeza e desnimo da pessoa diante de acontecimento desagradvel, decepo ou luto, em mbito psiquitrico designa um quadro clnico preciso (distrbio depressivo), caracterizado por sintomas biolgicos e psquicos espontneos, aparentemente desproporcionais em intensidade e durao aos acontecimentos que os provocam. Essa condio se distingue por sintomas como perda de interesse, astenia, incapacidade de sentir prazer, insnia, falta de apetite, diminuio da libido, facilidade em fatigarse e alteraes cognitivas, psicomotoras e neurovegetativas

(MALDONATO, M, 2010). Segundo estudo realizado nos Estados Unidos, a prevalncia deste distrbio em torno de 4,9% na populao geral (Soleimani, Lapidus et al.; Kessler, Birnbaum et al., 2010) As primeiras referncias melancolia so atribudas a Homero. No sculo IV a.C., Hipcrates formulou uma hiptese etiopatognica

cientfica, descrevendo de forma aprimorada as caractersticas clnicas e a evoluo do quadro melanclico. O mdico grego aventou a idia de que o crebro seria a sede de todas as emoes (de nada mais se formam os prazeres e a serenidade e o riso e a brincadeira, a no ser do crebro, e da mesma forma as dores, as penas, a tristeza e o pranto) e atribuiu a depresso ao de uma substncia endgena nesse rgo, a bile negra (da o termo melancolia: melas negro chol bile negra). Porm, essa hiptese foi abandonada com novos estudos (CORDEIRO et al, 2010). Em um estudo que almeja abordar a problemtica que abarca os estados depressivos, esbarra-se rapidamente em uma dificuldade de consenso e de definio dos termos depresso e melancolia, os quais corriqueiramente se confundem. No sculo XIX, depresso e melancolia eram termos indistintos na psiquiatria alem, embora houvesse a

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propenso para abandonar o segundo deles. No entanto, s em meados do sculo XX, com a elaborao da CID-6, que firmou-se oficialmente uma definio. Nesta edio da CID, apenas trs tipos de depresso eram reconhecidos: a reao manaco-depressiva, a melancolia involutiva e a depresso neurtica. Ao chegar sua dcima edio, a CID 10 contava com mais de vinte e cinco tipos e subtipos depressivos catalogados (TEIXEIRA, 2005). Dessa forma, o termo depresso passa a predominar na psiquiatria sob as modernas classes de transtornos afetivos (CID-10) ou transtornos de humor (DSM-IV). J os transtornos bipolares antiga psicose manacodepressiva so includos nos captulos sobre os transtornos de humor e afetivos, e se referem depresso-mania, e no mais melancoliamania. Esta desordem bipolar pode apresentar-se de maneira mais suave, recebendo o nome de ciclotimia (Delouya, 2001; Moreira, 2002; Peres, 1996, 1999, 2003; Rodrigues, 2000). Segundo CORDEIRO et al (2010), a Organizao Mundial da

Sade estima que em 2020 o transtorno ser a segunda maior causa de comprometimento funcional, perdendo apenas para as doenas

coronarianas. Essa projeo, associada aos altos ndices de sintomas depressivos na populao portadora de patologias crnicas, refora a necessidade da familiarizao dos mdicos de todas as especialidades com o diagnstico e o tratamento desse problema de sade pblica. So muito frequentes, ocorrem em todas as culturas e nveis socioeconmicos e podem surgir em qualquer perodo da vida. Entre os que procuram atendimento, a prevalncia de 10%. Em adultos, o subtipo transtorno depressivo maior atinge de 10% a 25% das mulheres e de 5% a 12% dos homens ao longo da vida, valores que se mantm constantes em diferentes raas e culturas. A idade mdia do incio do transtorno depressivo maior situa-se por volta de 40 anos.

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Alm disso, h tambm a depresso ps-parto, que acomete cerca de 10% das mulheres, embora um nmero bem maior sofra de sintomas depressivos leves que desaparecem espontaneamente aps uma semana (CORDEIRO et al, 2010). Segundo o Manual estatstico de transtornos mentais, 4 edio, da Associao Psiquitrica Americana (DSM-IV), para diagnosticar os

transtornos depressivos, os profissionais devem levar em conta os seguintes critrios: humor deprimido na maior parte do tempo, interesse diminudo ou perda de prazer na realizao das atividades de rotina (anedonia), sensao de inutilidade ou culpa excessiva, indeciso ou diminuio da capacidade de pensar e concentrar-se, fadiga ou falta de energia, insnia ou sono excessivo, agitao ou lentido de movimentos, perda ou ganho significativo de peso e ideias recorrentes de morte ou suicdio. Os transtornos depressivos so classificados em trs grupos, de acordo com o nmero de sintomas detectados: Depresso menor, com dois a quatro desses sintomas por duas ou mais semanas; Distimia, trs ou quatro sintomas, durante pelo menos dois anos; Depresso maior, com cinco ou mais sintomas por duas semanas ou mais. Em todas as classificaes de depresso, h de estar incluso o sintoma de humor deprimido e/ou anedonia. Alm dessa classificao, h dois tipos distintos de sndrome depressiva segundo HANG ( 2004, p. 610): a depresso unipolar, na qual as oscilaes de humor so sempre na mesma direo e o distrbio afetivo bipolar, no qual a depresso alterna-se com a mania. Mania em muitos aspectos exatamente o oposto, com exuberncia, entusiasmo e

autoconfiana excessivos, acompanhados por aes impulsivas; estes sinais com frequncia combinando-se com irritabilidade, impacincia e agressividade e algumas vezes delrios de grandeza do tipo napolenico.

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Quando o tratamento da depresso ocasiona melhoras de pelo menos 50% nos sintomas, isto chamado de resposta. Os pacientes apresentam melhoras, mas no esto realmente bem. Este costumava ser o objetivo do tratamento com antidepressivos. Entretanto, o paradigma para o tratamento antidepressivo mudou drasticamente em anos recentes, de modo que agora o objetivo a remisso completa dos sintomas e a manuteno desse nvel de melhora, fazendo com que o episdio depressivo maior no apresente recidiva logo aps a remisso e que o paciente no venha a ter um episdio recorrente no futuro (STAHL, 2002). H diversas estratgias para se montar um esquema de tratamento antidepressivo para cada paciente. Isto feito frequentemente utilizandose mltiplos mecanismos farmacolgicos e isto, cada vez mais, torna necessrio o tratamento com mais de uma droga para se produzirem numerosas opes teraputicas e alcanar o objetivo importante, ainda que, por vezes, difcil, da remisso (STAHL, 2002). Nas ltimas dcadas, a neuroqumica vem recebendo um grande destaque nas pesquisas sobre a fisiopatologia da depresso,

particularmente a partir da observao do mecanismo de ao dos antidepressivos gerando alteraes agudas sobre os nveis sinpticos dos neurotransmissores. Entretanto, com o passar dos anos, verificou-se que essas hipteses eram muito limitadas na sua capacidade de explicar a fisiopatologia, e foram propostas hipteses mais complexas, focalizando as alteraes em mltiplos sistemas de neurotransmisso e as adaptaes celulares e moleculares aos medicamentos antidepressivos ( ALVES, 2010). Evidncias indiretas do envolvimento do sistema de

neurotransmisso monoaminrgica surgiram de observaes dos efeitos depressognicos de drogas e do aumento da concentrao de metablitos de monoaminas, particularmente serotonina, em urina e lquido

cefalorraquidiano de pacientes com depresso. Os achados provenientes

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desses estudos permitiram a elaborao da hiptese de que os quadros depressivos surgiriam em decorrncia da reduo drstica dos nveis de serotonina, noradrenalina e dopamina no SNC. Tal hiptese foi, ento, corroborada pela efetividade de vrios psicofrmacos no tratamento da depresso, cujos mecanismos de ao promovem aumento dos nveis de monoaminas (CORDEIRO et al, 2010). O objetivo da utilizao de frmacos aumentar a quantia de neurotransmissores na fenda sinptica, o que restauraria o fluxo da sinalizao entre os neurnios de regies regulao do humor. O principal cerebrais associadas envolvido a

neurotransmissor

serotonina, embora a noradrenalina e a dopamina paream exercer papel igualmente importante na regulao das funes psquicas associadas ao transtorno (CORDEIRO et al, 2010). Atualmente, dispem-se de antidepressivos pertencentes a diversas classes farmacolgicas. O maior fator limitante de adaptao individual a um antidepressivo continua sendo o perfil de efeitos colaterais. Outro aspecto que interfere na escolha da medicao o seu potencial de interao com outros frmacos j administrados pelos pacientes

(CORDEIRO et al, 2010). Os antidepressivos disponveis no mercado, hoje, so os inibidores da monoaminaoxidade (IMAO), os antidepressivos tricclicos (ADT), os inibidores seletivos de recaptao de serotonina (ISRS) e uns mais novos que afetam mltiplos sistemas

neurotransmissores ou usam mecanismos diferentes do bloqueio da recaptao, como Bupropion, Venlaflaxina, Nefazodona e Mirtazapina (BREUER H & Lessmollmann A, 2010). Entretanto, a terapia medicamentosa em geral comea a dar resultado apenas a partir de trs a seis semanas. Um estudo realizado com tupaias espcie de esquilo e coordenado por Eberhard Funchs, do Centro de Primatas de Gottingen, Alemanha, foi o primeiro a mostrar que os animais deprimidos sem iniciativa, passivos e que pouco se

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alimentavam apresentavam o hipocampo, centro de controle dos processos de aprendizagem e de memria, de tamanho reduzido. Contudo, ministrando antidepressivos aos animais, os pesquisadores conseguiram deter esse encolhimento progressivo. Algo semelhante foi observado pela psiquiatra Yvette Sheline, da Universidade de Washington (BREUER H & Lessmollmann A, 2010). Portanto, tudo indica que os antidepressivos agem estimulando a neurotransmisso referente ao humor e protegendo a atrofia do hipocampo, rgo ligado memria e aos afetos. Alm disso, as pesquisas mostraram que eles tambm podem favorecer a gerao de clulas cerebrais e, desse modo, ser um caminho para a cura de doenas neurodegenerativas. Porm, ainda h muitas controvrsias (BREUER H & Lessmollmann A, 2010).

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MATERIAL E MTODOS

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No estudo presente foi feita uma reviso de literatura acerca do tema da depresso e suas possveis intervenes farmacolgicas. Foram utilizados no trabalho pesquisas prvias conseguidas atravs de bancos de dados como o Medline e Scielo, alm de alguns livros referenciados na bibliografia. Os trechos de nossa prpria autoria esto devidamente sinalizados. A partir destes artigos e livros pde-se reportar e avaliar o conhecimento produzido e destacar conceitos, procedimentos, resultados, discusses e concluses relevantes para o trabalho. Procurou-se

estabelecer um dilogo entre os estudos e dessa forma explicitar um conhecimento. As principais informaes, at 2011, acerca das intervenes farmacolgicas para alteraes neuroqumicas na depresso, incluindo seus diferentes tipos, sero apresentadas. Aes, mecanismos de ao, locais de ao, efeitos colaterais, bem como breve discusso do conceito de depresso. O trabalho apresentado na forma dissertativa, com presena de grficos e tabelas.

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DISCUSSO

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I. HISTRIA DA DOENA
A modificao do comportamento, do humor e da emoo por drogas sempre foi uma prtica favorita dos seres humanos. O uso de psicoativos evoluiu ao longo de dois caminhos relacionados: o uso de substncias para modificar o comportamento normal e produzir estados alterados de sensao para fins religiosos, cerimoniais ou recreativos, e seu uso para alvio de enfermidades mentais (GOODMAN, 2003). A depresso tem sido registrada desde a antiguidade e descries do que chamamos agora de distrbios do humor podem ser encontradas em muitos documentos antigos. A histria do Rei Saul, no Antigo Testamento, descreve uma sndrome depressiva, assim como a histria do suicdio de Ajax, na Ilada de Homero. Cornelius Celsus descreveu a melancolia em seu trabalho De Medicina, por volta do ano 100 A.D., como uma depresso causada por bile negra. Na idade mdia, a Medicina permaneceu ativa nos pases islmicos e em "Rhazes", Avicena, o mdico judeu Maimonides considerava a melancolia como uma entidade patolgica

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discreta. A melancolia foi tambm tratada por grandes artistas do passado. Em 1686, Bonet descreveu uma doena mental que chamou de "manacomelancholicus". Em 1845, Moreau props que a intoxicao por haxixe poderia proporcionar um modelo de psicose til no estudo da insanidade. Trs dcadas depois, Freud apresentou seu estudo sobre a cocana e sugeriu seus usos potenciais em farmacoterapia. Em 1854, Jules Falret

descreveu uma condio chamada "folie circulaire", na qual o indivduo experimentava humores alternados de mania e depresso. Jules Baillarger (psiquiatra) descreveu a condio "folie double forme", na qual o indivduo tornava-se deprimido e ficava num estado de estupor do qual eventualmente se recuperava. Em 1882, Karl Kahlbaum , tambm psiquiatra, usou o termo ciclotimia, descreveu a mania e depresso como estgios da mesma doena. Emil Kraepelin, em 1896, fundou o primeiro laboratrio de psicofarmacologia clnica na Alemanha e avaliou os efeitos psicolgicos de drogas nos seres humanos, descrevendo posteriormente o conceito de psicose manaco-depressiva. Ele o diferenciava do conceito de demncia precoce, com base no prognstico de que a melancolia no evolua para a demncia. Kraepelin apresentou tambm a ideia de que a depresso e a mania estariam associadas. E assim a melancolia como entidade mrbida isolada deixou de ser includa na nosografia psiquitrica, dando lugar interligao de depresso e mania.

Na mania no se trata somente de um retorno leal aos estados circulares; ela no seno um episdio da loucura manaco-depressiva. Ali onde realmente se pode encontrar a excitao manaca, podemos concluir com a possibilidade de essas excitaes se mostrarem algumas vezes durante a vida, alm de prognosticar a incurso de estados depressivos

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entremeados. (Kraepelin, 1905, p. 71)

II. EPIDEMIOLOGIA
A depresso uma enfermidade que afeta aproximadamente 17% da populao mundial e uma das principais causas de incapacidade. Uma em cinco pessoas ir experimentar um episdio de depresso em algum momento de suas vidas. Segundo a OMS, at o ano de 2020 a depresso ser umas das principais doenas a promover incapacidade e morte prematura. Ainda, estudos epidemiolgicos apontam que existe cerca de 40 a 50% de chances da depresso ser desenvolvida por uma

predisposio gentica, hereditria. Os fatores demogrficos que tm sido associados depresso so relativos a sexo, idade e raa. Os dois primeiros tm sido replicados em diferentes contextos, enquanto que os achados relativos raa so variados e podem ser determinados por fatores de confuso, tais como renda e escolaridade. Com relao ao sexo, pesquisas indicam que as mulheres

apresentam cerca de duas vezes mais depresso do que homens. No entanto, o sexo feminino parece no ser um fator de risco, mas sim o ambiente e suporte social na maioria das culturas. O fato de os homens relatarem menos sintomas depressivos do que as mulheres tambm colabora para esse achado (LIMA, MAURCIO, 1999). A idade de comeo dos transtornos depressivos situa-se entre 20 e 40 anos, apesar de a depresso tambm ocorrer na infncia. De forma similar ao sexo, tambm no h porque pensar que a idade seja um fator de risco isoladamente. Fatores sociais podem colocar as pessoas mais jovens em maior risco, da mesma forma que a predisposio biolgica para

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depresso maior pode aumentar com a idade. Estudos brasileiros conduzidos na comunidade sugerem que transtornos mentais comuns, como ansiedade e depresso, aumentam com a idade. Em relao aos fatores socioeconmicos, vrios estudos

populacionais sugerem que pessoas com baixa escolaridade e renda apresentam maiores prevalncia de transtornos mentais. Com relao situao conjugal, a depresso parece ser mais frequente entre pessoas divorciadas ou separadas, do que entre solteiros e casados. Viuvez recente est associada alta ocorrncia de depresso. Esses riscos parecem variar de acordo com o sexo. Mulheres solteiras

parecem ser menos suscetveis depresso do que casadas. Com os homens ocorre a situao oposta. As pessoas que moram sozinhas parecem estar em maior risco para depresso: quanto maior o nmero de pessoas que moram no domiclio, menos a chance de apresentar depresso. A existncia de suporte social e ausncia de conflitos graves parecem ser agentes altamente protetores (LIMA, MAURCIO, 1999). Mudanas identificveis no padro de vida que representam uma ruptura do comportamento usual e afetam o bem estar do indivduo. A maioria dos estudos epidemiolgicos mostra uma associao entre eventos negativos e depresso maior. De acordo com a OMS, a doena atinge 340 milhes de pessoas e causa 850 mil suicdios por ano em todo o mundo. Somente no Brasil, estima-se que h 13 milhes de depressivos (BOEHRINGER, 2002).

III. ETIOLOGIA
Certas variaes de genes, denominadas polimorfismos, podem aumentar o risco da depresso, como, por exemplo, genes que controlam o

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metabolismo de neurotransmissores e seus receptores especficos. Os genes que codificam a sntese da serotonina (5-HT) e de seus

transportadores (5-HTT) so os mais estudados atualmente, pois eles podem estar associados com a vulnerabilidade da depresso. No caso dos 5-HTT, o polimorfismo produz dois alelos diferentes, um longo e um curto. Cada indivduo geralmente tem duas cpias de cada gene em seu DNA. No entanto, um indivduo pode ser homozigoto para o alelo longo, homozigoto para o alelo curto ou heterozigoto, com um alelo longo e um curto. O alelo curto est associado com menor eficincia transcricional comparado ao alelo longo, ou seja, indivduos com uma ou duas cpias do alelo curto apresentam uma reduo da sntese do 5-HTT e consequentemente mais sintomas de depresso do que indivduos que apresentam homozigose para o alelo longo. Todavia, o indivduo que tem uma predisposio gentica pode no desenvolver a depresso, pois tal condio depende tambm da interao do ambiente com cada indivduo, sendo que estes respondem de forma diferente. Neste contexto, o estresse, juntamente com a predisposio gentica, tem um papel importante no desencadeamento da depresso. Sabe-se que em cerca de 60% dos casos de depresso, os episdios depressivos so precedidos pela ocorrncia de fatores

estressantes (UNESC, 2000) Alm dos estudos abordando a relao do estresse com depresso, h a hiptese das catecolaminas, sugerindo um dficit, particularmente da noradrenalina (NA), em todas as formas de depresso. A hiptese baseava-se em estudos farmacolgicos, mostrando que a ao dos antidepressivos tricclicos e inibidores da monoamina oxidase (IMAO) era mediada pelo aumento da noradrenalina na fenda sinptica.

Posteriormente, surgiu a hiptese serotoninrgica, impulsionada pelo desenvolvimento da classe dos antidepressivos denominados inibidores

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seletivos da recaptao da 5-HT que, por sua vez, aumentam a disponibilidade de 5-HT na fenda sinptica. Completando o quadro da hiptese das monoaminas, Paul Wilnner, em 1990, props a hiptese dopaminrgica, que se baseia no envolvimento da dopamina (DA) na fisiopatologia da anedonia (falta de prazer) e aumento da resposta comportamental devido ao uso continuado dos antidepressivos tricclicos, que tambm atuam na neurotransmisso dopaminrgica. Finalmente, a compreenso dos mecanismos de ao dos antidepressivos complementa a hiptese das monoaminas. Hoje em dia, sabe-se que a hiptese das monoaminas insuficiente para uma explicao plausvel da depresso, porm a manipulao farmacolgica envolvendo a neurotransmisso das monoaminas NA, 5-HT e DA ainda a melhor abordagem teraputica da depresso (UNESC, 2000). Alm destes, outros neurotransmissores, incluindo o L-glutamato, neuropeptdeos como a colecistocinina e o hormnio liberador de corticotropina, tambm esto envolvidos com os transtornos depressivos.

IV. PATOGENIA
A depresso um distrbio ou transtorno afetivo que pertence a uma importante classe de psicoses e que tem como base uma anormalidade bioqumica. Esta doena pode variar desde uma condio muito branda at uma depresso severa (psictica), acompanhada de alucinaes e delrios (Hang & Dale, 2004). So vrias as formas de classificao dos transtornos afetivos. Uma delas, mais antiga, sugere uma abordagem para distinguir depresso e mania. Atualmente, os transtornos afetivos seguem uma classificao mais recente da 4 edio com texto revisado do Manual Estatstico e

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Diagnstico das Doenas Mentais, publicado pela Associao Psiquitrica Americana (DSM-IV-TR/APA, 2000) (Tabela I).

Tabela I- Classificao dos transtornos afetivos de acordo com o DSM-IV-TR. Transtornos depressivos Transtornos bipolares Transtorno depressivo maior (TDM) Transtorno distmico Transtorno depressivo sem especificao Transtorno bipolar I Transtorno bipolar II Transtorno ciclotmico Transtorno bipolar sem especificao Transtorno de humor devido a uma condio mdica Outros geral Transtorno de humor induzido por substncia DSM-IV-TR/APA, 2000 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.

Transtornos depressivos A principal subdiviso se faz entre depresso maior e distimia. Os critrios diagnsticos dessas entidades incluem: 1. humor deprimido a maior parte do tempo, na maioria dos dias; 2. diminuio marcante no interesse ou prazer em todas, ou quase todas, as atividades (anedonia); 3. Acrscimo ou perda ponderal ou de apetite; 4. insnia ou hipersnia quase todos os dias; 5. agitao ou retardo psicomotor quase todos os dias; 6. fadiga ou falta de energia quase todos os dias; 7. sentimentos de desvalorizao ou culpa excessiva; 8. diminuio na habilidade de concentrao do pensamento; 9. pensamentos recorrentes de morte ou ideias ou tentativas de suicdio. O diagnstico de depresso

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maior requer a presena dos sintomas 1 e/ou 2 e mais o nmero necessrio dos sintomas 3 a 9 para perfazer um total de 5 sintomas, com durao mnima de 2 semanas. J a distimia necessita da presena crnica (mnimo de 2 anos) de humor deprimido e mais, pelo menos, dois dos seguintes sintomas: alterao do apetite; insnia ou hipersnia; fadiga ou falta de energia; baixa auto-estima; dificuldades de concentrao ou de tomar decises; sentimentos de desesperana.

Transtornos bipolares

No tipo I ocorre um ou mais episdios manacos ou mistos. Frequentemente, tambm aparecem episdios depressivos maiores. J o tipo II caracteriza-se pela ocorrncia de episdios depressivos maiores, com pelo menos um episdio hipomanaco. A ciclotimia caracterizada por alterao crnica e flutuante do humor, com

numerosos episdios de sintomas de hipomania ou depresso, que no chegam a preencher os critrios de episdios manacos ou depressivos maiores. A depresso pode ser classificada em trs tipos, baseada em sua origem. Esses tipos so: Depresso reativa ou unipolar, que concentra a maior parte dos casos de depresso. Est associada eventos estressantes da vida. Depresso melanclica ou recorrente um distrbio bioqumico geneticamente determinado, se manifestando por uma

incapacidade de sentir normalmente prazer ou de enfrentar os acontecimentos habituais do cotidiano. Depresso associada ao distrbio afetivo bipolar, mais conhecido

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como manaco-depressivo. Este geralmente aparece no incio da vida adulta, menos comum e resulta em depresso e mania oscilantes por um perodo de poucas semanas (Katzung,2007 e Hang & Dale,2004).

Diversos medicamentos de uso continuo tambm podem provocar quadros depressivos. Entre eles esto os Anti-hipertensivos, as

Anfetaminas (includas em diversas frmulas para controlar o apetite), os Benzodiazepnicos, as drogas para tratamento de gastrites e lceras (Cimetidina e Ranitidina), os contraceptivos orais, cocana, lcool,

Antiinflamatrios e derivados da Cortisona. Eventos estressantes, como a perda de emprego, o fim de um relacionamento e a morte de uma pessoa prxima provavelmente disparam depresso nas pessoas predispostas, vulnerveis. Alm disso, existem outros fatores que podem ser considerados como desencadeantes para o surgimento da depresso, como por exemplo: tabagismo; problemas no momento do parto; uso de lcool e outras drogas, como cocana, alm da influncia gentica, J se observou que crianas e/ou adultos, cujo pai ou a me j tiveram crises depressivas, tem maior probabilidade de tambm adquirir este distrbio comportamental ou afetivo.

As causas exatas para a depresso so desconhecidas, mas a explicao mais provvel o desequilbrio bioqumico dos neurnios responsveis pelo controle do estado de humor. Esta afirmao baseia-se na comprovada eficcia dos antidepressivos (Posternak, 2004). A principal teoria bioqumica da depresso a hiptese das monoaminas. Esta hiptese sugere que a depresso pode ser causada

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pela formao diminuda, no crebro, de dopamina, norepinefrina ou serotonina ou ainda de ambas. Existem ainda novas evidncias mostrando que outros neurotransmissores podem tambm estar envolvidos (Hang & Dale, 2004). A principal razo para se acreditar que a depresso poderia ser causada pela atividade diminuda destes neurotransmissores que, frmacos que bloqueiam a secreo dessas substncias, frequentemente causam depresso (Guyton e Hall, 2006). Exemplificando estes frmacos podemos citar a reserpina, cujo mecanismo de ao consiste em inibir o armazenamento neuronal de neurotransmissores, como a Serotonina e a norepinefrina. A reserpina induzia a depresso e provocava depleo das reservas de neurotransmissores amnicos. Em consequncia disso, foi deduzido que a depresso devia estar associada a uma diminuio da transmisso sinptica funcional dependente de aminas (Katzung, 2007). .Imagina-se que os sistemas de dopamina, norepinefrina e

serotonina normalmente comandam as reas lmbicas do crebro para aumentar a sensao de bem-estar , para criar felicidade, alegria, bom apetite, desejo sexual adequado e equilbrio psicomotor- ainda que o excesso desta ativao possa provocar o estado de mania. O fato de que os centros de prazer e recompensa do hipotlamo e das reas

circunjacentes recebem grandes nmeros de terminais nervosos dos sistemas noradrenrgicos e serotoninrgicos d suporte a esse conceito.

1.1- Teorias da depresso: Teoria das monoaminas A hiptese das aminas forneceu os principais modelos experimentais para a descoberta de novos frmacos antidepressivos. Em consequncia, todos os antidepressivos atualmente conhecidos, exceo da

Bupropiona, so classificados de acordo com suas aes primrias sobre o

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metabolismo, a recaptao ou o antagonismo seletivo dos receptores de serotonina, norepinefrina ou ambas (Katzung, 2007). Sendo assim, formulou-se esta hiptese, atravs das seguintes evidencias farmacolgicas: Frmacos Antidepressivos Tricclicos tm como ao o bloqueio da captura de NA e 5-HT, resultando no aumento do humor de pacientes deprimidos. Frmacos Inibidores da MAO aumentam os estoques de NA e 5-HT, causando tambm aumento do humor em pacientes deprimidos. A Reserpina atua na inibio do armazenamento de NA e 5-HT, causando uma diminuio do humor dos pacientes. A -Metiltirosina inibe a sntese de NA e acalma pacientes manacos com a diminuio do humor. A Metildopa tambm inibe a sntese de NA, diminuindo o humor. Na Eletroconvulsoterapia, tudo indica que h aumento das respostas do SNC NA e 5-HT gerando aumento do humor nos pacientes. E o uso de Triptofano, que atua no aumento da sntese de 5-HT, mostrou em alguns estudos o aumento do humor.

Qualquer teoria da depresso deve levar em conta o fato de que os efeitos bioqumicos diretos dos frmacos antidepressivos aparecem muito rapidamente, enquanto seus efeitos antidepressivos levam semanas para se desenvolver (Hang & Dale, 2004). Para testar e a hiptese das monoaminas, O foram primeiro feitos foi estudos realizado

bioqumicos

estudos

neuroendcrinos.

examinando as anormalidades bioqumicas no lquido cefalorraquidiano, no sangue, na urina ou ainda em tecido cerebral postmortem de pacientes

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depressivos ou manacos (Hang & Dale, 2004). Estes estudos bioqumicos e neuroendcrinos incluem informaes sobre os metablitos, receptores, enzimas e transportadores de monoaminas, em sua maioria com resultados negativos. Os principais metablitos da NA e da 5-HT, respectivamente, so o 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) e o cido 5- hidroxiindolactico (5-HIAA) (Hang & Dale, 2004). Estudos da excreo urinria de MHPG, em indivduos normais e depressivos, mostram claramente que seu nvel est reduzido em pacientes depressivos bipolares e mais baixo durante a fase de depresso do que a de mania. Contudo, na depresso unipolar, a eliminao de MHPG, embora altamente varivel entre os pacientes, no significativamente mais baixa do que em controles, mostrando assim que a teoria das monoaminas questionvel. Na realidade, a noradrenalina plasmtica tende a estar mais elevada em pessoas deprimidas do que em normais, possivelmente porque esta reflete a atividade simptica perifrica, que aumenta com a ansiedade que frequentemente acompanha a depresso (Hang & Dale, 2004). J nos estudos neuroendcrinos, vrias tentativas foram feitas em busca de um dficit funcional das vias monoaminrgicas na depresso. Neurnios hipotalmicos que controlam a funo hipofisria recebem aferncias noradrenrgicas e seratoninrgicas, que controlam a atividade destas clulas. As clulas hipotalmicas liberam o hormnio liberador de corticotrofina (CRH), que estimula as clulas hipofisrias a secretarem o hormnio adrenocorticotrfico, que por sua vez, secreta cortisol. A secreo do cortisol alta em pacientes deprimidos e, quando um esteride sinttico administrado, falha em responder com uma queda normal (Hang & Dale, 2004).

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1.2- Mecanismo fisiolgico de um paciente sem depresso O processo de neurotransmisso consiste-se na passagem de um impulso nervoso, gerado a partir de um estmulo externo, por todo o axnio ou pela fibra muscular, atravs de uma juno sinptica ou neuroefetora. Logo, a transmisso colinrgica responsvel por iniciar este processo de neurotransmisso, pois importante lembrar que todos os neurnios prganglionares, pertencentes tanto ao simptico como no parassimptico, so colinrgicos. Portanto, estes neurnios liberaro o neurotransmissor Acetilcolina. As principais neurotransmisses envolvidas no processo da

depresso so as vias noradrenrgicas, dopaminrgicas e serotoninrgica.

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Neurotransmisso normal

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Alteraes neuroqumicas da depresso

1.2.1- Neurotransmisso noradrenrgica: As catecolaminas so compostos que contm um catecol (anel benznico com dois grupos hidroxila adjacentes) e uma cadeia lateral amina. Do ponto de vista farmacolgico, as catecolaminas mais

importantes so: -Noradrenalina um transmissor liberado pelas terminaes nervosas simpticas. - Adrenalina um hormnio secretado pela medula da supra-renal -Dopamina o precursor metablico da noradrenalina e adrenalina, e tambm um transmissor/ neuromodulador do sistema nervoso central H dois tipos de receptores noradrenrgicos: e , definidos em termos de potncia: noradrenalina > adrenalina adrenalina > noradrenalina Todos os receptores noradrenrgicos so receptores acoplados protena G tpicos. Cada uma das classes de receptores (1, 2, 1, 2, 3) est associada a um sistema especfico de segundos-mensageiros.

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Assim, os receptores 1 esto acoplados fosfolipase C e produzem seus efeitos principalmente pela liberao de Ca++ intracelular; os receptores 2 esto negativamente acoplados adenilato-ciclase e reduzem a formao de AMPc, assim como inibem canais de Ca++; e todos os trs tipos de receptores agem por estimulao da adenilato-ciclase. A distino entre receptores 1 e 2-adrenrgicos importante, pois os receptores 1 so encontrados principalmente no corao, onde so responsveis pelos efeitos cronotrpicos e inotrpicos das catecolaminas. Por outro lado, os receptores 2 so responsveis pelo relaxamento do msculo liso em vrios rgos. Estes ltimos efeitos so, com frequncia, teis terapeuticamente, enquanto os primeiros so mais frequentemente prejudiciais; em consequncia, foram realizados esforos considerveis para produzir agonistas 2-seletivos, capazes de relaxar o msculo liso sem afetar o corao, e antagonistas 1 seletivos, que pudessem exercer um efeito bloqueador til sobre o corao, sem ao mesmo tempo bloquear os receptores 2 no msculo liso brnquico. importante lembrar que a seletividade desses frmacos mais relativa do que absoluta. Assim, compostos usados como antagonistas 1 seletivos invariavelmente tm tambm alguma ao sobre os receptores 2 de modo que podem causar efeitos adversos, tais como broncoconstrio. Os neurnios noradrenrgicos na periferia consistem em neurnios ps-ganglionares simpticos cujos corpos celulares encontram-se nos gnglios simpticos. Eles geralmente tm axnios longos que terminam em uma srie de varicosidades inseridas ao longo da rede de ramos terminais. exceo da medula supra-renal, as terminaes simpticas so responsveis por todo o contedo de noradrenalina dos tecidos perifricos. rgos tais como corao, bao, ductos deferentes e alguns vasos sanguneos so particularmente ricos em noradrenalina.

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Sntese de noradrenalina O precursor metablico da noradrenalina a L-tirosina, um aminocido aromtico que est presente nos fludos corporais e captado pelos neurnios adrenrgicos. A tirosina hidroxilase, uma enzima citoslica que catalisa a converso da tirosina em DOPA, encontrada apenas em clulas que contm catecolaminas. Trata-se de uma enzima bastante seletiva; diferentemente das outras enzimas envolvidas no metabolismo das catecolaminas. Esta primeira etapa da hidroxilao o principal ponto de controle para a sntese de noradrenalina. A tirosina hidroxilase inibida pelo produto final da via de biossntese, a noradrenalina. A prxima etapa da converso de DOPA em dopamina, catalisada pela DOPA descarboxilase, uma enzima citoslica que no est confinada exclusivamente em clulas que sintetizam catecolaminas. Ela uma enzima relativamente inespecfica. A atividade da dopa descarboxilase no fator limitante da velocidade da sntese de noradrenalina. A dopamina -hidroxilase (DBH) tambm uma enzima

relativamente inespecfica, mas est restrita s clulas que sintetizam catecolaminas. Essa enzima est localizada em vesculas sinpticas.

Armazenamento de noradrenalina A maior parte da adrenalina nas terminaes nervosas ou clulas cromafins est contida em vesculas; e em condies normais, apenas uma pequena quantidade encontra-se na forma livre no citoplasma.

Liberao da noradrenalina A despolarizao da membrana da terminao nervosa abre canais de clcio na membrana, e a conseqente entrada de Ca++ promove a

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fuso e o esvaziamento das vesculas sinpticas.

Regulao da liberao de noradrenalina A liberao de noradrenalina afetada por uma variedade de substncias que agem em receptores pr-sinpticos. A noradrenalina, atuando em receptores pr-sinpticos, pode regular sua prpria liberao. Acredita-se que isso ocorra exerce fisiologicamente, um efeito de tal modo que a as

noradrenalina

liberada

inibitrio

local

sobre

terminaes das quais ela se origina o chamado mecanismo de retroalimentao auto-inibitria.

Captura e degradao das catecolaminas . A ao da noradrenalina liberada termina principalmente pela captura do transmissor nas terminaes nervosas noradrenrgicas. A adrenalina e a noradrenalina circulantes so degradadas enzimaticamente, porm muito mais lentamente do que a acetilcolina, onde a

acetilcolinesterase localizada na sinapse inativa o neurotransmissor em milissegundos. As duas enzimas principais que metabolizam as

catecolaminas esto localizadas intracelularmente, por isso a captao pelas clulas necessariamente precede a degradao metablica. As catecolaminas endgenas e exgenas so metabolizadas

principalmente por duas enzimas : a monoaminooxidase (MAO) e a catecolO-metil transferase (COMT). A MAO ocorre no interior das clulas, ligada membrana externa das mitocndrias. A COMT est ausente nos neurnios noradrenrgicos, mas encontrada na medula da supra-renal e em muitas outras clulas e tecidos.

1.2.2- Neurotransmisso dopaminrgica:

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A dopamina sintetizada no crebro atravs da ativao da enzima tirosina hidroxilase (TH) que converte o aminocido tirosina em L-dopa, que por sua vez descarboxilado para formar a dopamina. Assim, a taxa de sntese de dopamina modulada pela atividade da TH e pode ser atenuada pela ativao dos auto-receptores, ou seja, dos receptores localizados na clula pr-sinptica.

Disparos de Neurnios Dopaminrgicos e Liberao de dopamina Os neurnios de dopamina apresentam dois modos distintos de atividade: a atividade tnica que ocorre atravs do disparo espontneo destes neurnios e a atividade fsica, representada pelo padro explosivo de disparos que ocorrem em resposta a estmulos com relevncia comportamental. Liberao tnica: A dopamina liberada tonicamente determina os nveis extracelulares deste neurotransmissor em estruturas subcorticais. A liberao tnica contribui na regulao da intensidade de liberao fsica atravs da retro-ativao de auto-receptores pr-sinpticos de dopamina, implicados na inibio da sntese e liberao de dopamina. Liberao fsica: a liberao fsica de dopamina ativa receptores ps-sinpticos e rapidamente removida da fenda sinptica por

mecanismos de recaptao, atravs do transportador de dopamina (DAT). Tem sido proposto um mecanismo alternativo de liberao de dopamina que envolve o transporte reverso atravs da amina citoslica pelo carreador ou transportador DAT, originalmente responsvel pela

recaptao, que pode operar em direo oposta, liberando DA do terminal nervoso. As formas mais importantes de cessar a ao da dopamina (e de outras catecolaminas) no crebro envolvem a recaptao em terminais

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nervosos atravs da DAT e seu metabolismo atravs das enzimas monoaminaoxidase (MAO) e catecol-O-metiltranferase (COMT). A dopamina liberada convertida em cido dihidroxifenilactico (DOPAC) pela monoamina oxidase intraneuronal (MAO) depois de ser recaptada pelo terminal nervoso. A dopamina liberada tambm convertida em cido homovanlico (HVA), provavelmente no espao extraneuronal, atravs da ao sequencial da catecol-O-metiltransferase (COMT) e MAO. Os principais metablitos da dopamina no sistema nervoso central so HVA, DOPAC, e em pequena quantidade o 3-metoxitiramina (3-MT) que so indicativos da taxa de dopamina. O DAT uma protena integral de membrana do terminal nervoso dopaminrgico que tem uma funo crtica de finalizar a atividade de dopamina atravs da recaptao pr-sinptica desse neurotransmissor, ou seja, o transporte de dopamina para o stio pr-sinptico. O DAT um importante alvo de ao de drogas psicoestimulantes e do peroxinitrito (ONOO-). Assim, a localizao especfica do DAT em neurnios dopaminrgicos e as aes desta protena fazem dele um forte candidato envolvido em vrias doenas psiquitricas.

Receptores de Dopamina Enquanto nos anos 60 e 70 a maior preocupao era estabelecer um papel independente dopamina e determinar suas funes

comportamentais e fisiolgicas, os anos 80 foram os anos destinados ao conhecimento dos receptores de dopamina e suas funes especficas nas diferentes vias cerebrais dentro de um complexo crescente sistema de interao neuronal. A primeira evidncia da presena de dopamina veio de experimentos mostrando a estimulao da adenilil ciclase pela dopamina (Kebabian et

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aL., 1972). Pouco tempo depois, Philip Seeman identificou um stio inicialmente chamado de receptor de dopamina e neurolpticos (drogas utilizadas para o tratamento de esquizofrenia) no crebro (Seeman et aL., 1976), mas posteriormente foi denominado receptor de dopamina D2. Este receptor continua sendo o principal alvo dos antipsicticos, embora ele esteja ligado a vrios efeitos colaterais associados a estas drogas. Nos anos 80, foi demonstrado que o receptor D2 na hipfise, envolvido no controle da liberao de prolactina, inibia a adenilil ciclase, ao contrrio da estimulao produzida pelo receptor de dopamina D1. Com o avano da biologia molecular nestes anos, foram identificados os outros receptores de dopamina classificados nas famlias de receptores D1 e D2 baseado na resposta adenilil ciclase, na seqncia homolgica e na farmacologia (ao de drogas). Os prximos passos foram determinar a distribuio destes

receptores no crebro e a relao desta distribuio com as vias dopaminrgicas e suas funes. Os auto-receptores podem existir no soma, nos dendritos e nos terminais nervosos de clulas dopaminrgicas. A estimulao dos auto-receptores dopaminrgicos na regio smatodendrtica diminui a taxa de disparos destes neurnios, enquanto a estimulao de auto-receptores dos terminais nervosos inibe a sntese e a liberao de DA. Ambos os auto-receptores de terminais nervosos e smato-dendrticos so classificados como receptores do tipo D2. Os autoreceptores so de 5 a 10 vezes mais sensveis aos efeitos da DA e da apomorfina (agonista dopaminrgico) do que os receptores ps-sinpticos em modelos comportamentais, bioqumicos e de eletrofisiologia. Portanto, em baixas doses, os efeitos de agentes dopaminrgicos mediados por auto-receptores so predominantes, resultando em uma diminuio da funo dopaminrgica, enquanto em altas doses ocorre tambm a

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estimulao ps-sinptica aumentando a funo dopaminrgica. O efeito conjunto de drogas na atividade dopaminrgica depender de ambos os efeitos ps- e pr-sinpticos e da seletividade com que elas agem nos diferentes stios. Os efeitos de drogas na neurotransmisso dopaminrgica podem ser: i) efeitos na funo pr-sinptica, no mediados por receptores; ii) efeitos mediados por receptores de dopamina; iii) efeitos mediados indiretamente como um resultado da interao de drogas com outros sistemas de neurotransmissores que interagem com neurnios dopaminrgicos. Os receptores dopaminrgicos parecem apresentar alteraes em estados de doena. Na esquizofrenia, as densidades de DAT e de receptores D1 so normais, entretanto, a de receptores D2

consideravelmente elevada em estudos post-mortem em regies cerebrais tais como o caudado e putmen, mesmo em tecidos obtidos de indivduos livres de tratamentos com neurolpticos. A perda de DA mesenceflica na doena de Parkinson acompanhada de uma perda de DAT e um aumento da densidade de ambos os receptores D1 e D2.

1.2.3- Mecanismo da neurotransmisso serotoninrgica

A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT) uma Indolamina, produto da transformao do aminocido L-Triptofano sendo um neurotransmissor amplamente distribudo em nosso organismo. No SNC, a Serotonina se encontra armazenada no interior de vesculas e tambm est presente nos neurnios do plexo mioentrico, em clulas enterocromafins e nas plaquetas. Alm disso, a Serotonina est presente tanto em terminaes nervosas centrais como perifricas. O processo de sntese de Serotonina envolve duas situaes: a sntese no terminal e a sntese nas clulas

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enterocromafins. O precursor da Serotonina o aminocido Triptofano, conhecido tambm como 5-HTP (5-hidroxitriptofano). Ele atua no crebro ajudando a melhorar o humor, evitando a depresso, a ansiedade e a insnia, e um nutriente encontrado em alimentos ricos em protenas e laticnios, como carne, peixe, peru, requeijo, banana, tmara, amendoim,entre outros. O 5-HTP pode ser tambm, tomado como suplemento diettico auxiliando na ao dos antidepressivos tradicionais. Este penetra no boto terminal e, atravs da Triptofano hidroxilase, convertido a 5-hidroxi-triptofano. Em seguida, se transforma na molcula de Serotonina pela ao da

Aminocido-descarboxilase. Como este processo de sntese ocorre no citoplasma, a Serotonina formada penetra na vescula e ficar armazenada com intuito de proteg-la da degradao. Aps ser liberada pela vescula na fenda sinptica, a Serotonina ir atuar em seus receptores especficos. Como qualquer neurotransmissor, ela pode ser degradada de duas maneiras. A primeira atravs da Aldedo-desidrogenase, existindo uma metabolizao extracelular. E a segunda ocorre quando a mesma recaptada por transportadores na membrana pr-sinptica para dentro da terminao e permanece no citoplasma sendo metabolizada pela enzima mitocondrial Monoaminooxidase do tipo A (MAO-A). Para evitar este ultimo tipo de metabolizao ela pode retornar para dentro da vescula. Vale ressaltar que existem dois tipos de MAO, a do tipo A e a do Tipo B. A serotonina substrato apenas para a MAO do tipo A. Por este motivo, como existem substncias inibidoras especficas de cada MAO, deve-se ficar atento ao uso de uma substancia inibidora da MAO-B, pois no haver efeito sobre a serotonina. A serotonina quando metabolizada tanto pela MAO-A como pela

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Aldedo-desidrogenase, dar origem a um metablito nico, o 5-hidroxiindol-cido-actico (5-HIAA). Esse metablito pode ser lanado na urina e pode ser til para a verificao dos nveis de Serotonina no organismo e no diagnstico de doenas como a depresso. Outro ponto importante que existem medicamentos, como os antidepressivos, que agem inibindo seletivamente esta recaptao pela membrana pr-sinptica e com isso a concentrao de Serotonina aumenta na fenda sinptica. J sntese nas clulas enterocromafins ocorre semelhante a do boto terminal, ou seja, h entrada de Triptofano que sofrer Hidroxilao seguida de uma Descarboxilao e formao e armazenamento de Serotonina dentro de grnulos destas clulas. Quanto a metabolizao da Serotonina, nestas mesmas clulas, igual que ocorre nas terminaes sofrendo ao da MAO-A dentro do seu citoplasma, porm no haver nas clulas enterocromafins uma recaptao para dentro da clula. A maior parte da Serotonina liberada por estas clulas cai na corrente sangnea, e ter um efeito mais generalizado. A metabolizao da Serotonina pode ocorrer nos seguintes locais: Endotlio Vascular, principalmente no endotlio de vasos pulmonares podendo sofrer ao tanto da MAO-A quanto da Aldedo-desidrogenase ; essas mesmas enzimas (MAO-A e Aldedo desidrogenase) esto presentes tambm no fgado, indicando que este neurotransmissor sofre ento uma

biotransformao heptica. O fgado e o pulmo constituiro os locais de maior metabolizao deste composto, j que tero mais enzimas do que as clulas enterocromafins. Quando Serotonina est no sangue, ela captada pelas plaquetas por um mecanismo dependente de carreadores (a plaqueta consegue armazenar ativamente a serotonina). Sempre que houver uma alterao que promova a formao de um agregado plaquetrio, quanto

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mais plaquetas se agregam, maior o estmulo para a secreo de produtos plaquetrios, inclusive a Serotonina. A Serotonina ter o efeito de estimular a agregao plaquetria e de promover uma vasoconstrio. Existem receptores serotoninrgicos classificados em 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, com seus subtipos. Todos estes receptores, com exceo do tipo 3, so receptores metabotrpicos, ou seja, so receptores associados Protena G e vo estar dependendo de um segundo mensageiro. Estimula a Protena Gi, promovendo uma diminuio na concentrao de AMP cclico. Eles esto distribudos principalmente no crebro e causam a ativao de canais de potssio operados por receptores e a inibio de canais de clcio regulados por voltagem, origem dos efeitos

hiperpolarizantes. Os receptores do Tipo 1 so subdivididos subtipos em 1A, 1B e 1D, sendo que o 1B esta presente nos roedores e atua da mesma maneira que o receptor 1D no homem.

Receptor 5-HT1A: est presente nos ncleos da rafe do tronco ceflico onde atua como auto-receptor somatodendrtico inibitrio nos corpos celulares de neurnios serotoninrgicos. Ao se ligar a auto-receptores somatodendrticos 5-HT1A, a Serotonina liberada de colaterais axnicos ou de neurnios adjacentes lentifica ou inibe o fluxo do impulso neuronal atravs do neurnio serotoninrgico devido a hiperpolarizao criada no corpo celular do neurnio devido a ativao dos canais de potssio e com isso diminui a liberao da 5-HT. Esses receptores esto distribudos, tambm, ps-sinapticamente no sistema lmbico. Em baixas concentraes, j que esses receptores so os mais sensveis, a 5-HT age nos receptores 5-HT1A promovendo vasodilatao indireta por dois motivos: pela liberao de xido ntrico no endotlio e pela inibio da liberao de noradrenalina nos nervos simpticos j que estes

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possuem receptores 5-HT1A.

Receptor 5-HT1D: so encontrados abundantemente na substncia negra e nos gnglios da base. Ele atua como auto-receptor em terminaes axnicas (pr-sinptico), inibindo a liberao de 5-HT, pela inibio dos canais de clcio regulados por voltagem. Em altas concentraes promovem diretamente vasoconstrio nos vasos

sanguneos cerebrais j que em baixas concentraes predominam os efeitos dos receptores 5-HT1A. Os frmacos agonistas 5-HT1D so principalmente utilizados no tratamento da cefalia, onde h

vasodilatao e que um sintoma da ansiedade, a fim de reverter a vasodilatao causada por ela. Vale destacar, que erroneamente, antigamente existia ainda um receptor 5-HT1C classificado na famlia 5-HT1, porm analisando suas propriedades farmacolgicas, funo de segundo mensageiro e seqncia deduzida de aminocidos, foi constatado que o receptor 5-HT1C pertence famlia dos receptores 5-HT2, de modo que recentemente, recebeu a nova designao de 5-HT2C. Os receptores do Tipo 2 so subdivididos nos subtipos 2A, 2B, 2C. Eles so acoplados a protena Gq e o segundo mensageiro a Fosfolipase C, que aumenta a concentrao de trifosfato de inositol (IP3) e de DiacilGlicerol (DAG). Esse mecanismo vai favorecer a abertura de canais de clcio, contribuindo para o efeito constrictor da serotonina (no msculo liso). Os receptores do tipo 3 so receptores ionotrpicos. A Serotonina se encaixa no stio receptor de um canal inico, determinando sua abertura ou fechamento. Esse canal inico pode ser de clcio, sdio ou potssio. No sistema nervoso perifrico esto localizados principalmente nos

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neurnios nociceptivos, e em gnglios autonmicos e entricos. No SNC verifica-se uma alta presena no ncleo do trato solitrio, na rea postrema do bulbo, envolvida com o reflexo do vmito e no trato solitrio. Quando ativado o receptor 5-HT3 desencadeia uma despolarizao rapidamente dessnsibilizante mediada pela regulao de canais catinicos regulados por voltagem. Esses receptores so importantes principalmente a nvel gastro-entrico, pois eles promovem um estmulo nos gnglios

parassimpticos estimulando a liberao de acetilcolina na fibra muscular lisa o que aumenta a peristalse intestinal. Alm disso, estimulam terminaes nervosas sensoriais, por isso provocam dor local ao serem injetadas, a zona do gatilho e o quadro de ansiedade. comum como efeito colateral de frmacos ansiolticos e antidepressivos pelo aumento da concentrao de Serotonina, uma superestimulao parassimptica devido a esses receptores, como por exemplo, vmitos e nuseas. As principais utilizaes farmacolgicas se do a fim de evitar o vmito na quimioterapia e a ansiedade. Os receptores do tipo 4 esto associados estimulao da Adenil ciclase e levam a um aumento na concentrao de AMP cclico. Em relao aos receptores do tipo 5, 6 e 7 no h certeza sobre seus efeitos fisiolgicos, sabe-se somente que so metabotrpicos. De modo geral a Serotonina regula o humor, o sono, a atividade sexual, o apetite, o ritmo circadiano, as funes neuroendcrinas, temperatura corporal, sensibilidade dor, atividade motora e funes cognitivas.

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IV. CLNICA Quando depressivos estudamos apresentam depresso conclumos que os estados

uma grande riqueza no se que refere

variabilidade clnica, assim como certo que muitos subgrupos no so seno distintas manifestaes do mesmo ou diferentes apreciaes de diversos profissionais.

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Hoje em dia, as classificaes das Depresses mais conhecida so a Classificao Internacional de Doenas, 10 Reviso (CID10) e o Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais, 4 reviso, da American Psychiatry Association (DSM.IV). Ambas caracterizam a depresso como um conjunto de sintomas que incluem sentimento de tristeza persistente, fadiga ou dores no corpo, insnia, mudanas no apetite, dificuldade de concentrao, irritabilidade, medos irracionais e sentimentos de baixa autoestima, culpa ou fracasso. Algumas pessoas apresentam apenas alguns dos sintomas, outros

apresentam inmeros sintomas, com intensidade variada. De acordo com o DSM-IV, para ser caracterizado como depresso, este conjunto de sintomas deve estar presente por no mnimo duas semanas e causar prejuzo significativo na vida social e/ou ocupacional do indivduo. Segundo a CID-10, dependendo da forma como os sintomas so experimentados, a depresso deve ser classificada como leve, moderada ou severa. Quanto classificao da doena consideram-se os Transtornos

Depressivos da seguinte maneira: - Transtorno Afetivo Bipolar (CID 10). - Episdios Depressivos (CID 10). - Transtorno Depressivo Recorrente (CID 10). - Transtorno Depressivo Maior (DSM IV). - Distimia e Ciclotimia (CID 10).

2.1- Transtorno Afetivo Bipolar Transtorno Afetivo Bipolar (TAB), tambm conhecido como

Transtorno Bipolar do Humor (TBH) ou, antigamente, Psicose Manaco Depressiva (PMD), uma doena relacionada ao humor ou afeto, classificada junto com a Depresso e Distimia. O TAB se caracteriza por

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alteraes do humor, com episdios depressivos e manacos (euforia) ao longo da vida. Sendo esta forma euforia-depresso bem caracterizada e reconhecvel, permitindo o diagnstico precoce e confivel. No DSM.IV so classificados 2 tipos de TBH.: Tipo I e Tipo II. A caracterstica essencial do Transtorno Bipolar I um curso clnico caracterizado pela ocorrncia de um ou mais Episdios Manacos ou Episdios Mistos. Com freqncia, os indivduos tambm tiveram um ou mais Episdios Depressivos Maiores. Por outro lado, a caracterstica essencial do Transtorno Bipolar II um curso clnico marcado pela ocorrncia de um ou mais Episdios Depressivos Maiores, acompanhados por pelo menos um Episdio Hipomanaco.

2.1.1- Bipolar I ou psicose manaco depressiva: Anteriormente chamado de Psicose Manaco-Depressiva, o

Transtorno de Humor Bipolar I caracteriza-se por uma maioria dos episdios de alterao do humor do tipo euforia, com ocorrncia de no mnimo dois episdios de mudana brusca de humor, nos quais o indivduo apresenta uma perturbao nos nveis de humor e atividade. O perodo de durao mdia de um episdio manaco gira em torno de quatro meses, enquanto que o episdio depressivo pode durar mais tempo, cerca de 6 meses. O quadro se manifesta por mudanas abruptas do humor, ou seja, h ocasies em que ocorre elevao significativa dos nveis de humor, da energia e da atividade (episdio manaco), seguidas de outras em que h rebaixamento destes mesmos nveis (depresso). Ou seja, oscilaes cclicas do humor entre "altos" (mania) e "baixos" (depresso). O aumento da energia no episdio manaco vem caracterizado por uma hiperatividade, fala excessiva (logorria), diminuio da necessidade do sono, grandiosidade e otimismo excessivo. O indivduo acredita ser

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capaz de realizar atos inimaginveis, relata ter vrias habilidades, gasta dinheiro em excesso, entre outros. J no episdio depressivo ocorre o processo contrrio, podendo o paciente apresentar at mesmo idia suicida. A mania prejudica o raciocnio, a crtica (capacidade de julgamento) e o comportamento social, podendo ocasionar graves conseqncias e constrangimentos, pois a pessoa em fase mania se envolve facilmente em negcios mirabolantes e incertos ou em aventuras romnticas e toma atitudes precipitadas e inadequadas. Se no tratada, a mania pode piorar, evoluindo para quadro psictico (com delrios e/ou alucinaes).

2.1.2- Bipolar II: A caracterstica essencial do Transtorno Bipolar II uma maioria de episdios como sendo depressivos, com ocorrncia de ciclos rpidos de Depresso, acompanhados por pelo menos um Episdio Hipomanaco. Estes ciclos podem se alternar de uma semana para outra, de um dia para outro, ou at num mesmo dia.

2.2- Episdio Depressivo Devido ao fato dos estados depressivos se acompanharem, com muita assiduidade, de sintomas somticos, a existncia ou no destes sintomas faz parte da classificao, assim como tambm a presena de sintomas psicticos. Segundo a CID.10 a classificao dos Episdios Depressivos ficaria assim: - Episdio Depressivo Leve. - Episdio Depressivo Leve sem Sintomas Somticos. - Episdio Depressivo Leve com Sintomas Somticos.

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- Episdio Depressivo Moderado. - Episdio Depressivo Moderado sem Sintomas Somticos. - Episdio Depressivo Moderado com Sintomas Somticos. - Episdio Depressivo Grave sem Sintomas Psicticos. - Episdio Depressivo Grave com Sintomas Psicticos.

Sintomas somticos estariam relacionados a dores vagas e imprecisas, tonturas, clicas e falta de ar; e sintomas psicticos seriam delrios e/ou alucinaes.

2.2.1- Episdio depressivo leve: presentes ao menos dois ou trs dos sintomas citados anteriormente. O paciente usualmente sofre com a presena destes sintomas, mas provavelmente ser capaz de

desempenhar a maior parte das atividades. 2.2.2- Episdio depressivo moderado: geralmente esto presentes quatro ou mais dos sintomas citados anteriormente e o paciente

aparentemente tem muita dificuldade para continuar a desempenhar as atividades de rotina. 2.2.3- Episdio depressivo grave sem sintomas psicticos: presena de vrios dos sintomas de forma marcante e angustiante, tipicamente a perda da auto-estima e idias de culpa. As idias e os atos suicidas so comuns e observa-se em geral uma srie de sintomas "somticos". 2.2.4- Episdio depressivo grave com sintomas psicticos: episdio depressivo grave mas acompanhado de alucinaes, idias delirantes, de uma lentido psicomotora ou de estupor de uma gravidade tal que todas as atividades sociais normais tornam-se impossveis; pode existir o risco de morrer por suicdio, de desidratao ou de desnutrio. As alucinaes e

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os delrios podem no corresponder ao carter dominante do distrbio afetivo.

2.3- Transtorno Depressivo Recorrente Com esse nome a CID.10 classifica os transtornos depressivos que se caracterizam pela ocorrncia repetida de Episdios Depressivos. Eles podem ser desencadeados por alguma vivncia traumtica, mas, via de regra, surgem sem uma causa vivencial aparente. Antigamente, era chamado de Psicose Manaco-Depressiva (PMD), ou de Melancolia, assim como de Depresso Vital ou Depresso Endgena por outros autores. Esse transtorno por um pode, ligeiro contudo, aumento comportar de humor breves e da episdios atividade

caracterizados

(hipomania), sucedendo imediatamente a um Episdio Depressivo. Sendo o primeiro episdio depressivo do Transtorno Depressivo Recorrente pode ocorrer em qualquer idade, durando de algumas semanas a alguns meses. Depois do surgimento de um segundo Episdio Depressivo, a chance de um terceiro em torno de 90%, caracterizando assim o Transtorno Depressivo Recorrente. As classificaes do Transtorno Depressivo Recorrente so: -Transtorno depressivo recorrente, episdio atual leve. -Transtorno depressivo recorrente, episdio atual moderado. -Transtorno depressivo recorrente, episdio atual grave sem sintomas psicticos. Transtorno depressivo recorrente, episdio atual grave com sintomas psicticos. -Transtorno depressivo recorrente, atualmente em remisso. -Outros transtornos depressivos recorrentes. -Transtorno depressivo recorrente sem especificao

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2.4- Transtorno Depressivo Maior ou Unipolar Para o diagnstico de Depresso Maior, segundo o Americam Psychiatric Association (DSM-IV), o indivduo precisa apresentar pelo menos 5 dos sintomas descritos a seguir, por um perodo de no mnimo duas semanas. Dentre os sintomas, pelo menos um deve ser o humor deprimido ou a perda do interesse ou prazer. O quadro precisa causar prejuzo significativo nas atividades sociais, ocupacionais e de lazer do indivduo. A Depresso Maior pode ser manifestada apenas por um nico episdio, ou ser recorrente.

2.5- Distimia e Ciclotimia Conceitualmente entende-se como Distimia uma depresso crnica, com sintomatologia no suficientemente grave para podermos classific-la como Episdio Depressivo ou Transtorno Depressivo Recorrente. A

caracterstica essencial do Transtorno Distmico um humor cronicamente deprimido que ocorre na maior parte do dia, na maioria dos dias e por pelo menos 2 anos. Na Distimia as pessoas se auto-definem como

tristes, geralmente so mal humoradas, amargas, irnicas e implicantes. Em geral os pacientes distmicos vem a si prprios como

desinteressantes ou incapazes e, embora experimentem perodos de dias ou semanas de normalidade afetiva, durante os quais referem como estando bem, na quase maioria do tempo queixam-se de fadiga, desnimo, desinteresse e apatia, tendncia tristeza, dificuldade no relacionamento e na adaptao ambiental.

Para os distmicos, os fatos da vida so percebidos com muita amargura e so mais difceis de suportar, de forma que as vivncias

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desagradveis

so

ruminadas

por

muito

tempo

revividas

com

intensidade, sofrimento e emoo. J as vivncias mais agradveis passam quase desapercebidas, so fugazes e esquecidas com rapidez. Ao serem medicados, tais pacientes, normalmente "preferem" perceber os efeitos colaterais dos medicamentos aos efeitos teraputicos pretendidos. O prejuzo no funcionamento social e profissional a razo que normalmente leva o paciente a procurar ajuda: h desinteresse, perda da iniciativa, capacidade de concentrao diminuda, perda da libido, memria prejudicada, fadiga e cansao constante, vulnerabilidade a outras doenas, diminuio da auto-estima, inibio psquica generalizada, perda da capacidade de sentir prazer pelas coisas da vida, insegurana,

pessimismo, retraimento social, tendncia ao isolamento, choro fcil, insnia, ansiedade e angstia. Em crianas, nas quais, como sempre, os fenmenos depressivos se apresentam de forma atpica, o Transtorno Distmico pode estar associado com Transtorno de Dficit de Ateno por Hiperatividade (antiga

Hipercinesia), Transtornos de Ansiedade e Transtornos de Aprendizagem. A Distimia infantil acarreta um comprometimento do desempenho escolar e da interao social. Em crianas, na prtica clnica, muitas vezes encontramos apenas Hiperatividade, baixo rendimento escolar e rebeldia como sinais da Distimia. Geralmente, tanto as crianas quanto os adolescentes com Transtorno Distmico, mostram-se irritveis, ranzinzas, pessimistas, deprimidos e podem ter reduo da auto-estima e fraco desempenho social. Alm da Distimia, h a ciclotimia, que se caracteriza por um trao de personalidade cujo humor oscilante e desregulado, e cujas fases no chegam a ser configuradas como mania ou depresso, ou seja,

alternncias leves no humor.

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2.6- Outras Origens da Depresso 2.6.1- Primria: Quando no se tem uma causa detectvel.

2.6.2- Secundria Atribuvel a doenas fsicas ou a medicamentos. Entretanto,

frequentemente, a depresso resultante de um distrbio fsico apresenta tanto causas diretas quanto indiretas. Por exemplo, a AIDS pode causar depresso diretamente quando o vrus da imunodeficincia humana (HIV), o qual causa a AIDS, lesa o crebro. A AIDS pode causar depresso indiretamente quando ela tem um impacto global negativo sobre a vida do indivduo.

2.6.3- Gentica A etiologia gentica est relacionada com o padro de aparecimento em membros de uma mesma famlia.

2.6.4- Depresso ps-parto Estima-se que de 25 a 35% das mulheres apresentam sintomas depressivos na gravidez e que at 20% das mulheres podem preencher os critrios para depresso (ZINGA, DAWN, 2005). O conhecimento atual sugere que algumas mulheres possuem uma sensibilidade particular a alteraes hormonais, comeando no incio da menarca, o que aumenta sua vulnerabilidade aos estressores psicolgicos, ambientais e fisiolgicos durante a menacme. Em mulheres suscetveis, esses estressores

desencadeiam a alterao de um estado j vulnervel para a manifestao de um transtorno do humor especificamente feminino em momentos de

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altas flutuaes hormonais, tais como no parto. A evidncia mais reforada de uma etiologia hormonal significativa foi demonstrada por um experimento que simulou os nveis

suprafisiolgicos do estradiol e da progesterona em fases avanadas da gravidez e sua subsequente retirada, como no parto, em mulheres com ou sem histrico de DPP. Foram evidenciadas interaes recprocas entre o eixo hipotlamo-pituitria-gonadal (HPG) e o sistema serotoninrgico. Os baixos nveis dos esterides gonadais que so tpicos do puerprio podem diminuir a atividade serotoninrgica central e proporcionar uma

vulnerabilidade maior ao desenvolvimento de sintomas de humor em mulheres suscetveis (ZINGA, DAWN, 2005).

VI. DIAGNSTICO
A depresso uma condio mdica comum, crnica e recorrente. Est frequentemente associada incapacitao funcional e

comprometimento da sade fsica. Os pacientes deprimidos apresentam limitao da sua atividade e bem-estar (Johnson J., et al, 1992). No entanto, a depresso sub-diagnosticada e sub-tratada. Em torno de 50% a 60% dos casos de depresso no so detectados pelo mdico clnico. Muitas vezes, os pacientes deprimidos tambm no recebem tratamentos suficientemente adequados e especficos. A morbimortalidade associada depresso pode ser em boa parte prevenida (em torno de 70%) com o tratamento correto. Em servios de cuidados primrios e outros servios mdicos gerais, de 30% a 50% dos casos de depresso no so diagnosticados (McQuaid J.,et al,1999). Os motivos para o sub-diagnstico advm de fatores relacionados aos pacientes e aos mdicos. Os pacientes podem ter preconceito em relao ao diagnstico de depresso e descrena em relao ao

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tratamento. Os fatores relacionados aos mdicos incluem falta de treinamento, falta de tempo, descrena em relao efetividade do tratamento, reconhecimento apenas dos sintomas fsicos da depresso e identificao dos sintomas de depresso como uma reao

compreensvel. Os modernos sistemas classificatrios em psiquiatria operacionalizaram o diagnstico de depresso facilitando seu

reconhecimento e a comunicao cientfica entre profissionais (Tabela 1). Na Tabela 2, so apresentadas algumas perguntas que podem melhorar a deteco dos casos de depresso pelo mdico no-psiquiatra. Alm do diagnstico de episdio depressivo, existem outras apresentaes de depresso que apresentam sintomas menos intensos, porm com grau de incapacitao prximo, sendo muito frequentes nos servios de ateno primria. A distimia um transtorno depressivo crnico com menor intensidade de sintomas, presente por pelo menos dois anos com perodos ocasionais e curtos de bem-estar. Alm do humor depressivo, devem estar presentes at trs dos seguintes sintomas: reduo de energia; insnia; diminuio da autoconfiana; dificuldade de concentrao; choro;

diminuio do interesse sexual e em outras atividades prazerosas; sentimento de desesperana e desamparo; inabilidade de lidar com responsabilidades do dia-a-dia; pessimismo em relao ao futuro;

retraimento social; reduo de energia e diminuio do discurso. Alm desse critrios de diagnstico, tambm importante o exame do estado mental, uma pesquisa sistemtica de sinais e sintomas de alteraes do funcionamento mental, durante a entrevista psiquitrica. As informaes so obtidas atravs da observao direta da aparncia do paciente, da anamnese, bem como do relato de familiares e outros informantes como atendentes, amigos, colegas ou at mesmo autoridades policiais. essencial no s para o diagnstico de possveis transtornos

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psiquitricos,

como

pode

tambm

oferecer

indcios

importantes

de

transtornos neurolgicos, metablicos, intoxicaes ou de efeitos de drogas (Cordioli, A.V. et al). H tambm alguns marcadores biolgicos que possam ser

associados ao quadro depressivo e auxiliar no diagnstico, tais como reduo da ligao plaquetria de imipramina, reduo da expresso de receptores de 5-HT 1 A, aumento de receptores de IL-2 solveis no soro, aumento do nvel srico de IL-6, reduo do nvel srico de fator neurotrfico derivado do crebro, entre outros (Lopes,A.C., 2009).

VII. PROGNSTICO
A evoluo desta patologia, se no tratada, pode se constituir um problema srio para o paciente, pois quando o mesmo no encontra soluo para seu sofrimento costuma pensar em suicdio. Nmeros revelam que a maioria dos pacientes deprimidos que no tratados ir tentar suicdio pelo menos uma vez e 17% deles alcanam sucesso nessa prtica. Porm, quando o paciente recebe um tratamento adequado ele consegue melhorar seus sintomas e consequentemente retomar sua vida. Lembrando que este tratamento deve ser mantido de forma constante durante 4 a 9 meses aps a remisso completa e ainda avaliar se h a necessidade de manuteno do mesmo. Entretanto, no se pode esquecer que alguns tipos de tratamento, como os anti-depressivos tricclicos, demoram cerca de 2 a 3 semanas para se perceber a melhora da depresso. Isto explicado atravs da teoria de que estes frmacos impedem a recaptao de noradrenalina e/ou serotonina pelo neurnio pr-sinptico o que originaria um aumento da disponibilidade desses neurotransmissores para serem captados pelos neuroreceptores ps-sinpticos. Como resposta, estes neurnios ps-

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sinpticos acabam por reduzir o nmero de seus neuroreceptores e, muito possivelmente, tambm da sensibilidade e atividade deles, fenmeno chamado de down regulation. Tendo em vista estes fatos, sabe-se que o tratamento da depresso longo e que de extrema importncia o engajamento do paciente neste processo e a confiana do mesmo em seu mdico, para obteno do sucesso esperado.

VIII. TRATAMENTO DA DEPRESSO


Uma das problemticas do tratamento com antidepressivos a latncia para que ocorra o efeito desejvel. Geralmente este aparece aps 3-4 semanas de tratamento contnuo. Estudos apontam que esta demora deve-se s alteraes neuroadaptativas necessrias que ocorrem em reas enceflicas somente aps este perodo de tratamento. Deve-se salientar que o tratamento psicoterpico de grande importncia no sentido de promover e auxiliar a reorganizao psquica do indivduo, tanto pela abordagem psicolgica como psiquitrica, podendo ser associado com os medicamentos. Existem vrias opes para o tratamento da depresso, incluindo terapia cognitiva comportamental, psicoterapia interpessoal,

medicamentos, terapia eletroconvulsiva e a combinao das terapias com os antidepressivos. O desenvolvimento de drogas especficas para o tratamento da depresso ocorreu no final da dcada de 50 do sculo passado, com a descoberta dos IMAO e os antidepressivos tricclicos. Ambos os mecanismos aumentam a disponibilidade de NA e 5-HT em certas estruturas do encfalo. Porm, estas duas classes de drogas antidepressivas, alm de apresentarem muitos efeitos adversos, esto

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associadas com efeitos secundrios devido ao risco de interao com outros medicamentos e alimentos. O ltio, introduzido em 1949, e comumente conhecido como estabilizador do humor, utilizado para o tratamento agudo da mania e transtornos bipolares I e II, alm de ser utilizado em regimes combinados, ou quando pessoas com depresso no respondem ao tratamento com antidepressivos. A busca de novos

medicamentos foi alcanada na dcada de 80, com os antidepressivos de segunda gerao, denominados inibidores seletivos da recaptao de serotonina, sendo atualmente os mais empregados para o tratamento da depresso. A terapia eletroconvulsiva, introduzida na dcada de 30, foi o primeiro tratamento efetivo no combate depresso. O choque eltrico provoca uma convulso de curto perodo, sendo que esta convulso induz a liberao de neurotransmissores, promovendo a estimulao direta de estruturas enceflicas. Todavia, hoje utilizada como opo de tratamento se os medicamentos existentes no oferecerem uma resposta satisfatria. Outros medicamentos como, por exemplo, os anticonvulsivantes, no apresentam efeitos antidepressivos robustos, mas podem ser teis em alguns casos em combinao com antidepressivos.

IX. PERSPECTIVAS FUTURAS


A ao dos antidepressivos atuais est diretamente ligada ao aumento da disponibilidade de neurotransmissores, principalmente de monoaminas como a 5-HT e NA. Tanto a NA quanto a 5-HT se ligam a receptores metabotrpicos, ou seja, receptores acoplados a protena G, e ativam ou no sistemas de segundos mensageiros. Por exemplo, a ligao da NA em seus receptores acoplados a protena Gs desencadeia a dissociao da subunidade da protena G das subunidades G e G . A

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protena G

ativa a enzima adenilato ciclase (AC) induzindo a produo

de adenosina monofosfato cclico (AMPc) a partir do ATP. O aumento do AMPc no citoplasma ativa a protena cinase A (PKA) dependente do AMPc. Por sua vez, a PKA induz a fosforilao e ativao de vrias protenas, como a protena ligante do elemento de resposta ao AMPc (CREB do ingls, cAMP response element binding protein) que regula a expresso de fatores neurotrficos, incluindo o BDNF. No caso da 5-HT, esta pode se ligar a outro tipo de protena G, dependendo do tipo de receptor ativado, por exemplo, a protena Gq. Assim, a ligao deste neurotransmissor em alguns de seus subtipos de receptores, dissocia a subunidade G que se

liga e ativa a fosfolipase C (PLC). A PLC catalisa o fosfatidil inositol bifosfato (PIP2) dando origem aos segundos mensageiros diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP3). O IP3 induz a liberao de Ca2+ estocado no retculo endoplasmtico para o citoplasma e o DAG ativa a protena cinase C (PKC). A PKC induz a fosforilao e ativao de outras protenas e tambm do fator de transcrio CREB, que sintetiza fatores neurotrficos, como por exemplo, o BDNF (Figura 6).

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Provvel mecanismo de ao do tratamento crnico com antidepressivos inibidores seletivos da recaptao de serotonina e noradrenalina

(ISRSNA). A inibio crnica dos transportadores de noradrenalina (NAT) e serotonina (5-HTT) aumenta a disponibilidade dos neurotransmissores NA e 5-HT. Consequentemente, estes iro atuar em seus respectivos receptores metabotrpicos ps-sinpticos produzindo os segundos

mensageiros AMPc, atravs da adenilato ciclase (AC), e trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol DAG pela fosfolipase C (PLC). Os segundos mensageiros AMPc e DAG ativam as protenas cinases A e C (PKA e PKC, respectivamente), induzindo a fosforilao e ativao do fator de

transcrio da protena ligante do elemento de resposta ao AMPc (CREB), alm de outras protenas. A CREB sintetiza fatores neurotrficos como, por exemplo, o fator neurotrfico derivado do crebro (BDNF) envolvido no desenvolvimento, regenerao de neurnios, plasticidade sinptica e neurognese. Muitos estudos esto sendo realizados com o propsito de investigar os mecanismos de ao dos antidepressivos, sendo um dos focos principais a expresso do fator neurotrfico derivado do crebro (BDNF do

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ingls,

brain-derived

neurotrophic

factor),

encontrado

em

grandes

quantidades no sistema lmbico. No encfalo, o BDNF est envolvido no desenvolvimento e

regenerao de neurnios, plasticidade sinptica e neurognese. Pode ser mensurado no sangue, mais precisamente em plaquetas, como tambm em amostras de encfalos post-mortem. Vrios estudos tm revelado que ocorre uma diminuio dos nveis do BDNF no sangue de pessoas com depresso e que a expresso do BDNF diminuda pelo estresse e glicocorticides no hipocampo. possvel que a ao dos antidepressivos induz neurognese de neurnios no hipocampo, particularmente no giro denteado, devido ao aumento da sntese de BDNF e de seu receptor do tipo tirosina cinase B (TrkB). Estudos em modelos experimentais de depresso mostram que o BDNF quando injetado no hipocampo e ncleos da rafe, apresenta efeito similar ao dos antidepressivos com relao melhora de comportamentos depressivos e tambm promovendo a neurognese. Entretanto, quando o BDNF injetado na rea tegmental ventral, via dopaminrgica mesolmbica relacionada ao comportamento de recompensa e motivao, no observado o mesmo efeito. Outras evidncias indicam que o BDNF induz efeito trfico na neurotransmisso serotoninrgica e noradrenrgica. A injeo do BDNF no crtex, ncleo accumbens, locus coeruleus, estriado, substncia negra, hipocampo e hipotlamo estimula a taxa de renovao e sntese da 5-HT e no neocrtex, ncleos basais e hipocampo aumenta os nveis de noradrenalina. Como foi visto at aqui, so vrios os tipos de depresso, como tambm vrias opes de tratamento. A farmacoterapia aliada psicoterapia caminham juntas melhorando o estado depressivo do indivduo. A

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problemtica o diagnstico da depresso e o medicamento correto a ser administrado. Assim, muitos estudos tm sido conduzidos a fim de se entender as alteraes que ocorrem em encfalos de pacientes tratados e no tratados para que no futuro possam ser desenvolvidos medicamentos com mecanismos de ao mais seletivos e eficazes, minimizando os efeitos adversos e restabelecendo o funcionamento normal do crebro.

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FARMACOLOGIA DA DEPRESSO

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O tratamento da depresso baseia-se em um grupo variado de agentes teraputicos antidepressivos. A descoberta no final da dcada de 50 de drogas antidepressivas e sua utilizao na prtica clnica tornaram a depresso um problema mdico passvel de tratamento. At os anos 80 havia duas classes de antidepressivos, os tricclicos (ADTs) e os inibidores de monoaminooxidase (IMAOs). Embora muito eficazes, apresentavam efeitos colaterais indesejveis causados pela inespecificidade de sua ao farmacolgica e eram potencialmente letais em casos de superdosagem. Nas ltimas duas dcadas surgiram novas classes de antidepressivos a partir da pesquisa de molculas desprovidas dos efeitos colaterais dos heterocclicos. Eles diferem dos clssicos ADTs e IMAOs, irreversveis pela seletividade farmacolgica, modificando e atenuando os efeitos colaterais.

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Os

antidepressivos

no

influenciam

de

forma

acentuada

organismo normal em seu estado basal, apenas corrigem condies anmalas. Em indivduos normais no provocam efeitos. Aproximadamente 70% dos pacientes com depresso se beneficiam com os ADTs, mas 30% a 40% falham na resposta ao primeiro ensaio farmacolgico, necessitando outra classe de antidepressivos ou mesmo terapia eletroconvulsiva, no caso de uma gravidade acentuada. O principal objetivo de um tratamento com antidepressivos a remisso completa de todos os sintomas, e a manuteno deste nvel de melhora. Para se alcanar este difcil objetivo, freqentemente so necessrios esquemas teraputicos envolvendo mltiplos mecanismos farmacolgicos. O desaparecimento de sintomas como o humor deprimido,

tendncia suicida e retardo psicomotor, so bem sucedidos com o tratamento de antidepressivos. Os sintomas que mais comumente

persistem aps o tratamento, impedindo a remisso do transtorno incluem a insnia, fadiga, queixas fsicas mltiplas, dificuldade de concentrao e falta de interesse ou motivao. Os antidepressivos no atuam da mesma maneira em diferentes fases da vida. Adultos com idade entre 25-65 anos apresentam a melhor resposta e tolerabilidade aos antidepressivos. Idosos e pessoas acima dos 65 anos podem no responder de maneira to rpida e substancial ao tratamento. Aqueles com idade entre 18-24 anos tem bom aproveitamento da eficcia dos antidepressivos, porm h uma preocupao com um maior risco de induo de tendncias suicidas nesta faixa etria. Finalmente, quanto mais jovem o paciente, menores as evidencias de eficcia e

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maiores so as evidencias de induo a tendncias suicidas. Assim, crianas apresentam o mais alto risco e menor beneficio comprovado dos antidepressivos. Os antidepressivos (substncias constituem que atuam uma no classe de frmacos central,

psicotrpicos

sistema

nervoso

alterando sua atividade). Podemos dividir os diferentes antidepressivos nas seguintes categorias: I. Inibidores da captao de monoaminas: Antidepressivos tricclicos: inibidores no-seletivos (ou em alguns casos seletivos da noradrenalina) da captao das monoaminas. II. Inibidores seletivos da captao de serotonina.

Inibidores da monoaminoxidase (MAO): tanto inibidores seletivos dos subtipos de MAO, quanto no-seletivos.

III.

Antidepressivos atpicos: compostos com efeitos bloqueadores noseletivos de receptor. De forma geral, todos os antidepressivos so capazes de reforar a ao sinptica de uma ou mais de trs monoaminas: dopamina,

noradrenalina e serotonina. Esta ao farmacolgica consistente com a hiptese das monoaminas para a depresso, que afirma que as

monoaminas, de alguma forma, so depletadas e aliviam a depresso quando estimuladas. Entretanto, esta relao gera uma dvida: se os antidepressivos elevam os nveis das monoaminas com bastante rapidez, como podem seus efeitos ocorrerem apenas semanas depois? A resposta pode consistir

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no fato de que o aumento dos nveis das monoaminas levam a alteraes adaptativas de sub-regulao e dessensibilizao dos receptores pssinpticos com o tempo. Este raciocnio ainda corroborado pela hiptese dos receptores, que afirma que na depresso, ocorre inicialmente suprarregulao destes. As alteraes adaptativas no nmero ou sensibilidade dos

receptores so provavelmente conseqentes de alteraes na expresso gnica. Isto pode incluir desativao da sntese de receptores, aumento da sntese de fatores neurotrficos, etc. Esses mecanismos podem se aplicar de maneira ampla s diversas classes de antidepressivos. I) Inibidores da monoaminoxidase Os primeiros antidepressivos clinicamente eficazes a serem

descobertos foram os inibidores da enzima monoaminaoxidase (IMAO). Alm de atuarem como potentes antidepressivos, os IMAO tambm mostram-se muito eficazes em alguns transtornos ansiosos. Entretanto, atualmente so pouco utilizadas, pois necessitam de restrio diettica e possuem interaes farmacolgicas importantes com outros frmacos. Mecanismo de Ao A monoaminooxidase (MAO) uma enzima responsvel pelo metabolismo de monoaminas (norepinefrina, serotonina, tiramina,

dopamina). Est presente na membrana mitocondrial de clulas de quase todos os tecidos do organismo e apresenta-se em duas isoformas: MAO-A e MAO-B, cada uma codificada por um gene diferente, sendo sua composio semelhante em cerca de 70% dos aminocidos. A MAO-A metaboliza preferencialmente as monoaminas ligadas mais estreitamente

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 64

depresso, ou seja, norepinefrina e serotonina, enquanto a MAO-B metaboliza preferencialmente a dopamina e a feniletilamina. Entretanto, ambas isoformas metabolizam a dopamina e tiramina tambm. A MAO-A se localiza principalmente no crebro, intestino, fgado, placenta e pele. J a MAO-B se encontra no crebro, plaquetas e linfcitos. Os neurnios noradrenrgicos e dopaminrgicos contm tanto MAO-A, quanto MAO-B. Neurnios serotoninrgicos contm apenas MAO-B, o que parece paradoxal, uma vez que a serotonina predominantemente metabolizada pela MAO-A. A funo da MAO a degradao de monoaminas sendo, portanto, importante para a interrupo de seus efeitos no organismo. Na regio heptica, a MAO tem um papel diferencial: defesa crucial da inativao as monoaminas circulantes ou aquelas, como a tiramina, que se originam no intestino e so absorvidas pela circulao portal. A inibio farmacolgica da MAO uma importante forma de tratamento para depresso. Seus efeitos ao inibir essa enzima causam aumento da concentrao de monoaminas elevando sua concentrao na fenda sinptica e elevao da atividade excitatria no sistema nervoso central. A inibio seletiva da MAO-A leva ao aumento das concentraes de serotonina e noradrenalina na fenda sinptica, dois dos trs

componentes do sistema de neurotransmissao trimonoaminrgico ligado depresso. Entretanto, sua inibio no aumenta substancialmente as concentraes de dopamina, pois esta ainda metabolizada pela MAO-B no inibida. J a inibio seletiva da MAO-B no eficaz como ao antidepressiva, pois no h efeito direto no metabolismo de serotonina e

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noradrenalina, alm de pouca ou nenhuma acumulao de dopamina, em funo da metabolizao por MAO-A. Quando MAO-A e MAO-B so inibidas simultaneamente, h reforo trplice e substancial das trs monoaminas envolvidas na neurotransmisso da depresso, o que proporciona os efeito antidepressivos desta classe de frmacos. Frmacos Os frmacos inibidores da MAO (IMAO) podem ser reversveis ou irreversveis e podem ser classificados em duas categorias: hidrazidas identificadas pelo composto C-N-N em sua estrutura molecular e no hidrazidas que no apresentam esse composto. So bem absorvidos pelo trato gastrointestinal e seus efeitos de inibio da MAO ocorrem rapidamente, porm os benefcios clnicos podem ocorrem de maneira retardada produzindo inibio mxima em 5 a 10 dias e os seus efeitos persistem, mesmo aps a concentrao plasmtica desses frmacos j no ser mais detectvel. Em conseqncia disso, os parmetros usuais de farmacocintica dessa classe de medicamento no so muito teis na determinao da dose. Prudente pressupor que o efeito persista por uma, duas, at trs semanas aps a interrupo do tratamento. Todavia o Benefcio timo teraputico exige uso de doses dirias, podendo refletir alteraes secundrias como infra regulao de receptores 2 adrenrgicos. Atualmente, dois avanos relacionados aos IMAO ocorreram, ambos contribuindo para reduzir o risco de reaes tiramina. Um deles foi a produo dos inibidores seletivos da MAO-A reversveis (IRMA) e o e -

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outro foi a produo de um inibidor da MAO administrado por um adesivo cutneo, e com capacidade diferencial de inibio. Os IRMA so inbidores reversveis da MAO-A, sendo o principal exemplo a moclobemida. Estes frmacos ligam-se no covalentemente a MAO-A, e quando h um aumento da liberao de norepinefrina, como ocorre na ingesto de alimentos ricos em tiramina, o inibidor deslocado da MAO-A, reativando essas enzimas no intestino, fgado e neurnios simpaticomimticos. Assim, os IRMA apresentam o mesmo perfil

teraputico dos inibidores irreversveis da MAO, porm sem o risco de efeitos hipertensivos aps a ingesto da tiramina. O frmaco usado no aporte transdrmico a selegilina. A selegilina um inibidor seletivo da MAO-B, que em doses mais elevadas torna-se no seletivo, inibindo tambm a MAO-B. Quando administrado por via oral, todas as MAOs do organismo so igualmente inibidas no seletivamente. Entretanto, quando a selegilina administrada por um adesivo

transdrmico, isto , diretamente na circulao sistmica, atinge o crebro em altas doses (evita a primeira passagem heptica), e ao recircular para intestino e fgado j se encontra em nveis diminudos, o que inibe significativamente apenas a MAO-B nesses tecidos. Assim, o efeito antidepressivo no crebro reforado pela inibio de ambas as MAOs, enquanto no intestino e fgado apenas a MAO-B est inibida. Dessa forma no se faz necessria uma restrio diettica para a tiramina.

Tabela: Inibidores da MAO Selegilina Inibidor Irreversvel da

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MAO-B Tracinilpromina Moclobemida A Fenelzina Inibidor Irreversvel da MAO Inibidor Irreversvel da MAO Inibidor Reversvel da MAO-

Efeitos adversos comum o aparecimento de efeitos adversos no uso de

antidepressivos e inibidores da MAO tais como: Cefalia, sonolncia, boca seca, ganho de peso, hipotenso postural, distrbios sexuais, interaes com alimentos contendo tiramina (vinho tinto, queijo curado, peixe defumado...). E em caso de intoxicao, que raramente ocorre, o paciente costuma cursar com quadro de de Agitao, Delrio e excitabilidade choque e

neuromuscular, hipertermia.

seguidos

obnubilao,

convulses,

Farmacocintica Os Inibidores da MAO costumam ser administrados nas primeiras horas do dia quando inicia-se o tratamento, visto que podem ser levemente estimulantes e causar insnia quando administrados tarde. Entretanto, depois de algumas semanas de tratamento esse efeito deve desaparecer e o horrio para administrao do frmaco durante o dia raramente importante. No caso da administrao de Fenelzina a dose diria varia de 45 a 75mg e para a tranilcipromina a doze usual de 10 a 30mg/dia.

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Interaes Medicamentosas e Contra-Indicaes Algumas importantes interaes medicamentosas tambm devem ser foco de ateno durante a utilizao de inibidores da MAO. Uma interao importante consiste na administrao de MAO com drogas que reforam a estimulao noradrenrgica. Isso porque o aumento das reservas de catecolaminas promovido pela inibio da MAO, sensibilizam o paciente aos agentes simpaticomimticos. Esta interao ocorre com descongestionantes nasais como a fenilefrina (agonista 1 seletivo), efedrina (agonista e , e liberador central de norepinefrina e dopamina), pseudoefedrina (mesmo mecanismo da efedrina) e fenilpropanolamina (agonista 1 e liberador central de norepinefrina e dopamina). Alm de descongestionantes, estimulantes (anfetaminas, metilfenidato),

antidepressivos e supressores de apetite com inibio da recaptao de serotonina no devem ser utilizados. As interaes podem levar a reaes hipertensivas perigosas, porm, raramente fatais. Mais perigosa pode ser a combinao de IMAOs com inibidores da recaptao de serotonina. Isso inclui qualquer ISRS, qualquer ISRN e o antidepressivo clomipramina. A combinao destas drogas pode causar acentuada elevao da serotonina nas sinapses, levando chamada sndrome serotoninrgica, que por vezes fatal, caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, mioclonia e alteraes rpidas de estado mental e sinais vitais. Teoricamente a sndrome pode ser desencadeada pela estimulao excessiva dos receptores no serotoninrgicos que resulta psem

sinapticos,

principalmente

5-HT2A

hipotlamo,

desequilbrio da termorregulao (hipertermia). Adicionalmente, o fato de o

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neurnio serotoninrgico possuir apenas MAO-B agrave a severidade deste acumulo de serotonina, pois esta metabolizada preferencialmente pela MAO-A. Tabela: Interaes farmacolgicas com Inibidores da MAO Anti-histamnicos Drogas do tipo da beladona Dextrometorfan Maior Sedao Maior presso sangnea Maior agitao, convulses, coma, morte Guanadrel Guanetidina Insulina Maior presso sangnea Menor presso sangnea Maior Reduo do acar no sangue Levodopa Metildopa Meperidina Maior presso sangnea Menor presso sangnea Maior agitao, convulses, coma, morte Pseudoefedrina Reserpina Crise hipertensiva Maior presso sangnea e temperatura Succinilcolina Maior neuromuscular Sulfonilureia Maior Reduo do acar no sangue Drogas simpaticomimticas Maior presso sangnea bloqueio

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Uma das maiores barreiras utilizao dos IMAO tem sido o risco de reaes hipertensivas aps a ingesto de tiramina na dieta. Alimentos como chope, peixes defumados, feijes em fava, queijos envelhecidos, alguns vinhos, soja, entre outros, so ricos em tiramina. Esta substancia age deslocando as vesculas de norepinefrina nos neurnios noradrenrgicos, aumentando sua liberao e conseqentemente elevando a presso arterial do organismo. Este ltimo efeito ocorre em funo da interao entre norepinefrina e receptores -1 adrenrgicos nos vasos sanguneos. Em condies normais, o efeito hipertensivo seria evitado pela degradao da tiramina via MAO-A intestinal, que a destri antes de ser absorvida. Se parte da tiramina for de fato absorvida, a MAO-A heptica entra em ao, degradando-a no fgado. Adicionalmente, ainda que alguma tiramina atinja os neurnios noradrenrgicos, os efeitos da norepinefrina so evitados pela degradao via MAO-A, que encontrada tambm nestes neurnios. Entretanto, sob o uso de antidepressivos inibidores da MAO, a MAO-A inibida, e uma refeio rica em tiramina suficiente para elevar a presso e pode at mesmo desencadear uma crise hipertensiva,

caracterizada por elevaes grandes, sbitas e dramticas da presso arterial. Este risco controlado pela restrio da dieta com alimentos de baixo contedo de tiramina.

II) Inibidores da captao de monoaminas Inibidores seletivos da captao de serotonina (ISRS)

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Os ISRS fazem a inibio seletiva e potente do transporte neuronal de serotonina e, aparentemente, resultam em complexas respostas secundrias. Ao contrrio dos antidepressivos tricclicos, mostram

seletividade e no interferem na captao da noradrenalina, possuindo menos efeitos colaterais anticolinrgicos, alm de serem menos perigosos em doses excessivas. Mostram-se to eficazes quanto os TCA e os IMAO no tratamento da depresso de grau moderado, mas provavelmente menos eficazes do que os TCA no tratamento da depresso severa. As indicaes clnicas dos ISRS vo alm do transtorno depressivo maior, abrangendo tambm o transtorno disfrico pr-menstrual,

transtornos de ansiedade, alimentares e outros. A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) uma amina biognica encontrada principalmente em clulas enterocromafins do sistema

gastrointestinal, neurnios serotoninrgicos (SNC) e plaquetas. Apesar do SNC conter menos do que 2% da serotonina total do organismo, a serotonina tem um papel amplo numa variedade de funes cerebrais, tendo ao predominantemente excitatria. Alm de ter um papel

importante no controle do humor, a serotonina ligada a uma variedade de funes como a regulao do sono, percepo da dor, temperatura corporal, presso arterial e atividade hormonal. No SNC, a serotonina produzida pelos neurnios

serotoninrgicos, localizados nos ncleos da rfia, encontrados no crtex cerebral, mesencfalo, tronco cerebral, medula oblonga e medula espinhal. E posteriormente degradada pelo acoplamento aos receptores pssinpticos: as molculas de serotonina so readmitidas para dentro do neurnio serotoninrgico, atravs da protena 5-HT transportadora (SERT),

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que age como uma bomba de recaptao seletiva da serotonina. Uma vez dentro do neurnio, a serotonina degradada pela monoaminoxidase (MAO), que converte esse neurotransmissor em seus metablitos. Os receptores de serotonina so receptores 5-HT. A maior parte do tipo metabotrpico, com exceo do 5-HT3, que um canal inico regulado pela serotonina (regula entrada e sada de sdio e potssio). Existem diversos subtipos de receptores 5-HT, amplamente distribudos pelo organismo. A tabela a seguir apresenta os receptores 5-HT, sua localizao e o efeito promovido pela ao da serotonina sobre eles.

Subtipos de receptores de serotonina Subtipo Transduo sinal 5 -HT1A Gi (inibio da AC) da rafe Hipocamp o Ncleos Pr-sinptico: auto-receptor Psde Localizao Funo

somatodendrtico.

sinptico: inibio neuronal. Efeitos sono, comportamentais: alimentao,

termorregulao, ansiedade. 5 -HT1B Gi (inibio da AC) Subculo, Substncia negra Msculo vascular 5 Gi Gnglios da Auto-receptor pr-sinptico liso Vasconctrico pulmonar Auto-receptor (ratos)

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-HT1D

(inibio da AC)

base Vasos cranianos Vasconstrico Efeitos locomoo comportamentais:

5 -HT1E 5 -HT1F

Gi (inibio da AC) Gi (inibio da AC)

Crtex estriado

Crebro periferia

5 Gq (ativao da Plaquetas -HT2A PLC) Msculo liso Crtex cerebral

Agregao plaquetria Contrao Excitao neuronal (agitao, ansiedade, etc) insnia, pnico,

5 Gq (ativao da Fundo gstrico -HT2B PLC) 5 Gq (ativao da Plexo corideo -HT2C PLC)

Contrao

Secreo de lquor. Efeitos comportamentais: ansiedade, agitao, pnico.

5 Canal -HT3 ativado ligante

inico Nervos por perifricos SNC postema) (rea

Excitao autnomos Efeitos e

de

nervos

nociceptivos.

comportamentais:

ansiedade, nuseas, vmitos. Excitao neuronal

5 Gs (ativao da Hipocampo -HT4 5 AC) Gi TGI

Motilidade GI

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-HT5A

(inibio da AC) 5 Desconhecido Hipocampo Excitao neuronal

-HT5B 5 -HT6 5 -HT7 Gs (ativao da AC) Gs (ativao da AC) Hipotlamo, TGI Vasos sanguneos Fonte: Goodman e Gilman: as bases farmacolgicas da Desconhecida SNC Desconhecida

teraputica.11 ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill; 2006.

Mecanismo de Ao O mecanismo de ao dos ISRS consiste no bloqueio dos receptores 5-HT, o que aumenta a disponibilidade e reduz a degradao de serotonina na fenda sinptica. Na depresso ocorre uma diminuio relativa da quantidade de 5-HT disponvel na fenda sinptica e nas reas somatodendrticas (pr-sinpticas, prximas ao corpo celular). Ademais, ocorre um aumento (suprarregulao) do nmero de receptores 5-HT 1A prsinpticos (auto-receptores) e de receptores ps-sinpticos em

determinadas regies, principalmente as corticais pr-frontais. Por fim, h diminuio do fluxo de impulsos estimulando a liberao de serotonina nos terminais neuronais.

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Fonte: STAHL, Stephen M.. Psicofarmacologia 2. Ed. Medsi, 2002. Quando se administra agudamente um ISRS, o bloqueio do SERT leva inicialmente ao aumento da concentrao de serotonina

principalmente na rea somatodendrtica, e no nas sinapses, como esperado. Nesta rea, os receptores de serotonina so do tipo 5-HT1A, e a elevao dos nveis de serotonina estimulam estes receptores. Isto explica alguns dos efeitos colaterais causados pelos ISRS no inicio do tratamento, como sonolncia e ansiedade. O aumento da serotonina na regio somatodendrtica percebido pelos receptores 5-HT1A, e esta informao passada ao ncleo celular do neurnio serotoninrgico. A resposta do genoma consiste na

dessensibilizao e reduo da sntese destes receptores (sub-regulao).

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O tempo necessrio para o inicio das aes teraputicas dos ISRS est correlacionado com a dessensibilizao dos receptores.

Fonte: STAHL, Stephen M.. Psicofarmacologia 2. Ed. Medsi, 2002. Uma vez que os autorreceptores esto dessensibilizados, a

concentrao de serotonina no pode mais inibir a sua liberao pelo neurnio serotoninrgico. Isto leva a um grande aumento no fluxo de impulsos neuronais e na liberao de serotonina pelos terminais axnicos. Assim, a serotonina se acumula nas sinapses e atua em diversos receptores ps-sinpticos, sem seletividade para subtipos, podendo gerar diversos efeitos adversos. Da mesma forma que na regio

somatodentrtica, a serotonina nas fendas percebida pelos receptores ps-sinpticos, resultando na sub-regulao e dessensibilizao destes

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 77

receptores. O tempo necessrio para esta sub-regulao est relacionado ao aparecimento de tolerncia aos efeitos colaterais dos ISRS.

Fonte: STAHL, Stephen M.. Psicofarmacologia 2. Ed. Medsi, 2002. Outras alteraes secundrias incluem a infra-regulao gradual de receptores 5-HT2A ps-sinpticos, que quando ativos, fazem excitao neuronal, provocando agitao, ansiedade, insnia, ataques de pnico, etc. Assim, sua infra-regulao contribui para o efeito antidepressivo.

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 78

Certas adaptaes tardias complexas podem ocorrer com o tratamento repetido por ISRS, incluindo o aumento indireto da descarga de norepinefrina em funo 5-HT2A. da reduo dos efeitos podem inibitrios consistir dos de

heterorreceptores

Outras

alteraes

adaptaes nucleares e celulares, incluindo um ganho liquido de AMPc intraneuronal e de fatores de regulao nucleares.

Efeitos Adversos Em funo de sua ao seletiva, os ISRS apresentam perfil mais tolervel de efeitos colaterais. Entretanto, como os ISRS aumentam a serotonina em praticamente todas as vias serotoninrgicas, atuam em certos subtipos de receptores 5-HT que no so alvos para o tratamento antidepressivo. Os principais receptores indesejveis no tratamento da depresso so 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 e 5-HT4. Dessa forma surgem os principais efeitos colaterais relacionados aos ISRS. O desaparecimento ou amenizao destes sintomas ocorre com a dessensibilizao dos

receptores ps-sinpticos, como descrito anteriormente. De forma geral, os efeitos colaterais mais frequentemente relatados so: Gastrintestinais: nuseas e vmitos, associados aos estimulo dos receptores 5-HT3 no hipotlamo ou tronco cerebral. Clicas abdominais, aumento da motilidade intestinal e diarreia, associados ao estimulo dos receptores 5-HT3 e/ou 5-HT4. Efeitos psiquitricos: Pode haver aparecimento de agitao, insnia, ansiedade, ciclagem para a mania e nervosismo. Alguns desses

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sintomas podem estar relacionados a estimulao dos receptores 5HT2A e 5-HT2C, principalmente. A fluoxetina parece estar mais relacionada, entretanto, os outros ISRSs podem apresentar os mesmos efeitos com o emprego de doses mais elevadas. Disfuno sexual: o uso de ISRSs foi associado principalmente a retardo ejaculatrio em homens e anorgasmia em mulheres. Este efeito relaciona-se ao estimulo dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C na medula espinhal. Sndrome serotonrgica: A seletividade de ao dos ISRSs pode aumentar o risco de interao com outras substncias que afetem a transmisso serotonrgica, levando ao aparecimento de sintomas que so descritos como sndrome serotonrgica. Os sintomas podem aparecer em casos de intoxicao por ISRSs ou mesmo com o emprego de doses teraputicas de substncias serotonrgicas associadas, como ADTs, IMAOs, ISRSs e ltio. Tambm podem ocorrer na substituio entre frmacos, quando no se observa perodo de eliminao adequado para a total eliminao da substncia. Foram descritos: alteraes cognitivas e comportamentais (confuso, hipomania,

agitao), do sistema nervoso autnomo (diarria, febre, diaforese, efeitos na presso arterial, nuseas e vmitos) e neuro-musculares (mioclonias, hiperreflexia, incoordenao e tremores). Sintomas de retirada: Os sintomas que aparecem na retirada dos ISRSs podem aparecer dentro de 1 a 10 dias aps a retirada e persistir por at 3 semanas. Os sintomas mais freqentes so tonturas, vertigens, ataxia, sintomas gastrintestinais (nuseas e vmitos), sintomas gripais, distrbios sensoriais (parestesias), alteraes de sono (insnia, sonhos

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vvidos), e sintomas psquicos (irritabilidade, agitao, ansiedade). O aparecimento dos sintomas correlaciona-se com a queda nos nveis plasmticos dos ISRSs. Reaes dermatolgicas: mais freqentes com a fluoxetina.

Freqentemente aparecem na forma de urticria, que pode estar acompanhada por febre, artralgia e eosinofilia.

Frmacos Fluoxetina A fluoxetina tambm se apresenta como uma mistura racmica, e seu (S)-enantimero, ativo contra o transporte de serotonina. A norfluxetina um metabolito da fluoxetina, que possui ao prolongada e farmacolgicamente ativo contra o transporte de serotonina. A fluoxetina tem como propriedade farmacolgica secundria o antagonismo em receptores 5-HT2C. Quando ativados pela serotonina, estes receptores inibem a liberao de norepinefrina e de dopamina. Portanto, quando sofrem ao de antagonistas, como ocorre com a fluoxetina, a inibio deixa de existir, permitindo a liberao de

norepinefrina e de dopamina. Esta ao pode contribuir para os efeitos teraputicos da fluoxetina no tratamento da depresso maior. As vantagens com relao a este mecanismo incluem um efeito energizante, redutor de fadiga, com melhoras na ateno e concentrao, mesmo primeira dose. Alm disso, o antagonista em 5-HT2C pode contribuir para aes teraputicas na anorexia e bulimia, quando em doses altas. Por ltimo, o antagonismo pode explicar a capacidade da fluoxetina em reforar as

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aes antidepressivas da olanzapina na depresso bipolar, droga que tambm possui antagonismo em 5-HT2C. Outras propriedades especficas da fluoxetina so suas aes bloqueadoras fracas na recaptao de norepinefrina, que podem ser clinicamente relevantes em altas doses; e a inibio da CYP 2D6 e 3A4. Farmacocintica: A fluoxetina rapidamente absorvida no trato gastrintestinal, apresentando concentrao plasmtica mxima entre 6 e 8 horas aps administrao. Alimentos podem retardar sua absoro. metabolizada no fgado, sendo a norfluoxetina o seu metablito mais ativo. A excreo principalmente por via urinria. A fluoxetina apresenta alta taxa de ligao s protenas e tem um grande volume de distribuio. A meia-vida de eliminao da fluoxetina de cerca de 2 a 3 dias, enquanto que a da norfluoxetina varia entre 7 e 9 dias. A meia-vida de eliminao prolongada de ambos asseguram que, mesmo quando o tratamento interrompido, o princpio ativo persistir no organismo por semanas. Ao se iniciar um tratamento com um inibidor da MAO deve-se atentar ao tempo prolongado de eliminao, para evitar interao farmacolgica. A fluoxetina se distribui ao leite materno, no sendo recomendada aos lactentes. Como o citalopram, a fluoxetina pode alterar as respostas de insulina e glicose, exigindo ajuste da terapia antidiabtica em pacientes com diabetes. Em pacientes com epilepsia ou histria de convulses, a fluoxetina deve ser administrada com precaues pelo efeito

epileptognico da droga. Sertralina

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 82

A sertralina possui dois mecanismos farmacolgicos secundrios: inibio do transportador de dopamina e ligao aos receptores 1. Ainda no esta claro se so necessrios altos graus de ocupao do DAT para se desenvolverem as aes antidepressivas. Talvez seja necessrio apenas um pequeno grau de inibio para causar melhoras na energia, motivao e concentrao. Muitos clnicos gostam de combinar a sertralina com bupropiona, que tambm possui propriedades inibitrias fracas do DAT. As aes 1 da sertralina no so bem conhecidas, mas podem contribuir para seus efeitos ansiolticos e principalmente para efeitos nas depresses psicticas e delirantes. Farmacocintica: A sertralina demonstra farmacocintica linear, isto , os nveis plasmticos so dose-proporcionais. Tem boa absoro por via oral e atinge os picos de concentrao plasmtica em torno de 4,5 a 8,4 horas aps a dose. A meia-vida mdia de sertralina varia de 22 a 36 horas. Aproximadamente 98% do frmaco circulante est ligado s protenas plasmticas. A sertralina sofre um extenso metabolismo heptico de primeira passagem. O pico plasmtico da sertralina pode aumentar em at 30% quando o medicamento ingerido com alimentos, pela diminuio do metabolismo de primeira passagem. O principal metablito no plasma, a N-desmetilsertralina,

substancialmente menos ativa que a sertralina (cerca de 20 vezes) in vitro e no h evidncia de atividade em modelos de depresso in vivo. A meiavida da N-desmetilsertralina varia de 62 a 104 horas. A sertralina e a Ndesmetilsertralina so extensivamente metabolizadas, e seus metablitos resultantes so excretados na urina e fezes em quantidades semelhantes.

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Somente uma pequena quantidade de sertralina excretada na urina sob forma inalterada. Assim como os outros frmacos, no deve ser usado em conjunto com IMAOs. Paroxetina A paroxetina possui leves aes anticolinrgicas em M1 e aes inibitrias sobre o transportador de noradrenalina. comumente usado para pacientes com sintomas ansiosos, pois ele tende a ser mais tranqilizante, e at sedativo no incio do tratamento em comparao com os outros ISRS. As aes anticolinrgicas em M1 possivelmente

contribuem para este efeito. Sua fraca ao na inibio da recaptao de noradrenalina poderia contribuir para sua eficcia na depresso. A paroxetina um potente inibidor de CYP2D6 e da xido ntrico sintase, o que poderia, teoricamente, causar disfuno sexual. A paroxetina tambm notria por causar reaes de abstinncia interrupo sbita do tratamento, podendo gerar acatisia, inquietao, mal-estar gastrointestinal, tontura, formigamento, etc. Este efeito pode ainda ser acentuado por um rebote colinrgico e pelo fato de que um frmaco substrato e inibidor da CYP2D6, o que leva ao declnio rpido de seus nveis plasmticos. Farmacocintica: A absoro gastrintestinal na administrao via oral boa com biodisponibilidade entre 50 a 100%. A paroxetina extensivamente distribuda para a maioria dos tecidos. Apenas 1% da droga permanece na circulao sistmica. A taxa de ligao protica de aproximadamente 95%. A paroxetina metabolizada no fgado pelo

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sistema citocromo P450 compostos inativos. Apenas 1% da droga eliminada na urina na sua forma original, sendo que o resto excretado tanto na urina como nas fezes na forma de metablitos. A paroxetina apresenta meia-vida plasmtica longa

(aproximadamente 24 horas), permitindo sua administrao em dose nica diria. Como os outros antidepressivos, no deve ser administrada em conjunto com IMAO. Alm disso, deve haver precauo na administrao a pacientes com terapia de anticoagulantes. Fluvoxamina A fluvoxamina possui propriedade secundria de ligao aos stios 1, de forma mais potente do que a sertralina. Como dito anteriormente, a funo fisiolgica destes stios ainda no esta esclarecida, mas tem sido relacionada ansiedade e psicose. eficaz na depresso psictica e delirante. Farmacocintica: A Fluvoxamina bem absorvida via oral. Nveis plasmticos mximos so atingidos 3 a 8 horas aps sua administrao. A meia-vida plasmtica mdia da Fluvoxamina de aproximadamente, 13-15 horas aps uma dose nica, e discretamente mais longa (17-22 horas), quando da administrao de doses repetidas. A Fluvoxamina sofre metabolizao heptica, principalmente via desmetilao oxidativa, produzindo, pelo menos, nove metablitos, que so excretados pelos rins. Os dois metablitos principais mostraram atividade farmacolgica no significativa e se acredita que os demais metablitos

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no sejam farmacologicamente ativos. A ligao da Fluvoxamina s protenas plasmticas humanas in vivo de cerca de 80%. Fluvoxamina no deve ser administrada concomitantemente com inibidores da monoamino-oxidase (IMAO), para evitar interao

farmacolgica. Deve-se atentar tambm administrao a pacientes com insuficincia renal e heptica.

Citalopram O citalopram o inibidor seletivo da recaptao de serotonina (ISRS) de maior seletividade descrita at o momento, com nenhum ou mnimo efeito sobre a recaptao da noradrenalina (NA), dopamina (DA) e cido gamaminobutrico (GABA). Se apresenta como uma mistura

racmica, cujo (S) enantimero altamente ativo contra o transporte da serotonina. O enantimero R do citalopram est relacionado s propriedades farmacolgicas secundrias anti-histamnicas e de inibio leve da CYP450 2D6. Recentemente houve sugesto de que este enantimero possui ainda capacidade de interferir na ao do enantimero S, reduzindo a inibio do SERT e possivelmente as aes teraputicas finais. Farmacocintica: a absoro do citalopram quase completa e independe da ingesto de alimentos (tempo mximo mdio de 3 horas). A biodisponibilidade oral boa e de cerca de 80%. A ligao a protenas

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 86

plasmticas menor que 80% (baixa). O citalopram metabolizado no fgado em metablitos ativos que tambm so inibidores seletivos da recaptao da serotonina (ISRS), porm so mais fracos que o composto original e no possuem efeito antidepressivo significativo. A meia- vida de eliminao de cerca de um dia e meio, e a excreo feita principalmente atravs do fgado (85%) e o restante (15%) atravs dos rins. Deve-se atentar a administrao de citalopram a mulheres grvidas, pois pode se distribuir ao leite materno, e seu uso em lactentes no recomendado. Alm disso, pode alterar as respostas de insulina e glicose, exigindo ajuste da terapia antidiabtica em pacientes com diabetes. Por fim, no deve ser usado em combinao com IMAOs em funcao da interao farmacolgica.

Escitalopram A soluo para melhorar o citalopram racmico remover o enantimero R indesejado. A droga resultante deste processo o escitalopram, sendo contituida unicamente do enantimero S ativo. Isto remove as propriedades anti-histamnicas e inibitrias sobre a CYP 450 2D6. Considera-se que o escitalopram seja o ISRS mais bem tolerado, com menos interaes medicamentosas mediadas pelo CYP450. Entretanto, caro e permanece indisponvel como medicamento genrico. Farmacocintica: A absoro por via oral quase completa e independe da ingesto de alimentos, sendo sua biodisponibilidade em torno de 80%. A ligao s protenas plasmticas menor que 80%.

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 87

O Escitalopram metabolizado no fgado em derivados ativos. Sua biotransformao em seu metablito desmetilado mediada pelo

CYP2C19, sendo possvel alguma contribuio das enzimas CYP3A4 e CYP2D6. A meia-vida de eliminao aps doses mltiplas de cerca de 30 horas, e o clearance plasmtico oral de aproximadamente 0,6 l/min. Os principais metablitos tm uma meia-vida consideravelmente mais longa. Assume-se que o Escitalopram e seus principais metablitos so

eliminados tanto pela via heptica como pela renal, sendo a maior parte da dose excretada como metablitos na urina. O tratamento concomitante com IMAOs (inibidores da

monoaminoxidase) contra-indicado.

Interaes Medicamentosas O potencial para interaes medicamentosas difere entre os vrios ISRSs. O principal mecanismo das interaes medicamentosas dos ISRSs envolve a inibio de diferentes isoenzimas do citocromo P450: CYP2D6, CYP3A3/4, CYP1A2, CYP2C9/10 e CYP2C19. Isso resulta na menor metabolizao de agentes substratos dessas enzimas, o que prolonga seu tempo de ao e potencializa seu efeito, com alto risco de toxicidade. Alm disso, deve-se atentar ao fato que se ligam a protenas plasmticas, com capacidade de deslocamento. Ao deslocarem outras substncias da ligao protica, aumentam a concentrao srica destas, levando novamente ao risco de potencializao do efeito e toxicidade.

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 88

Por fim, a administrao conjunta de ISRSs (ou outras substncias potencializadoras da via serotoninrgica) e inibidores da MAO pode ter efeitos potencialmente fatais, causando a chamada sndrome

serotonrgica (acmulo excessivo de serotonina) anteriormente descrita. A reao autolimitada caso haja interrupo dos agentes agressores, mas caso contrrio pode evoluir para convulses e coma.

Antidepressivos tricclicos Essa classe de frmacos antidepressivos , assim como os inibidores da MAO, clssica para o tratamento das depresses. Em um primeiro momento, esses frmacos foram utilizados com possvel uso como histamnicos, sedativos, analgsicos e antipakinsonianos. Entretanto, aps uma avaliao, em alguns dos compostos foram observadas propriedades sedativas ou hipnticas e estes foram levados para estudos teraputicos. Durante estes, nas dcadas de 1950 e 1960, descobriu-se a ao antidepressiva e acumularam-se evidencias para a eficcia desta ao e esses frmacos foram lanados no mercado desde ento. (GOODMAN) O nome de antidepressivos tricclicos foi devido aos agentes possurem um centro molecular com 3 anis. Apenas a Maprotilina e a Amoxapina so tetracclicos,mas na maioria das vezes compartilha propriedades farmacolgicas (Inibio da recaptao de monoaminas) e clinicas (Antidepressivas e ansiolticas). Esses antidepressivos podem ser subdivididos, de acordo com sua cadeia lateral, em: Com amina secundria (Desmetilprolipramina, nortriptilina e protriptilina) ou metablitos N-

desmetilados de agentes com amina terciria (Amoxapina, desipramina, Maprotilina, norclomipramina, nordoxepina e nortriptilina). As diferenas

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farmacolgicas

entre

estas

substncias

no

so

muito

grandes

relacionam-se principalmente com os seus efeitos colaterais, que sero abordados adiante. (Goodman) (Hang & Dale)

Mecanismo De Ao:

O mecanismo de ao bsicos dessa classe de antidepressivos de bloquear as bombas de recaptao de norepinefrina ou ento de norepinefrina e serotonina ao mesmo tempo. Alguns tricclicos possuem mais potencia na inibio da bomba de serotonina, enquanto outros so mais seletivos para a noradrenalina. A maioria, entretanto, no possui seletividade e atua de maneira equivalente nas duas bombas. (STAHL) Alm disso, podem ter efeitos facilitadores indiretos sobre a dopamina, por meio de interaes de aumento da abundancia perissinaptica de NORA, sobretudo no crtex cerebral, onde as terminaes adrenrgicas excedem as que liberam dopamina. (GOODMAN). Cabe lembrar que a sntese das aminas, o armazenamento em vesculas sinpticas e a liberao das mesmas no so diretamente afetados, embora alguns ADTs paream aumentar a liberao do transmissor indiretamente por bloquearem os receptores a2-adrenrgicos pr-sinpticos. Como estes so receptores acoplados protena Gi, que inibe a adenilil ciclase e diminui, com isso, a fosforilao e ativao de protenas quinase e canais de clcio, por exemplo, ocorre um aumento da liberao do neurotransmissor pela inibio do inibidor da exocitose. (Hang & Dale)

A contribuio dos antidepressivos tricclicos para a elevao do humor e uma atividade comportamental se deve pela dessensibilizao dos

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 90

auto-receptores de dopamina D2. H evidencias de que isso ocorra indiretamente prosencfalo. ao potencializar os mecanismos dopaminrgicos do

(GOODMAN)

Esse efeito de inibio da recaptao no o nico dessa classe de frmacos, que tambm possuem ao com interaes variveis com receptores e adrenrgicos; muscarnicos (colinrgicos); histaminrgicos e, mais raramente, dopaminrgicos (Tabela 3). Normalmente, a maioria dos ADTS apresentam afinidade pelo menos moderada e seletiva pelos receptores -1, afinidade menor pelos -2 e praticamente nenhuma afinidade pelos receptores . Todos esses efeitos esto ligados com a atividade ps-sinptica e variam de acordo com o sistema

neurotransmissor envolvido. Entretanto, essas aes no se correlacionam necessariamente com efeito antidepressivo, mas com efeitos colaterais. (Tabela 4)

O mecanismo de ao exato no foi completamente esclarecido, mas sabe-se que os ADTs promovem agudamente aumento na eficincia da transmisso monoaminrgica e, possivelmente, GABArgica, envolvendo os sistemas noradrenrgico e serotoninrgico atravs do aumento na concentrao sinptica de norepinefrina e serotonina por bloqueio dos transportadores que seriam responsveis pela receptao dos mesmos na fenda. Alm disso, a demora para o inicio da ao antidepressiva desse mecanismo agudo dos frmacos tambm no foi totalmente explicada. Cronicamente, por sua vez, os ADTs dessensibilizam receptores beta-1 adrenrgicos, serotonrgicos 5-HT2 e ,provavelmente, os 5-HT1A no sistema nervoso central e, com isso, alteram: AMP cclico, clcio, diacilglicerol e fosfolipdios que estimulam a fosforilao de quinases proticas, as quais poderiam estar envolvidas na sntese de catecolaminas. A ligao de protena G a receptores subseqentemente dessensibilizados

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pode estar aumentada, exercendo ao reguladora no receptor e alguns hormnios (Estradiol e progesterona, por exemplo) so substncias tambm implicadas na alterao da sensibilidade ou no nmero de receptores imipramina pelos ADTs, interferindo ao na capacidade de ligao da

hipotlamo.

Alm disso, foram observadas outras alteraes em resposta ao tratamento prolongado dessa classe de antidepressivos. Dentre elas, encontra-se uma alterao na sensibilidade dos receptores muscarinicos e tambm uma reduo dos receptores Gama-aminobutirico (GABAb) e provavelmente dos receptores de glutamato NMDA. Foi encontrado um ganho liquido de AMPciclico e alteraes da atividade de algumas protenas quinases que atuam no citoesqueleto das clulas ; de algumas protenas estruturais que alteram o crescimento neuronal e tambm de fatores A ao nucleares antinevrlgica dos reguladores ADTs no est genticos. necessariamente

relacionada melhora da depresso. A analgesia pode ser mediada por ao antienurtica do hidrocloridro de imipramina no est estabelecida, mas acredita-se que esteja associada com o efeito anticolinrgico da imipramina. O efeito antiobsessivo da clomipramina talvez se correlacione com a inibio da recaptura de serotonina e conseqente subsensiblizao compensatria dos subtipos de receptores serotonrgicos. No transtorno do pnico, os estudos sugerem prejuzo no funcionamento do sistema nervoso autnomo, que causa liberao excessiva de norepinefrina do locus ceruleus. Pensa-se que os ADTs diminuam a taxa de disparo do locus ceruleus por regulao na funo de receptores a2 e b-adrenrgicos; no turnover de noradrenalina e mudanas na concentrao central de monoaminas, particularmente serotonina, alm do efeito direto ou indireto dos ADTs nos sistemas opiides endgenos. Na lcera pptica, os ADTs

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 92

so eficazes na melhora da dor e ajudam na cicatrizao completa pela sua capacidade de bloquear receptores H2 nas clulas parietais e pelo efeito sedativo e anticolinrgico. Na bulimia nervosa parece haver efeito independente da melhora da depresso. O mecanismo de ao envolvido na incontinncia urinria pode incluir atividade anticolinrgica, resultando no aumento da capacidade vesical, estimulao direta beta-adrenrgica e atividade agonista alfa- adrenrgica, resultando em aumento do tnus esfincteriano e tambm por bloqueio central de recaptao. Outras aes dos ADTs incluem efeito anticolinrgico perifrico e central devido potente e elevada afinidade de ligao por receptores muscarnicos; efeito sedativo pela forte afinidade de ligao por receptores histamina H1 e hipotenso ortosttica devida a bloqueio alfa-adrenrgico. Alm disto, os ADTs so agentes antiarrtmicos da classe 1A que, como a quinidina, em doses teraputicas diminuem moderadamente a conduo intraventricular e em doses elevadas podem causar bloqueio grave de conduo e arritmias ventriculares.

Farmacocintica: A absoro dos antidepressivos tricclicos de 100% pelo trato gastrointestinal quando a administrao oral. Entretanto, cerca de 55% a 80% metabolizada no fgado pelo efeito de primeira passagem, o que faz com que a dosagem seja mais seguramente estabelecida com doses nicas de ate o equivalente a 150g de imipramina. Entretanto, as doses altas dos tricclicos fortemente anticolinrgicos podem retardar a atividade gastrointestinal e o tempo de esvaziamento gstrico, podendo gerar uma absoro mais lenta ou errtica e possivelmente complicando o tratamento

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 93

da dose excessiva. Cabe ressaltar que, em situaes especiais, como de pacientes com anorecis e gravemente deprimidos, que podem recusar a medicao oral, pode ser feita a administrao intramuscular de alguns dos ADTs, principalmente amitriptilina e clomipramina. As concentraes sricas mximas so atingidas rapidamente, dentre 1 a 3 horas, por aminas tercirias e um pouco mais lentamente pelas aminas secundarias, levam 4 a 8 horas para atingir esse pico de concentrao. A correlao das concentraes sricas com os efeitos clnicos no esto estabelecidas para todos os frmacos, mas h a exceo de alguns tricclicos (Principalmente amitriptilina, desipramina, imipramina e nortriptilina) que possuem concentraes de cerca de 100 250 ng/ mL. Entretanto, sabe-se que podem ocorrer efeitos txicos em concentraes acima de 500 ng/mL e que nveis acima de 1 g/mL podem ser fatais. Uma vez absorvidos, esse frmacos distribuem-se amplamente, principalmente por possurem um carter altamente lipoflico. Com isso, concentram-se no miocrdio e em tecidos cerebrais, se ligando a protenas plasmticas e componentes teciduais. Isso lhes garante um grande volume aparente de distribuio, que pode atingir 10 a 50 l/Kg. Uma vez que se concentram no tecido cardaco, h uma contribuio para os elevados ricos cardiotxicos associados. A vida mdia de eliminao varivel (Por exemplo, imipramina de 4 a 34 horas, amitriptilina de 10 a 46, clomipramina de 17 a 37 e nortriptilina de 13 a 88) e o estado de equilbrio atingido em cerca de 5 dias. A farmacocintica pode variar entre os sexos e a concentrao pode diminuir antes da menstruao.

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A metabolizao desses ADTs principalmente heptica e, nesse rgo, sofrem uma oxidao por enzimas microssmicas e, em seqncia, so conjugados com acido glicurnico. A conjugao dos metabolitos de anel hidroxilado com acido glicurnico extingue qualquer atividade

biolgica remanescente, entretanto alguns metabolitos desmetilados de determinados ADTs so farmacologicamente ativos, podendo acumular no organismo. Essa glicuronidao feita por um sistema no-CYP, enquanto a oxidao depende da atividade de enzimas do sistema citocromo P450(CYP). A maioria dos frmacos sofre extensa oxidao pela isoenzima CYP1A2, enquanto outros (Citalopram, imipramina, o metabolito da trazodona e a nefazodona) so oxidados pela CYP2C19. Alm dessas duas enzimas microssomiais, h tambm a CYP2D6 e a CYP3A3/4, sendo que esta utiliza reaes de N-desalquilao e N-oxidao e as CYP 1A2 e 2D6 medeiam a hidroxilao aromtica.

A inativao e a eliminao da maioria dos antidepressivos ocorre durante vrios dias, com algumas excees. Os antidepressivos tricclicos com amina secundaria e os derivados de N-desmetilados dos inibidores da recaptao de serotonina apresentam meias vidas de eliminao cerca de 2 vezes maiores que a dos frmacos originais, sendo que a maioria dos tricclicos sofre eliminao entre 7 a 10 dias. Interaes Farmacolgicas:

Existem alguns antidepressivos que alm de servirem como substrato para metabolismo do sistema CYP, tambm podem inibir a depurao metablica de outros frmacos, o que pode gerar, algumas vezes, interaes farmacolgicas clinicamente significativas. Dentre estas, incluem- se a tendncia da fluvoxamina a aumentar as concentraes

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 95

circulantes

dos

benzodiazepnicos

metabolizados

oxidativamente,

da

clozapina, da teofilina e da varfarina. A fluoxetina pode potencializar os antidepressivos tricclicos e alguns antiarrtmicos com estreito ndice teraputico. A ligao dos antidepressivos tricclicos albumina plasmtica pode ser reduzida por competio com diversos frmacos, como a fenitona, acido acetilsaliclico, escopolamina e fenotiazinas. Isso pode aumentar a ao dos frmacos e reduzir a meia-vida dos mesmos. Alm disso, os barbitricos, alguns anticonvulsivantes (Principalmente a carbamazepina) e o fumo de cigarros podem aumentar o metabolismo heptico dos antidepressivos ao induzirem as enzimas CYP microssomiais hepticas. importante salientar que a atividade anticolinrgica dos ADTs podem ser somadas quelas dos antiparksonianos, dos antipsicticos de baixa potencia e outros compostos com atividade antimuscarinica, o que pode levar efeitos txicos. Essa classe de antidepressivos tambm pode impedir a ao anti-hipertensiva dos bloqueadores neuronais adrenrgicos , por um mecanismo semelhante ao do bloqueio dos efeitos de aminas indiretas, como a tiramina, e tambm pode bloquear a ao antihipertensiva centralmente mediada pela clonidina, j que, cronicamente, pode dessensibilizar os receptores alfa-2, local de ao deste frmaco.

Efeitos Colaterais:

O aparecimento de efeitos colaterais clinicamente significativos comum nos frmacos antidepressivos tricclicos. Estes exercem efeitos autnomos adversos em parte esto associados com seus efeitos antimuscarnicos relativamente potentes, podendo gerar: Ressecamento da

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 96

boca (Xerostomia), gosto azedo ou metlico, desconforto epigstrico, priso de ventre, tonteira, taquicardia, palpitaes, viso embaada (Pela acomodao deficiente, podendo aumentar o risco de glaucoma) e reteno urinaria. Alm disso, a ao muscarnica pode causar efeitos cognitivos. O mais comum o prejuzo da memria de curta durao e, em pacientes idosos e com dficits cognitivos preexistentes, esse efeito pode piorar sensivelmente o desempenho cognitivo. Em superdosagens, ADTs podem causar delrio, tambm mais freqente em idosos. (SCALCO,M.Z.) Podem ser observados, tambm, efeitos cardiovasculares, que so de extrema importncia para a limitao do uso dessa classe de frmacos. Os ADTs causam retardo da conduo cardaca intraventricular, levando a um aumento dos intervalos PR e QRS no eletrocardiograma.(DIMINUI A RESPOSTA BETA-1 PELA DESSENSIBILIZAO E, COMO H UM TONUS SIMPATICO FISIOLOGICO, A REDUO DA RESPOSTA A ESSA CONCENTRAO EFEITO DE DE ESTIMULAO DA MINIMA SIMPATICA PELA ser H UM

RETARDO As

CONDUO tambm

PREVALENCIA causadas em

PARASSIMPATICA)

arritmias

podem

superdosagens ou quando associados a outros antiarrtmicos. Isso ocorre por conta de uma ao semelhante aos antiarrtmicos de classe 1, como a quinidina, os quais bloqueiam os canais de sdio, atuando nas fases 1 e 4 da despolarizao cardaca e promovem:Aumento do limiar de

despolarizao, diminuio da velocidade de conduo(Aumenta intervalo PR e QRS), diminui o automatismo das fibras de Purkinje e aumenta a refratariedade. Ocorre tambm uma diminuio da corrente de potssio com conseqente depresso da fase 0, reduo acentuada da velocidade de conduo e prolongamento da repolarizao. (GOODMAN)

(SCALCO,M.Z.) Alm disso, os ADTs causam aumento da frequncia cardaca

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 97

sinusal em repouso por meio da ao anticolinrgica.Esse efeito, em situaes especficas, pode ser perigoso. Aumento da frequncia cardaca de repouso significa aumento do consumo de oxignio e do fluxo sanguneo coronrio, que, em coronariopatas, por exemplo, pode

desencadear isquemia cardaca. Na ausncia de cardiopatia, por sua vez, o principal problema associado a esses frmacos a hipotenso postural, explicado adiante. (GOODMAN)(SCALCO,M.Z.)

A excessiva estimulao adrenrgica pode gerar Tremor fino, de alta frequncia, em geral das extremidades superiores, e ocorre em at 10% dos pacientes. Alm disso, so observadas convulses em 0,5% a 0,7% dos casos, associadas a uso prolongado de altas doses em pacientes vulnerveis, sendo o ADT com maior risco para desencadear esse efeito colateral a maprotilina. As mioclonias ocorrem freqentemente, em at 40% dos pacientes, em geral nas primeiras semanas de tratamento e esses sintomas podem comprometer a aderncia ao tratamento ou causar complicaes Os receptores em pacientes neurolgicos. (SCALCO, M.Z.)

receptores -2, por sua vez, tambm apresentam autoprsinpticos, que limitam a atividade de neurnios

noradrenrgicos. Os mecanismos desses auto receptores o de reduzirem a sntese de norepinefrina atravs da etapa que limita a velocidade da enzima tirosinoidroxilase por meio da atenuao da fosforilao da mesma , j que h menos AMPciclico e no h ativao das protenas quinases, como a PKA. Isso ocorre pois esse auto-receptor -2 atua associado protena Gi, que inativa a adenilil ciclase, diminuindo a concentrao de AMPciclico. Como dito anteriormente, pode ocorrer uma dessensibilizao deses receptores, diminuindo a funo dos mesmos e, com isso, aumentando a liberao de noradrenalina na fenda sinptica. A inibio dos receptores beta adrenergicos tem pequena

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 98

probabilidade de contribuir de modo direto para os efeitos de elevao do humor, visto que os bloqueadores tendem a induzir ou a agravar a depresso em indivduos vulnerveis. Entretanto, a perda das influencias inibitrias -adrenergicas sobre os neurnio serotoninrgicos pode

potencializar a liberao de serotonina e, assim, aumentar a concentrao da mesma e contribuir, indiretamente, para a potencializao dos efeitos antidepressivos.

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 99

Tabela 3- Efeito dos antidepressivos no bloqueio de receptores (MORENO, 1999)

Tabela (MORENO,

4-

Efeitos

colaterais

especficos

para

os

receptores 1999)

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 100

Os receptores alfa-1, por sua vez, tem funo mais relevante nos vasos, nos quais estimula a vasoconstrico por meio de um mecanismo acoplado protena Gq, que aumenta a concentrao de Ca++ no final de sua via metablica e, com isso, aumenta a contrao da musculatura lisa vascular. Como os frmacos antidepressivos tricclicos antagonizam esse receptor, ocorre uma vasodilatao, que causa o efeito colateral de hipotenso postural, tonteiras e outros j citados. Essa hipotenso ortosttica o efeito colateral mais perigoso devido imprevisibilidade, pois no dose-dependente e por possuir um potencial para causar consequncias como: quedas, sncopes, infarto do miocrdio ou acidentes vasculares cerebrais. Em pacientes com outros fatores causando hipotenso ortosttica, como os com insuficincia cardaca grave ou que usam vrias medicaes hipotensoras, esse efeito pode ser potencializado. A dessensibilizao dos receptores histaminrgicos causa,

principalmente, efeitos colaterais centrais de sonolncia e sedao. Isso ocorre por conta da inibio desse receptor no crtex cerebral, que recebe neurnios histaminrgicos do ncleo tuberomamilar (TMN), estimulando a viglia. Como a ao deste est impedida, no h estimulao do crtex e o paciente entra em sonolncia. Alm disso, os neurnios histaminrgicos no conseguem inibir o ncleo pr-optico ventrolateral (VLPO) e, com isso, este continua a inibir o TMN. A fadiga e a fraqueza, por sua vez, so atribuveis aos efeitos centrais, particularmente das aminas tercirias e da mirtazapina, que exercem potentes efeitos anti-histaminicos.

Outro risco associado aos ADTs a mudana, algumas vezes sbita, da depresso para a excitao hipomaniaca ou manaca, isso ocorre pelo excesso Durante a de gestao Nora possvel utilizar e ADTs, 5-HT. evitando-se

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 101

preferencialmente no primeiro trimestre. A Amitriptilina, clomipramina, desipramina e nortriptilina so antidepressivos que em estudos de reproduo em animais mostraram algum efeito adverso no feto e com os quais no h estudos adequados e bem controlados em humanos. Contudo, no h relatos de associao significativa entre ADTs e malformaes congnitas descritos at o momento, mesmo no primeiro trimestre. Os ADTs devem ser suspensos duas semanas antes do parto, a fim de evitar problemas cardacos, irritabilidade, desconforto respiratrio, espasmos musculares, convulses ou reteno urinria em neonatos. Mulheres lactantes podem tomar ADTs, preferencialmente

imipramina e amitriptilina, mas tambm nortriptilina e clomipramina. A maprotilina deve ser evitada pela sua meia-vida longa. Entretanto, sabe-se que a maioria dos antidepressivo e o ltio, um composto capaz de potencializar os ADTs, so secretados no leite materno, mesmo em pequenas quantidades, e a segunrana do uso desses frmacos em lactentes ainda no est estabelecida.

Cabe lembrar que existem efeitos colaterais que podem ser confundidos com a prpria depresso, dentre eles esto: O ganho de peso, associado ou no preferncia por carboidratos, principalmente com amitriptilina e imipramina e algumas disfunes sexuais (reduo da libido, retardo ou inibio ejaculatria e inibio do orgasmo).

Alm de todos esses efeitos adversos, deve-se estar atento s doses de antidepressivos tricclicos utilizada, visto que doses excessivas agudas potencialmente fatal. Para isso no ocorrer deve ser respeitada a dose teraputica de cada farmaco especifico.

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 102

GOODMAN

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 103

Usos

Teraputicos:

Alm de seu uso no tratamento da depresso, os antidepressivos tricclicos possuem ampla utilizao em outros distrbios psiquitricos que podem ou no estar relacionados com os disturbios de humor.

Existem aplicaes de supresso rpida, porem temporria, da enurese em crianas e em idosos, provavelmente pela ao desses frmacos na dessensibilizao dos receptores colinrgicos, o que diminui a estimulao da mico feita pela acetilcolina no sistema genito-urinario. Essa ao desencadeada pelo uso de nortriptilina e, principalmente, de imipramina, que so eficazes em doses baixas.

Os ADTs tambm so utilizados em distrbios de dficit de atenohiperatividade em crianas e adultos, sendo a imipramina, desipramina e nortriptilina os frmacos mais eficazes. Com isso, h uma melhora mais duradoura e continua dos sintomas desse distrbio quando comparada aos farmacos estimulantes e no ocorrem os tiques ou outros movimentos anormais que so, algumas vezes, associados com os estimulantes. H indcios que a desipramina e a nortriptilina podem tratar efetivamente o distrbio do tique que surgem pelo uso de estimulantes ou, at mesmo, os que aparecem devido a distrbios de ateno e sndrome de Tourette. (GOODMAN) Pode haver analgesia mediada por mudanas na concentrao central de monoaminas, principalmente da serotonina, alm do efeito direto ou indireto dos ADTs nos sistemas opiides endgenos.(AUMENTO DA NORA NA VIA DESCENDENTE ATIVA A SUBSTANCIA GELETINOSA A ATIVAR OS RECEPTORES ENCEFALINERGICOS, QUE LIBERAM A

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 104

ENCEFALINA E, CONSEQUENTEMENTE FECHAM O PORTAL DA DOR). Na lcera pptica, os ADTs so eficazes na melhora da dor e ajudam na cicatrizao completa pela sua capacidade de bloquear receptores H2 nas clulas parietais e pelo efeito sedativo e anticolinrgico. Com isso, h menos liberao de acido clordrico pelas clulas parietais e grande ao no tratamento da ulcera, j que esse receptor, que acoplado protena Gs aumentaria os nveis intracelulares de AMPciclico, que o principal segundo mensageiro na estimulao da produo e liberao de HCL.

Contra-Indicaes: Os ADTs esto contra-indicados no glaucoma de ngulo fechado, por conte de seus efeitos anti-colinergicos, que podem agravar um glaucoma j existente Efeitos ou na retardar conduo o tratamento normalmente do no mesmo. apresentam

cardaca

significado clnico, mas os ADTs so contra-indicados em bloqueios de ramo esquerdo, bloqueio AV total, alteraes na conduo intracardaca e infarto agudo do miocrdio, associado tanto ao antagonismo de receptores adrenrgicos e colinrgicos quanto por sua funo semelhante aos antiarrtmicos da Classe 1.

Deve haver cuidado especial no termino do uso desses frmacos que, se ocorrer de forma abrupta, principalmente aps um uso prolongado, pode levar a uma sndrome de abstinncia que ocorre nas primeiras 48hs da interrupo, sendo comum em apenas alguns pacientes. Clinicamente a sndrome se caracteriza por sintomas de mal-estar geral, alteraes gastrintestinais (nuseas, vmitos, diarria), ansiedade, irritabilidade, insnia, sonhos vvidos, movimentos parkinsonianos ou acatisia. Podem ocorrer ataques de pnico, arritmias cardacas, delirium e menos

freqentemente agitao. Esses sintomas podem estar relacionados a um

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 105

efeito

rebote

de

hiperatividade

colinrgica.

Frmacos Especficos:

A)Imipramina - importante destacar que frmacos como a imipramina possui um produto ativo, a desipramina, aps o seu metabolismo. A biotransformao de ambos os compostos ocorre, em geral, por oxidaao em metabolitos 2hidroxi, que retem alguma capacidade de bloquear a captao de aminas e podem ter efeitos depressores cardacos particularmente proeminentes, podendo gerar efeitos colaterais importantes.

B)Amitriptilina Farmacocintica- seu principal produto desmetilado a nortriptilina, que um metabolito 10-hidroxi (Sofre oxidao na posio 10). Estes metabolitos podem possuir certa atividade biolgica, mas so, normalmente, menos cardiotoxicos que os metabolitos 2-hidroxi da imipramina e desipramina.

III) Antidepressivos atpicos IV) Usos teraputicos Alm do emprego na sndrome da depresso maior em adultos, os antidepressivos encontram ampla utilidade em outros distrbios

psiquitricos, que podem ou no estar relacionados psicobiolgicamente com distrbios do humor.

Intervenes farmacolgicas para controle das alteraes neuroqumicas no quadro da depresso 106

Uma aplicao atual inclui a supresso rpida, porm temporria, da enurese em crianas e pacientes geritricos atravs de mecanismos incertos. A imipramina e a nortriptilina se mostraram eficazes nesta funo. No caso de distrbios afetivos maiores em crianas, os

antidepressivos tem sido cada vez mais utilizados. Os antidepressivos tricclicos, entretanto, possuem uma falta de eficcia inexplicvel neste grupo etrio, assim como os inibidores da recaptao de serotonina. Os antidepressivos tambm so utilizados em distrbios de dficit de ateno-hiperatividade em crianas e adultos. Neste caso, a

imipramina, desipramina, nortriptilina e inibidores seletivos mais recentes demonstraram eficincia. Esses frmacos tendem a proporcionar uma melhora mais duradoura e contnua dos sintomas, quando comparados aos estimulantes. Alm disso, no induzem os tiques ou outros movimentos anormais algumas vezes associados ao uso de estimulantes. Em distrbios de ansiedade graves, incluindo sndrome do pnicoagorafobia, distrbio de ansiedade generalizado, fobia social e distrbio obsessivo-compulsivo, os antidepressivos constituem a principal escolha de tratamento. Para os distrbios do pnico, os antidepressivos tricclicos, inibidores da MAO e inibidores da recaptao de serotonina so eficazes. Nos distrbios obesessivo-compulsivos, assim como em sndromes

relacionadas ao descontrole de impulsos e preocupaes obsessivas (bulimia nervosa e distrbio dismrfico do corpo, por exemplo), os inibidores da recaptao de serotonina constituem importantes agentes de escolha. Alm disso, os antidepressivos, principalmente os inibidores da recaptao de serotonina, tambm so empregados no controle do

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distrbio

de

estresse

ps-traumtico,

caracterizado

por

ansiedade,

sobressaltos, lembranas dolorosas dos eventos traumticos e distrbios de sono. Outros distrbios psicossomticos podem responder, pelo menos parcialmente, ao tratamento com antidepressivos tricclicos, inibidores da MAO ou da recaptao de serotonina. Esses distrbios incluem dores crnicas (sndrome neuroptica diabtica e outras sndromes neuropticas perifricas), fibromialgia, lcera pptica e sndrome do clon irritvel, fadiga crnica, cataplexia, tiques, enxaqueca e apnia do sono.

Antidepressivos atpicos Os antidepressivos que atuam em serotonina e noradrenalina j so conhecidos em psiquiatria desde a descoberta da imipramina, por Kuhn em 1957. As primeiras drogas antidepressivas comearam a ser utilizadas nos meados da dcada de 60 (antidepressivos tricclicos), com altos ndices de eficcia, porm com vrios efeitos adversos, uma vez que os tricclicos atuam alem da serotonina e noradrenalina, em receptores muscarinicos, histaminicos e alfa-adrenergicos, alem de outros de menor intensidade.

Os antidepressivos atpicos so frmacos que no

podem ser

caracterizados como tricclicos, inibidores da monoaminooxidase ou inibidores da recaptao de serotonina. Alguns elevam a transmisso noradrenrgica, atravs de ao antagonista nos receptores alfa-2 pr-

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sinpticos no SNC da serotonina por interao com receptores 5-HTA2 e 5HT3. A atividade antagonista nos receptores histaminrgicos responsvel por seus efeitos sedativos, embora no possua nenhuma atividade anticolinrgica. Com sua atuao ocorre aumento de neurotransmissores na fenda sinptica atravs da inibio da recaptao pr-sinptica serotoninrgica, noradrenrgica, dopaminrgica, podendo ter s uma destas funes como coexistir as trs ao mesmo tempo; porm ainda predominante a funo serotoningica. Existem alguns antidepressivos atpicos que aumentam a

transmisso noradrenrgica, atravs do antagonismo de receptores 2 prsinpticos no SNC, modulando tambm a funo central da serotonina atravs da interao com receptores 5-HT 2 e 5-HT 3 , como ocorre, por exemplo, na mirtazapina, que um frmaco caracterizado como atpico. Existem outros frmacos considerados atpicos que so inibidores da recaptao de serotonina e noradrenalina(ou antidepressivos de ao Dual) porm alguns desse grupo bloqueiam tambm a recaptao de dopamina. Algumas dessas drogas reduzem a sensibilidade dos receptores beta-adrenrgicos, o que pode sugere um incio de efeito clnico mais rpido do que o esperado. Tambm podemos encontrar, neste grupo, frmacos que atuam como inibidores da recaptao da noradrenalina. Atpicos, como a tianeptina, embora seja serotoninrgica, no inibem a recaptao da serotonina pr-sinptico, mas, induzem sua recaptao pelos neurnios do crtex, do hipocampo e do sistema lmbico. Em 1986, com o lanamento da Fluoxetina, foi inaugurada a era das smart drugs, que substancias mais especificas, mais limpas, que

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apresentam menos efeitos adversos e so mais bem toleradas pelo paciente, aumentando a aderncia ao tratamento. Por atuar especialmente na serotonina, este tipo de antidepressivos deixava a descoberto uma srie de pacietnes que apresentavam

sintomatologia mais severa, que no respondiam satisfatoriamente s drogas que inibiam apenas a recaptao deste neurotransmissor. Devido a estes motivos, no incio da dcada de 90, esta nova classe de drogas antidepressivas foi desenvolvida, com muito maior especificidade, em virtude de atuarem quase que exclusivamente sobre a Serotonina e Noradrenalina. Da o nome Dual para design-las. Como apresentam um mecanismo dual, conseguem sua ao antidepressiva de forma muito mais intensa, com muito boa resposta, comparvel dos antidepressivos tricclicos e; ao no atuarem de forma significativa em outros sistemas, apresentam muito menos efeitos

adversos, tornando-se as substancias que favorecem a aderncia dos pacientes aos tratamentos de longa durao, como os transtornos depressivos exigem.

Frmacos: VENLAFAXINA Mecanismo de ao: A venlafaxina um frmaco antidepressivo dom uma estrutura qumica totalmente diferente da dos tricclicos clssicos, tetracclicos e outros agentes conhecidos. Quimicamente denomina-se 1-2dimetilamino-1-

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4metoxifenil-ciclohexano e, comercialmente, conhecida como Efexor. Seu mecanismo de ao lembra o de outros antidepressivos conhecidos, j que est diretamente associado potenciao da atividade neurotransmissoras no sistema nervoso central. A venlafaxina e seu metablito ativo Odesmetilvenlafaxina (ODV) so inibidores seletivos da recaptao de serotonina e noradrenalina (ISRSNs), e apresentam fraca atividade como inibidores da recaptao de dopamina (clinicamente significativo apenas com doses elevadas). A potncia da inibio de recaptura de serotonina algo superior de recaptura de noradrenalina, ocorrendo em doses inferiores. A venlafaxina e o ODV no apresentam afinidade por receptores adrenrgicos alfa-1, receptores muscarnicos ou histamnicos e tambm no inibem a monoamino-oxidase. Alteram a sensibilidade de receptores beta-adrenrgicos aps dose nica, diferente de outros antidepressivos que levam dessensibilizao desses receptores aps doses repetidas. age sobre a noradrenalina e a dopamina, mesmo assim, no exerce esta ao sobre os receptores muscarnicos, histaminrgicos ou alfa-

adrenrgicos Farmacocintica: A venlafaxina rapidamente absorvida, sua biodisponibinidade de 45%, e a ingesto com alimentos retarda, porm no compromete sua absoro. A liberao da venlafaxina da formulao de liberao

prolongada (XR) controlada pela membrana e independe do pH. Embora a absoro da formulao de liberao prolongada ocorra em ritmo mais lento e em concentraes plasmticas inferiores, o total absorvido o mesmo. A ligao proteica moderada (cerca de 30% para a venlafaxina e 40% para o ODV). A venlafaxina sofre metabolizao heptica com importante efeito de primeira passagem. O ODV formado por 0-

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desmetilao pela isoenzima 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). Estudos in vitro evidenciam o envolvimento do CYP3A4 na metabolizao da

venlafaxina na N-desmetil-venlafaxina (menos ativo que o ODV). Efeitos colaterais: Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados com o uso da venlafaxina so: nuseas, tonturas, sonolncia; com doses acima de 225 mg/dia podem aparecer sintomas como hipertenso, sudorese abundante, tremores. 14 A hipertenso aparece como resultado da inibio da

recaptao de noradrenalina, desenvolvendo-se em cerca de 3% dos pacientes que fazem uso de 100 mg/dia; 5% dos pacientes em uso de doses entre 101 e 200 mg/dia; 7% dos pacientes em uso de doses entre 201 e 300 mg/dia; e 13% dos pacientes em uso de doses acima de 300 mg/dia. Porm, em menos de 1% dos pacientes o tratamento deve ser interrompido por este motivo. 9 A magnitude do aumento nos nveis da presso arterial de 2 mm/Hg com doses de 225 mg/dia e de 7,5 mm/Hg com doses de 375 mg/dia. O tratamento da hipertenso, quando necessrio, inclui o uso de drogas antidepressivas. 14 Os efeitos colaterais na esfera sexual aparentam ser dose-dependentes e parece no haver desenvolvimento de tolerncia. Podem ser relatados diminuio da libido, anorgasmia, retardo ejaculatrio e impotncia. 9 Cuidados a considerar em casos especiais: No h estudos controlados em gestantes. Estudos com ratos e coelhos empregando doses superiores s teraputicas em at 12 vezes no evidenciaram efeitos teratognicos. No se sabe se a venlafaxina excretada no leite materno, porm no foram relatados problemas a este respeito. O uso em pacientes com doenas cardiovasculaes e hipertenso

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deve ser bem avaliado, uma vez que a induo de elevao nos nveis da presso arterial ou a hipotenso postural podem agravar condies prexistentes. O metabolismo da venlafaxina est alterado em pacientes com comprometimento heptico e deve-se considerar reduo nas doses em at 50% no caso de comprometimento heptico grave ou moderado. A excreo da venlafaxina renal. pode ser alterada em pacientes leve com ou

comprometimento

Pacientes

com

comprometimento

moderado devem receber 25% a 50% da dose. Pacientes em hemodilise devem receber 50% da dose, que deve ser administrada aps a sesso de dilise.

Interaes medicamentosas

MIRTAZAPINA Mecanismo de ao: A ao da mirtazapina se d atravs do aumento da atividade noradrenrgica e serotonrgica central. A mirtazapina um antagonista de auto e hetero-receptores alfa-2 adrenrgicos pr-sinpticos e antagonista 5-HT2 e 5-HT3 ps-sinptico. Apresenta fraca afinidade pelos receptores 5-HT1a e 5-HT1b ps-sinpticos. Sua afinidade pelos receptores

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histamnicos H1 explica o efeito sedativo. Apresenta fraca atividade por receptores muscarnicos e dopaminrgicos. 15,22 Farmacocintica: A mirtazapina bem absorvida pelo trato gastrintestinal, porm devido ao metabolismo de primeira passagem sua biodisponibilidade de 50%. Apresenta alta ligao a protenas plasmticas (85%). Os picos plasmticos so atingidos em cerca de duas horas e o estado de equilbrio em cinco dias, apresentando relao linear com a dose ingerida. A mirtazapina sofre metabolizao heptica, principalmente desmetilao e hidroxilao seguida de conjugao ao cido glucurnico. Seus metablitos so ativos, encontrados em nveis baixos. A meia-vida de eliminao de 20 a 40 horas (mais longa em mulheres de todas as idades). Os metablitos so eliminados na urina (75%) e nas fezes (15%). 9,22 Efeitos colaterais: A mirtazapina apresenta boa tolerabilidade. Os efeitos colaterais mais freqentemente relatados so: sedao excessiva, ganho de peso (principalmente com o uso de doses baixas), boca seca, edema, obstipao intestinal, dispnia. Em estudos clnicos realizados antes de seu lanamento observou-se a ocorrncia de 2 casos (entre 2.796 pacientes) de agranulocitose reversvel e de um caso de neutropenia grave tambm reversvel. 22 Sugere-se que a mirtazapina seja suspensa em pacientes que apresentarem febre ou outros sinais de infeco e tiverem baixa contagem de leuccitos.

Interaes medicamentosas:

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MILNACIPRANO um antidepressivo relativamente recente e que apresenta a propriedade de inibir a recaptao da serotonina e da noradrenalina de forma equivalente. Apresenta menores efeitos anticolinrgicos e segurana para pacientes cardiopatas devido baixa influncia no ritmo cardaco. O milnociprano no apresenta afinidade pelos receptores muscarnicos, dopamnicos e histamnicos proporcionando poucos efeitos colaterais e no provocando sedao dos pacientes. Os efeitos colaterais mais comuns so vertigem, sudorese, sensao de calor repentina, ansiedade. Nuseas, vmitos, boca seca e constipao tambm podem ocorrer, embora em menor frequncia

(Goodman & Gilman, 2006). Caractersticas qumicas e farmacolgicas : O milnaciprano um inibidor no seletivo de recaptao de serotonina e noradrenalina (IRSN). Ao contrrio dos antidepressivos tricclicos, o milnaciprano no tem afinidade por receptores colinrgicos (muscarnicos), a1-adrenrgicos ou histaminrgicos H1. O milnaciprano tambm no tem afinidade por receptores dopaminrgicos D1 e D2 ou

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receptores benzodiazepnicos e opiides. Dados pr-clnicos de segurana indicam, em ingesto repetida, o fgado como rgo alvo em todas as espcies animais estudadas. Os primeiros efeitos txicos observados aparecem em doses elevadas, aproximadamente 10 vezes a dose teraputica em humanos e so reversveis. Em humanos, a dose teraputica e as concentraes plasmticas do milnaciprano produzem, consistentemente, um nvel de inibio de 50% a 90% da recaptao de noradrenalina e serotonina. O milnaciprano no induz modificaes de repolarizao ou conduo cardacas e tem pouco efeito sedativo. Farmacocintica:

O milnaciprano bem absorvido aps administrao por via oral. Sua biodisponibilidade da ordem de 85%, no sendo modificada pela alimentao. A concentrao plasmtica mxima (Cmx) atingida por volta de 2 horas (Tmx) aps a ingesto oral.

Esta concentrao da ordem de 120 ng/ml aps uma ingesto nica de 50 mg. O aumento da concentrao plasmtica proporcional dose at a concentrao de 200 mg por dose. Aps ingestes repetidas, o nvel plasmtico do estado de equilbrio atingido em 2 a 3 dias.

A variao individual pequena.

DULOXETINA um antidepressivo de ao rpida (age na primeira semana de tratamento). Pertence a uma classe de drogas conhecidas como duplos inibidores de recaptao, pois afeta a recaptao de dois

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neurotransmissores ao invs de um, sendo eles a Serotonina e a Noradrenalina (Goodman & Gilman, 2006). NEFAZODONA O seu efeito antidepressivo decorre do bloqueio da

neurotransmisso seratoninrgica por competio com os receptores de tipo II da serotonina (5HT) e por um bloqueio parcial leve na

neurotransmisso alfa-adrenrgica. No apresenta efeitos anticolinrgicos e nem anti-histamnicos.

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CONCLUSO

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Os transtornos depressivos so altamente prevalentes, tendem a afetar adultos jovens e apresentam um curso episdico ou crnico. So geralmente mais comuns em mulheres e em pessoas com menores rendas e nveis de escolaridade, e esto associados a uma alta utilizao de servios de sade.

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