emergncias oncolgicas

Urgncias metablicas no paciente oncolgico

Divulgao

Introduo

O
Simone Maradei

S PACIENTES COM NEOPLASIAS ESTO SUJEITOS

A DESENVOLVER VRIAS COMPLICAES METABLICAS QUE REQUEREM IMEDIATA AVALIAO

* Hematologista do Centro de Tratamento Oncolgico (CENTRON) e do Centro de Transplante de Medula ssea (CEMO) INCA Contato: simaradei@gmail.com
Divulgao

e tratamento. Entre as principais situaes metablicas que exigem rpida ateno, encontramos a hipercalcemia, a hiponatremia e a sndrome de lise tumoral. Com o aumento da incidncia de cncer na populao em geral e com a melhora da terapia antineoplsica, os pacientes passaram a ter maior sobrevida e essas emergncias ocorrem com mais frequncia. Por isso, os mdicos devem ser capazes de reconhecer prontamente essas condies clnicas para que o tratamento seja iniciado antes que os sintomas se agravem.

Hipercalcemia
A hipercalcemia relativamente comum em pacientes com cncer, ocorrendo em aproximadamente 20% a 30% dos casos durante o curso da doena. Ocorre em pacientes com tumores slidos, bem como nas neoplasias hematolgicas. Os cnceres mais comuns associados com hipercalcemia so mama, pulmo e mieloma mltiplo. A ocorrncia de hipercalcemia no curso de neoplasias tem um impacto prognstico desfavorvel na grande maioria dos casos. A hipercalcemia nesses pacientes ocorre em virtude do aumento da reabsoro ssea e da liberao de clcio dos ossos. H quatro principais mecanismos pelos quais isso pode ocorrer: (1) metstases osteolticas com liberao local de citocinas (incluindo fatores de ativao dos osteoclastos); (2) tumor que secreta protenas relacionadas ao hormnio da paratireoide (PTHrP); (3) tumor com produo de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol); e (4) produo ectpica do PTH. As metstases osteolticas representam cerca de 20% dos casos de hipercalcemia secundria ao cncer. A induo de ostelise local por clulas tu-

Leonardo Javier Arcuri

* Hematologista do Centro de Tratamento Oncolgico (CENTRON) e do Centro de Transplante de Medula ssea (CEMO) INCA Contato: leonardojavier@gmail.com

Daniel Tabak
* Hematologista-oncologista; diretor mdico do Centro de Tratamento Oncolgico (CENTRON); membro titular da Academia Nacional de Medicina Contato: dantabak@terra.com.br

morais comum em alguns tumores slidos que so metastticos ao osso e no mieloma mltiplo, sendo menos frequente nos linfomas e na leucemia. O tumor slido que geralmente produz hipercalcemia por esse mecanismo o cncer de mama. A destruio ssea observada nas metstases osteolticas mediada principalmente pelos osteoclastos e no um efeito direto das clulas tumorais. As citocinas como IL-1 e TNF tm uma participao importante nesse processo, pois aceleram a transformao de precursores de osteoclastos em osteoclastos maduros. O segundo tipo a hipercalcemia humoral maligna (HHM), causada pela secreo do PTHrP na circulao sistmica pelas clulas tumorais. a causa mais comum de hipercalcemia em pacientes com tumores slidos no metastticos e em alguns pacientes com linfoma no-Hodgkin. Essa condio responsvel por at 80% dos pacientes oncolgicos com hipercalcemia. Os tumores que mais comumente causam HHM so carcinomas de clulas escamosas (pulmo, cabea e pescoo e colo uterino), carcinoma renal, de bexiga e endomtrio. O PTHrP tem propriedades hipercalcemiantes pois atua de forma semelhante ao PTH, aumentando a reabsoro ssea (maior atividade osteoclstica) nos rins, promovendo fosfatria. O PTHrP produzido localmente aumenta a expresso do receptor ativador do fator nuclear kappa B ligante (RANKL) no osso. O RANKL contribui para o desenvolvimento de hipercalcemia pela ligao ao receptor ativador do fator nuclear kappa B (RANK) sobre a superfcie de precursores dos osteoclastos. Os resultados da interao RANKL/RANK promovem ativao, migrao, diferenciao e fuso de clulas hematopoiticas da linhagem dos osteoclastos para iniciar o processo de reabsoro. Alm disso, citocinas como IL-6, IL-8, IL-1 e VEGF so secretadas por clulas do cncer de mama e podem contribuir para os efeitos do PTHrP na reabsoro ssea.

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O terceiro tipo est relacionado ao aumento da produo de 1,25dihidroxivitamina D (calcitriol). Essa a causa de quase todos os casos de hipercalcemia em linfoma de Hodgkin e aproximadamente um tero dos casos de linfoma no-Hodgkin. Tambm tem sido descrita em pacientes com disgerminoma de ovrio. Em indivduos normais, a converso de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) em 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol, o metablito mais ativo da vitamina D) ocorre atravs de uma 1-hidroxilase no rim que est sob o controle fisiolgico do hormnio da paratireoide (PTH). A alta concentrao srica de fosfato pode alterar esse controle. A hipercalcemia deve suprimir a liberao de PTH e, portanto, a produo de 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 D). O aumento da absoro de clcio no intestino induzida pela alta concentrao srica de 1,25 D a anormalidade primria. O quarto tipo est associado produo ectpica de PTH (e no PTH-rp). uma condio rara, havendo poucos casos descritos na literatura. Alguns tumores como rabdomiossarcoma metasttico, carcinoma papilfero de tireoide e carcinoma de pulmo podem ocasionar hipercalcemia em virtude dessa produo ectpica. Quadro clnico Dependendo da severidade e da rapidez de instalao, os pacientes com hipercalcemia podem apresentar graus variados de sinais e sintomas. Os sintomas da hipercalcemia incluem anorexia, nusea, vmito, constipao e poliria. Os sintomas relacionados ao sistema nervoso central predominam, tais como progressivo declnio da capacidade cognitiva, estupor e coma. As alteraes na funo renal (incapacidade de concentrar a urina, acarretando poliria) e no trato gastrointestinal (anorexia, nuseas e vmitos) corroboram para a desidratao e agravam a hipercalcemia. Alteraes no aparelho cardiovascular, como hipertenso, bradicardia, encurtamento do intervalo QT, bloqueio AV, assim como fraqueza muscular, dores sseas e artralgias, fazem parte do quadro. Em geral, as complicaes neurolgicas e renais so proporcionais ao grau da hipercalcemia. Diagnstico O diagnstico da hipercalcemia geralmente feito atravs da dosagem do clcio srico total. Porm, esse mtodo pode sofrer interferncias que levam ao diagnstico de resultados falso-positivos e negativos. Na presena de hipoalbuminemia, podemos ter nveis falsamente baixos, e o valor do clcio deve ser corrigido. Por outro lado, alguns raros mielomas mltiplos produzem imunoglobulinas ligadoras de clcio, e teremos clcio total superestimado. Assim, em alguns casos seria melhor considerar o clcio ionizado. Adota-se, atualmente, que a elevao de clcio at 12 mg/dl corresponde a uma al-

terao leve, cuja avaliao deve ser feita em ambulatrio. Nveis de clcio plasmtico entre 12-14 mg/dl configuram uma elevao moderada de clcio, e acima de 14 mg/dl correspondem a hipercalcemia grave, que se associa a um quadro amplo de manifestaes clnicas. Essa situao configura, em geral, uma urgncia mdica, e o seu pronto reconhecimento e tratamento implicam em reduo acentuada de morbimortalidade. A dosagem de PTH-rP circulante s necessria quando a origem da hipercalcemia no pode ser definida com base nos exames clnicos. Da mesma forma, a dosagem de 1,25 dihidroxivitamina D ter valor na presena de linfomas e outros raros tumores que produzem essa vitamina. A radiografia do esqueleto muito til nos casos de mieloma, enquanto a cintigrafia ssea auxiliar na identificao das metstases nos demais tumores. Deve-se suspeitar de hipercalcemia humoral em qualquer paciente com um tumor slido na ausncia de metstases sseas. E tambm em pacientes com hipercalcemia de outra forma inexplicvel, que apresentam uma concentrao baixa de PTH no soro. Nveis de PTH inapropriadamente normais/altos em um paciente que sabidamente tem cncer nos remetem pesquisa de hiperparatireoidismo primrio ou a mais um raro caso em que o PTH produzido pela neoplasia. O diagnstico de hipercalcemia humoral maligna (HHM) pode ser confirmado ao se demonstrar uma alta concentrao srica de PTHrP. Essa alta concentrao est presente na maioria dos pacientes com tumores slidos hipercalcmicos. As concentraes sricas de PTHrP so baixas (indetectvel na maioria dos ensaios) em pacientes com hiperparatiroidismo primrio e em indivduos normais. Alm de sua importncia diagnstica, os nveis sricos de PTHrP em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor podem fornecer informaes sobre o prognstico. Pacientes com hipercalcemia induzida por PTHrP relacionados ao cncer normalmente tm doena avanada e um mau prognstico. Tratamento O tratamento definitivo da hipercalcemia em pacientes com neoplasia requer o tratamento da doena de base e deve ser institudo logo que possvel. Alm disso, necessria a correo da desidratao e dos distrbios metablicos. O tratamento baseia-se em: 1. Medidas gerais: Remover o clcio da alimentao parenteral, interromper medicamentos que contribuem para a hipercalcemia (suplementao de clcio e vitamina D, ltio, tiazdicos), alm de reduzir sedativos para melhorar o nvel de conscincia e favorecer a deambulao, sempre que possvel. 2. Hidratao: Os pacientes habitualmente encontram-se desidratados, pela menor ingesto de alimentos e fluidos causada por

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anorexia, nuseas e vmitos. A hipercalcemia, por si s, reduz a capacidade tubular renal de reabsorver gua por mecanismo mediado pelos receptores de clcio, o que agrava ainda mais a hipercalcemia e a desidratao. Por outro lado, a reduo da filtrao glomerular reduz a capacidade renal de excretar clcio. Assim, a hidratao generosa do paciente com grandes quantidades de soluo salina uma etapa fundamental do tratamento. Somente aps adequada expanso de volume pode-se associar diurtico de ala, como a furosemida, para aumentar ainda mais a calciria. 3. Reposio de fosfato: A hipofosfatemia comum em decorrncia do efeito fosfatrico do PTHrP nas HHM, do uso de diurticos de ala, da prpria hipercalcemia ou da menor ingesto alimentar. A reposio de fosfato auxilia a reduzir a reabsoro ssea e, quando necessria, deve ser feita por sonda nasogstrica A reposio intravenosa (IV) deve ser evitada pelos riscos de insuficincia renal, hipotenso e hipocalcemia grave. 4. Glicocorticoides: Quando o excesso de 1,25 dihidroxivitamina D est envolvido na gnese da hipercalcemia, o tratamento pode incluir glicocorticoides para reduzir a absoro intestinal, recomendando-se prednisona 60 mg/dia via oral (VO) por 10 dias ou hidrocortisona 200 a 300 mg IV durante 3-5 dias. 5. Reduo de reabsoro ssea: Combater a ostelise fundamental, e os bisfosfonatos so os medicamentos mais eficientes para esse fim, por seu reconhecido efeito apopttico e antiproliferativo sobre os osteoclastos. Eles devem ser iniciados to logo detectada a hipercalcemia, preferindo-se a via venosa devido pobre absoro por VO. Pelo seu potencial nefrotxico, o zolendronato deve ser evitado nos pacientes com alterao da funo renal. O pamidronato parece ter menor potencial nefrotxico, sendo inclusive considerado para uso em pacientes com disfuno renal (Tabela 1). No momento, nenhum tratamento especfico que inibe a liberao de PTHrP est disponvel. A administrao de anlogos da vitamina D pode diminuir a liberao de PTHrP in vitro. Se esses agentes se revelaro eficazes em pacientes, ainda no se sabe. Em casos refratrios pode ser necessrio o uso de dilise peritoneal ou hemodilise.

Hiponatremia
A hiponatremia a alterao eletroltica mais frequente na prtica clnica hospitalar e reflete uma alterao do balano de gua, com consequente diminuio da osmolaridade plasmtica. A osmolaridade o fator determinante da distribuio da gua corporal. Em condies normais, existe um equilbrio entre a administrao de gua (proveniente da ingesto, dos alimentos e do metabolismo) e a sua excreo (na urina, nas fezes e em perdas insensveis pela pele e pelo aparelho respiratrio), o que mantm a osmolaridade plasmtica dentro de determinados limites. Essa regulao do balano de gua mediada por osmorreceptores localizados no hipotlamo, que na presena de alteraes da osmolaridade plasmtica determinam modificaes na ingesto e na excreo de gua. Essas, por sua vez, so mediadas pelo mecanismo da sede e por alteraes na secreo de vasopressina ou hormnio antidiurtico (ADH), promovendo a reteno de gua livre. Pacientes com cncer frequentemente sofrem de hiponatremia, e a fisiopatologia nem sempre bem compreendida. A sndrome de secreo inapropriada do hormnio antidiurtico (SIADH) deve ser considerada quando um paciente oncolgico se apresenta com hiponatremia. A SIADH uma condio clnica caracterizada pela diminuio gradual da natremia, com valores extremamente reduzidos, por vezes de 100 a 110 mmol. Com origem no hipotlamo, ou ectopicamente em neoplasias, a secreo de ADH ocorre de forma inapropriada para os estmulos osmticos e no osmticos, resultando em reteno de gua, diluio de solutos e aparecimento de hiponatremia e hipo-osmolaridade. Embora a SIADH possa ser causada por muitas drogas como antidepressivos, inibidores de enzima conversora de angiotensina e alguns quimioterpicos, o tumor mais frequentemente associado com essa sndrome o carcinoma de pequenas clulas do pulmo e o adenocarcinoma do pncreas. Outra causa frequente de hiponatremia em pacientes com cncer a presena de edema levando a uma sndrome de diluio. Tal situao clnica pode ser observada na presena de ascite e/ou derrame pleural.

Tabela 1: Bisfosfonatos usados para corrigir hipercalcemia, com dose recomendada Nome Pamidronato cido zoledrnico Clodronato Dose 60 90 mg 4 mg 300 mg Diluio SF ou SG 200 mL SF ou SG 50 mL SF 0,9% 200 mL Infuso 2h 15 min 1 2h

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Quadro clnico Os sintomas e sinais clnicos vo depender da rapidez com que a hiponatremia ocorreu. A hiponatremia resulta, quase invariavelmente, em hipotonicidade do lquido extracelular (LEC), com consequente fluxo de gua em direo ao lquido intracelular (LIC). Com isso, pode ocorrer edema intracelular, com prejuzo do funcionamento de algumas clulas, principalmente as do sistema nervoso central (SNC), onde a restrio volumtrica exercida pelos ossos do crnio limita a expanso do parnquima cerebral ocasionada pelo edema. Os achados neurolgicos causados pela hiponatremia variam em funo da sua gravidade e tambm da velocidade de instalao. O tecido nervoso dispe de mecanismos capazes de contrabalancear as oscilaes da osmolaridade plasmtica, de forma que uma instalao insidiosa da hiponatremia permite que esses mecanismos se instalem causando menos sintomas do que quando da instalao abrupta. Entre os vrios mecanismos destacase a perda de solutos do LIC para compensar a hipotonicidade do meio externo, de forma a evitar o influxo excessivo da gua e, portanto, o edema cerebral. Os sintomas neurolgicos da hiponatremia so inespecficos, semelhantes a outras encefalopatias metablicas. Nas formas leves de hiponatremia (Na > 125 mEq/l), sintomas gerais ocorrem, como mal-estar e nuseas. Valores de sdio plasmtico < 120 mEq/l cursam com cefaleia e obnubilao. As formas graves de hiponatremia (Na < 115 mEq/l) costumam induzir coma e convulses. Mais raramente, manifestaes clnicas envolvendo outros sistemas podem ocorrer em funo do influxo rpido de gua para o LIC, como hemlise intravascular e microangiopatia. Tratamento A escolha da terapia adequada em pacientes com hiponatremia devido a SIADH varia de acordo com a gravidade da hiponatremia, com a presena ou ausncia de sintomas e, at certo ponto, da osmolaridade urinria. Entre os pacientes com hiponatremia sintomtica grave que se apresentam com convulses ou outras anormalidades neurolgicas graves, recomendamos interveno urgente com soluo salina hipertnica, em vez de outras terapias. Um regime eficaz inicial de 100 ml de soluo salina 3% dado como um bolus IV, o que deve elevar a concentrao de sdio no soro por cerca de 1,5 meq/l em homens e 2,0 meq/l em mulheres, reduzindo assim o grau de edema cerebral. Se os sintomas neurolgicos persistirem ou piorarem, um bolus de 100 ml de soluo salina 3% pode ser repetido uma ou duas vezes mais, em intervalos de dez minutos. Alguns pacientes apresentam manifestaes neurolgicas menos graves, principalmente aqueles com concentrao de sdio srico abaixo de 120 meq/l, por mais de 48 horas, ou hiponatremia crnica moderada (sdio srico 120-129 meq/l). A teraputica inicial desses pacientes depende, em parte, da gravidade dos sintomas. Para pacientes com confuso e letargia, recomenda-se a adminis-

trao inicial da terapia salina hipertnica para elevar o sdio srico, que deve ser medido em duas a trs horas. A taxa de perfuso subsequente deve ser ajustada para atingir uma taxa de correo de menos de 10 meq/l em 24 horas e menos de 18 meq/l em 48 horas. Caso haja necessidade de correo rpida, os antagonistas do receptor da vasopressina podem ser usados. Eles produzem uma diurese seletiva de gua, sem afetar o sdio e a excreo do potssio. O conivaptan (VAPRISOL) e o tolvaptano esto disponveis e aprovados para o uso em pacientes com hiponatremia secundria a SIADH, porm seu uso limitado em virtude da necessidade de internao hospitalar e do alto custo. Para pacientes que tm apenas sintomas leves, como esquecimento e distrbios da marcha, sugerimos terapia inicial com restrio de lquidos e comprimidos orais de sal ao invs de soluo salina hipertnica. A terapia de manuteno em pacientes que inicialmente tinham hiponatremia sintomtica pode prevenir uma subsequente reduo do sdio srico e recorrncia dos sintomas possveis. Sugerimos restrio de lquidos a menos de 800 ml/dia. Se o sdio srico persistentemente inferior a 130 meq/l, adicionamos comprimidos orais de sal e, se necessrio, um diurtico de ala (por exemplo, furosemida 20 mg por VO, duas vezes por dia) em pacientes com osmolaridade urinria alta (mais que o dobro do plasma). Entre os pacientes assintomticos com SIADH, iniciamos o tratamento com restrio de lquidos. Comprimidos orais de sal podem ser adicionados e depois, se necessrio, um diurtico de ala em pacientes com osmolaridade urinria alta.

Sndrome de lise tumoral (SLT)

A sndrome de lise tumoral caracterizada pela destruio macia de clulas malignas. Embora possa ocorrer de modo espontneo, a SLT aparece, em geral, logo aps o incio do tratamento com agentes quimioterpicos citotxicos. Ela acontece quando clulas neoplsicas so destrudas e seu contedo intracelular potssio, fsforo e cidos nucleicos liberado na circulao sangunea, ultrapassando a capacidade do organismo de excretar essas substncias. Clinicamente, caracterizada por hiperfosfatemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipocalcemia e insuficincia renal aguda, frequentemente oligrica. O cido rico produzido pelo metabolismo da purina. cidos nucleicos so metabolizados em hipoxantina, xantina e, como produto final, cido rico, que excretado pelos rins. Hiperuricemia, portanto, ocorre mais frequentemente em doenas de alto ndice proliferativo, e agravada pela quimioterapia citotxica. Em excesso, o cido rico e a xantina cristalizam nos tbulos renais, sendo esse um dos principais mecanismos de insuficincia renal na sndrome de lise tumoral. Quanto mais cida a urina, maior a tendncia de cristalizao do cido rico. A solubilidade da xantina no depende do pH urinrio. Hiperfosfatemia leva precipitao de fosfato de clcio ectpico e hipocalcemia, sendo outro importante mecanismo de leso renal na
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sndrome de lise tumoral. Ao contrrio do cido rico, o fosfato de clcio tende a precipitar em meio alcalino. Alm disso, pode ocorrer tambm precipitao de fosfato de clcio no sistema de conduo eltrica cardaco, levando a arritmias. A reposio de clcio aumenta o risco de precipitao. A hipocalcemia , ento, secundria hiperfosfatemia e pode levar a tetania, arritmias e convulses. Diagnstico e classificao O diagnstico clnico-laboratorial, classicamente caracterizado por hiperuricemia, hipercalemia, hiperfosfatemia, hipocalemia e insuficincia renal. A sndrome de lise tumoral classificada em laboratorial ou clnica: 1. Laboratorial: quando h pelo menos dois dos seguintes critrios: aumento de cido rico, fsforo, potssio (maior que 25% do valor basal ou do limite da normalidade) ou queda de clcio inico (maior que 25% do valor basal do limite normalidade); 2. Clnica: quando h tambm queda do clearance de creatinina (para valores < 60 mL/min, que pode ser estimado pela equao de Cockroft e Gault ou, para crianas, pela frmula de Schwartz), convulso, hipocalcemia sintomtica, arritmia cardaca ou morte. A dosagem srica de creatinina no pode ser utilizada para diagnstico ou classificao. Estratificao de risco e profilaxia A probabilidade de ocorrer a sndrome de lise tumoral depende diretamente de quatro fatores: a) agressividade da doena; b) volume tumoral; c) efetividade do tratamento citotxico; e d) medidas profilticas tomadas. No se devem subestimar condies clnicas que contribuam para o desenvolvimento dessa sndrome, como desidratao, insuficincia renal crnica prvia, oligria e hipotenso. Graas a essa multifatoriedade, as incidncias relatadas de SLT so extremamente variveis, mesmo quando se estratifica por doena ou risco. Apesar de classicamente associado ao tratamento citotxico, a lise tumoral pode ocorrer com doses baixas de corticosteroides e at espontaneamente. Pacientes que j tm nveis altos de cido rico antes do tratamento, ou com critrios laboratoriais de lise tumoral, tm risco aumentado. No momento, no h dados que permitam

Tabela 2: Critrios de Cairo e Bishop para diagnstico de sndrome de lise tumoral Lise tumoral laboratorial cido rico > 8 mg/dL (ou > 25% do valor basal) Potssio > 6 mEq/L (ou > 25% do valor basal) Fsforo > 4,5 mg/dL (ou > 25% do valor basal, ou > 6,5 mg/dL em crianas) Clcio < 7,0 mg/dL (ou < 25% do valor basal) Insuficincia renal (ClCr estimado < 60 mL/min) Arritmia cardaca Convulso

Lise tumoral clnica

Para diagnstico de lise tumoral laboratorial, so necessrios dois critrios. Quando associado a qualquer um dos critrios de lise tumoral clnica, faz-se esse diagnstico. Frmulas para estimar clearance de creatinina: - Cockroft e Gault: [140 idade (anos)] x peso (kg) x 0,85 (mulheres) x [1/Cr (mg%)] x [1/72] - Schwartz: 0,55 x altura (cm) x [1/Cr (mg%)]

Tabela 3: Classificao de risco Alto risco Linfoma de Burkitt, exceto estgio I totalmente ressecado Leucemia aguda com contagem leucocitria > 25.000/mm3 ou infiltrao macia de medula ssea ou LDH alto Linfoma de Burkitt totalmente ressecado e sem LDH alto Leucemia aguda com contagem de leuccitos < 25.000/mm3 e sem LDH alto Linfoma linfoblstico estgio I II, sem LDH alto Linfomas agressivos com LDH alto e alta carga tumoral Linfoma folicular grau 3B com LDH alto Tumor germinativo metasttico Neuroblastoma Cncer de pulmo de pequenas clulas Tumor slido com alta carga tumoral Leucemia linfoctica crnica tratada com fludarabina e rituximabe Mieloma mltiplo com acometimento renal Pacientes com hiperuricemia, desidratao, hipotenso ou disfuno renal prvia Outros tumores slidos Linfoma de Hodgkin Tumor slido totalmente ressecado

Risco intermedirio

Baixo risco

Sem risco

LDH alto quando > 2 vezes o normal

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classificar categoricamente o risco de sndrome de lise tumoral em pacientes com tumores slidos ou linfomas, e todas as classificaes de risco esbarram em um certo grau de subjetividade. A classificao que ser apresentada aqui baseada em dados disponveis e opinies, e deve ser interpretada criticamente. Profilaxia O objetivo das medidas profilticas aumentar o dbito urinrio (>2 mL/kg.min), atravs de hiper-hidratao (2 3 L/m2 de superfcie corporal) e diurtico de ala, e reduo dos nveis de cido rico. Recomendamos que a hiper-hidratao seja feita com soro hipotnico e que se evite ofertar uma quantidade muito grande de NaCl. A hiperhidratao a nica maneira de reduzir os nveis de fosfato. Vale lembrar que, uma vez instalada, a sndrome de lise tumoral um quadro grave com consequncias potencialmente fatais. H no mercado brasileiro dois agentes para reduo de cido rico. O alopurinol, na dose de 300-900 mg/dia por via oral, inibe a xantina oxidase e reduz o risco de cristalizao de cido rico. Pode haver acmulo de xantina, que, em menor grau, tambm pode precipitar nos tbulos renais. O efeito mximo da medicao ocorre aps dois dias, que o tempo que o cido rico j existente leva para ser excretado do organismo. J a rasburicase uma enzima que converte o cido rico em alantona, muito mais solvel. A reduo dos nveis de cido rico ocorre em quatro horas. A dose recomendada 0,20 mg/kg.dia por cinco dias, por via venosa. No deve ser utilizada em pacientes com deficincia de G6PD. A rasburicase mais eficaz e reduz mais rapidamente os nveis de cido rico. A nica limitao o custo por isso necessrio um uso mais racional, com indicao precisa. Um estudo fase III demonstrou que o uso por trs dias, ao invs de cinco, associado a alopurinol (tratamento sequencial), tem resultados igualmente satisfatrios em pacientes de alto risco. H tambm evidncias de que doses menores,

que variam de 0,02 0,07 mg/kg, ou fixas entre 3,0 7,5 mg, so igualmente eficazes. No h consenso sobre alcalinizao da urina. Se, por um lado, ela reduz a cristalizao de cido rico, por outro aumenta a precipitao de fosfato de clcio. Portanto, no se deve alcalinizar a urina de pacientes com hiperfosfatemia ou que desenvolvem hiperfosfatemia. Os pacientes de alto risco e grande volume de doena podem, adicionalmente, receber um pr-tratamento quimioterpico em dose baixa para reduzir o risco de lise tumoral ou alterar o tratamento citotxico de modo a torn-lo menos intenso no incio. Em alguns protocolos, esse pr-tratamento j est incluso. Alto risco Os pacientes com doenas de alto ndice proliferativo e alta sensibilidade a quimioterapia, como linfoma de Burkitt, leucemia linfoblstica aguda e leucemia mieloide aguda, so os de mais alto risco para desenvolvimento de sndrome de lise tumoral. Nesses pacientes, a carga tumoral, que pode ser estimada pelos nveis de desidrogenase ltica (LDH), contagem leucocitria, tamanho do tumor e infiltrao macia de medula ssea, o principal preditor de desenvolvimento da sndrome. Pacientes com linfoma de Burkitt, exceto estgio I ressecado, e com leucemias agudas com contagem de leuccitos > 25.000/mm3, LDH > 2 vezes o normal ou infiltrao macia de medula ssea devem ser considerados de alto risco. Esses pacientes de alto risco devem receber profilaxia intensiva, que inclui hiper-hidratao e rasburicase. Devem tambm ser monitorizados com exames laboratoriais (incluindo LDH, cido rico, sdio, potssio, fsforo, clcio, ureia e creatinina) pelo menos duas vezes por dia, pelos primeiros trs dias. O dbito urinrio deve ser monitorizado a cada quatro a seis horas.

Tabela 4: Profilaxia recomendada Alto risco Hiper-hidratao Rasburicase Monitorizao laboratorial, hdrica e clnica Hidratao Alopurinol Avaliar internao para monitorizao Alopurinol No necessria profilaxia

Risco intermedirio

Baixo risco Sem risco

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Risco intermedirio A lise tumoral em tumores slidos no um evento frequente. Os tumores com maior risco de desenvolver a SLT so os de alta sensibilidade quimioterapia, como cncer de pulmo de pequenas clulas, neuroblastoma e tumor germinativo metasttico. Esses so considerados de risco intermedirio. Alm disso, grande volume tumoral, especialmente quando h metstases hepticas, pode ser considerado um fator de risco para o desenvolvimento da lise. Surpreendentemente, a mortalidade relacionada sndrome de lise tumoral alta em tumores slidos, o que reflete o baixo ndice de suspeio e o uso de medidas profilticas menos efetivas. As neoplasias hematolgicas de risco intermedirio so os linfomas agressivos ou com grande carga tumoral e com LDH > 2 vezes o normal. Exemplos: linfoma anaplsico, linfoma do manto, linfoma difuso de grandes clulas B, linfoma folicular 3B, linfoma T perifrico. Linfomas de Burkitt estgio I, ressecado ou com LDH < 2 vezes o normal, e linfomas linfoblsticos estgio I ou II com LDH < 2 vezes o normal tambm devem ser considerados de risco intermedirio, assim como leucemias agudas com LDH < 2 vezes o normal e leuccitos < 25.000/mm3. Pacientes de baixo risco, porm com disfuno ou acometimento renal (que frequente em mieloma mltiplo), devem ser classificados como risco intermedirio, bem como as doenas de baixo ndice proliferativo que apresentam excelente resposta ao tratamento (como, por exemplo, leucemia linfoctica crnica tratada com esquemas contendo fludarabina e rituximabe). Esses pacientes devem receber profilaxia com alopurinol e

hidratao venosa. A necessidade de internao para monitorizao clnica e laboratorial deve ser avaliada caso a caso. Baixo risco Pacientes com outros tumores slidos, mieloma mltiplo sem acometimento renal, linfoma de Hodgkin, leucemia linfoctica crnica tratada com agente alquilante, linfomas cutneos e linfomas agressivos (excluindo-se linfoma linfoblstico e linfoma de Burkitt) com LDH < 2 vezes o normal so de baixo risco, e a profilaxia deve ser feita apenas com alopurinol. Tumores slidos totalmente ressecados tm risco negligencivel de lise tumoral e no necessria profilaxia. Tratamento Uma vez desenvolvida, a sndrome de lise tumoral clnica um quadro grave e potencialmente fatal. Pacientes com cido rico elevado devem ser tratados com rasburicase. Hiperfosfatemia e hipercalemia devem ser tratados agressivamente, com dilise se necessrio. O tratamento , basicamente, de suporte. A hipocalcemia assintomtica ou sem repercusso eletrocardiogrfica no deve ser tratada. A reposio de clcio pode causar precipitao de fosfato de clcio nos tbulos renais, piorando ou precipitando a sndrome. Deve-se suspender a hiper-hidratao, uma vez que ocorre oligria no responsiva a diurticos de ala, e o paciente deve ser avaliado clnica e laboratorialmente. No se deve postergar hemodilise em indivduos que desenvolvem hipervolemia secundria sndrome.

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outubro/novembro 2011 Onco&