DVIDAS NO MANEJO DE TVP E TEP PARTE 1

Publicado por Jorge Mendes Domingo, 6 Janeiro, 2013 Condutas, Reviso Expressa 1. Paciente em uso de heparina no-fracionada (HNF) por via endovenosa para tratamento de TVP leo-femural direita, evoluiu com hematria importante. Atualmente, em uso de infuso de HNF 1.000 UI/hora. Como calcular a dose da protamina para reverter o efeito da heparina? A protamina age ligando-se heparina, formando um sal estvel e neutralizando a ao desta ltima. Deve-se lembrar que, se administrada isoladamente, a protamina pode ter um efeito anticoagulante leve (o qual anulado tambm pela ligao com a heparina). encontrada no mercado em ampolas de 5ml, onde 1ml da ampola (10mg de protamina) neutraliza 1.000 UI de HNF. H divergncia na literatura sobre o clculo da dose de protamina para neutralizar a heparina infundida:

na Diretriz Brasileira de tromboembolismo pulmonar 2010 SBPT, recomenda-se utilizar protamina para neutralizar a quantidade de heparina infundida apenas na ltima hora; no nosso caso, ento, como paciente em infuso de 1.000UI/hora, utilizaramos 1ml da ampola de protamina; outros autores, baseados na meia-vida de 60 minutos da HNF, recomendam que a dose de protamina seja calculada para neutralizar toda a heparina infundida na ltima hora (no nosso caso, 1.000UI de heparina = 1ml de protamina) + metade da heparina infundida na hora anterior (500UI de heparina = 0,5ml de protamina) + um quarto da heparina infundida na hora anterior a esta ltima (250UI de heparina = 0,25ml de protamina), num total de 1,75ml da ampola de protamina;

O que mais importante sabermos sobre a protamina? a) so descritas reaes anafilticas com o uso de protamina. Os pacientes de maior risco para esta complicao so os alrgicos a peixe, vasectomizados (anticorpos anti-protamina), usurios de insulina contendo protamina, pacientes com uso prvio de protamina e nos casos de infuso rpida. Pode considerar-se administrar anti-histamnicos e corticides nestas situaes como medida preventiva; b) geralmente recomenda-se que seja administrada em infuso lenta (10-20 minutos); c) pode ser diluda em soro fisiolgico ou soro glicosado 5%; d) no se deve ultrapassar a dose de 50mg em menos de 10 minutos, e de 100mg em duas horas; e) h risco de hipotenso arterial; f) considerada de risco C na gravidez, s devendo ser utilizada na gestao e lactao se altamente necessrio; g) a princpio, no h necessidade de ajuste de dose em pacientes com disfuno heptica e renal.

2. Paciente semelhante ao caso anterior, mas em uso de Enoxaparina 50mg 12/12h por via subcutnea. A protamina funcionaria nesta situao? Que dose utilizar? A protamina pode ser usada para neutralizar o efeito das HBPM, embora s consiga reverter em torno de 60% de sua atividade. a) no caso do uso de enoxaparina, se a ltima dose foi feita a menos de 8h, deve-se utilizar 1mg de protamina para cada 1mg de enoxaparina (com limite da dose inicial de 50mg de protamina). Se a ltima dose foi feita a mais de 8h, faz-se 0,5mg de protamina para 1mg de enoxaparina. A dose pode ser repetida aps 2-4h, se o sangramento persistir. b) no caso do uso de dalteparina e tinzaparina, a dose de 1mg de protamina para cada 100UI antifator Xa da HBPM, e segue os mesmos princpios descritos para a enoxaparina. Portanto, no nosso paciente, utilizaramos 5ml de protamina diludos em SG 5% 50ml, para infundir em 20 minutos.

3. Paciente portador de tromboembolismo pulmonar ocorrido h dois meses, vem em uso de warfarin 5mg/dia. Chega ao consultrio assintomtico, mas trazendo INR=9,0. No tem histria de sangramentos. Hemodinamicamente estvel. Voc decide suspender o warfarin e administrar vitamina K via oral, mas a farmcia no dispes de vitamina K nesta apresentao. O que devemos fazer?

Nos pacientes anticoagulados com warfarina com INR alargado ou sangramentos, a vitamina K no deve ser administrada por via intramuscular pelo risco de sangramento local, e nem por via subcutnea devido absoro errtica. A administrao pela via endovenosa geralmente reservada para pacientes com sangramentos graves. No caso do nosso paciente, a recomendao seria suspender a warfarina e administrar vitamina K oral. O problema que, no Brasil, dificilmente encontramos a vitamina K nesta formulao. Por conta disso, a Diretriz Brasileira para o manejo do tromboembolismo pulmonar 2010 da SBPT, recomenda que utilizemos a apresentao de vitamina K endovenosa (como Kanakion MM nova frmula EV ampola de 10mg/ml) por via oral, prtica j rotineira nos servios de clnica mdica no Brasil, e que se mostra eficaz. Referncias 1. 2. Terra-Filho M, Menna-Barreto SS et al. Recomendaes para o manejo da tromboembolia pulmonar 2010. Disponvel em: www.sbpt.org.br Protamine. MD Consult Drug Monograph. Disponvel em: www.mdconsult.com

DVIDAS PRTICAS NO MANEJO DO TEP E TVP 2

Publicado por Jorge Mendes Quinta, 10 Janeiro, 2013 Atualizao, Condutas, Reviso Expressa 1. Pacientes com TVP aguda podem deambular, ou devem permanecer em repouso no leito? Classicamente, recomendava-se que pacientes com TVP aguda de membros inferiores permanecessem em repouso no leito por at cinco dias. Isso baseava-se na suposio de que a deambulao poderia levar ao desgarramento do trombo, aumentando o risco de tromboembolismo pulmon ar. No entanto, vrios estudos na literatura mostram que a deambulao precoce e o uso de meias elsticas no aumentam o risco de progresso de TVP aguda, ocorrncia de TEP ou dor local; ao contrrio, parecem produzir melhora em todos estes pontos. No seu ltimo consenso de 2012, o American College of Chest Physicians (ACCP) recomenda a deambulao precoce e o uso de meias de compresso elstica nos pacientes com TVP aguda (evitar apenas a deambulao se o paciente estiver com muita dor ao caminhar). 2. Como usar heparina no-fracionada via subcutnea para tratamento de TVP / TEP? Nos ltimos anos, as diretrizes de tratamento de tromboembolismo venoso vm referendando um esquema de tratamento para TVP / TEP com heparina no-fracionada via subcutnea, o qual demonstra bons resultados teraputicos quando comparado aos esquemas padro com HNF via endovenosa, e HBPM via subcutnea. Abaixo, seguem algumas consideraes sobre este esquema:

O esquema consiste num bolus de HNF 333UI/Kg, via subcutnea, seguido de 250UI/Kg, via SC, de 12/12h; Utiliza-se o Liquemine subcutneo (5.000 UI de HNF / 0,25ml); No h necessidade de monitorizao de TTPA; Esquema de baixo custo, se comparado s HBPM; Apesar da praticidade, caso o paciente apresente sangramentos, no existem esquemas padronizados sobre que dose de protamina deve-se utilizar para reverter o efeito da HNF via subcutnea; No se sabe se pacientes nefropatas necessitariam de uma dose ajustada (geralmente foram excludos dos estudos que validaram este esquema); Esquema seria uma boa alternativa em pacientes jovens, sem comorbidades; tambm em pacientes com difcil acesso venoso; e em servios onde HBPMs no esto disponveis (realidade em muitos hospitais fora dos grandes centros no Brasil).

Referncias: 1. Guyatt GH et al.Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines-Executive Summary. Chest.2012 Feb;141(Suppl 2). 2. Nadia Aissaoui, Edith Martins, Stphane Mouly, Simon Weber, Christophe Meune. A meta-analisys of bed rest versus early ambulation in the management of pulmonary embolism, deep vein thrombosis, or both. International Journal of Cardiology . 2009 Sep;137(1):37-41. 3. Saab R, Stevermer JJ, Meadows S. Should patients with acute DVT limit activity? The Journal of Family Practice . 2010 Jan;59(1): 50-52.

DVIDAS PRTICAS NO MANEJO DE TEP E TVP 3

Publicado por Jorge Mendes Quarta, 16 Janeiro, 2013 Atualizao, Condutas, Reviso Expressa 1. Paciente de 60 anos, sexo masculino, vem internado em tratamento para TVP leo-femural direita h sete dias, com Enoxaparina 60mg SC 12/12h. Quadro ocorreu duas semanas aps ter realizado artroplastia de joelho direito. Neste dia, passou a queixar-se de dor abdominal de forte intensidade, contnua. Realizou TC abdome que mostrou trombose extensa de veia porta. Exames de laboratrio mostram plaquetas = 70.000/mm3 (exames de admisso mostravam plaquetas = 250.000/mm3). Voc suspeita do diagnstico de trombocitopenia induzida pela heparina (HIT). Como confirmar este diagnstico. Como conduzir este paciente? A trombocitopenia induzida pela heparina (chamada tipo 2) uma condio protrombtica causada por anticorpos dirigidos contra o complexo heparina-fator plaquetrio 4, ocorrendo com uma frequncia de 1-5% nos usurios desta medicao. Pontos importantes:

definida pela queda > 50% do nmero de plaquetas, que ocorre entre o 4 e 14 dia de uso da medicao; no confundir com a trombocitopenia transitria induzida pela heparina, chamada tipo 1, que ocorre entre o 2 e 3 dia de uso, no autoimune e resolvese espontaneamente, mesmo mantendo-se o uso de heparina; ocorre menos frequentemente com heparinas de baixo peso molecular; a reao acontece pela produo de anticorpos contra o complexo formado pela heparina com o PF4, presente nas plaquetas. A ligao dos anticorpos a este complexo leva ativao e agregao plaquetria, alm de liberao de substncias pr-trombticas, levando a um quadro de trombocitopenia associada a um alto risco de desenvolvimento de fenmenos trombticos (que pode chegar a 50%), caso a condio no seja tratada adequadamente. O diagnstico feito pela pesquisa de anticorpos contra o complexo heparina-PF4, por meio de vrias metodologias diferentes (geralmente no disponveis na nossa realidade diria).

A conduta adequada nestes casos, devido a um alto risco de ocorrncia de fenmenos trombticos, seria suspender a heparina, e iniciar um agente redutor de trombina por via parenteral: Argatroban, Lepirudina e Danaparide. O grande problema que, no Brasil, dificilmente encontraremos estas medicaes para uso clnico. Ento, o que poderamos fazer?

Warfarin (Marevan, Coumadin) = as recomendaes so de que ele no seja iniciado (devido ao seu efeito pr-trombtico inicial), at que o tratamento com o inibidor direto da trombina eleve as plaquetas > 150.000/mm 3. Nos pacientes que j haviam iniciado warfarin, alguns estudos mostram um aumento da incidncia de fenmenos trombticos graves quando da sua manuteno. Portanto, a ltima diretriz doAmerican College of Chest Physicians (ACCP) 2012, recomenda que o warfarin seja suspenso, e vitamina K seja administrada. Fondaparinux (Arixtra) = seria uma alternativa lgica para esta complicao. Existem vrios estudos publicados na literatura, demonstrando boas taxas de sucesso com o uso do mesmo no tratamento deste quadro. Acreditamos que esta seria uma alternativa teraputica plausvel no nosso meio, onde no dispomos de outras medicaes. Porm, importante lembrar que:

nenhum consenso nacional ou internacional recomenda o uso de fondaparinux para esta indicao. alm disso, j existem alguns relatos na literatura de trombocitopenia induzida pela heparina relacionada ao fondaparinux. Estudos mostram que, embora de forma reduzida em relao heparina, esta medicao tem afinidade pelo PF4, podendo levar formao de anticorpos que ocasionam uma sndrome de trombocitopenia com fenmenos trombticos semelhante induzida pela heparina (alguns a chamam de trombocitopenia induzida pelo fondaparinux).

No ltimo consenso do ACCP, o uso do fondaparinux recomendado nos quadros de HIT, apenas em duas situaes: a) b) nas gestantes com HIT, como alternativa ao danaparide; para tratamento nos pacientes com passado de HIT e que apresentam fenmeno trombtico agudo (mas no relacionado HIT). Rivaroxabana (inibidor oral do fator Xa Xarelto) ou Dabigatrana (inibidor direto da trombina oral Pradaxa). Estudos in vitro mostram que essas medicaes no interagem com o PF4, nem com os anticorpos contra o complexo heparina-PF4. Porm, no h estudos in vivo que mostrem eficcia destas medicaes na HIT, e, portanto, no devem ser utilizadas.

CONCLUSO: O tratamento da HIT no nosso meio torna-se um grande desafio, pela falta de ensaios diagnsticos disponveis, ausncia no mercado dos inibidores diretos de trombina parenterais, e falta de respaldo cientfico para uso do fondaparinux.
REFERNCIAS 1. Blackmer AB, Oertel MD, Valgus JM. Fondaparinux and the management of heparin-induced thrombocytopenia: the journey continues. Ann Pharmacother. 2009 Oct;43(10): 1636-46. 2. Burch M, Cooper B. Fondaparinux-associated heparin-induced thrombocytopenia. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2012 January; 25(1): 13-15. 3. Eke Sancar, Besa EC. Heparin-induced Thrombocytopenia Treatment & Management. Disponvel em:www.emedicine.medscape.com. Acesso em: dezembro/2012. 4. Guyatt GH et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9 th ed: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines-Executive Summary. Chest.2012 Feb;141(Suppl 2). 5. Lobo B, Finch C, Howard A, Minhas S. Fondaparinux for the treatment of patients with acute heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost. 2008 Jan; 99(1): 208-14. 6. Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. N Engl J Med. 2007;356(25): 2653-2655. 7. Warkentin TE, Pai M, Sheppard JL, Schulman S, Spyropoulos AC, Eikelboom JW. Fondaparinux treatment of acute heparin-induced thrombocytopenia confirmed by the serotonin-release assay: a 30-month, 16-patient case series. J Thromb Haemost. 2011 Dec;9(12):2389-96.

DVIDAS PRTICAS NO MANEJO DO TEP E TVP 4

Publicado por Jorge Mendes Tera, 29 Janeiro, 2013 Atualizao, Condutas, Reviso Expressa Continuando nossos posts sobre TVP e TEP, seguem mais algumas questes: 1.Como prescrever Heparina no-fracionada (HNF) via endovenosa no tratamento do TVP e TEP? Aps o surgimento no mercado das heparinas de baixo peso molecular (HBPM), a terapia com HNF por via endovenosa vem sendo utilizada cada vez menos no tratamento do tromboembolismo venoso. Isso ocorre pela praticidade na utilizao das HBPM, principalmente por ser uma terapia subcutnea, e sem necessidade de monitorizao laboratorial. Por conta disso, muitos mdicos mais jovens nunca tiveram oportunidade de prescrever a terapia com HNF via endovenosa, a qual ainda utilizada em determinadas situaes. Abaixo, segue um esquema de heparinizao endovenosa para um paciente de 50Kg:

Nome comercial: Liquemine (ampola de 25.000 UI/5ml); Bolus = 80 UI/Kg = 8050 = 4.000 UI = 0,8ml da ampola (administrar sem diluir); Manuteno = iniciar com 18 Ui/Kg/h = 1850 = 900 UI/h; Preparo da soluo de manuteno = 2ml da ampola de Liquemine + soro fisiolgico 100ml = soluo de 100 UI/ml; alguns servios preparam a soluo com 5ml da ampola + soro fisiolgico 250ml = soluo de 100 UI/ml; Em nosso paciente, iniciaramos a manuteno com 900 UI/h = 9ml/h da soluo; A partir da, colher TTPA de 6/6h, e ajustar dose da infuso conforme esquema abaixo:

- TTPA < 35seg (<1,2 vez o controle) = fazer novo bolus de 80 Ui/Kg e aumentar a infuso em 4 UI/Kg/h; - TTPA entre 35-45seg (1,2-1,5 vez o controle)= fazer bolus de 40 UI/Kg e aumentar infuso em 2 UI/Kg/h; - TTPA entre 46 e 70seg (1,5-2,3 vezes o controle) = manter infuso; - TTPA entre 71 e 90seg (2,3-3,0 vezes o controle) = reduzir a infuso em 2 UI/Kg/h; - TTPA > 90seg (>3,0 vezes o controle) = parar a infuso durante uma hora e reduz-la em 3 UI/Kg/h.

2.Quando prescrever HNF por via endovenosa mais seguro no tratamento da TVP e TEP? Como descrito no tpico anterior, cada vez menos vemos HNF por via endovenosa ser utilizada na prtica clnica, devido comodidade do uso das HBPM. Porm, existem algumas situaes em que o uso de HNF por via endovenosa pode ser considerado uma alternativa mais segura no tratamento do TVP / TEP. So exemplos:

Pacientes com insuficincia renal grave em hemodilise; Pacientes portadores de TEP massivo, que faro uso de trombolticos; Pacientes em que o risco de sangramento com a heparinizao muito elevado (pois nesses casos, a reverso dos efeitos da HNF com protamina seria mais eficaz, em relao s HBPM).

Referncias: 1. Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Phisician Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST.2012 Feb; 141 (2_suppl).