10-03-2009

TOXICODINMICA

Marcos A. V. Messias

TOXICODINMICA

Definio : estudo de mecanismos de interao interao -ao dos agentes qumicos ou seus produtos com clulas e stios especficos do organismo promovendo alteraes bioqumicas, morfolgicas, morfolgicas funcionais (ao txica)

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Importncia da Toxicodinmica
a Utilizao de uma substncia visando melhor aproveitamento e maior segurana na exposio a Proposio de um antdoto atravs do conhecimento dos mecanismos de ao a Controle da exposio
`atravs de alteraes metablicas `desenvolvimento de testes diagnstico que possam detectar alteraes biolgicas precoces (preveno)

TOXICODINMICA - Ao txica
Depende de:

concentrao do agente no ambiente; tempo de exposio ao agente; estado fsico (slido (slido-lquidolquido-gasoso) do agente; solubilidade l bilid d (li (lipo e hid hidrossolubilidade); l bilid d ) afinidade por molculas orgnicas; susceptibilidade individual.

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TOXICODINMICA - Ao txica
CaracterizaCaracteriza -se por:

presena do agente qumico ou seus produtos de biotransformao nos stios ou rgos de ao; interao com o organismo; produo d d de efeito f it t txico; i quebra da homeostase expressa atravs de sinais ou sintomas como os das intoxicaes.

TOXICODINMICA
Agente txico Organismo vivo Receptores c ptor s Stio ativo Stio inativo

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Tipos de receptores
Canais inicos: Ca++, Cl-, K+, Na+: p podem ser bloqueados q por toxinas. Lpedes: anestsicos locais Enzimas: ciclooxigenase, colinesterase, etc. Molculas transportadoras: aminocidos, colina e glicose Macromolculas (DNA, (DNA RNA): hormnios esteroidais esteroidais, glicocorticides. Protenas estruturais (citoesqueleto): colchicina Receptores clssicos

Receptores clssicos
Receptores R t acoplados l d a protena t G Receptores com canal inico Receptores acoplados a enzimas Receptores intracelulares

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INTERAES RECEPTORES
neuroreceptores e neurotransmissores: - atropina (bloqueio de recept. muscarnicos da acetilcolina-ACh); - curare (bloqueio de recept. nicotnicos)

Inibio de enzimas

- Colinesterase: organofosforados e carbamatos

Methomyl

Carbofuran

Aldicarb

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TOXICODINMICA
Interferncia no sistema enzimtico
neuroreceptores e neurotransmissores: - organofosforados (inibio da enzima acetilcolinesterase na fenda sinptica, com > da ACh)

Inibio de enzimas
Ch b i Chumbo inibe ib cido delta-aminolevulnico desidratase coproporfibilinognio descarboxilase hemessintetase

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Inibio de enzimas

- efeitos

do Pb na biossntese do heme

ALAU

Succinil CoA ALA - sintetase cido delta amino levulnico ALA - desidratase Porfobilinognio Uroporfobilinognio UPG - descarboxilase Coproporfirinognio CPG - descarboxilase Protoporfirinognio Protoporfirina IX

Pb

CPU Zn++ ZPP

Pb

Fe++ Globina

Heme - sintetase Heme Hemoglobina

Pb

Interferncia nas Membranas

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Interferncia nas Membranas INTERFERNCIA NAS FUNES MEMBRANAS

membranas excitveis : - bloqueio fluxo inico de sdio (DDT); - fluidez da membrana (solventes orgnicos) membranas organelas: - lisossomas (tetracloreto de carbono)

Interferncias com sistemas enzimticos

Bloqueio q da utilizao de O2 Cianeto: se liga com Fe+3 do citocromo A3 (enzima da cadeia respiratria) e provoca uma anxia citotxica. Antdoto: NaNO3 e Na2S2O3 Hb (Fe+2) Na2S2O3 + CN NaNO3 MetHb (Fe+3) tiocianato de sdio

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Toxicodinmica
Desacoplamento de reaes bioqumicas Pentaclorofenol (fungicida conhecido como p da China): desacoplamento dos ciclos de oxidao e fosforilao, com conseqente aumento do metabolismo basal, aumento do consumo de oxignio e da produo de calor.

Toxicodinmica
Sequestro de metais Alguns metais so cofatores enzimticos Ditiocarbamatos: quela Cu, Ca e Fe. Dissulfeto de carbono: quela Cu, Cu depleta vitamina B6 e piridoxal fosfato

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Toxicodinmica
Bloqueio da capacidade transportadora de O2 pela hemoglobina Monxido de carbono (formao de carboxihemoglobina) Hb4(O2)4 + 4 CO Hb4(CO)4 + 4 O2 Hb4 + 4 O2 Agentes metemoglobinizantes (nitritos, anilina, dapsona, nitrobenzeno, xido nitroso) - formao de metemoglobina Hemoglobina (Fe+2) Metemoglobina (Fe+3)

Toxicodinmica
Interferncia nas reaes gerais da clula Ao anestsica Clorofrmio, diclorometano, ter: por serem bastante lipossolveis, as molculas desses solventes atravessam a barreira hematoenceflica e se depositam ao redor dos neurnios, atrapalhando a neurotransmisso.

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Toxicodinmica
Interferncia nas reaes gerais da clula

Neurotransmisso Substncias que agem em receptores, alterando a neurotransmisso. Nicotina: estimula receptores nicotnicos Atropina: bloqueia receptores muscarnicos

Toxicodinmica
Interferncia com DNA e RNA Formao de metablitos reativos, eletroflicos, que reagem covalentemente com stios nucleoflicos de macromolculas celulares. Aflatoxina: fl metablito bl reativo aflatoxina fl 2,3-epxido d se liga ao DNA.

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A diferena do mecanismo de ao (toxicodinmica) entre os asfixiantes qumicos monxido de carbono (CO) e cido ciandrico (HCN) que o: (A) CO impede a chegada de O2 aos tecidos pela formao de carboxiemoglobina, enquanto que o HCN apenas causa diluio de O2 na atmosfera. (B) HCN impede a chegada de O2 aos tecidos, enquanto que o CO impede o aproveitamento de O2 pelas clulas por meio da inibio da citocromo oxidase. (C) HCN impede o aproveitamento de O2 por causar metemoglobinemia (converso do Fe2_ em Fe3_), enquanto que o CO liga-se hemoglobina impedindo o transporte de O2. (D) CO causa apenas uma diluio do O2 na atmosfera, enquanto que o HCN impede mp o aproveitamento p m de O2 pela p clula por p meio m da inibio da citocromo oxidase. (E)) HCN impede o aproveitamento de O2 pela clula por meio da inibio da citocromo oxidase, enquanto que o CO impede a chegada de O2 aos tecidos pela formao de carboxiemoglobina.

INTERAO ENTRE AGENTES QUMICOS

Efeito Aditivo (2 + 3 = 5): efeito txico final igual a efeitos produzidos separadamente ex.: carbamato b + organofosforado f f d ( (mesmo mecanismo) i ) soma dos

Efeito Sinrgico (2 + 3 = 10): efeito final maior que os efeitos individuais ex.: etanol + clorofrmio ou tetracloreto de carbono (danos hepticos). Potenciao (3 + 0 = 8): um agente txico tem seu efeito aumentado por interagir com outro agente que, originalmente, no produziria aquele efeito ex.: isopropanol + clorofrmio ou etanol (danos hepticos). ANTAGONISMO: A(4) + B(6) = AB(8) ex.: organofosforado + atropina

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Questo Freqentemente estamos expostos a diversos agentes txicos simultaneamente como, por exemplo, nos simples tratamentos de resfriado, usando cido acetilsaliclico, anti-histamnicos e antitussgeno; ao consumirmos gua, com pequenas concentraes de praguicidas, metais pesados e solventes orgnicos e, alimentos, com contaminantes e substncias txicas naturalmente presentes, alm de respirarmos o ar com fumaa de cigarros e resduos poluentes automotivos. A exposio a vrios agentes pode ocasionar interaes que acarretam efeitos especficos no organismo, diferentes dos observados em exposies individuais.

I. A exposio simultnea ao radnio e ao cigarro aumenta significativamente o risco de cncer de pulmo. p simultnea do tetracloreto de carbono e II. A exposio isopropanol aumenta a hepatotoxicidade causada pelo primeiro. III. A exposio simultnea do mercrio com dimercaprol reduz a toxicidade do mercrio por reao de quelao. q IV. A ingesto simultnea de lcool com medicamentos ansiolticos deprime mais acentuadamente o sistema nervoso central do que a ingesto individual.

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(A) adio, antagonismo, sinergismo e potenciao. (B) potenciao, potenciao sinergismo sinergismo, antagonismo e adio adio. (C) adio, potenciao, sinergismo e antagonismo. (D) potenciao, adio, antagonismo e sinergismo. (E) sinergismo, potenciao, antagonismo e adio.

Questo: A um paciente com problema de coagulao (trombose) e artrite reumatide, o mdico prescreveu o anticoagulante varfarina e o antiinflamatrio fenilbutazona. O quadro clnico foi controlado de forma satisfatria mas, recentemente, o paciente comeou a queixar-se de dores nas articulaes. O mdico aumentou a dose de antiinflamatrio e o paciente passou a apresentar hemorragias.

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a) Sabendo-se que a varfarina e a fenilbutazona ligam-se a protenas plasmticas, qual a razo para o aparecimento das hemorragias? b) As hemorragias do paciente foram controladas pela reduo da dose de varfarina mas, aps algum tempo, com a manuteno da dose alta de fenilbutazona, constatou-se o aparecimento de lcera pptica. Explique o aparecimento dessa lcera. c) Considerando o mecanismo de aparecimento dessa lcera pptica, qual o medicamento que o mdico poderia ter associado como coadjuvante do tratamento, a fim de preveni-la? Justifique o uso de tal medicamento.

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