Resumos do Robbins para o exame terico de Biopatologia - Tiago Sabena 2013-2014

Neoplasia

No ano 2000 ocorreram cerca de 10 mil!"es de no#os casos de c$ncer e seis mil!"es de mortes por c$ncer em todo o mundo% Nos &stados 'nidos a cada ano cerca de um mil!(o e meio de indi#)duos descobrem *ue s(o portadores de algum tipo de c$ncer% N(o inclu)dos nesses dados est(o mais de um mil!(o de no#os casos dos tipos mais comuns de tumores cut$neos n(opigmentados e tumores incipientes n(o-in#asi#os% N(o somente essas les"es n(o-in#asi#as mas tamb+m di#ersos tumores in#asi#os podem ser curados% No entanto segunda as estimati#as da American Cancer Society o c$ncer pro#ocou aproximadamente ,,-%000 mortes em 2003 o *ue corresponde a 1%,00 mortes por dia e*ui#alente a cerca de 23. de todas as mortes nos &stados 'nidos% No entanto !ou#e algumas boas not)cias/ a mortalidade por c$ncer tanto para !omens como para mul!eres nos &stados 'nidos caiu na 0ltima d+cada do s+culo 11% 2ssim ocorreu uma e#olu(o mas o problema ainda + de#astador% 2 discuss(o seguinte se re3ere tanto a tumores benignos *uanto a malignos4 os malignos recebem muito mais aten(o% 5 3oco encontra-se nas propriedades mor3olgicas e biolgicas b6sicas dos tumores e na compreens(o atual da base molecular da carcinog7nese% Tamb+m discutimos as intera"es do tumor com o !ospedeiro e a resposta do !ospedeiro aos tumores% 2pesar da discuss(o do tratamento estar al+m do ob8eti#o deste cap)tulo existem agora mel!orias dram6ticas nas respostas terap7uticas e taxas de sobre#ida de cinco anos em di#ersas 3ormas de malignidade principalmente nas leucemias e nos lin3omas% 9o8e mais do *ue antes est6 sendo curada ou controlada uma maior propor(o de tumores%

Definies Neoplasia signi3ica literalmente o processo de um :no#o crescimento; e um no#o crescimento + c!amado de neoplasma% 5 termo tumor 3oi originalmente aplicado ao edema causado por uma in3lama(o% 5s neoplasmas tamb+m causam edemas mas 86 !6 muito tempo o emprego n(o-neopl6sico de tumor saiu de uso4 portanto o termo agora e*ui#ale a neoplasma% 5ncologia <do grego oncos :tumor;= + o estudo de tumores ou neoplasmas% >$ncer + o termo comum para todos os tumores malignos% 2pesar de as origens antigas desse termo serem relati#amente incertas pro#a#elmente deri#a do termo em latim para carangue8o c$ncer ? presumi#elmente por*ue um c$ncer :agarra-se de maneira obstinada a *ual*uer parte de *ue se apodera como um carangue8o;%

Resumos do Robbins para o exame terico de Biopatologia - Tiago Sabena 2013-2014 2pesar de todos os m+dicos terem con!ecimento do *ue di@em *uando empregam o termo neoplasma + surpreendentemente di3)cil desen#ol#er uma de3ini(o precisa% 5 eminente oncologista brit$nico Aillis 3oi *ue mais se aproximou/ :'m neoplasma + uma massa anormal de tecido cu8o crescimento ultrapassa e n(o + coordenado com o dos tecidos normais e persiste na mesma maneira excessi#a depois da interrup(o dos est)mulos *ue deram origem 6 mudana;% Sabemos *ue a persist7ncia dos tumores mesmo depois de passado o est)mulo desencadeante resulta de altera"es gen+ticas !eredit6rias *ue #(o desde a prog7nie das c+lulas tumorais% &ssas altera"es gen+ticas permitem uma proli3era(o excessi#a e n(o regulada *ue se torna autBnoma <independente dos est)mulos 3isiolgicos do crescimento= embora os tumores permaneam dependentes do !ospedeiro para sua nutri(o e aporte sangu)neo% >omo #amos discutir mais tarde toda a popula(o de c+lulas de um tumor surge de uma c+lula isolada *ue so3reu uma altera(o gen+tica e a partir da) os est)mulos s(o considerados clonais%

Nomenclatura Todos os tumores benignos e malignos apresentam dois componentes b6sicos/ <1= c+lulas neopl6sicas em proli3era(o *ue constituem seu par7n*uima e <2= o estroma de sustenta(o 3ormado por tecido con8unti#o e #asos sangu)neos% 2pesar de as c+lulas paren*uimatosas representarem :a #anguarda; proli3erati#a dos neoplasmas e assim determinarem seu comportamento e conse*u7ncias patolgicas o crescimento e e#olu(o dos neoplasmas s(o criticamente dependentes do seu estroma% C 3undamental a exist7ncia de um ade*uado suporte sangu)neo do estroma e o estroma do tecido con8unti#o 3ornece a estrutura para o par7n*uima% 2l+m disso existe uma dia3onia entre as c+lulas tumorais e do estroma *ue parece in3luenciar diretamente o crescimento dos tumores% &m alguns tumores o suporte do estroma + escasso e assim o neoplasma + macio e carnoso% Ds #e@es as c+lulas paren*uimatosas estimulam a 3orma(o de um estroma colagenoso abundante c!amada desmoplasia% 2lguns tumores ? por exemplo alguns tumores da mama 3eminina ? s(o p+treos ou cirrosos% 2 nomenclatura dos tumores + no entanto baseada no componente paren*uimatoso% Tumores benignos% &m geral os tumores benignos s(o designados com a inclus(o do su3ixo oma na c+lula de origem% 5s tumores de c+lulas mesen*uimais geralmente seguem essa regra% Eor exemplo um tumor benigno *ue surge a partir de c+lulas 3ibrobl6sticas + c!amado de um 3ibroma um tumor cartilaginoso + um condroma e um tumor de osteoblastos + um osteoma% &m contraste a

Resumos do Robbins para o exame terico de Biopatologia - Tiago Sabena 2013-2014 nomenclatura dos tumores epiteliais benignos + mais complexa% &les s(o classi3icados de modo di#erso alguns com base nas suas c+lulas do origem outros na ar*uitetura microscpica outros ainda nos seus padr"es macroscpicos% 2denoma + o termo aplicado a um neoplasma epitelial benigno *ue 3orma padr"es glandulares assim como tumores deri#ados de gl$ndulas mas n(o necessariamente reprodu@indo os padr"es glandulares% Nessa base um neoplasma epitelial benigno *ue surge a partir de c+lulas tubulares *ue crescem na 3orma de di#ersas pe*uenas gl$ndulas agrupadas seria c!amado de adenoma como seria uma massa !eterog7nea de c+lulas adrenocorticais crescendo sem nen!um padr(o distinti#o% Neoplasmas epiteliais benignos produ@indo pro8e"es digiti3ormes ou pro8e"es #errucosas #is)#eis micro ou macroscopicamente a partir de super3)cies epiteliais s(o c!amados de papilomas% 2s les"es *ue 3ormam grandes massas c)sticas como no o#6rio s(o c!amadas de cistoadenomas% 2lguns tumores produ@em padr"es papilares com protrus(o para os espaos c)sticos e s(o c!amados de cistoadenomas papilares% Fuando um neoplasma benigno ou maligno produ@ pro8e"es macroscopicamente #is)#el acima de uma super3)cie mucosa e se pro8eta por exemplo na lu@ g6strica ou colBnica + c!amado de plipo% 5 termo plipo + pre3eri#elmente restrito a tumores benignos% 5s plipos malignos s(o mais bem designados como c$nceres polipoides% Tumores malignos% 2 nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo es*uema usado para os neoplasmas benignos com a adi(o de algumas express"es% 5s tumores malignos *ue surgem no tecido mesen*uimal s(o geralmente c!amados de sarcomas <do grego sar :carnoso;= por*ue apresentam pouco estroma con8unti#o e s(o carnosos <e%g% 3ibrossarcoma liposssarcoma leiomiossarcoma para o c$ncer do m0sculo liso e rabdomiosarcoma para um c$ncer *ue se di3erencia como um m0sculo estriado=% 5s neoplasmas malignos originados a partir das c+lulas epiteliais deri#adas de *ual*uer uma das tr7s camadas germinati#as s(o c!amados de carcinomas% 2ssim o tumor *ue surge na epiderme de origem ectod+rmica + um carcinoma do mesmo modo *ue um c$ncer de origem mesod+rmica nos t0bulos renais e um tumor deri#ado de c+lulas endod+rmicas do re#estimento do trato gastrintestinal% 5s carcinomas podem ser ainda mais *uali3icados% 'm com um padr(o de crescimento microscopicamente glandular + c!amado de adenocarcinoma e um tumor *ue produ@a c+lulas escamosas identi3ic6#eis surgindo em *ual*uer epit+lio do corpo + c!amado de carcinoma de c+lulas escamosas% 'ma pr6tica comum + especi3icar *uando poss)#el o rg(o de origem <e%g% um adenocarcinoma de c+lulas renais ou um carcinoma de c+lulas escamosas broncog7nico=% N(o raramente por+m um c$ncer + 3ormado por c+lulas indi3erenciadas cu8o tecido de origem + descon!ecido e de#e ser designado apenas como um tumor maligno pouco di3erenciado ou indi3erenciado% Nos neoplasmas benignos e nos malignos indi3erenciados as c+lulas paren*uimatosas

Resumos do Robbins para o exame terico de Biopatologia - Tiago Sabena 2013-2014 apresentam uma grande semel!ana entre si como se deri#assem todas de uma 0nica c+lula como sabemos ser o caso com c$nceres% Raramente uma di3erencia(o di#ergente de uma 0nica lin!agem de c+lulas paren*uimatosas em outros tecidos d6 origem aos c!amados tumores mistos% 5 mel!or exemplo disto + o tumor misto originado de gl$ndula sali#ar% &sses tumores cont7m componentes epiteliais dispersos dentro de um estroma mixoide *ue 6s #e@es cont+m il!as de cartilagem aparente ou at+ mesmo osso% 2credita-se *ue todos esses elementos surgem a partir de c+lulas epiteliais e mio-epiteliais de origem de gl$ndula sali#ar assim a designa(o pre3erida desses tumores + adenoma pleomr3ico% 2 grande maioria dos neoplasmas mesmo os tumores mistos + 3ormada por c+lulas representati#as de uma 0nica camada germinati#a% 5s teratomas em compara(o s(o 3ormados por uma #ariedade de tipos de c+lulas paren*uimatosas *ue representam mais de uma camada germinati#a em geral as tr7s% &les surgem a partir de c+lulas totipotentes e s(o encontrados principalmente nas gBnadas4 ocorrem raramente em c+lulas primiti#as se*uestradas em outros lugares% &ssas c+lulas totipotentes se di3erenciam ao longo de di#ersas lin!agens celulares produ@indo tecidos *ue podem ser identi3icados por exemplo pele m0sculo gordura intestino epit+lio estruturas dent6rias ? de 3ato *ual*uer tecido do corpo% 'm padr(o especialmente comum + #isto no teratoma c)stico do o#6rio <cisto dermoide= *ue se di3erencia principalmente ao longo das lin!as ectod+rmicas para criar um tumor c)stico re#estido por pele com cabelo gl$ndulas seb6ceas e estruturas dent6rias% C e#idente a partir dessa compila(o *ue existem alguns termos inapropriados por+m pro3undamente inseridos no uso comum% Gurante gera"es os carcinomas dos melancitos 3oram c!amados de melanomas embora de#essem ser corretamente c!amados de melanocarcinomas% Go mesmo modo os carcinomas de origem testicular continuam a ser c!amados de seminomas e os carcinomas !epatocelulares s(o 3re*uentemente c!amados de !epatomas% S(o encontrados outros casos em *ue designa"es inocentes ocultam um mau prognstico% 5 oposto tamb+m + #erdadeiro4 termos ameaadores s(o aplicados para les"es tri#iais% 'm resto ectpico de tecido normal 6s #e@es c!amado de coristoma ? como por exemplo um resto de c+lulas adrenais sob a c6psula renal% 5casionalmente um resto nodular na mucosa do intestino delgado pode simular um neoplasma 8usti3icando parcialmente o uso de um termo *ue implica a presena de um tumor% 'ma di3erencia(o aberrante pode produ@ir uma massa de c+lulas especiali@adas desorgani@adas mas maduras ou um tecido origin6rio de um lugar determinado c!amado de !amartoma% Gesse modo um !amartoma no pulm(o pode conter il!as de cartilagem #asos sangu)neos estruturas do tipo brBn*uicas e tecido lin3oide% Ds #e@es a les(o + puramente cartilaginosa ou puramente angiomatosa% 2pesar de ser poss)#el considerar essas les"es como sendo neoplasmas a semel!ana completa do tecido com a cartilagem normal ou os #asos sangu)neos e a mistura ocasional de outros

Resumos do Robbins para o exame terico de Biopatologia - Tiago Sabena 2013-2014 elementos + sugesti#a de *ue a les(o re3lete um desen#ol#imento anBmalo% &m *ual*uer situa(o o !amartoma + totalmente benigno% 2 nomenclatura dos tumores + importante por*ue designa"es espec)3icas apresentam implica"es cl)nicas espec)3icas mesmo entre os tumores 3ormados no mesmo tecido% 5 seminoma + uma 3orma de carcinoma do test)culo *ue costuma se disseminar para os lin3onodos ao longo das art+rias il)acas e aorta% 2l+m do mais esses tumores s(o extremamente radiossens)#eis e podem ser erradicados pela radioterapia4 assim poucos pacientes portadores de seminomas #7m a 3alecer por essa doena% &m compara(o o carcinoma embrion6rio do test)culo n(o + radiossens)#el e costuma apresentar in#as(o local al+m dos limites dos test)culos e se dissemina por todo o corpo% &xistem tamb+m outras #ariedades de neoplasmas testiculares e assim a designa(o c$ncer do test)culo nos d6 poucas in3orma"es relati#as a seu signi3icado cl)nico%

Biologia do crescimento tumoral: neoplasmas benignos e malignos 2 !istria natural da maioria dos tumores malignos pode ser di#idida em *uatro 3ases/ <1= altera(o maligna na c+lula-al#o c!amada de trans3orma(o4 <2= crescimento das c+lulas trans3ormadas4 <3= in#as(o local4 e <4= met6stases a dist$ncia% Giscutimos os mecanismos moleculares relacionados a essas 3ases posteriormente neste cap)tulo% 2s di3erenas entre tumores benignos e malignos correspondem a essas caracter)sticas e s(o discutidas sob os t)tulos de di3erencia(o e anaplasia taxa de crescimento in#as(o local e met6stases% Na grande maioria das #e@es um tumor benigno pode ser distinguido de um tumor maligno com bastante segurana de acordo com sua mor3ologia4 6s #e@es no entanto um neoplasma ultrapassa a categori@a(o% 2lgumas caracter)sticas anatBmicas podem ser sugesti#as de inoc7ncia en*uanto outros pontos nos assinalam um potencial canceroso% Hinalmente o diagnstico mor3olgico n(o + capa@ de pre#er com certe@a absoluta o comportamento biolgico ou a e#olu(o cl)nica de um neoplasma% 5casionalmente essa pre#is(o se con3unde com uma discrep$ncia acentuada entre o aspecto mor3olgico de um tumor e seu comportamento4 um rosto inocente pode ocultar uma nature@a 3eia% &ssa capacidade de enganar ou de ambiguidade contudo n(o + a regra em geral existem crit+rios mor3olgicos pelos *uais + poss)#el distinguir entre os tumores benignos e malignos e o comportamento dos tumores pode ser pre#isto por esses crit+rios%

Epidemiologia

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>omo o c$ncer + um dist0rbio do crescimento e do comportamento celular sua causa 3inal de#e ser de3inida nos n)#eis celulares e sub-celulares% 5 estudo dos padr"es do c$ncer nas popula"es no entanto pode contribuir substancialmente para o con!ecimento das origens do c$ncer% Eor exemplo o conceito de *ue os agentes *u)micos podem pro#ocar o c$ncer surge a partir das obser#a"es perspica@es de Sir Eeri#al Eott *ue relacionou o aumento da incid7ncia do c$ncer de bolsa escrotal nos limpadores de c!amin+ 6 uma exposi(o crBnica 6 3uligem% 2ssim as principais obser#a"es relati#as 6 causa do c$ncer podem ser obtidas pelos estudos epidemiolgicos *ue relacionam um ambiente particular a !ereditariedade e in3lu7ncias culturais com a ocorr7ncia de neoplasmas malignos% 2l+m disso algumas doenas associadas com um maior risco de desen#ol#er c$ncer podem 3ornecer obser#a"es sobre a patog7nese da malignidade% >onse*uentemente na discuss(o seguinte #amos primeiro resumir a incid7ncia global do c$ncer para 3ornecer uma obser#a(o relati#a 6 magnitude do problema do c$ncer e ent(o re#er di#ersos 3atores relacionados tanto ao paciente como ao ambiente *ue in3luenciam na predisposi(o ao c$ncer%

Base molecular do cncer 2 literatura re3erente 6 base molecular do c$ncer continua a proli3erar num ritmo t(o r6pido *ue + 36cil 3icar perdido nesse #olume crescente de in3orma"es% Relacionamos alguns princ)pios 3undamentais antes de nos apro3undarmos nos detal!es relati#os 6 base molecular do c$ncer% A leso gentica no-letal encontra-se no centro da carcinog nese % Tal les(o gen+tica <ou muta(o= pode ser ad*uirida pela a(o de agentes ambientais como agentes *u)micos radia(o #)rus ou pode ser !erdada na lin!agem germinati#a% 5 termo :ambiental; usado nesse contexto en#ol#e *ual*uer de3eito ad*uirido pro#ocado por produtos do metabolismo celular de agentes exgenos e endgenos% >ontudo nem todas as muta"es s(o :ambientalmente; indu@idas% 2lgumas podem ser espont$neas e estoc6sticas% !m tumor formado pela e"panso clonal de uma #nica clula precursora $ue incorreu em leso gentica %e&g&' os tumores so monoclonais( % 2 clonalidade dos tumores pode ser a#aliada nas mul!eres !etero@igotas para marcadores polimr3icos ligados ao 1 como as en@imas glicose---3os3ato desidrogenase <I-EG= a sul3atase iduronato-2 e a 3os3oglicerato *uinase% 5 m+todo mais comumente usado para determinar a clonalidade do

Resumos do Robbins para o exame terico de Biopatologia - Tiago Sabena 2013-2014 tumor en#ol#e a an6lise dos padr"es de metila(o ad8acente ao locus altamente polimr3ico do gene receptor do androg7nio !umano <9'J2R2=% 2 3re*u7ncia de polimor3ismo do 9'J2R2 na popula(o em geral + superior a K0. de modo *ue + 36cil estabelecer a clonalidade mostrando *ue todas as c+lulas num tumor expressam o mesmo alelo% Eara os tumores com uma transloca(o espec)3ica como na leucemia mieloide a presena da transloca(o pode ser usada para a#aliar a clonalidade% 5s rearran8os do receptor de imunoglobulina e o gene receptor da c+lula T ser#em como marcadores da clonalidade nos lin3omas de c+lulas B e T respecti#amente% )uatro classes de genes normais reguladores * os proto-oncogenes promotores do crescimento' os genes inibidores do crescimento dos supressores dos tumores' os genes $ue regulam a morte celular programada %apoptose( e os genes en+ol+idos no reparo do DNA * so os principais al+os da leso gentica % 5s alelos mutantes dos protooncogenes s(o considerados dominantes por*ue trans3ormam as c+lulas apesar da presena de um e*ui#alente normal% &m contraste ambos os alelos normais dos genes supressores do tumor de#em estar lesionados para *ue ocorra a trans3orma(o de modo *ue essa 3am)lia de genes + 6s #e@es c!amada de oncogenes recessi#os% No entanto existem exce"es a essa regra e alguns genes supressores de tumor perdem sua ati#idade supressora *uando perdem um 0nico alelo ou *uando ele + inati#ado% &ssa perda de 3un(o de um gene recessi#o causada por les(o de um 0nico alelo + c!amada de !aplo-insu3ici7ncia% 5s genes *ue regulam a apoptose podem ser dominantes como s(o os proto-oncogenes ou podem se comportar como genes supressores de tumor% ,s genes do reparo do DNA afetam a proliferao celular ou a sobre+ida de modo indireto ao influenciar a capacidade do organismo de reparar uma leso no-letal nos outros genes' inclusi+e proto-oncogenes' genes supressores do tumor e genes $ue regulam a apoptose% 2 incapacidade dos genes de reparo do GN2 pode predispor a muta"es no genoma e conse*uentemente 6 trans3orma(o neopl6sica% Tal tend7ncia a muta"es + c!amada 3entipo mutante% >om algumas exce"es ambos os alelos de reparo do GN2 de#em ser inati#ados para indu@ir essa instabilidade genBmica% Nesse sentido os genes de reparo do GN2 tamb+m podem ser considerados genes supressores de tumor% A carcinog nese um processo em di+ersas etapas tanto no n-+el fenot-pico como no n-+el gentico% 'm tumor maligno apresenta di#ersas caracter)sticas 3enot)picas tais como crescimento excessi#o in#asi#idade local e capacidade de 3ormar met6stases a dist$ncia% &ssas caracter)sticas s(o ad*uiridas de maneira gradati#a consistindo num 3enBmeno c!amado de progress(o do tumor% No n)#el molecular a progress(o resulta do ac0mulo de

Resumos do Robbins para o exame terico de Biopatologia - Tiago Sabena 2013-2014 les"es gen+ticas *ue em alguns casos s(o 3a#orecidas por de3eitos no reparo de GN2%

Base molecular da carcinog nese em m#ltiplas etapas 2 no(o de *ue os tumores malignos surgem a partir de uma se*u7ncia de e#entos protra)dos tem como apoio estudos epidemiolgicos experimentais moleculares% Juito tempo atr6s antes dos oncogenes e os genes supressores do tumor entrarem na literatura cient)3ica os epidemiologistas do c$ncer sugeriram *ue o aumento associado 6 idade nos tumores pode ser mel!or explicado com o postulado de *ue di#ersas altera"es se*uenciais ou simult$neas eram necess6rias para ocorrer a tumorig7nese% &ssa ideia 3oi apoiada inicialmente pelos modelos experimentais de carcinog7nese *u)mica nos *uais o processo de 3orma(o do tumor poderia ser di#idido em etapas distintas tais como inicia(o e promo(o% 5 estudo dos oncogenes e dos genes supressores dos tumores estabeleceu uma slida base molecular para o conceito de carcinog7nese em m0ltiplas etapas/ 2s experi7ncias com trans3ec(o de GN2 re#elaram *ue n(o existe nen!um oncogene isolado capa@ de trans3ormar completamente c+lulas n(o imortali@adas in vitro mas *ue tais c+lulas geralmente podem ser trans3ormadas por meio de combina"es de oncogenes% Tal coopera(o + necess6ria por cada oncogene + especiali@ado para indu@ir parte do 3entipo necess6rio para uma trans3orma(o completa% Eor exemplo o oncogene R2S indu@ a c+lula a secretar 3atores de crescimento e possibilita o seu crescimento sem ancorar num substrato normal <independ7ncia de ancoragem= en*uanto *ue o oncogene JL> torna as c+lulas mais sens)#eis aos 3atores de crescimento e imortali@a as c+lulas% &sses dois genes agindo em con8unto podem trans3ormar 3ibroblastos de camundongo n(o imortali@ados em cultura% 2 maioria dos tumores !umanos *ue 3oram analisados re#elam di#ersas altera"es gen+ticas en#ol#endo a ati#a(o de di#ersos oncogenes e a perda de dois ou mais genes supressores do tumor% 5 en3o*ue pre#alente + *ue cada uma dessas altera"es representa uma etapa crucial na progress(o de uma c+lula normal para um tumor maligno% 'm exemplo dram6tico do aumento da a*uisi(o de um 3entipo maligno + documentado pelo estudo do carcinoma de clon% &ssas les"es e#oluem atra#+s de uma s+rie de est6gios mor3ologicamente identi3ic6#eis/ !iperplasia epitelial do clon displasia epitelial seguida pela 3orma(o de adenomas *ue aumentam progressi#amente e #7m a so3rer uma trans3orma(o maligna <cap)tulo 1M=% 'm es*uema das correla"es moleculares propostas para essa se*u7ncia de

Resumos do Robbins para o exame terico de Biopatologia - Tiago Sabena 2013-2014 adenocarcinoma +/ inati#a(o do gene supressor do tumor 2E> seguida pela ati#a(o de R2S perda de genes em 1N* <SJ2G2 e SJ2G4= e 3inalmente pela perda dos genes p,3 e receptor OO de TIH-beta% Sabendo *ue m0ltiplas muta"es s(o essenciais para o desen#ol#imento do c$ncer + poss)#el perguntar se a ordem espec)3ica das muta"es tamb+m + importante% Nos casos do c$ncer de clon a inati#a(o de 2E> + considerada uma primeira etapa importante para a carcinog7nese e essa muta(o est6 presente nas les"es neopl6sicas mais precoces <adenomas=% 2 ati#a(o de >51-2 e dos receptor &IH s(o 3atores *ue contribuem com a inicia(o desses tumores% 5s camundongos com ruptura marcada do gene 2E> desen#ol#em adenomas m0ltiplos do clon4 os camundongos com dele"es !omo@igotas do gene p,3 desen#ol#em tumores em di#ersos tecidos mas n(o desen#ol#em carcinoma de clon% &ssa obser#a(o + sugesti#a de *ue as muta"es p,3 desempen!am um papel na progress(o <mas n(o na inicia(o= do c$ncer de clon% 2pesar de o papel da 2E> na inicia(o do c$ncer de clon estar bem estabelecido existem algumas d0#idas *uanto a se as outras altera"es gen+ticas con!ecidas seguem uma se*u7ncia temporal de3inida% On3eli@mente uns poucos outros tumores 3oram examinados com o mesmo grau de detal!e *ue os tumores de clon e reto% .enes .ate/eeper %.uardio( e 0areta/er %1rotetor( . 5s oncogenes e os genes supressores do tumor controlam diretamente o crescimento do tumor ao 3uncionar respecti#amente como aceleradores e 3reiadores para a proli3era(o celular% S(o con!ecidos como genes gatekeeper *ue regulam a entrada da c+lulas nas #ias tumorig7nicas% 5s exemplos desse tipo de gene s(o os genes supressores do tumor associados com as s)ndromes de suscetibilidade tumoral 86 discutidas% No caso de tumores espor6dicos a maior parte das e#id7ncias assinalam para a desregula(o das duas #ias *ue en#ol#em os genes supressores do tumor com uma ou outra estando de3eituosa na maioria dos tumores% &ssas s(o as #ias de RB *ue en#ol#em as prote)nas ONP4 ciclina G as *uinases associadas e RB propriamente dito <ou membros da 3am)lia RB=4 a outra #NNia + a #ia da p,3 *ue en#ol#e p142RH 9GJ2 e p,3% 5s genes n(o controlam diretamente com crescimento tumoral mas a3etam a estabilidade genBmica e s(o c!amados de genes caretaker% Nessa categoria se encontram os genes do reparo do pareamento errBneo e outros genes GN2 putati#os% 2 inati#a(o desses genes n(o promo#e diretamente a inicia(o do tumor% &m #e@ disso a perda dos genes caretaker resulta no aumento da muta(o de todos os genes incluindo os genes caretaker% 2ssim em indi#)duos com muta"es de lin!agem germinati#a de genes caretaker <como os genes do reparo do pareamento errBneo= muta"es subse*uentes nas c+lulas som6ticas al+m da inati#a(o do alelo normal do gene

Resumos do Robbins para o exame terico de Biopatologia - Tiago Sabena 2013-2014 caretaker s(o necess6rias para a inicia(o do c$ncer% &m compara(o *uando a !erana + de uma cpia de3eituosa de um gene gatekeeper s !6 necessidade de mais um e#ento som6tico para a inicia(o do c$ncer% 2ssim apesar de indi#)duos com muta"es na lin!agem germinati#a tanto de gatekeeper como de caretaker est(o em risco acima do normal de desen#ol#er um tumor o risco relati#o + muito superior para indi#)duos *ue nasceram com uma cpia de3eituosa de um gene gatekeeper% Tamb+m + importante manter em mente *ue os genes supressores do tumor podem ser silenciados por mecanismos epigen+ticos e *ue mecanismos como a !iper-metila(o do GN2 s(o potencialmente re#ers)#eis% 2en3tipo mutante% Hoi proposto *ue os de3eitos no reparo do GN2 s(o e#entos iniciadores da tumorig7nese le#ando 6 mutag7nese disseminada e 6 instabilidade gen+tica% &ssas altera"es ent(o iriam le#ar as c+lulas tumorais a gerar c+lulas com um :3entipo mutante; ou se8a as c+lulas s(o incomumente suscept)#eis a muta"es adicionais% Eara *ue essa ideia este8a correta + necess6rio demonstrar *ue tal 3entipo <*ue por de3ini(o re*uer um n0mero muito grande de e#entos mutacionais por c+lula= ocorre muito cedo durante a 3orma(o do c$ncer e n(o + uma conse*u7ncia da progress(o do c$ncer% Juito es3oro 3oi de#otado para compro#ar essa !iptese%

Agentes cancer-genos e suas interaes celulares 'm grande n0mero de agentes causam les(o e indu@em a trans3orma(o neopl6sica das c+lulas% &ntre eles encontramos <1= carcingenos *u)micos <2= energia radioati#a e <3= #)rus oncog7nicos e alguns outros micrbios% 2 energia radioati#a e alguns carcingenos *u)micos s(o causas documentadas de c$ncer nos !umanos e as e#id7ncias *ue ligam alguns #)rus com tumores !umanos crescem cada #e@ mais 3orte% >ada grupo de agente + considerado em separado mas di#ersos dentre eles podem agir em con8unto ou coordenando os e3eitos dos outros%

Defesa do 4ospedeiro contra os tumores * imunidade tumoral 2 ideia de *ue os tumores n(o s(o inteiramente prprios e podem ser identi3icados pelo sistema imune 3oi concebida por Eaul &rlic! *ue propBs *ue um recon!ecimento imune de c+lulas autlogas do tumor + um mecanismo capa@ de eliminar tumores% Subse*uentemente QeRis T!omas e Jac3arlane Burnet 3ormali@aram esse conceito criando o termo #igil$ncia imunolgica *ue implica o 3ato de *ue uma 3un(o normal do sistema imune + #igiar o corpo na pes*uisa de c+lulas

Resumos do Robbins para o exame terico de Biopatologia - Tiago Sabena 2013-2014 malignas *ue possam emergir e destru)-las% &ssa ideia te#e apoio de di#ersas obser#a"es ? a ocorr7ncia de in3iltrados lin3oc)ticos em torno de tumores e nos lin3onodos *ue drenam os locais com c$ncer4 resultados experimentais principalmente com tumores transplantados4 o aumento da incid7ncia de alguns tumores nos indi#)duos imuno-de3icientes4 e a demostra(o direta de c+lulas T espec)3icas do tumor e anticorpos no paciente% 5 3ato de *ue os tumores ocorrem em indi#)duos imunocompetentes + sugesti#o de *ue a #igil$ncia imunolgica + imper3eita e 3re*uentemente n(o + capa@ de controlar tumores de crescimento r6pido4 no entanto como alguns tumores escapam a tal #igil$ncia n(o exclui a possibilidade de *ue outras possam ter sido eliminados% 5 conceito de #igil$ncia imune do tumor se expandiu recentemente para abranger n(o somente o papel protetor do sistema imune no desen#ol#imento do tumor mas tamb+m o e3eito do sistema imune na sele(o de #ariantes do tumor% &ssas #ariantes redu@iriam a imunogenicidade e s(o capa@es de escapar com maior 3acilidade da detec(o imunolgica e da re8ei(o% 2 express(o imuno-edi(o do c$ncer est6 sendo utili@ada para descre#er os e3eitos do sistema imune na pre#en(o da 3orma(o do tumor e tamb+m na :gra#a(o; das propriedades do tumores para selecionar c+lulas tumorais *ue escapam da elimina(o imunolgica% Na se(o seguinte ns exploramos algumas das *uest"es importantes sobre imunidade tumoral/ Fual + a nature@a dos ant)genos do tumorS Fue sistemas e3etores do !ospedeiro podem identi3icar as c+lulas tumoraisS 2 imunidade anti-tumoral + e3ica@ contra os tumores espont$neosS 2s rea"es imunes contra os tumores podem ser exploradas na imunoterapiaS

0aracter-sticas cl-nicas dos tumores 5s tumores s(o essencialmente parasitas% 2lguns causam apenas um dano tri#ial mas outros s(o catastr3icos% Todos os tumores mesmo os benignos podem causar morbidade e mortalidade% 2l+m do mais cada no#o tumor precisa de uma a#alia(o cuidadosa para poder estabelecer se + ou n(o maligno% 5 diagnstico di3erencial de#e se concentrar principalmente na presena de ndulos de mama 3eminina% Tanto os tumores como muitos dist0rbios benignos da mama 3eminina apresentam-se como massas palp6#eis% Ge 3ato as les"es benignas s(o mais comuns do *ue os tumores% 2pesar de a a#alia(o cl)nica ser sugesti#a tanto de uma como de outra !iptese a 0nica massa ine*ui#ocamente benigna + a massa *ue 3oi retirada e seu diagnstico estabelecido anatomicamente% Osso + igualmente #erdade para todos os neoplasmas% &xistem no entanto casos em *ue a ader7ncia a esse ditado de#e ser a#aliada 8untamente com a a#alia(o cl)nica% 5s lipomas sub-cut$neos por exemplo s(o bastante comuns e prontamente identi3ic6#eis

Resumos do Robbins para o exame terico de Biopatologia - Tiago Sabena 2013-2014 por meio de sua consist7ncia macia% 2 menos *ue se8am descon3ort6#eis ou anti-est+ticos su8eitos a trauma as les"es pe*uenas de#em 3re*uentemente ser acompan!adas para detectar um aumento signi3icati#o de taman!o% 'ns poucos outros exemplos poderiam ser mencionados mas + su3iciente *ue com poucas exce"es todas as massas precisam de uma a#alia(o anatBmica% 2l+m da preocupa(o com o aparecimento de tumores malignos at+ mesmo os benignos podem apresentar di#ersos e3eitos ad#ersos% 2s se"es a seguir consideram <1= os e3eitos de um tumor sobre o !ospedeiro <2= a gradua(o e o estagiamento cl)nico do c$ncer e <3= o diagnstico laboratorial dos tumores%

)uadros te3ricos 1erfis de e"presso g nica do tumores 4umanos& 5icro-arran6os e 1roteomas% 2t+ recentemente os estudos de express(o g7nica nos tumores en#ol#ia a an6lise de genes indi#iduais% &sses estudos 3oram re#olucionados com a introdu(o de m+todos capa@es de medir a express(o de mil!ares de genes simultaneamente% 5 m+todo mais comum para a an6lise em grande escala da express(o g7nica em uso atualmente se baseia na tecnologia do micro-arran8o do GN2% Neste m+todo 3ragmentos de GN2 tanto cGN2 como oligo-nucleot)dios s(o marcados numa l$mina de #idro ou em algum outro suporte slido% >omo as t+cnicas usadas para a marca(o s(o semel!antes 6s empregadas para produ@ir c!ips semi-condutores para produtos eletrBnicos os arran8os s(o con!ecidos como :gene chips;% 5s c!ips podem ser obtidos em 3ornecedores comerciais ou produ@idos no local e podem conter mais de 20%000 3ragmentos de genes% 5s 3ragmentos s(o normalmente obtidos a partir de grupos de nucleot)deos do GN2 complementar <cGN2= de genes con!ecidos e n(o-caracteri@ados% 5 gene c!ip + ent(o !ibridi@ado em :sondas; preparadas a partir do tumor e de amostras-controle <as sondas s(o geralmente cpias do cGN2 de RN2 extra)do do tumor e de tecidos n(o en#ol#idos=% 2ntes da !ibridi@a(o no c!ip as sondas s(o marcadas com 3luorocromos *ue emitem cores di3erentes <e%g% cor #ermel!a para o RN2 do tumor e cor #erde para o RN2 controle=% Gepois da !ibridi@a(o o c!ip + lido por meio e um scanner a laser4 cada marca(o no arran8o #ai ser #ermel!a <aumento da express(o de um gene no tumor= e #erde <diminui(o da express(o no tumor= ou se n(o !ou#er di3erena na express(o g7nica entre o tumor e a amostra controle as marca"es #(o ser pretas ou amarelas <dependendo do tipo de

Resumos do Robbins para o exame terico de Biopatologia - Tiago Sabena 2013-2014 3luoresc7ncia=% Hoi desen#ol#ido um so3tRare so3isticado para medir a intensidade da 3luoresc7ncia para cada marca(o e para produ@ir grupos de dados em *ue s(o reunidos genes com padr"es de express(o semel!antes% &ste m+todo de an6lise c!amado de agrupamento !ierar*ui@ado seleciona os genes segundo a semel!ana de seus padr"es de express(o g7nica% &ste so3tRare pode ser ligado a grandes bases de dados de se*uenciamento e arran8o dispon)#eis na Aeb% Osto possibilita a identi3ica(o do gene e a compara(o entre per3is de express(o de di#ersas 3ontes% 'm problema importante na an6lise de express(o dos genes nos tumores + a !eterogeneidade do tecido% 2l+m da !eterogeneidade entre as c+lulas tumorais as amostras podem conter *uantidades #ari6#eis de estroma de tecido con8unti#o in3iltrados in3lamatrios e c+lulas de tecidos normais% 'ma maneira de ultrapassar esse problema consiste em obter c+lulas tumorais *uase puras ou tumores pe*uenos li#res dos tecidos associados com o uso de micro-dissec(o com captura a laser% Nessa t+cnica a dissec(o do tumor ou das c+lulas + 3eita num microscpio com um laser centrali@ado% 5 material dissecado + ent(o capturado ou :catapultado; para uma pe*uena c6psula e processado para isolamento do RN2 e do GN2% 2 express(o do per3il dos genes dos tumores apresenta di#ersos usos e o n0mero de publica"es usando essa t+cnica cresceu enormemente nos 0ltimos poucos anos% Juito do trabal!o reali@ado n(o + dirigido no sentido de pro#ar ou negar uma !iptese proposta% 2 an6lise da express(o g7nica pode ser usada para classi3icar tumores4 para pre#er o potencial metast6tico prognstico e resposta ao tratamento4 re#elar padr"es de express(o g7nica *ue s(o dependentes da muta(o de um oncogene isolado4 e analisar os e3eitos dos !ormBnios e agentes ambientais no desen#ol#imento do c$ncer% 2s aplica"es dessa tecnologia #7m se expandindo e sendo re3inadas mas muito 86 3oi conseguido% S #amos mencionar uns poucos exemplos% 2 reali@a(o do per3il de c+lulas da leucemia 3ibrobl6stica aguda de c+lulas T de pacientes adultos e pedi6tricos identi3icou os padr"es da express(o g7nica nas c+lulas leuc7micas bl6sticas e classi3icou com exatid(o cada subtipo prognstico% 5 trabal!o com maior di#ulga(o en#ol#e o per3il da express(o g7nica do c$ncer de mama% 2l+m da identi3ica(o de no#os sub-tipos de c$ncer de mama estabeleceu-se um per3il de prognstico com M0 genes% 'sando esse tipo de per3il 3oi descrito *ue/ <1= o per3il 3oi um mecanismo preditor potente do prognstico da doena para pacientes 8o#ens4 <2= 3oi especialmente exata na pre#is(o de met6stase durante os cinco primeiros anos depois do diagnstico4 e <3= o prognstico determinado por meio de per3is de express(o g7nica tem uma correla(o muito ele#ada com o grau !istolgico e com o estado do receptor de estrog7nio mas n(o com a dissemina(o lin36tica do tumor% 'ma an6lise mais recente reuniu dados obtidos em di3erentes laboratrios e con3irmou a identi3ica(o de sub-tipos distintos de c$ncer de mama% >onsiderando todos esses resultados not6#eis + !ora de perguntar se essa tecnologia est6 :pronta para comear;4 ou se8a

Resumos do Robbins para o exame terico de Biopatologia - Tiago Sabena 2013-2014 preparada para aplica(o cl)nica de rotina% &sta + uma 6rea em e#olu(o cont)nua mas antes de considerarmos as aplica"es cl)nicas de#emos organi@ar di#ersas *uest"es% Necessitamos n(o somente da reali@a(o de estudos mais #olumosos para pro#ar a con3iabilidade e acuidade da an6lise mas tamb+m e t(o importante *uanto padroni@ar os procedimentos de manipula(o das amostras de reali@a(o das an6lises e de relato dos dados de modo *ue os dados obtidos em di#ersos laboratrios possam ser comparados% Tunto com o !ori@onte de t+cnicas moleculares para an6lise global da express(o g7nica dos tumores encontra-se o proteoma uma t+cnica usada para obter a express(o de per3is de prote)nas contidas nos tecidos no soro e noutros l)*uidos corporais% 5 m+todo original consistia na separa(o de prote)nas por meio de uma eletro3orese em gel bi-dimensional seguida pela identi3ica(o das prote)nas indi#iduais por meio da espectrometria de massa% 'ma t+cnica mais recente c!amada de O>2T ? isotope-coding affinit tags <marcas de a3inidade da codi3ica(o de istopos= n(o se baseia na eletro3orese para a separa(o das prote)nas% Na O>2T as prote)nas no teste e nas amostras de controle s(o marcadas com istopos le#es ou pesados% 2s prote)nas com marca"es di3erentes s(o ent(o identi3icadas e *uanti3icadas por meio da espectrometria de massa% 'ma #aria(o da an6lise do proteoma 3oi usada para obter per3is proteicos no sangue de pacientes portadores de c$ncer sem identi3ica(o das prote)nas indi#iduais% 5 excitamento criado pelo desen#ol#imento de no#as t+cnicas para a an6lise molecular global de tumores le#ou alguns cientistas a pre#er *ue o 3im da !isto-patologia se aproxima e a considerar as abordagens existentes para o diagnstico de tumor um e*ui#alente de m+todos m6gicos de adi#in!a(o% Ge 3ato + di3)cil escapar do excitamento gerado pelo desen#ol#imento de m+todos inteiramente no#os e potentes de an6lise molecular% >ontudo o *ue nos aguarda n(o + a substitui(o de um grupo de t+cnicas por outro% Eelo contr6rio o diagnstico e o prognstico do c$ncer mais exatos #(o ser obtidos atra#+s de uma combina(o de t+cnicas mor3olgicas e moleculares%