CAPTULO I

Introduo Geral

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Nota introdutria Desde o aparecimento da aspirina descodificao do genoma humano, o sculo passado assistiu ao nascimento e crescimento explosivo da qumica medicinal e da indstria farmacutica moderna. Embora ainda no se tenham resolvido vrios problemas mdicos, os enormes desenvolvimentos verificados na qumica e na biologia tornaram a utilizao dos produtos farmacuticos um dos meios mais efectivos para manter a sade humana. Os produtos qumicos farmacuticos englobam um vasto conjunto de molculas de diferentes complexidades que, exceptuando as protenas, tendem a ter pesos moleculares mdios na ordem de 200-800 Da. Ainda que os conhecimentos de genmica e das tecnologias de libertao de medicamentos estejam largamente evoludos, espera-se que a utilizao de frmacos continue a manter o seu predomnio no futuro prximo. Isto significa que a sntese qumica continua tambm a manter-se bem activa ao nvel da indstria farmacutica,1 tanto no que respeita sntese de novas molculas como no que respeita adequao de vias sintticas e processos qumicos, tornando-os mais competitivos e mais aceitveis em termos ambientais.

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1. Introduo Geral 1.1. Processos qumicos ambientalmente aceitveis

Os processos qumicos consistem na transformao de matrias-primas em produtos por meio de reaces qumicas2 e a qumica de processo refere-se geralmente ao design e desenvolvimento de vias sintticas no sentido de atingir o objectivo ltimo da manufactura em escala comercial na indstria de qumica fina e, em especial, farmacutica.1,3 A identidade profissional da qumica de processo foi estabelecida nos anos 50, com o advento dos produtos farmacuticos considerados modernos, os quais requerem vrios passos sintticos e tm de respeitar a regulamentao adequada no sentido de se garantir a qualidade dos ingredientes activos. Esta rea da qumica uma cincia multidisciplinar, tendo os qumicos de processo a enorme responsabilidade de produzir ingredientes farmacuticos activos em quantidade e qualidade necessrias para os estudos de formulao, toxicolgicos e clnicos e, posteriormente, para a fase de comercializao. Um papel desempenhado pelos qumicos desta rea a obteno de conhecimento do processo que permita a produo comercial. Isto inclui a definio, estudo e optimizao dos parmetros de cada um dos passos do processo e variaes operacionais, desenvolvimento e validao de mtodos analticos, caracterizao de impurezas e estabelecimento das estratgias de controlo de qualidade. Para isso, essencial uma colaborao estreita com qumicos analticos.3 A sntese ideal, definida como aquela em que se obtm o produto pretendido a partir de materiais de partida facilmente acessveis numa operao simples, segura, ambientalmente aceitvel e efectiva e que seja rpida e o rendimento seja quantitativo, ento o objectivo ltimo de todos os qumicos. Assim, os critrios major a ser considerados pelos qumicos de processo so a segurana, a qualidade, a durabilidade, o impacto ambiental e o custo, os quais esto todos inter-relacionados.1,3 O actual e crescente impacto ambiental da indstria qumica-farmacutica ao nvel mundial j largamente reconhecido, incluindo ao nvel legislativo,1,4 havendo, assim, uma necessidade premente de processos industriais mais aceitveis em termos ambientais. Esta orientao no sentido do que se tornou conhecido como Qumica Verde ou Qumica Sustentvel necessita de uma mudana do paradigma dos conceitos

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da eficincia dos processos, que se foca exclusivamente no rendimento qumico, para um que tenha em conta o valor econmico da eliminao de resduos/desperdcios na fonte e evite o uso de substncias txicas e/ou perigosas.5 A Qumica Verde ou Sustentvel transversal a todas as reas da investigao em qumica e engenharia qumica e pode ser definida, em termos gerais, como a utilizao de forma eficiente, de matrias-primas (de preferncia renovveis), a eliminao de resduos e o evitar do uso de reagentes e solventes txicos e/ou perigosos na manufactura de produtos qumicos.4,5 A Qumica Verde ou Sustentvel no um novo tipo de indstria qumica nem um movimento ambiental, tratando-se simplesmente de um conceito guiado pela eficincia acoplado responsabilidade ambiental.6 Assim, o objectivo ltimo da Qumica Verde o desenvolvimento sustentvel. Os doze princpios1,4,6 orientadores deste conceito so: 1. Preveno: melhor evitar a produo de resduos/desperdcios do que trat-los aps estarem formados; 2. Economia do tomo: os mtodos sintticos devem ser desenvolvidos no sentido de maximizar a incorporao de todos os materiais de partida no produto final; 3. Snteses com compostos menos txicos: sempre que possvel, as metodologias sintticas devem ser desenvolvidas no sentido de utilizar e/ou originar substncias com pouca ou nenhuma toxicidade para a sade humana e para o ambiente; 4. Desenvolvimento de produtos seguros: os produtos qumicos devem ser desenvolvidos no sentido de poderem realizar a funo desejada e ao mesmo tempo no serem txicos; 5. Solventes e auxiliares mais seguros: o uso de substncias auxiliares (Ex: solventes, agentes de separao, etc.) deve ser reduzido, ou mesmo evitado, sempre que possvel, e, quando utilizadas, essas substncias devem ser incuas; 6. Procura da eficincia energtica: as necessidades energticas devem ser consideradas a nvel do seu impacto econmico e ambiental, e devem ser minimizadas. Se possvel, os processos qumicos devem ser realizados temperatura e presso ambiente; 7. Uso de fontes renovveis de matrias-primas: sempre que tecnica- e economicamente vivel, a utilizao de matrias-primas renovveis (Ex: acares) deve ser escolhida em detrimento de fontes no-renovveis;

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8.

Evitar

formao

de

derivados:

derivatizao

desnecessria

(Ex:

proteco/desproteco) deve ser minimizada ou, se possvel, evitada, porque estas etapas requerem reagentes adicionais e podem gerar resduos; 9. Catlise: reagentes catalticos (to selectivos quanto possvel) so superiores relativamente aos reagentes estequiomtricos; 10. Desenvolvimento no sentido da degradao: os produtos qumicos devem ser desenvolvidos de tal modo que aps exercerem a sua funo, se degradem em produtos incuos e que no persistam no ambiente; 11. Anlise em tempo real para a preveno da poluio: necessrio o desenvolvimento futuro de metodologias analticas que viabilizem uma monitorizao e um controlo no decorrer do processo, em tempo real, antes da formao de substncias nocivas; 12. Qumica intrinsecamente segura para a preveno de acidentes: as substncias, bem como o modo pelo qual uma substncia utilizada num processo qumico, devem ser escolhidas a fim de minimizar o potencial para acidentes qumicos, incluindo derrames, exploses e incndios. A potencial aceitabilidade ambiental de processos qumicos pode ser avaliada usando duas medidas conhecidas: o Factor E (definido como a relao entre as massas do resduo/desperdcio e do produto desejado) (Tabela 1.1) e a Utilizao Atmica (calculada dividindo o peso molecular do produto desejado pela soma dos pesos moleculares de todas as substncias produzidas na equao estequiomtrica).1,5

Tabela 1.1. Aceitabilidade ambiental: o factor E.1,5,7 Tipo de indstria Refinarias de petrleo Qumica pesada Qumica fina Indstria farmacutica Produo (toneladas/ano) 106-108 104-106 102-104 10-103 Factor E 0,1 1-5 5-50 25->100

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A Qumica Farmacutica Verde ou Sustentvel6 deve ser entendida como a procura de processos sintticos benignos e eficientes e que reduzam o impacto ambiental dentro do contexto de manuteno do nosso actual padro de vida, o qual inclui, obviamente, a utilizao de frmacos. A maioria dos doze princpios da Qumica Verde ou Sustentvel directamente aplicvel qumica de produtos farmacuticos. Contudo, por exemplo, o design para a degradao pode ser um princpio pouco apropriado para um ingrediente farmacutico activo, que tem uma estrutura qumica precisa e uma actividade biolgica adequada, e que tem de demonstrar a devida estabilidade e um tempo de vida aceitvel. A utilizao de matrias-primas renovveis igualmente desejvel, sendo, porm, de difcil aplicao a uma qumica em permanente mudana como o caso dos medicamentos.6 O factor E,1,5,7 atrs referido, frequentemente utilizado para realar a relativa ineficincia em termos ambientais da manufactura de produtos farmacuticos, em oposio do petrleo (Tabela 1.1). Todavia, esta avaliao deve ser mais cuidadosa, devendo-se considerar, sobretudo, a variao da complexidade de produtos, a qual depende de cada indstria em particular. Na indstria qumica pesada e petroqumica as molculas envolvidas so mais simples sendo, por isso, possvel que mais facilmente se trabalhe em condies mais drsticas e em sistemas contnuos. Assim, nessas indstrias, os processos clssicos, ambientalmente inaceitveis, foram j largamente suplantados por alternativas catalticas mais limpas.1,7 No caso concreto dos produtos de qumica fina e farmacutica, as molculas envolvidas so habitualmente complexas e multifuncionais, pelo que, consideraes como a, muitas vezes, baixa estabilidade dessas molculas (que implica que se trabalhe em condies suaves), bem como o seu geralmente elevado ponto de ebulio (pelo que normalmente as reaces ocorrem em fase lquida), a quimio-, a regio- e a estereosselectividade dos processos associados, o elevado custo das matrias primas, bem como a dificuldade de se trabalhar em contnuo, assumem elevada importncia. Assim, esta complexidade das molculas e suas consequncias prticas bem como as quantidades absolutas significativamente inferiores em relao indstria qumica pesada e petroqumica, no permitem to facilmente uma adaptao especializada em termos de engenharia, sendo ainda pouco utilizadas, por exemplo, tecnologias catalticas.1,6,7 Assim, os qumicos da rea tm a enorme responsabilidade de produzir, de forma o mais eficiente possvel, um conjunto diverso de molculas, por vezes excepcionalmente 7

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complexas com pouca ou nenhuma adaptao especializada de engenharia, ou seja, tem de ser atingido um balano entre a maior eficincia, segurana e robustez dentro dessas referidas limitaes de engenharia e atender s consideraes ambientais.6 Apesar da existncia dos doze princpios da Qumica Verde ou Sustentvel, no h, ainda, uma definio concreta e largamente aceite de sntese limpa. Contudo, existe j um consenso internacional de que os seus objectivos devem ser alcanados atravs da aplicao, sobretudo em simultneo, de:1,8 -melhor uso da catlise; -vias sintticas alternativas e evitar a necessidade do uso de solventes txicos, substituindo-os por outros alternativos econmicos, no-txicos e mesmo recuperveis, como os lquidos inicos, os fluidos supercrticos, os solventes fluorados, a gua,5 ou, idealmente, no usar qualquer solvente;5 -reduo do nmero de passos sintticos; -eliminao da necessidade de armazenar ou de transportar reagentes ou intermedirios txicos; -novos mtodos energeticamente eficientes, por exemplo, utilizando ultra-sons, fotoqumica ou micro-ondas. Deve ser evidenciado que a catlise considerada o pilar fundamental da Qumica Verde e Sustentvel.5,9,10

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1.2. A catlise qumica

A catlise a chave para as transformaes qumicas. A maioria das snteses industriais e quase todas as reaces biolgicas requerem catalisadores. Alm disso, a catlise considerada actualmente a tecnologia mais importante na proteco ambiental.11

1.2.1. Conceito de catlise Os processos catalticos caracterizam-se pela aplicao de catalisadores nas reaces qumicas.8 A definio de catalisador deve-se a Ostwald (1895): um catalisador acelera uma reaco qumica sem afectar a posio de equilbrio. Os catalisadores so, desta forma, substncias capazes de direccionar e acelerar reaces termodinamicamente possveis (embora sem alterar o seu equilbrio termodinmico), mantendo-se inalterados no final da reaco.8,11 Assim, o efeito do catalisador puramente cintico, acelerando a reaco ao proporcionar novas vias reaccionais com energias de activao inferiores, mas no afecta a energia livre de Gibbs da reaco total ( G).2 A catlise um processo cclico, em que o catalisador age combinando-se com os reagentes para gerar compostos intermedirios facilitando assim a sua transformao em produtos. O intermedirio cataltico , na maior parte dos casos, muito reactivo e, por isso, difcil de detectar. Por fim, ocorre normalmente a regenerao do catalisador, ficando este apto para reiniciar o ciclo cataltico.11 Como consequncia desta definio poderia supor-se que a durao do catalisador seria ilimitada. Na prtica, tal no se verifica, pois devido a reaces competitivas, o catalisador sofre alteraes e a sua actividade torna-se inferior inicial ou nula (desactivao do catalisador), pelo que este tem muitas vezes de ser regenerado ou mesmo substitudo.11 Contudo, o tempo de vida do catalisador activo sempre maior que a durao do ciclo reaccional.2 Alm de acelerarem reaces, os catalisadores tm igualmente a capacidade de influenciar a selectividade das reaces qumicas. Isto significa que podem ser obtidos diferentes produtos a partir de um determinado material de partida usando diferentes sistemas catalticos, ou seja, por modificao da estrutura do catalisador, pode-se dirigir

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a reaco at um produto desejado. Esta uma importante perspectiva da catlise: desenhar e modificar catalisadores para realizar reaces de forma selectiva.11 As reaces com interesse industrial tm que ser rpidas e limpas, o que se consegue frequentemente custa de um catalisador. Assim, o uso de catalisadores pode considerar-se como uma das variveis (alm da temperatura, presso, composio e tempo de contacto) que permite controlar a velocidade e direco de uma reaco qumica.2 Um grande nmero de transformaes catalticas utiliza como catalisadores estruturas com metais de transio. O potencial destes compostos reside no facto de tais espcies possurem camadas electrnicas vazias na esfera de coordenao, o que implica, por um lado, uma significativa variabilidade de estados de oxidao e, por outro, confere-lhes uma grande versatilidade para a formao de ligaes com as molculas de reagentes e sua consequente activao, assim como a disponibilidade de espao para alojar essas molculas. Esta caracterstica possibilita ainda a formao de complexos de coordenao de vrios tipos com o centro metlico, o que permite, muitas vezes, a mudana controlada da actividade e selectividade cataltica acima referida.12,13 A utilizao de processos catalticos na indstria tem diversas vantagens, a primeira e a mais importante, que tornam viveis reaces termodinamicamente favorveis mas onde o equilbrio qumico no se estabelece em tempo economicamente aceitvel. Alm disso, mediante o emprego de catalisadores podem realizar-se reaces em condies menos energticas (presses e temperaturas inferiores), o que supe um ganho de energia considervel, e permite menores requisitos do complexo fabril. Por outro lado, quando se trabalha a presses e temperaturas inferiores, reduzem-se as reaces laterais ou secundrias e por isso formam-se menos co-produtos, havendo assim maior selectividade para os produtos pretendidos. Outro aspecto igualmente importante da aplicao industrial da catlise a excelente economia atmica de muitos processos catalticos.1,8

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1.2.2. Caracterizao dos processos catalticos As propriedades a considerar na avaliao dos catalisadores so a selectividade, a actividade, a estabilidade e regenerabilidade e as propriedades mecnicas e trmicas.2,8,11,13 A selectividade a capacidade para direccionar a converso do reagente por uma via especfica e definida como o nmero de moles de um determinado produto sobre a quantidade total de produtos. A selectividade do catalisador pode ser de diferentes tipos, nomeadamente, quimiosselectividade, regiosselectividade e estereosselectividade.13 Nalguns casos, os catalisadores podem ser usados primariamente para originar elevada selectividade na reaco, mais que a elevada actividade (Ex: enzimas).8 A actividade do catalisador uma medida do seu efeito sobre a velocidade de uma dada reaco. Esta actividade pode ser expressa, de forma prtica, pela velocidade relativa da reaco qumica cataltica (isto , em comparao com a velocidade da reaco no catalisada) ou atravs de outro parmetro tal como a temperatura requerida para efectuar determinada converso num perodo particular de tempo e em condies especficas.8 Para comparar as actividades de vrios catalisadores relativamente a uma dada reaco podem determinar-se as velocidades nas mesmas condies de temperatura e concentrao.2 A actividade cataltica pode tambm ser expressa atravs do Nmero de Turnover (TON) e da Frequncia de Turnover (TOF).11,13 O TON definido como o nmero de molculas de produto produzidas por cada molcula de catalisador, especificando o uso mximo que pode ser feito de um dado catalisador para uma determinada reaco em condies definidas atravs do nmero de ciclos reaccionais no centro reactivo. A TOF corresponde ao TON por unidade de tempo e quantifica a actividade especfica do centro cataltico para uma dada reaco em condies definidas atravs do nmero de ciclos catalticos que ocorrem nesse centro por unidade de tempo.11,13 A estabilidade (qumica, trmica e mecnica) outra importante caracterstica dos catalisadores, uma vez que estes geralmente perdem actividade e selectividade com o uso prolongado, o que pode levar sua decomposio ou contaminao. A definio de estabilidade leva necessariamente de regenerabilidade, que corresponde medida da capacidade do catalisador para ter a sua actividade e/ou selectividade restaurada atravs de alguns processos de regenerao.8,11

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1.2.3. Catlise homognea versus catlise heterognea Os numerosos catalisadores conhecidos hoje podem ser categorizados de acordo com vrios critrios: estrutura, composio, rea de aplicao ou estado de agregao.11 Uma possibilidade classific-los em funo do estado de agregao em que actuam. De acordo com esta categorizao, os catalisadores podem ser, de forma simples, divididos essencialmente em dois grandes grupos: catalisadores homogneos e catalisadores heterogneos.8,11,13 Todavia, com o rpido desenvolvimento actual da biotecnologia e das formas de imobilizao de catalisadores homogneos em suportes, os quais so tambm cada vez mais variados, cada vez mais difcil fazer uma diferenciao adequada.14 Quando o catalisador e os reagentes esto dispersos na mesma fase, a catlise diz-se homognea. A maioria dos processos catalticos homogneos ocorre em fase lquida e opera a temperaturas (<150C) e presses moderadas (<20 atm).8 Quando o catalisador constitui uma fase separada, a catlise heterognea. Neste caso, a reaco qumica ocorre na interface entre as fases, ou seja, na superfcie do catalisador, e a sua velocidade ser, em princpio, proporcional rea respectiva. Em catlise heterognea so possveis diversas combinaes de fases. Contudo, geramente o catalisador um slido, enquanto que os reagentes e os produtos se distribuem por uma ou mais fases fluidas em que o catalisador insolvel.2,8 Isto leva necessariamente expresso catlise por contacto usada, por vezes, como designao alternativa para a catlise heterognea. A situao pode ser bastante mais complicada com o sistema de catlise por transferncia de fases aqui os reagentes esto presentes em fases mutuamente distintas, tipicamente gua e uma fase no-aquosa (habitualmente um hidrocarboneto ou hidrocarbonetos halogenados, que tm muito baixa solubilidade em gua). O catalisador de transferncia de fase, em geral um composto de amnio quaternrio ou fosfnio ou um agente complexante de caties, dever actuar na regio interfacial e tem, necessariamente, que ser solvel nas duas fases.8 Tanto os catalisadores homogneos como os heterogneos desempenham um importante papel na indstria qumica, embora cerca de 85% do total dos processos catalticos sejam baseados em catalisadores heterogneos.11,13 Isto deve-se sua maior 12

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esfera de aco e maior estabilidade trmica bem como maior facilidade com que os produtos podem ser separados do catalisador heterogneo, nomeadamente por simples decantao ou filtrao quando se usa um catalisador slido. Em alguns processos com catalisadores homogneos, a recuperao do catalisador um problema srio, sendo esta a principal desvantagem dos catalisadores homogneos em relao aos heterogneos. Esta situao agravada quando se utilizam metais dispendiosos, como por exemplo o rdio ou a platina.11 A comparao entre catalisadores homogneos e heterogneos baseia-se normalmente na actividade, selectividade e possibilidade de recuperao do catalisador, embora haja outros pontos importantes a considerar nesta diferenciao.1,11 A tabela 1.2 resume as principais vantagens e desvantagens dos dois tipos de catalisadores.

Tabela 1.2. Comparao entre os catalisadores homogneos e heterogneos.1,11 Homogneos Centros activos Concentrao necessria de catalisador Selectividade Problemas de difuso Condies de reaco Aplicabilidade Sensibilidade ao envenenamento Estrutura/estequiometria Determinao do mecanismo Possibilidades de modificao Estabilidade trmica do catalisador Tempo de vida do catalisador Separao dos produtos Recuperao do catalisador Elevada Reduzidos Suaves Limitada Reduzida Definida Frequente Elevada Baixa Varivel Difcil Dispendiosa Varivel Importantes Mais severas Larga Elevada Menos definida Mais difcil Inferior Alta Longo Fcil Acessvel Todos os tomos Reduzida Heterogneos Apenas os tomos da superfcie Elevada

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Dentro deste assunto, um dos temas actuais de intensa investigao a obteno de um catalisador ideal em que sejam asseguradas as vantagens dos catalisadores homogneos (Ex: elevada actividade e selectividade e boa reprodutibilidade) e, ao mesmo tempo, com as vantagens dos heterogneos (Ex: tempo de vida longo e facilidade de recuperao). Os problemas continuam a ser a lixiviao e a relativa baixa estabilidade e elevada sensibilidade ao envenenamento dos catalisadores homogneos heterogeneizados.11,14 Especial relevncia tem sido dada aos catalisadores bioqumicos, nomeadamente, enzimas. Em termos de actividade, selectividade e abrangncia, as enzimas apresentam um bom desempenho.8,11,13 Alm disso, funcionam em condies suaves, geralmente temperatura ambiente e em solues aquosas com valores de pH prximos de 7.11 Porm, as aplicaes dos catalisadores enzimticos em larga escala esto ainda limitadas. De facto, o isolamento de quantidades razoveis de enzimas puras , na maior parte dos casos, difcil e dispendioso e a maior parte das enzimas so frgeis e tm baixa estabilidade trmica. Adicionalmente, as enzimas geralmente s funcionam bem em valores de pH prximos de 7 e em solues muito diludas de substrato. Por fim, a separao das enzimas aps a reaco tambm um problema difcil.11 Contudo, os processos que utilizam enzimas imobilizadas esto a tornar-se cada vez mais comuns15 e, num futuro prximo, podero vir a surgir muitos processos utilizando enzimas termoestveis.13

1.2.4. Mtodos gerais de preparao dos catalisadores heterogneos em suportes slidos A imobilizao de um composto activo ou de um complexo atravs da ligao a um slido insolvel, que habitualmente um slido mesoporoso (dimetro mdio de poros entre 2 e 10 nm) como suporte, designa-se heterogeneizao. Para alm do aumento da performance em termos de actividade e/ou selectividade, o principal objectivo da heterogeneizao facilitar a separao, recuperao e reutilizao do catalisador,

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permitindo, ainda, que este seja mais facilmente manuseado e tenha menor toxicidade que o catalisador homogneo.8 O suporte pode ser orgnico polimrico (Ex: poliestirenos com ligaes cruzadas) ou inorgnico (Ex: slicas, aluminas, montmorilonites, zelitos e outros aminossilicatos, etc.).8 A interaco entre os reagentes e a superfcie do catalisador pode ser feita por ligao no-covalente (Ex: ligao inica, ligao de hidrognio, foras van-der-Waals) ou por ligao qumica covalente.2 Os catalisadores em que a ligao no-covalente, habitualmente tm mais fcil preparao, embora, devido ao facto de estas ligaes serem geralmente fracas, tenham a grande desvantagem de serem parcialmente destrudos com a lixiviao para a soluo da reaco ou durante a separao e isolamento dos produtos.8 Nos anos mais recentes, a ateno foi muito dirigida para o desenvolvimento de compostos e complexos heterogeneizados em que os locais activos esto quimicamente ligados ao suporte. As vantagens imediatas de maior estabilidade e menor tendncia para a lixiviao, que podem facilitar bastante a reutilizao do material, devem ser contra-balanadas com o aumento da complexidade da sntese dos materiais e com o facto de o composto ou complexo quimicamente imobilizado num material de suporte no poder ser considerado um equivalente exacto do anlogo livre (tipicamente em soluo). O uso de grupos espaadores substanciais entre o suporte e o centro activo j pode permitir uma maior semelhana entre as espcies imobilizadas e as livres. Deste modo, pelo menos alguns dos efeitos mais directos do suporte podem ser distanciados da zona de reaco e tornarem-se menos significativos. Se for desejvel que as espcies imobilizadas se comportem o mais possvel de modo semelhante s espcies livres anlogas ento , tambm, importante manter a integridade estrutural volta dos centros activos.8 Os catalisadores heterogneos em suportes slidos podem ser preparados por vrios mtodos,14,16-20 sendo os mais comuns a impregnao, a precipitao, a troca-inica, o mtodo sol-gel e as vias multi-sintticas. A impregnao consiste no contacto de um determinado volume de soluo contendo o percursor da fase activa com o suporte slido, seguida da remoo do solvente.16,17 uma tcnica extremamente verstil, que pode ser controlada para originar uma boa disperso e uma densidade de centros catalticos conhecida8 (a densidade mxima de centros activos limitada pela solubilidade do percursor na soluo).16 A temperatura fundamental aqui, influenciando tanto a solubilidade do 15

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percursor como a viscosidade da soluo, e, consequentemente, o tempo de secagem.16 Em geral, neste mtodo, as ligaes formadas entre o catalisador e o suporte so nocovalentes.8 A tcnica de precipitao til principalmente para percursores homogneos pouco solveis.8 habitualmente efectuada por precipitao do percursor activo no suporte suspenso na soluo em que a precipitao efectuada.17 Tem a desvantagem de ser difcil de controlar.8 A troca inica consiste na substituio de um io numa interaco electrosttica com a superfcie do suporte por outra espcie inica16 e a tcnica mais importante na preparao de catalisadores base de zelitos ou de argilas a partir de suportes prformados.8 Outra forma de obter catalisadores suportados atravs da tcnica sol-gel,18-20 tipicamente utilizada para a produo de slica mesoporosa organicamente modificada (Ex: slica funcionalizada com grupos aminoalquilo) e baseia-se na co-polimerizao do percursor da slica (tetraalcoxissilanos) e de um percursor organossilicato (trialcoxiorganossilanos), no envolvendo, portanto, um suporte pr-formado. uma tcnica que permite alguma flexibilidade pois permite ajustar tanto a composio como a estrutura, sendo possvel obter materiais que podem ter elevada rea de superfcie, com ligaes fortes ao suporte e elevadas concentraes de locais activos. Alm disso, pode permitir, quando necessrio, modificaes posteriores.8 Mais habitual, contudo, a produo das verses heterogeneizadas atravs de vias multi-sintticas.8,18-20 Estas incluem, por exemplo, a ligao (grafting) de grupos organossilano (como trialcoxissilano ou clorossilano) ou outras molculas orgnicas (com funcionalidade apropriada e reactividade adequada) a um material de suporte (Ex: slica) (Esquema 1.1). O grupo cataltico pode estar presente no composto que ligado superfcie ou, mais habitualmente, pode ser introduzido posteriormente.8,18-20

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O O Si OH O O Si OH O O Si OH O

(RO)3SiR'

O O Si O O O Si O O O Si O O

Si

R' + 3ROH

SiR3Cl

O O Si OH O O Si O SiR3 O O Si OH O

+ HCl

Esquema 1.1.

Tambm possvel fazer a ligao slica via clorinao da superfcie, seguida da reaco dos grupos Si-Cl com um composto organometlico, como o reagente de Grignard, que tem a vantagem de permitir a formao da ligao directa Si-C na superfcie (Esquema 1.2). Esta tcnica permite obter catalisadores mais robustos que os obtidos pela ligao de organossilanos (ou anlogos), sendo, porm, menos utilizada por ser tecnicamente mais complicada.8,18,19

O O Si OH O O Si OH O O Si OH O

SO2Cl2 ou CCl4

O O Si OH O CH3(CH2)nMgBr O Si Cl O O Si OH O

O O Si OH O O Si (CH2)n CH3 O O Si OH O

Esquema 1.2.

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Os mtodos para a introduo de grupos reactivos em polmeros orgnicos seguem linhas similares. Assim, um suporte pr-formado pode ser quimicamente modificado num ou, mais frequentemente, vrios passos sintticos. Alternativamente, o grupo reactivo pode ser introduzido durante a preparao de resinas usando um co-monmero convencional contendo j o grupo reactivo requerido.8

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1.3. Processos oxidativos

1.3.1. Definio de oxidao O termo oxidao cobre uma larga variedade de reaces e mecanismos. Em Qumica Inorgnica, a oxidao normalmente definida como uma reaco que envolve a perda de um ou mais electres por parte de um tomo ou grupo, envolvendo um aumento do nmero de oxidao. Em Qumica Orgnica, estas reaces envolvem a transformao de um ncleo especfico (Ex: C, S, N) de um composto orgnico num estado de oxidao superior, habitualmente por aumento do nmero de ligaes ao oxignio (ou a outro elemento mais electronegativo que esse ncleo) (Ex: transformao do metano em metanol) ou por diminuio do nmero de ligaes ao hidrognio (Ex: desidrogenao do etano a eteno), embora tambm possa simplesmente formar-se um radical, um radical catinico ou mesmo um catio.21,22 Devido difcil aplicabilidade destes conceitos maioria das reaces orgnicas, os qumicos orgnicos ordenaram, de forma qualitativa, por ordem crescente do estado de oxidao, sries de grupos funcionais. A oxidao foi, ento, definida como a converso de um grupo funcional de uma dada srie num de outra superior.22

1.3.2. Oxidantes ambientalmente aceitveis Os processos oxidativos so mediados por agentes oxidantes. Actualmente conhecese uma larga variedade de agentes oxidantes qumicos,23-25 os quais podem ser organizados em diferentes grupos:23,24 -oxidantes baseados em metais de transio. Entre estes, os mais conhecidos so os baseados em crmio (Ex: reagente de Jones, clorocromato de piridina) e em mangansio (Ex: KMnO4, MnO2). Outros menos comuns, mas igualmente importantes so, por exemplo, os baseados em rutnio (Ex: RuO4, RuO2), smio (Ex: OsO4) e prata (Ex: Ag2O, AgO). A desvantagem destes oxidantes clssicos reside na formao de quantidades estequiomtricas de resduos metlicos, normalmente txicos, de difcil recuperao e regenerao, pelo que ao longo dos anos foram sendo desenvolvidos

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Captulo I

processos em que se usam os metais em quantidades catalticas associados a oxidantes ambientalmente mais aceitveis, que os regeneram aps terem sido reduzidos, possibilitando assim um ciclo cataltico; -oxidantes derivados do oxignio, como o O2, H2O2, hidroperxido de t-butilo (tBuOOH) e peroxicidos. Os que so mais aceitveis em termos de Qumica Verde ou Sustentvel so o O2, H2O2 e t-BuOOH, embora sejam ainda muito utilizados os peroxicidos, os quais tm o problema de gerarem resduos acdicos; -oxidantes derivados de halogneos, como derivados do bromo (Ex: Br2, Nbromossuccinimida, NaBrO2, NaBrO3), derivados do cloro (Ex: Cl2, NaOCl, NaClO2, N-clorossuccinimida) e derivados do iodo (Ex: NaIO4, periodinato de Dess-Martin, Niodossuccinimida, iodosilbenzeno). A grande desvantagem deste tipo de oxidantes a possvel formao de derivados halogenados, conhecidos pela sua toxicidade e dificuldade de eliminao do meio ambiente; -outros mais variados, como por exemplo o N2O, OxoneTM (KHSO5 ; KHSO4 ; K2SO4), dimetilsulfxido activado, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), etc. A maioria destes oxidantes tem vrios problemas associados, como o facto de levarem formao de resduos (por exemplo metlicos ou acdicos, muitas vezes txicos e de difcil eliminao), serem instveis (nomeadamente alguns perxidos) e serem dispendiosos. Por esta razo, apenas alguns, nomeadamente o O2, H2O2, hidroperxidos de alquilo, N2O e alguns derivados do cloro, como o NaOCl, se enquadram no contexto da Qumica Verde ou Sustentvel.24 Assim, tem-se assistido ao desenvolvimento de processos oxidativos que os empregam. Contudo, estes oxidantes, por si s, geralmente no originam converses e selectividades elevadas, pelo que, para terem utilidade sinttica e industrial, necessrio associ-los a catalisadores adequados, frequentemente baseados em metais.24 O oxignio molecular, O2, o oxidante primrio nos sistemas biolgicos e considerado o oxidante ideal pelas suas vantagens ecolgicas e econmicas, sendo, por isso, o mais adequado para processos em larga escala. A oxidao selectiva de

20

Introduo Geral

substratos orgnicos com O2 , ento, um objectivo sinttico e industrial muito importante.21,24,26,27 A oxidao cataltica com O2 est tradicionalmente associada indstria petroqumica e a tecnologia mais importante para a funcionalizao de hidrocarbonos.24 Contudo, a praticabilidade destas oxidaes catalticas muitas vezes impedida devido ao facto de se requererem condies drsticas (elevada temperatura e presso) o que, necessariamente, acarreta questes de segurana. Alm disso, estes processos no so, geralmente, muito selectivos e, por isso, so apenas aplicveis a substratos relativamente simples. Esta situao implica que normalmente as converses sejam baixas para que se obtenham selectividades aceitveis.24 Estes problemas limitam e, por vezes, incompatibilizam a aplicao das oxidaes catalticas tradicionais com O2 em qumica fina e farmacutica, em que as molculas caracteristicamente tm elevada complexidade e menor estabilidade, havendo, normalmente, necessidade de efectuar oxidaes selectivas e em condies suaves. Adicionalmente, nestas indstrias, os volumes de produo so muito inferiores e o valor adicionado muito superior, pelo que as converses tambm tm de ser elevadas. Por estas razes, estas indstrias ainda esto fortemente dependentes de oxidantes estequiomtricos como o permanganato e o cromato.26 O oxignio molecular no estado fundamental (tripleto: 3O2) uma molcula muito estvel, pelo que, geralmente, a reduo de um electro do oxignio no termodinamicamente favorecida ( G>0). Este facto, associado natureza radicalar dos processos envolvidos, limita a utilizao directa do oxignio em muitas aplicaes sintticas.21,24 Os catalisadores disponveis para a activao directa do oxignio so ainda escassos e, em geral, requerem condies reaccionais relativamente drsticas, pelas razes j descritas. Embora ambos os tomos do O2 possam ser transferidos na dioxigenao24,27 ou em reaces com oxignio singuleto (1O2) (formado principalmente por foto-activao do 3O2), na maior parte dos casos h necessidade de adicionar quantidades estequiomtricas de agentes redutores para converter um dos tomos de oxignio em gua, sendo utilizado apenas um tomo de oxignio. interessante verificar que isto tambm acontece na natureza, em que enzimas mono-oxigenases comuns como o citocromo P-450 usam agentes redutores para activar o oxignio, de acordo com o esquema seguinte:24,28

21

Captulo I

S + DH2 + O2 S = substrato DH2 = cofactor reduzido Esquema 1.3.

SO + D + H2O

A aplicao sinttica mais interessante deste sistema consiste na promoo, por um catalisador metlico, de uma reaco radicalar em cadeia entre o oxignio e um aldedo como agente sacrificado e redutor, oxidando o substrato por um mecanismo do tipo da auto-oxidao.24 Este sistema a base da reaco de epoxidao descrita no Captulo II da presente tese. Dentro do contexto de processos oxidativos ambientalmente aceitveis, o perxido de hidrognio (H2O2) tem assumido especial relevncia pois tem elevado contedo de oxignio activo (47%), origina gua como co-produto e relativamente econmico.2325,29

As desvantagens deste oxidante prendem-se com a sua fraca estabilidade em

relao decomposio radicalar, sendo muito sensvel presena de vestgios de metais.29 Outro problema frequentemente encontrado com as oxidaes catalisadas por metais utilizando H2O2 a sua concomitante decomposio devido actividade catalase, ocorrendo transformao de H2O2 em O2 e H2O.24 Esta decomposio leva geralmente necessidade de se utilizarem largos excessos deste oxidante para ocorrer a total converso dos substratos. Alm disso, o facto de, por questes de segurana, ser usado na forma de solues aquosas (geralmente com concentraes baixas de H2O2) pode levar a questes de compatibilidade e reactividade com alguns solventes, catalisadores ou substratos.29 No sentido de se ultrapassarem as dificuldades associadas com o uso de solues lquidas deste oxidante, esto disponveis vrias formas slidas de H2O2 nomeadamente o complexo ureia-H2O2 (UHP), perborato de sdio e percarbonato de sdio.24 Os hidroperxidos de alquilo,23-25,29-31 dos quais o hidroperxido de t-butilo (tBuOOH) o mais conhecido e utilizado, tm a vantagem de serem livremente solveis em meio orgnico e, assim, poderem ser usados em solventes estritamente no-aquosos.

22

Introduo Geral

Em alguns aspectos, o t-BuOOH pode ser mais til que o H2O2 pois a sua eficincia como oxidante no desperdiada na decomposio tipo catalase, conhecida para o H2O2. Outra grande vantagem do t-BuOOH a sua selectividade, pois fracamente reactivo na ausncia de catalisadores, sendo tambm menos sensvel contaminao por metais e, por estas razes, de mais fcil manuseio.30 O problema deste oxidante a sua percentagem de oxignio activo, que inferior de oxidantes como O2 e H2O2, e origina como co-produto o lcool correspondente, embora este possa ser facilmente recuperado, por exemplo, por destilao, sendo possvel re-sintetizar o hidroperxido de alquilo.7,29 O hipoclorito de sdio (NaOCl)23-25,32 relativamente benigno em termos ambientais, sendo muito utilizado uma vez que se trata de um monodador de oxignio eficiente, verstil e muito econmico. empregue na forma de solues aquosas pouco concentradas, o que reduz os riscos associados com problemas de instabilidade embora dificulte a sua manipulao em comparao com oxidantes slidos. Neste aspecto, o clorito de sdio (NaClO2),23-25 que mais econmico que o NaOCl, tem a vantagem de ser slido, estando a sua utilizao a ser alvo de significativa investigao.33 Para finalizar, actualmente tm surgido diversos processos em que se utiliza como oxidante alternativo o bastante promissor N2O.24,34 Este oxidante ambientalmente benigno, tendo como co-produto apenas N2, econmico e tem-se revelado bastante selectivo. Contudo, so ainda necessrias presses e temperaturas relativamente elevadas para ser activado e usado de forma efectiva.

1.3.3. Condicionantes da escolha do oxidante

Enquanto que na manufactura de qumica pesada, como j foi referido anteriormente, a escolha do oxidante largamente restrita ao oxignio molecular, a economia associada aos produtos da qumica fina e farmacutica permite uma escolha mais alargada de oxidantes. Alm do preo e da simplicidade de manuseio, os outros factores importantes que condicionam a escolha do oxidante (Tabela 1.3) so a natureza do co-produto, que um factor bvio no contexto ambiental, e a percentagem de oxignio disponvel, a qual influencia directamente a produtividade (kg de produto por unidade de volume do reactor e por unidade de tempo).7,28 23

Captulo I

A percentagem de oxignio activo, definida como a relao entre o peso de oxignio que pode ser transferido para um determinado substrato e o peso molecular do oxidante, alm de condicionar o preo por quilo, tambm determina a quantidade de efluentes gerados, que so tanto menores quanto maior a quantidade de oxignio activo,29 sendo, por isto, um modo simples de expressar a utilizao atmica do oxidante em questo.

Tabela 1.3. Alguns dadores de tomos de oxignio.7,23-25,28-30

Dador O2 O2/redutor H2O2 N2O O3 Oxignio activo (%) 100 50 47 (calculado em H2O2 a 100%) 36 33,3 N2 O2 Potencialmente interessante do ponto de vista ambiental. Corrosivo e de armazenamento difcil. NaOCl CH3CO3H NaClO2 21,6 21,1 19,9 (assumindo que s um tomo de oxignio utilizado) t-BuOOH 17,8 t-BuOH Comercialmente importante em oxigenao cataltica. Pode ser reciclado por reaco com H2O2. N-xido de N-metilmorfolina KHSO5 m-ClC6H4CO3H Iodosilbenzeno (PhIO) 10,5 10,2 7,3 13,7 N-metilmorfolina Pode ser reciclado por reaco com H2O2. KHSO4 m-ClC6H4CO2H Caro. PhI As oxidaes catalisadas por metais so bastante selectivas mas o custo elevado. NaCl Muito barato em comparao com outros. CH3CO2H Pode ser reciclado por reaco com H2O2. NaCl Muito barato em comparao com outros. Produto e observaes Nenhum ou H2O. H2O + derivado oxidado correspondente do agente redutor. H2O

24

Introduo Geral

O oxignio molecular e o perxido de hidrognio so ento, com base nestes critrios, os oxidantes comercialmente mais atractivos visto terem elevada percentagem de oxignio activo e terem como nico co-produto a gua. Deve ser notado, contudo, que o co-produto dos oxidantes orgnicos, nomeadamente o t-BuOOH, o cido peroxiactico e os xidos de aminas, podem ser reciclados atravs da reaco da sua forma reduzida com H2O2 num processo global que origina gua como co-produto, mas que requer um passo extra comparativamente com as reaces com H2O2, o que os encarece. Deste modo, os reagentes peroxi so reagentes potencialmente ideais para a transferncia de oxignio. Com os dadores inorgnicos de oxignio, as consideraes ambientais so relativas, sendo tambm mais dificilmente reciclados que os dadores orgnicos de oxignio. No entanto, evidente que o NaCl (co-produto do NaClO2 e NaOCl) e o sulfato de potssio (do KHSO5) so preferveis em comparao com sais de crmio, de mangansio ou de chumbo.7,28 Em adio aos factores ambientais e econmicos, a escolha do oxidante tem inevitavelmente de ser influenciada pela selectividade do processo. Neste contexto, cada oxidante tem as suas prprias condicionantes, como as reaces laterais competitivas, por exemplo a sua decomposio cataltica.28 Assim, a seleco do oxidante requer o conhecimento e ponderao dos factores enumerados, bem como dos mecanismos possveis para as oxidaes por ele mediadas.

1.3.4. Mecanismos gerais de oxidao cataltica

Grande parte dos processos oxidativos catalticos mediada por catalisadores metlicos, os quais condicionam largamente o tipo de transformao.24 As propriedades do oxignio molecular no estado fundamental levam a que, nas condies reaccionais tpicas em fase lquida, as reaces ocorram atravs das conhecidas vias radicalares de auto-oxidao, descrita pelas reaces a)-o).21,24,35-38 O controlo da auto-oxidao importante do ponto de vista da inibio de reaces, como por exemplo, a formao de rano nas gorduras e a deteriorao oxidativa dos plsticos e da gasolina e, tambm, do ponto de vista da promoo de uma variedade de 25

Captulo I

reaces desejveis, incluindo a sntese de compostos orgnicos industriais por oxidao selectiva. A catlise destas reaces, particularmente por metais de transio, do maior interesse tecnolgico.21,35 A auto-oxidao pode ocorrer sem adio de qualquer composto que a inicie, porm tem um longo perodo de induo e uma velocidade inferior em relao aos processos com iniciador (a formao directa de radicais alquilo pela reaco RH + O2 requer geralmente iniciao por um radical In: a) In2 2 In InH + R R + HOO desfavorvel em termos cinticos e termodinmicos).38 Desta forma, a oxidao

b) In + RH

In = iniciador (iniciadores tpicos so, por exemplo, compostos azo, perxidos, persteres, etc.). O radical In pode ser formado pela decomposio trmica destes compostos orgnicos adicionados mistura reaccional.21,38 Alternativamente, o processo pode ser iniciado por catalisadores metlicos:21,24,35-38 c) RH + Mn+ ou d) RH + Mn+ R + M(n-1)+ + H+ (abstraco de hidrognio) RH+ + M(n-1)+ R + M(n-1)+ + H+ (transferncia de electro e de proto)

A propagao leva formao e decomposio homoltica das espcies hidroperxidos: e) R + O2 ROO ROOH + R

f) ROO + RH g) ROOH

RO + HO ROO + ROH

h) RO + ROOH

26

Introduo Geral

i) 2 ROO j) RO + RH

2 RO + O2 (mecanismo de Russell) ROH + R

Os metais podem interferir, ainda, na decomposio homoltica das espcies hidroperxidos intermedirias em radicais RO e ROO:21,24,35-38 l) ROOH + M(n-1)+ m) ROOH + Mn+ RO + Mn+ + OHROO + M(n-1)+ + H+

Estas vias l) e m) correspondem ao conhecido ciclo de Haber-Weiss. n) R + ROO o) 2 ROO ROOR produtos no-radicalares + O2

RO4R

Nas reaces de terminao, dependendo da estrutura do grupo alquilo, pode ocorrer, ainda, a disproporcionao em lcoois e compostos carbonlicos.38 Apesar de se considerar a auto-oxidao como pouco selectiva, a reactividade de diferentes ligaes C-H saturadas segue a ordem terciria>secundria>primria, o que permite alguma selectividade. Esta selectividade tambm explicada por uma velocidade superior de terminao da auto-oxidao para os radicais alquilperoxilo primrios e secundrios, o que resulta numa velocidade inferior de oxidao.21,38 Os catalisadores baseados em metais podem participar em vrios passos da autooxidao, afectando estas vias de vrios modos, mas afectam-na principalmente na iniciao e na decomposio homoltica das espcies hidroperxido intermedirias.38 As oxidaes com H2O2 ou RO2H catalisadas por metais podem envolver vias homolticas atravs de radicais livres (HO, HO2, RO, RO2) como intermedirios (anlogo ao descrito nas reaces l) e m) anteriores) e/ou processos heterolticos de transferncia de oxignio (Esquema 1.4). Estes ltimos podem ocorrer ainda via espcies oxometlicas ou peroxometlicas como oxidantes activos.7,21,24,36,37

27

Captulo I

Mn ROOH
O O R

Mn
OR

SO

Mn

XO

n+2

Mn

SO

R = H, alquilo XO = ROOH, ClO-, R3NO, PhIO, etc. S = substrato SO = substrato oxidado

Esquema 1.4. As vias pelo mecanismo de peroxometal so, geralmente, favorecidas quando o metal no seu estado de oxidao mais elevado oxidante fraco e cido de Lewis, ou seja, com ies de metais de transio dos grupos 4, 5, 6 e 7 com configurao d0, em que os complexos peroxometlicos de valncia elevada de, por exemplo, MoVI, WVI, ZrIV, TiIV, ReVII, etc, so os oxidantes efectivos. A catlise deve-se ao carcter de cido de Lewis do io metlico e o seu estado de oxidao no se altera durante o ciclo cataltico. As reaces que tipicamente envolvem vias peroxometal so a epoxidao de olefinas e oxidaes de hetero-tomos, como por exemplo, a sulfoxidao. Um exemplo interessante e conhecido de processo que opera por este tipo de mecanismo a conhecida epoxidao assimtrica de Sharpless.7,36,37 Os elementos de transio que so oxidantes fortes, como CrVI, MnIII, CoIII, FeIII, por outro lado, favorecem vias oxometal, de valncia elevada, e/ou decomposio homoltica de RO2H. As espcies oxometal medeiam muitas reaces de oxidao, incluindo epoxidao e oxidaes allicas e benzlicas.7,36,37

28

Introduo Geral

O VV tanto cido de Lewis forte como oxidante relativamente forte e, por isso, dependendo do substrato e das condies, pode apresentar todos os trs tipos de actividade.7,36,37 As oxidaes allicas e benzlicas e de alcanos so tpicas de vias oxometal ou de auto-oxidao, as quais so difceis de distinguir.36,37 Finalmente, ainda possvel ocorrer a oxidao de substratos coordenados ao catalisador metlico, seguida da re-oxidao do metal aps libertar o substrato oxidado. Este mecanismo pode acontecer com metais como o paldio.21,24,35 Muitas vezes todas estas vias podem levar aos mesmos produtos e tambm podem ocorrer em simultneo.36,37

29

Captulo I

1.4. Importncia da aplicao das reaces de oxidao no campo dos esterides

1.4.1. Os esterides como substratos em transformaes selectivas
Os esterides formam provavelmente um dos grupos de produtos naturais mais investigados nas ltimas dcadas.
21 12 18 13 14

20 22 17 23

24 25 27 26

1 2 3 4

19

11 9

D
15

16

10 5

B
6

8 7

Figura 1.1. Estrutura do colestano e numerao dos respectivos carbonos

Os compostos esterides esto largamente distribudos na natureza. Os organismos vivos, tanto animais como vegetais, contm esterides, os quais desempenham um importante papel na sua actividade vital, tendo funes muito variadas nomeadamente como reguladores fisiolgicos,39,40 hormonas,40 provitaminas,40 entre outras. Neste grupo de compostos incluem-se, por exemplo, as hormonas sexuais (Ex: testosterona e progesterona),40,41 as hormonas adrenocorticais (Ex: cortisona e aldosterona),40,41 os glicsidos cardiotnicos,42 os cidos biliares,43 os neurosterides44 e outros. Os esterides so substratos funcionalizveis utilizados na indstria qumicafarmacutica como materiais de partida para a sntese, por vias qumicas e microbiolgicas, de muitas molculas biologicamente activas.45,46 Antes dos anos 40 do sculo XX, a investigao em esterides era muito complicada devido s dificuldades de obteno destes compostos em quantidades adequadas, os quais eram isolados principalmente de fontes animais.45,46 Marker e colaboradores, na dcada de 40, descreveram a preparao do acetato de 16-desidropregnenolona por

30

Introduo Geral

degradao controlada da cadeia lateral da diosgenina (Esquema 1.5), facilmente isolada da raiz de inhame mexicano selvagem, Dioscorea macrostachy (planta da famlia das Dioscoriceas). Este procedimento designa-se degradao de Marker e marcou o incio da intensa investigao em qumica de esterides que se verificou nos anos seguintes uma vez que o acetato de 16-desidropregnenolona pode, por sua vez, ser modificado quimicamente originando uma elevada variedade de esterides, nomeadamente a progesterona.45-47

H H3C O O CH3 O

HO Diosgenina

AcO Acetato de 16-desidropregnenolona

Esquema 1.5. Na obteno do acetato de 16-desidropregnenolona, em alternativa diosgenina pode ser utilizada a solasodina, que tem estrutura similar.47 Posteriormente foi desenvolvida uma outra forma de obteno de esterides a partir das sementes de soja, as quais so muito abundantes. A fraco insaponificvel do leo de sementes de soja constituda principalmente por estigmasterol, mas tambm por sitosterol.45,46 Assim, por um lado, tornou-se possvel obter, por exemplo, progesterona a partir do estigmasterol por via qumica.45,46,48 Por outro lado, por via biotransformativa possvel converter o sitosterol em vrios androgneos45,46,48 nomeadamente na desidroepiandrosterona (Esquema 1.6), que o esteride mais abundante no sangue humano.49

31

Captulo I

HO Estigmasterol

O Progesterona

HO Sitosterol

HO Desidroepiandrosterona

Esquema 1.6. Ao longo das ltimas dcadas, centenas de compostos esterides foram isolados de fontes naturais e vrios milhares foram obtidos por via sinttica. Este interesse mantm-se actualmente, com intensa investigao no sentido de isolar e identificar novos compostos esterides naturais com novas actividades biolgicas.50,51 Alm disso, muitos esterides sintticos so usados na teraputica de diversas patologias, como cancros hormono-dependentes,52,53 nomeadamente os inibidores da aromatase no tratamento endcrino do cancro da mama54,55 e os esterides com actividade antiandrognica no tratamento endcrino do cancro da prstata.40,56 Adicionalmente, diversos estrognios,57 progestagnios58 e outros esterides so usados em teraputicas de problemas hormonais variados.40,53 Muito conhecidos so tambm os esterides sintticos utilizados como contraceptivos orais,40,59 os corticosterides anti-inflamatrios,40,45,46 os esterides anabolizantes,60,61 os neurosterides44,62 e os cidos biliares.43,63 Os esterides so molculas complexas, em que as reaces estereosselectivas so fundamentais. O facto de estes compostos terem vrios centros quirais possibilita, por vezes, obter produtos isomericamente enriquecidos atravs de reaces qumicas relativamente simples. Alm disso, como estas molculas tm vrios pontos susceptveis de ataque oxidativo e de outros tipos de reaces, o estudo das transformaes regio- e quimiosselectivas assume elevada importncia.

32

Introduo Geral

Assim, as propriedades biolgicas e farmacolgicas dos esterides e o elevado custo que a sua sntese comporta, justificam a grande relevncia que dada aos processos de transformao regio-, estereo- e quimiosselectivas destes compostos e justificam os estudos que tm vindo a ser efectuados ao longo dos anos.

1.4.2. A auto-oxidao de esterides

A anlise da literatura permitiu-nos verificar que os estudos sistemticos conhecidos de auto-oxidao de esterides se limitam, essencialmente, ao colesterol e derivados, embora os fito-esteris como o sitosterol e o estigmasterol tenham, tambm, sido estudados. Estes esterides naturais so comuns na alimentao, sendo-lhes atribudos, bem como aos seus derivados, nomeadamente oxidados, alguns efeitos biolgicos que podem ter elevada importncia em termos sociais e epidemiolgicos39,64,65 e tm justificado os referidos estudos. Os oxiesteris so derivados oxidados do colesterol, que contm um ou mais oxignios adicionais na forma de grupos hidroxilo, epxido ou cetona ligados ao ncleo ciclopentanoperidrofenantreno ou cadeia lateral aliftica.39,64-68 Estes compostos esto largamente distribudos na Natureza, sendo encontrados no sangue e tecidos de animais e do homem, bem como em alimentos39,64 e em produtos utilizados em medicinas tradicionais para o tratamento de vrias doenas.66 Alm disso, os derivados oxidados do colesterol tm actividades biolgicas diversas, podendo estar relacionados com vrias doenas humanas devido ao seu envolvimento em mecanismos de aterognese, citotoxicidade, mutagnese e carcinognese. Outros estudos apontam alguns desses produtos como potenciais agentes teraputicos em algumas dislipidmias, na imunossupresso e mesmo na quimioterapia de certos tumores.39,64-66 Devido sua importncia biolgica, estes compostos tm sido intensamente investigados e, assim, a sua sntese selectiva assume elevada importncia.39,64-68 Os oxiesteris so formados a partir do colesterol celular, que pode ser oxidado quer por via enzimtica, quer por via no-enzimtica, a qual inclui processos como a autooxidao, a peroxidao lipdica, a oxidao fotoqumica e a oxidao por espcies radicalares de oxignio produzidas no meio ambiente ou in vivo. A auto-oxidao , de longe, o processo mais comum,66 ocorrendo espontaneamente quando o esteride 33

Captulo I

exposto ao oxignio do ar, na presena de calor, luz ou radiao,64-68 sendo tambm de considerar o papel de vestgios de ozono ou de outras espcies activas de oxignio, ou mesmo de metais de transio presentes.65,68 No caso do colesterol, as posies relevantes a considerar na auto-oxidao so a insaturao no anel B e as posies allicas a essa dupla ligao, bem como os dois carbonos tercirios na cadeia lateral. De facto, os produtos predominantes da autooxidao so os derivados oxidados na posio 7 e os derivados da oxidao da dupla ligao.64-68 Apesar de a posio 4 tambm ser allica dupla ligao, o ataque ao C-4 raramente ocorre, o que se tem atribudo influncia do grupo hidroxilo em C-3 e ao C5 tri-substitudo.67 As posies 20 e 25 so menos atacadas, embora o sejam mais significativamente quando o colesterol se encontra no estado slido.67,68 A iniciao da auto-oxidao do colesterol envolve a formao de um radical por ataque ao carbono allico C-7.64-68 Este radical alterado pela sua subsequente reaco com o oxignio molecular, formando-se hidroperxidos epimricos e inter-convertveis, no qual predomina o ismero , mais estvel.67 A decomposio trmica destes , equatorial) e da 7-cetona compostos leva formao dos derivados 7 - e 7 -hidrxidos (tambm interconvertveis, com o equilbrio a favorecer o ismero correspondente (Esquema 1.7).67

HO
3

OOH

HO

OH

O2

Iniciao

HO Colesterol

HO HO
3

O2

HO

OOH

HO

OH

Esquema 1.7. Na auto-oxidao tambm ocorre a epoxidao do colesterol, no pela reaco com o oxignio tripleto, mas pelo ataque dos 7-hidroperxidos (ou outros hidroperxidos

34

Introduo Geral

presentes) entretanto formados, sendo originada uma mistura epimrica de 5,6-epxidos em que predomina o ismero um dos oxiesteris mais txicos.64,67 (Esquema 1.8). Por hidrlise destes epxidos, especialmente do 5 ,6 -epxido, mais sensvel,67,68 resulta o 3 ,5 ,6 -triol, considerado

HO

H3O+

HO HO

H3O+

HO

OH OH

Esquema 1.8. A oxidao do 3 -lcool em colest-5-en-3-ona, que isomeriza a colest-4-en-3-ona, que, por sua vez, pode ser oxidado na posio 6, tambm pode ocorrer, embora em nveis bastante inferiores aos processos anteriores. A oxidao dos pontos mais susceptveis da cadeia lateral do colesterol tambm ocorre via hidroperxidos como intermedirios, de modo anlogo ao descrito para a posio 7.64-68 A oxidao de outros
5

-esterides dever seguir linhas anlogas, considerando as

diferenas estruturais. Por exemplo, no caso do estigmasterol ter de se considerar a dupla ligao na cadeia lateral. Contudo, a posio 7, activada pela presena da dupla ligao allica, ser sempre um dos pontos mais atacados, bem como a dupla ligao
5 64

1.4.3. Aplicao da catlise em transformaes oxidativas selectivas de esterides

A preparao de esterides contendo funes oxigenadas no ncleo esteride da maior importncia e pode ser efectuada atravs de vrios processos oxidativos os quais permitem obter molculas diversificadas e com elevada importncia biolgica e medicinal.69-71 Grande parte destes processos de oxidao ainda realizada em

35

Captulo I

condies estequiomtricas, pelas razes j anteriormente referidas. Contudo, nos ltimos anos, tm surgido processos ambientalmente mais aceitveis, essencialmente catalticos e com oxidantes mais econmicos e menos agressivos.71,72 Atendendo estrutura dos esterides, h vrias posies bem como vrios grupos funcionais que podem ser oxidados atravs de diversas reaces, com processos mais ou menos selectivos. Nesta seco so desenvolvidas aplicaes relevantes em esterides de vrios processos oxidativos catalticos. A epoxidao -selectiva e a oxidao allica de
5

-esterides bem como a oxidao benzlica de esterides 1,3,5(10)-estratrienos so

algumas reaces de oxidao fundamentais na qumica deste grupo de compostos e so desenvolvidas nos captulos seguintes desta dissertao.

1.4.3.1. Oxidao cataltica de alcenos

A epoxidao uma reaco-chave em Qumica Orgnica, permitindo obter intermedirios reaccionais valiosos. A dupla ligao dos estudadas, que j foram epoxidadas de modo cataltico. A epoxidao selectiva de epoxidao de vrios hidroperxido de
4 4 5

-esterides uma das

posies mais importantes a ser considerada, embora haja outras posies, menos -esterides tem elevada importncia sinttica. A

-esterides com grupos hidroxilos vicinais orientadores sin, foi obtendo-se estereosselectividades elevadas.73,74

reportada utilizando VO(acac)2 (acac = acetilacetonato) como catalisador e

t-butilo,

Posteriormente, outros sistemas catalticos homogneos foram desenvolvidos, baseados em porfirinas de MnIII/H2O275 ou porfirinas de RuIV 76 ou de RuII,77 combinadas com Nxido de 2,6-dicloropiridina (2,6-DCPNO), permitindo obter 4 ,5 -epoxiesterides a partir de vrios
4

-esterides sem grupos vicinais estereo-orientadores, com bons

rendimentos e selectividades. Mais recentemente foi descrita a utilizao de catalisadores heterogneos nesta reaco (Figura 1.2). A combinao de uma porfirina de MnIII ligada covalentemente resina peptdica de Merrifield (catalisador A da Figura 1.2) com PhIO78 ou a associao de uma porfirina poli-halogenada de RuII suportada em slica (catalisador B da Figura 1.2) com 2,6-DCPNO79 foram reportadas na epoxidao de
4

-3-oxoesterides, sendo obtidos selectivamente os derivados 4 ,5 -epoxidos,

embora ainda com rendimentos relativamente baixos.

36

Introduo Geral
CH3

F N CH2O N Mn N F F N CH3 F F N CO N Ru N F F F N F F F F F F F F F

A
CH3

SiO2

N H F F

Figura 1.2. Os 5 ,10 -epoxi9(11)

-estrenos so intermedirios sintticos de compostos com

actividades anti-progestacionais potentes,46,80 agonistas parciais do receptor de andrognio81 e de compostos usados no tratamento da osteoporose.82,83 A epoxidao cataltica da 3,3-(2,2-dimetiltrimetileno-1,3-dioxo)-5(10),9(11)-estradien-17-ona com ftalocianina de FeII/PhIO permitiu obter regiosselectivamente o derivado 5 ,10 -epoxi com rendimento e estereosselectividade elevada (Esquema 1.9).80
O Ftalocianina de FeII PhIO O O

O O

Esquema 1.9. A associao de H2O2 com hexafluoroacetona ou com hexacloroacetona como catalisadores originou estereosselectividade moderada na 5,10-epoxidao de 3,3(etilenodioxo)-5(10),9(11)-estradien-17-ona,82,83 enquanto que a combinao de metiltrixido de rnio (CH3ReO3) com H2O2 ou com o complexo ureia-H2O2 (UHP) originou fracos resultados nesta reaco.82

37

Captulo I

A epoxidao da dupla ligao

13(17)

um passo fundamental numa das vias

descritas para a sntese total da estrona (Esquema 1.10).84 A epoxidao com peroxicidos leva obteno do ismero , indesejado nessa via sinttica.84 A utilizao de processos catalticos baseados em Mo(CO)6 e hidroperxido de t-butilo85 ou Mn(tpp)OAc (tpp = meso-tetrafenilporfirinato) e NaOCl86 permitiu obter os 13 ,17 epxidos com selectividades elevadas (80-90%).
O CH3 O H H3CO H H3CO HO Estrona

Esquema 1.10. A epoxidao da dupla ligao

17(20)

tem, tambm, sido estudada como reaco

intermdia na sntese de compostos com actividade anti-inflamatria, anti-andrognica e gestagnica.87 Breslow e Maresca reportaram a epoxidao -selectiva naquela posio com Mo(CO)6/hidroperxido de t-butilo recorrendo utilizao de um grupo hidroxilo estereo-orientador, localizado numa molcula auxiliar ligada ao grupo 3 do substrato (Esquema 1.11).88

O Mo(CO)6 t-BuOOH OH C CH3 CH3 O

O O

OH C CH3 CH3 60%

Esquema 1.11. Posteriormente, foi reportada a combinao W/H2O2 na epoxidao cataltica de vrios
17(20)

-esterides, tendo-se obtido elevados rendimentos e apenas o

epxido.87,89,90 A aplicao do catalisador de Groves (Ru(O)2(tmp), com tmp = meso-

38

Introduo Geral

tetramesitilporfirinato) associado ao O2 na epoxidao do (Z)-5 -pregn-17(20)-eno originou fracos resultados, sendo obtida uma mistura de vrios produtos.91 Finalmente, a epoxidao na cadeia lateral, nas posies
22

23

com grupos

hidroxilo vicinais orientadores sin, permitiu obter intermedirios importantes na sntese de brassinoesterides, como o brassinolido (Figura 1.3) ou anlogos, sendo uma via alternativa di-hidroxilao da cadeia lateral na obteno deste tipo de compostos, que so promotores potentes do crescimento de plantas.92,93 Assim, estas epoxidaes foram efectuadas genericamente com hidroperxido de t-butilo, associado ao VO(acac)294-99 ou Mo(CO)697,98 ou mesmo tetraisopropxido de titnio(IV) (Ti(O-iPr)4)/(+) ou (-)-tartarato de dietilo (epoxidao de Sharpless).96,97 A utilizao do hidroperxido de cumeno, combinado com o catalisador Ti(O-iPr)4/(+)-tartarato de dietilo foi tambm estudada.100
OH HO HO HO O O Brassinolido H

Figura 1.3. A sin-di-hidroxilao de alcenos101 tem tido vrias aplicaes na qumica de esterides.102 Apesar de o KMnO4 permitir efectuar esta reaco em condies estequiomtricas, o reagente mais utilizado continua a ser o OsO4.101 possvel utilizar este reagente em condies catalticas, associado a oxidantes como cloratos, H2O2, hidroperxido de t-butilo e N-xido de N-metilmorfolina (NMO).101,102 Destes, a combinao OsO4/NMO a que origina melhores resultados, sendo a mais utilizada.101,102 Este sistema tem aplicaes interessantes em esterides, principalmente na qumica de brassinoesterides e anlogos, em que a sin-di-hidroxilao na posio e
22 2

constitui um dos passos fundamentais da sua sntese.92,93 Assim, esto reportados

vrios mtodos para a sin-di-hidroxilao nestas posies, podendo ser oxidadas, quer simultaneamente,103,104 quer individualmente105 na sequncia sinttica. Utilizando OsO4/NMO, possvel, a partir da dupla ligao
2

, obter selectivamente os 2 ,3 -

diis, funcionalidade tambm existente na estrutura do ismero natural, sendo a estereosselectividade induzida pelo esqueleto esteride.92,93,103-105 No entanto, na cadeia 39

Captulo I

lateral, so geralmente obtidas misturas de ismeros dos diis vicinais 22R,23R (funcionalidade do composto natural) e 22S,23S (no-natural) e, em algumas estruturas, est mesmo largamente favorecida a obteno deste ltimo ismero, indesejado por ser menos potente que o outro ismero92,93,103-105 (Exemplo: 28-homobrassinolido, esquema 1.12).
OH
R R

OH
S S

HO HO H O HO H O + HO HO H O

HO

OH HO HO HO O O 28-Homobrassinolido H

Esquema 1.12. Neste contexto, foi estudada a conhecida sin-di-hidroxilao de Sharpless, em que se associa OsO4 a ligandos quirais, geralmente derivados de alcalides.106 Com alguns derivados da dihidroquinidina e OsO4 na presena de K3 Fe(CN)6107,108 ou mesmo da NMO109 como reoxidante, foi possvel obter o ismero natural em maiores quantidades. A aplicao do sistema OsO4/K3Fe(CN)6/derivados da dihidroquinidina ao substrato (E)-3 ,6 -bis(metoximetil)-5 -colan-22-en-24-oato selectivamente o 22R,23S-diol correspondente, de do metilo permitiu obter qual foi possvel obter,

posteriormente, a funcionalidade diol 22R,23R caracterstica do ismero natural.110,111 A utilizao de OsO4/K3Fe(CN)6 permitiu, ainda, obter os 2 ,3 -diis selectivamente a partir da ligao
2

. Assim, foi reportada a di-hidroxilao simultnea das duas duplas

ligaes com este sistema obtendo-se compostos anlogos ao ismero natural.112,113 Alternativamente, foi explorada a utilizao de RuCl33H2O como catalisador, associado ao NaIO4 como oxidante. Este catalisador tem a vantagem de ser menos txico, menos 40

Introduo Geral

voltil e mais econmico que o OsO4 e permitiu obter igualmente bons resultados, quer na sin-di-hidroxilao da dupla ligao hidroxilao simultnea das ligaes ismero 22S,23S (Esquema 1.12).115 A sin-di-hidroxilao cataltica de
5 2 2

, obtendo-se os 2 ,3 -diis,114 quer na di22

embora na cadeia lateral fosse obtido o

-esterides nos correspondentes 5 ,6 -diis

(Esquema 1.13) foi igualmente estudada. O sistema OsO4/hidroperxido de t-butilo no oxidou o colesterol,116 mas oxidou o acetato de desidroepiandrosterona,117 originando vrios produtos, com rendimentos baixos. Por outro lado, a utilizao de OsO4 na presena de K3 Fe(CN)6 associado a uma amina para acelerar a reaco, j se mostrou efectiva, sendo o colesterol oxidado a colestano-3 ,5 ,6 -triol com 74% de rendimento quando se utilizou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano como amina.118 A aplicao de condies similares ao substrato acetato de desidroepiandrosterona permitiu obter o correspondente 5 ,6 -diol com rendimento de 57%.117 A utilizao de RuCl33H2O como catalisador, associado ao NaIO4 em acetona/acetonitrilo/gua, oxidou o acetato de colesterilo no correspondente 5 ,6 -diol com rendimento de 68%.119
R' R'

R''

R''

OH OH

Esquema 1.13. A di-hidroxilao cataltica na cadeia lateral de

24

-esterides da srie colestano

permitiu obter intermedirios importantes na sntese de derivados da vitamina D3,120 derivados da esqualamina,121-123 cerebroesterol124 e 24(S),25-epoxicolesterol,125-127 bem como outros compostos hidroxilados com elevado interesse biolgico.128-130 A utilizao do processo de Sharpless, com combinao de smio e K3Fe(CN)6 na presena de ligandos quirais derivados de alcalides, permitiu controlar a estereosselectividade da reaco. Com ligandos derivados da dihidroquinidina (DHQD deriv.) obtm-se os ismeros R125-127 e com ligandos derivados da dihidroquinina (DHQ deriv.) obtm-se os ismeros S125,126 (Esquema 1.14), em concordncia com as previses tericas propostas por Sharpless.106

41

Captulo I

OH
R

OH

DHQD deriv. Os, K3Fe(CN)6 RO DHQ deriv. OH

S

OH

Esquema 1.14. Por fim, nos anos mais recentes, tm sido desenvolvidos processos que se baseiam na combinao de CH3ReO3 com H2O2 ou UHP. Estes sistemas foram estudados e aplicados a vrios compostos esterides, com uma ou duas duplas ligaes conjugadas, sendo obtidas geralmente misturas de epxidos com cis- e trans-diis, -cetis e outros produtos, dependendo da estrutura do esteride e das condies reaccionais (Ex: variao de temperatura e de solvente e presena ou ausncia de piridina).70 A funcionalidade nomeadamente em -hidroxicetona ( -cetol) existe em vrios compostos activos vrios corticoesterides anti-inflamatrios,45,46 como a

hidrocortisona, e pode ser obtida por oxidao directa de alcenos. Os processos existentes para efectuar a reaco de oxidao de alcenos a -cetis em esterides so essencialmente estequiomtricos, baseados em RuO470 ou KMnO4/Fe(ClO4)3nH2O.131 A oxidao cataltica da dupla ligao
17(20)

com obteno das correspondentes 17 -

hidroxi-20-cetonas foi efectuada utilizando OsO4/H2O2 em t-BuOH anidro,132 RuCl3 associado ao cido peroxiactico133 ou OsO4 e NMO (Esquema 1.15).134

42

Introduo Geral

OAc

OAc OH O HO OH OH

OsO4 NMO

O 74% O Hidrocortisona

Esquema 1.15.

1.4.3.2. Oxidao cataltica de lcoois e de cetonas

A oxidao de lcoois saturados, allicos ou homoallicos em esterides permite obter uma enorme variedade de compostos, sendo tambm uma transformao fundamental na qumica de esterides.41,45,46 De facto, o elevado nmero de processos, tanto estequiomtricos como catalticos, que esto reportados, especialmente na oxidao de lcoois saturados,71,72 confirmam a importncia desta reaco. Uma caracterstica estrutural das principais hormonas esterides como a testosterona, a progesterona, o cortisol e a aldosterona a funcionalidade 4-eno-3cetona.41 Alm disso, esta funcionalidade existe em vrios esterides sintticos, nomeadamente em inibidores da enzima aromatase.54 Assim, a converso dos 3 hidroxi5

-esterides, que ocorrem naturalmente, nas correspondentes

-3-cetonas

(reaco 1 do Esquema 1.16) do maior interesse e representa o ltimo passo na sntese de vrios compostos.45,46,71 Esta converso habitualmente efectuada atravs da conhecida reaco de Oppenauer, associando um catalisador a um aceitador de hidrognio.71 Os processos mais efectivos nesta reaco em esterides so as combinaes t-BuOSmI2 ciclo-hexanona,135 RuCl2(PPh3)3/K2CO3 ou catalisador de Shvo (complexo de di-rutnio) acetona,136 CH3Al/2,7-dimetilbifenileno-1,8-

diol pivalaldedo,137 e Ru3(CO)12/PPh3138 ou RuCl2[S-BINAP] difenilacetileno.139 Recentemente, foi reportada a utilizao de um catalisador heterogneo polimrico de molibdnio suportado em polianilina na oxidao aerbica do colesterol em colest-4-en3-ona com 72% de rendimento.140

43

Captulo I

R'

R'

HO

R'

O O

Esquema 1.16. Os compostos esterides

4

-3,6-dicetonas existem em vrias substncias naturais e

tm actividades biolgicas interessantes.141,142 Alm disso, a 6-oxoandrostenodiona um esteride inibidor da enzima aromatase, importante no tratamento de cancro da mama hormono-dependente.143 O nico processo cataltico conhecido efectivo para a transformao de 3 -hidroxi5

-esterides em

-3,6-dioxoesterides (reaco 2 do

Esquema 1.16) envolve a utilizao de per-rutenato de tetra-n-propilamnio como catalisador, associado NMO, sob ultra-sons.144 A reaco de Baeyer-Villiger, transformao de uma cetona em ster, habitualmente efectuada com peroxicidos.145 Esta reaco importante, por exemplo, na transformao de 20-oxoesterides em androstanos, por oxidao em C-20.146 Outra aplicao conhecida a oxidao do grupo carbonilo em C-17 de androstanos,147 com formao da lactona correspondente. Esta funcionalidade existe na testolactona, um conhecido inibidor da enzima aromatase.54 Alm disso, a oxidao de um grupo carbonilo em C-6 permite a sntese de brassinoesterides e anlogos.92,93 Apesar de serem j conhecidos vrios processos catalticos selectivos, com oxidantes mais aceitveis, para a reaco de Baeyer-Villiger,145 as aplicaes na qumica de esterides so praticamente inexistentes. Murahashi e colaboradores reportaram a oxidao de Baeyer-Villiger do acetato de 17-oxo-5 -androstan-3 -ilo (Esquema 1.17) usando O2/benzaldedo e Fe2O3 como catalisador, sendo obtida a lactona no anel D com rendimento de 56% aps 17 horas de reaco.148 44

Introduo Geral

AcO

AcO

Esquema 1.17. Recentemente, foi reportado um processo usando nitrato de crio e amnio (CAN) como catalisador. Embora o oxidante utilizado fosse o m-CPBA, a reaco ocorreu de forma rpida e em condies suaves, tendo sido possvel oxidar o C-20 de derivados da srie pregnano nos steres correspondentes (Exemplo no esquema 1.18), bem como o C-17 de derivados da srie androstano nas lactonas correspondentes (Exemplo no esquema 1.17), com elevados rendimentos.149 A epoxidao tambm ocorreu competitivamente nestas condies em substratos com duplas ligaes, como, alis, acontece na maioria dos sistemas descritos para a reaco de Baeyer-Villiger.145

O CAN m-CPBA

HO

HO

H 80%

Esquema 1.18.

1.4.3.3. Funcionalizao remota cataltica

A funcionalizao remota de substratos esterides permite obter compostos bioactivos a partir de esterides comuns por oxidao regio- e estereosselectiva em posies no activadas, tentando-se reduzir o nmero de vias sintticas de produtos especficos.71,150 Os processos catalticos verdadeiramente efectivos nestas reaces so, ainda, escassos.71,150 Um sistema conhecido o sistema de Gif (O2/catalisador de Fe/Zn metlico/piridina/AcOH aquoso), mas os rendimentos obtidos so muito baixos.151-153

45

Captulo I

A funcionalizao em C-5 de esterides importante na converso de cidos biliares em hormonas andrognicas e progestognicas.41 Nagano e colaboradores efectuaram a oxidao de vrios 5 -esterides nos correspondentes derivados 5 -hidroxi com rendimentos moderados, utilizando porfirinas de rutnio (Ex: Ru[tmp]CO, tmp = mesotetramesitilporfirinato) associadas ao oxidante N-xido de 2,6-dicloropiridina (2,6DCPNO) (Exemplo no Esquema 1.19). Os 5 -esterides originaram rendimentos baixos.154

Ru[tmp]CO O H 2,6-DCPNO O OH 64%

Esquema 1.19. Breslow e colaboradores desenvolveram diversos sistemas catalticos para a hidroxilao remota de esterides, com base no domnio completo da geometria do complexo catalisador-substrato, tentando mimetizar as enzimas do citocromo P450.155,156 Assim, foi reportada a utilizao de vrios catalisadores porfirnicos de mangansio ligados a grupos ciclodextrina volumosos. A ligao de grupos qumicos apropriados, tambm volumosos, molcula do esteride, em conjunto com a estrutura do catalisador, permitiu o ajuste adequado para a regio- e estereosselectividade da reaco.155,156 Deste modo, usando PhIO como oxidante, foi possvel efectuar a hidroxilao na posio 6 do dister do androstano-3 ,17 -diol (Reaco 1 do Esquema 1.20). A alterao da estrutura do catalisador no sentido de maior estabilidade e actividade permitiu, posteriormente, obter TON muito elevados nesta reaco155,156 ou utilizar o perxido de hidrognio como oxidante em alternativa ao PhIO.157 A ligao dos mesmos grupos volumosos molcula androstano-3 ,6 ,17 -triol ou molcula androstano-3 ,6 -diol-17-ona permitiram a -hidroxilao selectiva na posio 9 usando PhIO como oxidante (Reaces 2 e 3 do Esquema 1.20).155,156 A oxidao nesta posio importante porque os 9-hidroxiesterides podem ser desidratados, originandose a dupla ligao
9(11)

, que permite a sntese de corticoesterides potentes.45,46,71

46

Introduo Geral

OR

OR

(1) RO H OR

RO

OH

OR O R=

CONHCH2CH2SO3H

(2)

RO

RO OR O

OH H OR O

(3) RO H OR RO H

OH OR

Esquema 1.20.

47

Captulo I

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Captulo I

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64

Introduo Geral

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Captulo I

1.6. Objectivos gerais do trabalho

A importncia actual e crescente da aplicao dos princpios da Qumica Verde e Sustentvel no contexto das transformaes selectivas de molculas complexas implica o desenvolvimento de novos processos mais eficientes e limpos, geralmente catalticos, com o objectivo de substituir os conhecidos processos qumicos clssicos. Os esterides constituem um grupo de molculas com elevada importncia em termos biolgicos e medicinais, o que justifica o enorme interesse associado sua modificao selectiva. Neste contexto, a preparao de esterides contendo funes oxigenadas permite obter molculas diversificadas e com elevada utilidade e pode ser efectuada atravs de vrios processos oxidativos. Assim, atendendo a estas consideraes, o objectivo principal deste trabalho consiste no desenvolvimento de novos processos oxidativos, econmicos e mais aceitveis em termos ambientais, para a transformao estereo- e regiosselectiva de vrios compostos esterides, dando continuidade investigao neste campo, efectuada, desde h alguns anos, no Laboratrio de Qumica Farmacutica. O estudo incidir sobre a utilizao de oxidantes mais aceitveis em Qumica Verde e Sustentvel, como por exemplo o oxignio e o hidroperxido de t-butilo, em processos essencialmente catalticos, usando catalisadores homogneos e heterogneos e considerando tambm a possibilidade da recuperao e reutilizao dos mesmos. Os substratos a usar nestes estudos sero intermedirios de sntese na preparao de compostos esterides com interesse farmacutico. Os
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-esterides so, neste mbito,

substratos acessveis e de elevada utilidade sinttica, pelo que a sua oxidao selectiva constitui objecto de estudo desta tese. Deste modo, dada a importncia da funo 5 ,6 epxido no campo dos esterides, que existe em vrios compostos naturais e tem elevada relevncia sinttica, propomo-nos investigar a 5 ,6 -epoxidao de aceitvel e catalisadores heterogneos. Por outro lado, os
5 5

esterides de forma eficiente, segura e econmica, usando um oxidante ambientalmente -7-oxoesterides so

5

tambm muito relevantes na qumica de esterides. A funcionalidade

-7-cetona existe
5

em diversos compostos naturais bioactivos, e, devido ao facto de a dupla ligao estar presente, so permitidas vrias funcionalizaes posteriores, pelo que os -7oxoesterides constituem valiosos intermedirios sintticos. Assim, considerando os

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Introduo Geral

processos conhecidos, a oxidao allica de em condies catalticas.

-esterides ser estudada, especialmente

A sntese de cetonas na posio 6 de esterides 1,3,5(10)-estratrienos por oxidao benzlica ser tambm estudada dada a importncia biolgica e sinttica dos referidos compostos, nomeadamente da 6-oxoestrona.

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