Colesterol I

H muitos meses tenho pensado em escrever sobre este assunto espinhoso. Mas, enfim, chegou a hora de desmontar mais alguns mitos. Sero provavelmente vrios posts. E este primeiro post tentar responder a pergunta mais bsica: de onde veio a ideia de que colesterol elevado uma coisa ruim? Sim, eu sei, h 40 anos "sabemos" que colesterol faz mal. Mas, se voc tem acompanhado este blog, j percebeu que tenho certo gosto em questionar os dogmas. Vamos ver o que acontecer com este grande dogma aps cuidadoso escrutnio.

Como tudo comeou?

A seguinte recapitulao histrica pode ser encontrada em detalhes no livro "Good Calories, Bad Calories". Desde o sculo 19 j se sabia que as placas de ateroma nas artrias continham colesterol. Em funo disso, o patologista russo Nikolaj Anitschkow realizou experimentos em coelhos, nos quais os alimentou com colesterol puro diludo em azeite de oliva. Os coelhos apresentaram depsitos de colesterol nas artrias. Tambm apresentaram depsitos de colesterol em tendes e outros tecidos conjuntivos. Isso no chega a ser surpresa pois, sendo os coelhos herbvoros, evidente que no esto metabolicamente equipados para consumir colesterol, acumulando-o em diversos tecidos, coisa que no ocorre em humanos. Hoje est claro que estes experimentos apenas provam que coelhos no deveriam comer carne, mas na poca ajudou a postular a hiptese de que o colesterol elevado no sangue era a causa de seu depsito na parede das artrias (no obstante o fato de que ovelhas, gado, cavalos e babunos, todos herbvoros, apresentam placas de aterosclerose embora comam exclusivamente de plantas). Esta teoria lipdica da doena cardiovascular no teve uma vida fcil na primeira metade do sculo 20. J em 1936, estudos de necrpsia realizados em pacientes que morreram por causas violentas demonstraram que a incidncia e severidade da aterosclerose no tinha relao alguma com os nveis de colesterol dos falecidos. Ancel Keys. Este o nome responsvel por aquilo que sempre lhe disseram, no que diz respeito a dieta, colesterol e doena cardiovascular. Keys conhecia os estudos com coelhos, e acreditava que o colesterol elevado era a causa da aterosclerose. No entanto, Keys conduziu um estudo com voluntrios que aceitaram consumir quantidades variveis de colesterol na dieta. Keys observou que a quantidade de colesterol na dieta no tinha nenhuma relao com o colesterol no sangue (incrivelmente, muitos mdicos em 2012 ainda no sabem disso). Ento, em 1951, durante uma conferncia na Itlia, Keys conversou com um cientista de Npoles que lhe disse que doena cardaca no era problema em sua cidade. Keys ento visitou Npoles e descobriu que a populao realmente era quase livre de doenas cardacas, exceto pelos ricos. Descobriu ainda que o colesterol dos pobres era menor que o dos ricos, e que estes ltimos comiam mais carne e mais gordura. Com base nestas observaes, Keys convenceu-se de que a diferena crtica entre os que apresentavam doenas cardacas e os que no apresentavam era o consumo de gordura na dieta. Evidentemente, h muitas outras diferenas entre pobres e ricos (nvel de atividade fsica, chance de morrer por outras causas, etc.), e o consumo de carne poderia ser apenas um marcador de classe social. Mas, como Keys j estava previamente convencido de sua teoria, precisava apenas encontrar os dados que a confirmassem - o oposto do que prope o mtodo cientfico. Alguns meses mais tarde, Keys enunciou sua teoria de que a gordura na dieta elevava o colesterol, e o colesterol elevado causava doena cardaca. Esta teoria foi recebida com grande ceticismo. Em 1953, Keys publicou um estudo (o famoso estudo dos 6 pases) em que demonstrava que os pases com maior consumo de gordura apresentavam mais doena cardaca:

Em 1957, Jacob Yerushalmy and Herman Hilleboe publicaram uma detalhada crtica do estudo, salientando que Keys havia escolhido apenas os 6 pases que davam maior suporte sua teoria, embora houvesse dados disponveis para 22 pases. Quando todos os 22 pases foram computados, o grfico mostrava um efeito bem mais atenuado:

Observe, por exemplo, que a mortalidade cardaca na Holanda, Dinamarca, Noruega e Alemanha era muito menor do que a dos Estados Unidos, Canad e Nova Zelndia e, no entanto, o consumo de gordura era o mesmo. Ainda assim, um certo grau de correlao permanece. Hoje sabemos de muitas outras fraquezas do estudo dos 6 pases. O consumo de gordura era calculado pela quantidade de gordura disponvel no pas, dividido pelo nmero de habitantes (independentemente de a gordura virar comida ou sabo), e as doenas eram avaliadas pelos atestados de bito (uma fonte de informao extremamente pouco confivel). Se hoje j criticamos os estudos feitos com questionrios alimentares, o que dizer disso? Ainda em 1957, a associao americana de cardiologia (AHA) criticava fortemente a hiptese de Keys - estava claro que no havia evidncia suficiente implicando a gordura na dieta com a elevao do colesterol, e esta elevao com a gnese de doena cardiovascular. A hiptese lipdica da doena cardiovascular nasceu, portanto, de m cincia bsica, sucedida por um estudo epidemiolgico mal feito e capitaneada por algum que estava convencido a priori do acerto de suas prprias teorias. No prximo post, tentaremos entender como a esta teoria cheia de falhas, amplamente rejeitada pelos prprios cardiologistas da poca, em pouco tempo conquistou a aura de dogma inquestionvel.

Colesterol II
No post anterior, discutimos sobre a a origem da teoria lipdica da doena cardiovascular. Era 1957, e a American Heart Association publicava o seguinte artigo:

O seguinte trecho, na concluso do artigo, significativo pois demonstra que a teoria lipdica no passava disso, uma TEORIA, e que no se justificava mudar a dieta de um pas inteiro baseado apenas em hipteses frgeis:

Traduzindo: "Assim, as evidncias atuais no autorizam nenhuma mudana drstica na dieta, especificamente na quantidade de ou no tipo de gordura na dieta da populao em geral, sob a premissa de que tal mudana pudesse definitivamente diminuir a incidncia de doena coronariana. Por outro lado, o fato de que a obesidade um defeito nutricional causado por consumir mais calorias do que se gasta e o fato de que as gorduras so a fonte mais concentrada de calorias, provendo 40 a 45% das calorias dirias, sugere que muitas pessoas deveriam consumir menos calorias. Para a maioria delas, ist significa comer menos gordura." A segunda parte deste pargrafo voc, leitor deste blog, j sabe que est equivocada.Uma dieta pobre em carboidratos e rica em gorduras leva perda de peso, e no ao ganho. Agora, compare a afirmao marcada em amarelo, acima, com o seguinte trecho, publicado apenas 4 anos aps, em 1961, na revista Circulation:

Traduzindo: "A reduo ou controle do consumo de gordura, sob superviso mdica, com substituio de gorduras saturadas por poli-insaturadas, recomendada como um meio de prevenir a aterosclerose e reduzir o risco de ataques cardacos e derrames.Esta recomendao baseada na melhor evidncia cientfica disponvel no presente momento." O que mudou nestes 4 anos? Novos estudos prospectivos? Grandes estudos epidemiolgicos? No. O que mudou foi apenas o balano de poder no comit de especialistas que emitiam suas opinies nestes textos. Neste artigo de 1961, olhe quem passou a ser membro do comit da AHA:

Este o mesmo Ancel Keys que postulou a teoria lipdica da doena cardiovascular. Keys ganhava cada vez mais prestgio, e passava a apresentar um peso poltico cada vez maior nas disputas cientficas dentro da American Heart Association (AHA). Mas foi com o advento do United States Senate Select Committee on Nutrition and Human Needs, conhecido como Comisso McGovern entre 1968 and 1977, que a recomendao de cortar a gordura saturada virou dogma. Baseado em cincia? No, baseado na bola de neve iniciada por publicaes como as acima, e pela influncia de mdicos como Ancel Keys. Em outras palavras, ningum havia testado essa mudana radical (pegar um grande nmero de pessoas, dividir em dois grupos, e alimentar metade com baixa gordura e alto carboidrato, e outra metade com baixo carboidrato e alta gordura, e ver o que acontece), e um comit de polticos, aps ouvir a opinio destes "experts", decidiu recomendar que todos os americanos comessem menos gordura (e portanto mais carboidratos). Para uma excelente reviso deste perodo, assista o documentrio (legendado) de Tom Naughton, em especial a parte II. Finalmente, depois que toda a populao j havia sido orientada a mudar a sua dieta radicalmente, foram conduzidos grandes estudos para avaliar o impacto da reduo da gordura nos alimentos (repito, apenas DEPOIS que a gordura j havia sido demonizada). Os resultados foram muito diferentes do que se esperava, mas isto fica para o prximo post.

Colesterol III
Nos post anteriores, vimos como a teoria lipdica da doena cardiovascular surgiu da combinao da extrapolao de estudos em coelhos e de estudos epidemiolgicos incrivelmente mal feitos. Como seria de se esperar, as hipteses levantadas foram amplamente submetidas a testes, atravs de grandes estudos envolvendo milhares de pacientes. Os resultados? MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) - este foi o maior estudo prospectivo e randomizado que tinha como objetivo testar a hiptese de que a modificao de vrios fatores de risco, incluindo adotar uma dieta pobre em gorduras, fosse diminuir a mortalidade. O ano era 1972, e o estudo recrutou 12866 homens considerados de alto risco cardiovascular e os sorteou para dois grupos: um grupo controle e outro com orientao para cessar o tabagismo, tratar a hipertenso e uma dieta para baixar o colesterol. A dieta consistia no seguinte: reduzir a gordura saturada para menos de 10% das calorias (em 1976 foi baixado para menos de 8%), colesterol na dieta para menos de 300mg, e aumento das gorduras poliinsaturadas para 10% das calorias.Aps 7 anos de seguimento, no houve nenhuma diferena estatisticamente significativa na mortalidade entre os grupos (o grupo controle morreu um pouco MENOS). Os fumantes, quando considerados isoladamente, morreram mais que os no fumantes. Pessoalmente, acho que uma dieta pobre em gorduras e rica em carboidratos foi to deletria que contrabalanou os benefcios de parar de fumar e tratar a hipertenso, mas o FATO que o estudo foi negativo. WHI (Women's Health Initiative) - este estudo incluiu apenas mulheres (o MRFIT tinha apenas homens), e foram 48835 mulheres! Tinha como objetivo avaliar o efeito de uma dieta pobre em gorduras na sade cardiovascular e na incidncia de cncer de mama. As mulheres foram orientadas a consumir menos gordura e mais frutas e vegetais. Depois de 8 anos de seguimento, a insossa dieta sem gordura no teve efeito significante em NENHUM dos desfechos: cncer de mama, todos os cnceres, doena coronariana, conjunto das maiores doenas crnicas ou mortalidade total. Eu poderia escrever um livro aqui, citando todos os inmeros estudos que tentaram sem sucesso provar a teoria de que uma dieta rica em gorduras pudesse fazer mal. Por sorte, no preciso, pois tais livros e blogs j foram escritos (alguns exemplos: aqui,aqui e aqui), e j postei previamente sobre este assunto. A figura abaixo (consumo de gordura saturada versus mortalidade cardiovascular em mais de 40 pases europeus), oriunda do excelente blog do Dr..., dispensa comentrios:

 bem verdade que estudos como este no podem estabelecer causa e efeito. Mas vamos combinar que o fato de que os pases com MAIOR consumo de gordura (em verde) terem os MENORES ndices de doena cardaca deveria ao menos plantar uma semente de dvida em sua mente. O "paradoxo francs", o fato de que os franceses tm os menores ndices de doena cardiovascular de toda a Europa e ao mesmo tempo os maiores ndices de gordura saturada de todo o continente (para sorte do nosso paladar)... bem, no um paradoxo. Ou ento um paradoxo francssuo-italiano-islands-sueco-dinamarqus-holands-alemo-austraco-noroegus-filands-briticoirlands. Ou, quem sabe, o real paradoxo que mdicos e pesquisadores estejam to apaixonados por sua hiptese lipdica frente a tantas evidncias em contrrio. No prximo post, abordaremos a introduo das medicaes para reduzir farmacologicamente o colesterol e o consequente interesse financeiro em reforar a teoria lipdica da doena cardaca a fim de vender remdios a pessoas saudveis.

A quantidade de perguntas sobre colesterol atingiu uma massa crtica nos ltimos dias. Eu entendo o receio das pessoas, mas no consigo deixar de me indignar quando recebo perguntas do tipo "Eu estou seguindo uma dieta pleo low carb h 6 meses, perdi 15 Kg, me sinto timo, minhas enxaquecas passaram, no sinto mais fome o tempo todo, durmo melhor. Mas meu colesterol subiu de 170 para 210, eu meu [mdico/nutricionista/amigo/me] disse que eu tenho que parar com essa coisa se no vou morrer. O que fao?" Onde e por que perdemos o bom senso? Quando foi que a medicina deixou de tratar doenas, e passou a tratar nmeros? Quando foi que passamos a ignorar que a sensao de bem estar costuma ser um sinal de sade? Em Colesterol I, eu expliquei como surgiu a ideia de que colestrol pudesse ser algo ruim: uma combinao de m cincia bsica e de um estudo epidemiolgico mal feito da dcada de 1950. Em colestrol II, eu mostrei que at 1957 nem mesmo a Associao Americana de Cardiologia estava convencida de que se deveria mudar a dieta das pessoas por causa de colesterol. No entanto, apenas 4 anos aps, a mar comeava a mudar, por motivos polticos, e no cientficos. Em colesterol III, eu detalhei os grandes estudos prospectivos e randomizados que demonstraram que reduzir a gordura na dieta no tem NENHUM impacto na mortalidade em homens e mulheres. Alm disso, que estudos epidemiolgico mais bem feitos sugerem que quanto maior o consumo de gordura per capita, menor a incidncia de doenas cardiovasculares. Na postagem atual, vamos comear a entrar de cabea no cerne da questo: o quo importante , afinal, o colesterol como marcador de risco, o quo eficazes so os remdios para colesterol, e quanto disso tudo no passa de interesse econmico. A melhor reportagem que j li sobre o assunto foi publicada h vrios anos (2008), mas fiz questo de traduzir. um outro exemplo de jornalismo de alto nvel, nada dessa coisa rasteira que vemos por aqui. Entrevistas com cientistas importantes de vrias universidades, defendendo ambos lados da questo, e tratando o leitor como um ser inteligente que capaz de chegar prprias concluses. A reportagem original pode ser encontrada no seguinte endereo: http://www.businessweek.com/stories/2008-01-16/do-cholesterol-drugs-do-any-good

Colesterol IV

Os remdios para colesterol trazem algum benefcio? By John Carey on January 16, 2008 A pesquisa sugere que, exceto para pacientes cardiopatas de alto risco, os benefcios de estatinas como o Lpitor so artificialmente exagerados. O colesterol de Martin Winn vinha aumentando. Pedalando colina acima, ele sentiu dor no peito, que poderia ser angina. Ento ele e seu mdico decidiram que ele deveria comear a usar uma medicao para baixar o colesterol, uma chamada "estatina". E ele estava em boa companhia. Estas so as drogas mais vendidas da histria, usadas por mais de 13 milhes de americanos e cerca de 12 milhes de pessoas no resto do mundo, produzindo 27,8 bilhes de dlares em vendas apenas em 2006. Metade disso foi para a Pfizer, por sua estatina lder de mercado, o Lpitor. As estatinas certamente funcionaram como deviam para o Sr. Winn, reduzindo seu colesterol em 20%. "Eu presumi que teria uma vida mais longa", disse o maquinista aposentado de Vancouver, Canad, agora com 71 anos. Mas aqui a histria toma outro rumo. O mdico de Winn, James M. Wright, no um mdico qualquer. Professor na Universidade da Colmbia Britnica, ele tambm diretor do projeto Iniciativa Teraputica, financiado pelo governo canadense, cujo objetivo analisar detalhadamente os dados existentes sobre drogas especficas e descobrir o quanto elas realmentefuncionam. Justamente no momento em que Winn comeava seu tratamento, o time de Wright estava analisando as evidncias do estudos realizados com estatinas, e no estava gostando nada do que comeava a descobrir.

Sim, Wright constatou, as drogas podem salvar a vida de alguns pacientes que j sofreram ataques cardacos previamente, reduzindo um pouco as chances de um novo ataque que poderia levar a uma morte prematura. Mas Wright teve uma surpresa ao olhar os dados da maioria dos pacientes que, como Winn, no tm doenas cardacas prvias. Ele no achou nenhum benefcio para pessoas com mais de 65 anos, no interessa o quanto seu colesterol baixasse, e nenhum benefcio para mulheres de qualquer faixa etria. Ele encontrou uma diminuta reduo no nmero de ataques cardacos em homens de meia-idade que tomavam estatinas em estudos clnicos. Mas, mesmo para estes homens, no havia diminuio na mortalidade total ou no nmero de doenas requerendo hospitalizao - apesar de grandes redues do colesterol "ruim". "A maior parte das pessoas est tomando algo sem chance de benefcio e com risco de prejuzo", diz Wright.Baseado nas evidncias, e no fato de que a dor de Winn na verdade no era angina, Wright mudou de ideia e suspendeu o tratamento de Winn com estatinas. Winn tambm ficou convencido: "j que no parece haver benefcio", diz ele, "eu parei de tomar". Mas, espere um minuto! Os americanos so bombardeados pelos mdicos, indstria farmacutica e a mdia com a mensagem de que nveis altos de colesterol "ruim" so uma passagem expressa para o tmulo, e que precisamos baix-los. As estatinas, continua a mensagem, so as armas mais potentes nesta luta. Tais drogas so consideradas to essenciais que, de acordo com as diretrizes governamentais oficiais do Programa Nacional de Educao sobre Colesterol (NCEP), 40 milhes de americanos deveriam consumi-las diariamente. Alguns pesquisadores chegaram a sugerir, meio de brincadeira, que estas medicaes deveriam ser colocadas no sistema de tratamento de gua, como o flor para os dentes. As estatinas so vendidas por gigantes como a Merck (Mevacor, Zocor), AstraZenenca (Crestor) e Bristol-Myers Squibb (Pravacol), alm da Pfizer (Lpitor). quase impossvel evitar as mensagens da indstria de como estas drogas seriam vitais. Um comercial atual de TV e jornal da Pfizer, por exemplo, tem como garoto-propaganda o inventor do corao artificial e usurio de Lpitor, Dr. Robert Jarvik. O anncio impresso proclama: "Lpitor reduz o risco de ataque cardaco em 36%... em pacientes com mltiplos fatores de risco para a doena". Ento, como pode algum questionar o benefcio de uma droga dessas? Para comear, muitos pesquisadores tm dvidas, antes de mais nada, sobre a real necessidade de reduzir os nveis de colesterol. Estas dvidas foram reforadas no ltimo dia 14 de janeiro, quando a Merk e a Schering-Plough revelaram o resultado de um estudo no qual uma droga popular para reduo de colesterol, uma estatina, foi reforada por outra, Zetia, que funciona com um mecanismo de ao diferente. A combinao teve sucesso em reduzir o colesterol dos pacientes ainda mais do que apenas a estatina. Mas, mesmo aps 2 anos de tratamento, esta reduo adicional no trouxe nenhum benefcio sade. FAZENDO AS CONTAS O segundo ponto crucial est escondido vista de todos no prprio anncio de jornal da Pfizer para o Lpitor. A dramtica estatstica de reduo de 36% tem um asterisco. Leia a letra mida. L diz: "Isto significa que em um grande estudo clnco, 3% dos pacientes tomando uma plula de acar (placebo) tiveram ataque cardaco comparado com 2% dos pacientes usando Lpitor". Agora, algumas contas simples. Os nmero nesta frase significam que, para cada 100 pacientes no estudo, que durou 3 anos e 1/3, 3 pessoas tomando placebo e 2 pessoas tomando Lpitor tiveram ataques cardacos. Que diferena fez o remdio? UM ataque cardaco a menos em cada 100 pessoas. Isto significa que para evitar que UMA pessoa tenha um ataque cardaco, 100 pessoas precisam tomar Lpitor por mais de 3 anos. As outras 99 no tm nenhum benefcio mensurvel. Ou, para colocar nos termos de uma estatstica pouco conhecida, mas muito til, o Nmero que Necessita ser Tratado (NNT) para que uma pessoa se beneficie 100. Compare isso com, digamos, a atual terapia padro para erradicar a bactria causadora de lcera do estmago H. pylori. O NNT 1,1. D a droga para 11 pessoas, e 10 sero curadas. Um NNT baixo o tipo de resposta efetiva que muitos pacientes esperam dos remdios que usam. Quando mdicos como Wright e outros explicam aos pacientes sem histria prvia de doena cardaca que apenas 1 em cada 100 tem a possibilidade de se beneficiar, a maioria fica pasma. Muitos, como Winn, decidem no tomar.

Alm disso, h boas razes para crer que o benefcio geral para muitos pacientes ainda menor do que o NNT de 100 sugere. Este NNT foi determinando em um estudo patrocinando pela indstria, usando pacientes cuidadosamente selecionados com mltiplos fatores de risco, incluindo presso alta e tabagismo. Em contraste, o nico estudo grande patrocinado pelo governo, e no pelas indstrias, no achou absolutamente nenhum benefcio estatisticamente significativo. E, devido ao fato de que os estudos clnicos sofrem de vieses potenciais, resultados alegando pequenos benefcios so sempre suspeitos, diz o Dr. Nortin M. Hadler, professor de medicina da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill e h muitos anos um crtico da indstria farmacutica. "Qualquer tratamento com um NNT acima de 50 pior que uma loteria; pode no haver nenhum vencedor", ele argumenta. Vrios estudos recentes situam o NNT das estatinas em 250 ou mais para pacientes de baixo risco, mesmo que as tomem por 5 anos ou mais. "E se voc colocasse 250 pessoas em uma sala e dissesse a elas que cada uma pagaria 1000 dlares por ano por um remdio que teriam de tomar todos os dias, que muitos teriam diarreia ou dores musculares, mas que 249 deles no teria nenhum benefcio? E que o mesmo benefcio poderia ser obtido com exerccio? Quantos voc acha que tomariam?" pergunta o crtico da indstria Dr. Jerome R. Hoffman, professor de clnica mdica da Universidade da Califrnia em Los Angeles (UCLA). As companhias farmacuticas e os proponentes das estatinas admitem que os Nmeros que Necessitam ser Tratados so altos. "Como voc calculou, o NNT fica em torno de 100 neste estudo", disseram os representantes da Pfizer em uma resposta escrita s nossas indagaes. Mas os proponentes das estatinas tm vrios conta-argumentos. Primeiro, eles insistem que um NNT alto nem sempre significa que uma droga no seva ser largamente utilizada. Afinal, se milhes de pessoas usarem, mesmo o pequeno benefcio representando por um NNT de 100 resultaria em milhares de ataques cardacos prevenidos. Este um argumento legtimo, que levanta uma questo dura sobre polticas de sade. Quanto devemos gastar em medidas preventivas, como o uso de estatinas ou rastreamento de cncer de prstata, que acabam beneficiando apenas um pequeno grupo de pessoas? "Tudo depende de se ns pensamos que a populao que importa, e neste caso seramos a favor das estatinas, ou se pensamos no indivduo, e ento no deveramos ser a favor", diz o Dr. Peter Trewby, mdico consultor no Hospital Darlington Memorial na Inglaterra. "Algo que tem valor para a sociedade pode ter pouco valor para o indivduo". Pense em uma rifa para uma instituio de caridade. por uma boa causa, mas a sua chance de ganhar o prmio pequena. Os proponentes das estatinas tambm argumentam que quando os NNT's so calculados depois que as drogas foram usadas por apenas 3 ou 5 anos, acabam ficando muito altos. A Pfizer argumenta que embora apenas um ataque cardaco tenha sido prevenido para cada 100 pessoas neste estudo, "existe a possibilidade de que vrios ou mesmo todos se beneficiem" ao reduzirem seu risco de ataques futuros. E o benefcio aumentaria se as drogas fossem usadas por mais anos, acreditam os apoiadores. "No faz sentido tomar uma estatina por apenas 5 anos", diz Scott M. Grundy, presidente do comit do NCEP que prega uso mais agressivo de estatinas e diretor do Centro de Nutrio Humana do Centro Mdico do Sudoeste da Universidade do Texas em Dallas. "Quando voc toma uma droga para reduzir o colesterol, um enorme compromisso", diz ele. " para a vida toda". Grundy acha que a chance de ter um ataque cardaco no curso de uma vida inteira de 30 a 50% (mais alto para homens do que para mulheres). As estatinas, ele argumenta, reduzem o risco em cerca de 30%. Como resultado, tomar as drogas por 30 anos ou mais evitaria 9 a 15 ataques cardacos para cada 100 pessoas. Assim, apenas 7 a 11 pessoas teriam de tomar as drogas a vida inteira para que uma se beneficiasse. O crticos respondem que esta viso mais otimista requer vrios saltos de f. Uma reduo de 30% nos ataques cardacos "o melhor cenrio, no encontrado em vrios estudos", diz Wright. Alm do mais, as estatinas vm sendo usadas h 20 anos, e h pouca evidncia de que o NNT diminua medida que o tempo de uso aumenta. Mais importante, os estudos com estatinas feitos em pessoas sem doena cardaca pr-existente no mostraram reduo em nmero de mortes e eventos de sade graves, e despeito de uma pequena queda nos ataques do corao. "Ns devemos dizer aos pacientes que a pequena reduo de risco cardiovascular ser substituda por outras doenas srias", diz o Dr. John Abramson, instrutor clnico na Escola de Medicina de Harvard e autor de "Amrica com Overdose".

MUDANAS DE ESTILO DE VIDA Em sua resposta por escrito, a Pfizer no questionou esta afirmao-chave: que as drogas no reduzem mortes ou doenas srias em quem no tem doena cardaca pr-existente. Ao invs disso, a companhia repetiu que as estatinas reduzem o "risco de morte por eventos coronarianos" e acrescentou que a anlise de Wright ainda no havia sido publicada em uma revista cientfica peer reviewed (revisada por seus pares). Se soubssemos com certeza que um remdio completamente seguro e barato, ento seu uso disseminado seria obviamente bom, mesmo com um alto NNT de 100. Mas cerca de 10 a 15% dos usurios de estatinas sofrem de efeitos colaterais, incluindo dores musculares, problemas cognitivos e disfuno sexual. E o uso disseminado das estatinas vem com um custo atrelado de bilhes de dlares por ano, no apenas pelas drogas em si, mas pelas visitas, exames de colesterol e outros testes. Como os dlares destinados sade so finitos, os "recursos esto deixando de ir para coisas que de fato apresentam benefcios", diz a Dra. Beatrice A. Golomb, professora de medicina da Universidade da Califrnia em San Diego. O que poderia funcionar melhor? Quem sabe estimular as pessoas a adotarem uma dieta mediterrnea ou simplesmente a comer mais peixe. Em vrios estudos, ambas mudanas no estilo de vida provocaram quedas maiores nos ataques cardacos do que as estatinas,embora os estudos fossem muito pequenos para serem completamente convincentes. Estar fisicamente em forma tambm importante. "As coisas que realmente funcionam so estilo de vida, exerccio, dieta e reduo de peso", diz Hoffman da UCLA. "Estas coisas ainda tem um NNT alto, mas custam muito menos do que as drogas, e tm benefcios para a qualidade de vida". Questes difceis de risco-benefcio cercam a maior parte das drogas, no apenas as estatinas. Um pequeno segredinho sujo da medicina moderna que muitas drogas funcionam em apenas uma minoria das pessoas. "H uma tendncia de acreditar que os remdios funcionam muito bem, mas as pessoas ficariam surpresas se soubessem a real magnitude dos benefcios", diz o Dr. Steven Woloshin, professor de medicina na Escola de Medicina Dartmouth. Um bom exemplo: os beta-bloqueadores so vistos como essenciais no tratamento da insuficincia cardaca congestiva. E no entanto, estudos mostram que uma mdia de 24 pacientes precisa usar estas drogas por sete meses para evitar UMA hospitalizao por insuficincia cardaca (um NNT de 24, portanto). E 40 precisam usar para evitar uma morte (NNT de 40). "Mesmo para medicaes que consideramos muito eficientes, ns vemos NNT's na ordem de 20 ou mais", diz o Dr. Henry C. Barry, professor de medicina de famlia na Escola de Medicina da Universidade do Estado de Michigan. Para muitas drogas, os NNT's so grandes. Pegue o exemplo do Avandia, a droga da GlaxoSmithKline (GSK) para prevenir a progresso mortal do diabetes. Este campeo de vendas, com 2,6 bilhes de dlares em vendas apenas no mercado americano, produziu manchetes em 2007 quando uma anlise dos dados dos ensaios clnicos mostrou um aumento do risco de ataques cardacos. E a histria quase no contada: h muito pouca evidncia de que a droga sequer ajude os pacientes.Sim, Avandia muito eficaz em baixar o acar no sangue, da mesma forma que as estatinas baixam o colesterol. Mas isto no se traduz na preveno das terrveis consequncias do diabetes, incluindo doena cardaca, derrames e insuficincia renal. Ensaios clnicos "falharam em detectar uma reduo significativa de eventos cardiovasculares mesmo com excelente controle da glicose", escreveu o Dr. Clifford J. Rosen, presidente do comit do FDA (o equivalente da ANVISA nos EUA) que avaliou o Avandia, em um comentrio recentemente publicado no New England Journal of Medicine. "Avandia o maior exemplo de tudo o que h de mais errado no nosso sistema", diz Hoffman da UCLA. "Seu NNT quase infinito". Sobre Avandia, o Dr. Murray Stewart, vice presidente de desenvolvimento clnico da GSK, diz que as evidncias de seus benefcios contra doena cardaca e outra complicaes do diabetes "ainda so inconclusivas". Mas a droga tem outros benefcios, ele argumenta, como retardar o incio do uso de insulina.

Quando outras medicaes largamente tidas como eficazes foram colocadas a prova em ensaios clnicos, muitas falharam. Terapia de reposio hormonal no protegia contra doena cardaca. Drogas antipsicticas eram menos eficazes do que placebo em reduzir a agressividade de pacientes com deficincia intelectual. A verdade sobre a efetividade das drogas no seria to preocupante se os consumidores e mdicos tivessem um quadro acurado sobre o estado do conhecimento atual e pudessem fazer decises racionais sobre os tratamentos. Estudos de Trewby (Darlington Hospital), Wright (UCB) e outros mostram que os pacientes esperam muito mais dos medicamentos do que eles realmente so capazes de oferecer. Por que o descompasso? Parte da culpa est na forma como os resultados so apresentados. Um declnio de 36% nos ataques cardacos soa muito mais dramtico e importante do que um NNT de 100. " chocante quando se descobre o NNT", diz o Dr. Barnett S. Kramer, diretor do escritrio de aplicao mdica de pesquisas no Instituto Nacional de Sade. As companhias farmacuticas tiram total proveito disso; elas anunciam as grandes quedas percentuais em, digamos, ataques cardacos, em obscurecem o NNT. Mas, quando trata-se de efeitos colaterais, a coisa se inverte, descartando-se preocupaes afirmando-se que apenas 1 em cada 100 pessoas sofrem aquele efeito colateral, mesmo que isso signifique um aumento de 50% . "Muitos mdicos no conhecem o conceito de NNT", diz o Dr. Darshak Sanghavi, um cardiologista peditrico e professor assistente de pediatria na Escola de Medicina da Universidade de Massachusetts, e um f do NNT. Toda a histria das estatinas um clssico caso de boas drogas cujo uso foi por demais forado, argumenta o Dr. Howard Brody, professor de medicina de famlia da Universidade do Texas em Galveston. O negcio da indstria farmacutica , afinal, um negcio. Espera-se das empresas que alavanquem as vendas e aumentem os retornos dos acionistas. O problema que elas enfrentam, contundo, que muitas drogas so efetivas para apenas um pequeno subgrupo de doentes. No caso das estatinas, este grupo so os pacientes que j sofreram ataques cardacos. Mas este no um mercado muito grande. Assim, as companhias tm todo o incentivo para comercializar suas drogas como se fossem essenciais para um nmero muito maior de indivduos para os quais os benefcios sero, por definio, muito menores."O que o astuto departamento de marketing da Pfizer e de outras companhias fez foi torcer a realidade para fazer com que todo mundo com colesterol alto acreditasse que eles realmente precisavam reduzilo", diz o Dr. Bryan A. Liang, diretor do Instituto de Estudos sobre Direito da Sade da Escola de Direito do Oeste da Califrnia e co-diretor do Centro para a Segurana dos Pacientes de San Diego. "Era apenas pseudocincia, nunca dizer a verdade subjacente, que o fato de que estas drogas no nos ajudam a no ser que voc j tenha doena cardaca pr-existente". O marketing funcionou, diz Liang, "mesmo com todos os estudos e pessoas protestando e gritando, eu inclusive, de que nada disso baseado em evidncias". A Pfizer responde que a indstria "altamente regulamentada", e que todas as mensagens em anncios e no marketing "refletem acuradamente a bula do Lpitor e os dados dos ensaios clnicos". Os fabricantes, contudo, se asseguram de que os pesquisadores e mdicos que exaltam os benefcios das medicaes sejam bem recompensados. " quase impossvel encontrar algum que acredite fortemente nas estatinas e que no receba muito dinheiro da indstria", diz o Dr. Rodney A. Hayward, professor de medicina interna da Escola de Medicina da Universidade de Michigan. A atualizao de 2004 das diretrizes do NCEP produziram manchetes ao recomendar valores mais baixos para o colesterol "ruim", o que faria com que mais americanos tomassem as drogas. Mas houve tambm uma acalorada controvrsia sobre o fato de que 8 dos 9 membros do painel de especialistas responsvel por tal mudana tinham laos financeiros com a indstria farmacutica. "O processo da confeco das diretrizes desandou", diz Barry, da Universidade Estadual de Michigan. Ele e 34 outros especialistas mandaram uma petio de protesto para o Instituto Nacional de Sade (NIH), dizendo que as evidncias eram fracas e que os membros do painel eram suspeitos devido a seus laos com as companhias farmacuticas.

FCIL DE MEDIR Os conflitos de interesse so "muito importantes para organizaes como a nossa, e estamos levando este assunto a srio", respondeu o Dr. James I. Cleeman, uma autoridade do NIH e coordenador do NCEP. "Mas os fatos cientficos ainda assim esto todos corretos". No obstante, a confiana de Cleeman no universalmente aceita. Para os crticos das estatinas, os americanos passaram a confiar demais em marcadores de sade de fcil visualizao. As pessoas gostam de ter um nmero, como os nveis de colesterol, que pode ser monitorado e alterado. "Uma vez que voc diz s pessoas um nmero, ela ficam fixadas nele e tentam melhor-lo", diz Brody da Universidade do Texas. Alm disso, "a cultura americana tal que fazer alguma coisa nos faz sentir melhor do que simplesmente observar e esperar sem fazer nada", diz Barry. E isto se aplica aos mdicos tambm. Eles esto sendo pressionados pelas diretrizes nacionais, pelo pedido dos prprios pacientes e por regras de remunerao dos convnios que premiam os mdicos que medem e reduzem mais o colesterol. "Eu cheguei a cair nessa", diz Brody. No cair nessa quase impossvel, ele acrescenta. "Se um mdico sugere que talvez seja uma boa no medir o colesterol, vrios pacientes vo correr para fora do consultrio afirmando que o sujeito um charlato". Ainda assim, Brody acabou mudando de ideia. "Agora vejo que um mito que todas as pessoas devam medir o seu colesterol", ele diz. "Retrospectivamente, era bvio. D! Como que no vi isso antes??". O colesterol apenas um dos fatores de risco para doena coronariana. O Dr. Ronald M. Krauss, diretor de Pesquisa sobre Aterosclerose no Instituto de Pesquisas de Oakland, explica que que nveis mais elevados de LDL de fato ajudam a criar as condies para doena cardaca ao contribuir para o surgimento de placas nas artrias. Mas algo mais precisa acontecer antes que as pessoas de fato desenvolvam doena coronariana. "Quando voc olha para os pacientes com doena cardaca, seus nveis de colesterol no so muito maiores do que o daqueles sem doena cardaca", ele diz. Compare pases, por exemplo. Os espanhis tm nveis de LDL semelhantes aos dos americanos, mas menos da metade da doena cardaca. Os suos tm colesterol ainda mais alto, mas suas taxas de doena cardaca tambm so menores. Os aborgenes australianos que vivem nas cidades tm colesterol baixo, e altas taxas de doena cardaca. Alm disso, diz Barry da Universidade de Michigan, outras medicaes para a reduo do colesterol que no as estatinas "no previnem ataques cardacos ou derrames". Olhe, por exemplo, o Zetia, que bloqueia a absoro de colesterol no intestino. Comercializado pela Merck e pela ScheringPlough, a droga produziu um resultado de 1,5 bilho de dlares em 2006, com vendas aumentando 25% na primeira metade de 2007. As companhias combinaram-no com uma estatina para criar uma droga chamada Vytorin, com mais de 2 bilhes de dlares em vendas em 2007. Em um estudo muito aguardado completado em 2006, as companhias compararam Zetia + estatina versus Zetia sozinho em pacientes com colesterol geneticamente elevado. Mas os fabricantes postergaram o anncio dos resultados, o que levou a uma grande revolta da comunidade cientfica a at mesmo a uma ameaa de uma CPI do Congresso americano. Os resultados foram finalmente revelados em 14 de janeiro, e mostraram que a combinao de Zetia com a estatina reduziu os nveis de LDL mais do que a estatina sozinha. Mas isto no trouxe nenhum benefcio adicional. Na verdade, as paredes das artrias dos pacientes ficaram MAIS espessas no grupo que usou a droga combinada do que no que usou apenas a estatina. Skip Irvine, um porta-voz da joint venture farmacutica, disse que o estudo era pequeno e insiste que h "forte relao entre reduzir o colesterol LDL e reduzir o risco de morte cardiovascular". LDL IRRELEVANTE? Se reduzir o colesterol em si no uma panaceia, ento por que as estatinas funcionam em pessoas que j tiveram ataques cardacos? Em seu laboratrio na Unidade de Medicina Vascular do Brigham & Women's Hospital em Cambridge, Mass., o Dr. James K. Liao comeou a trabalhar sobre este enigma h mais de uma dcada. A resposta, ele suspeita, que as estatinas tm outros efeitos biolgicos. Desde ento, Liao e seu grupo j provaram sua teoria. Primeiro, um pouco de bioqumica. As estatinas funcionam prejudicando a produo de uma substncia que se transforma em colesterol no fgado, diminuindo assim sua quantidade no sangue. Mas resulta que a mesma substncia necessria para produzir outras substncias no corpo. Pense em uma fbrica de brinquedos em que o mesmo

plstico transformado em carros, caminhes e trenzinhos de brinquedo. Reduzir a produo de plstico corta no apenas a produo de carros (colesterol), mas tambm de caminhes e trenzinhos. No corpo, estes produtos adicionais so molculas sinalizadoras que fazem com que diferentes genes liguem-se ou desliguem-se, causando tanto para-efeitos como benefcios. Liao determinou algumas destas rotas bioqumicas. Seu trabalho recente mostra que um dos "caminhes", uma molcula chamada Rho-kinase, chave. Ao reduzir a quantidade desta enzima, as estatinas diminuem a inflamao que danifica as artrias. Quando Liao produziu ratos que no produzem Rho-kinase, eles no desenvolvem doena cardaca. "A reduo do colesterol no a razo por trs do benefcio das estatinas", ele conclui. O trabalho tambm oferece uma explicao possvel sobre por que o benefcio visto principalmente em pessoas com doena cardaca pr-existente, e no em pessoas que apenas tm colesterol elevado. Sendo relativamente saudveis, seus nveis de Rho-kinase so normais, e h pouca inflamao. Mas quando as pessoas fumam ou tm presso alta, seus nveis de Rho-kinase sobem. As estatinas ento reduziriam os nveis para prximo do normal, combatendo os efeitos das coisas ruins. Junte todas as peas e "as evidncias atuais permitem ignorar o colesterol LDL completamente", diz Hayward da Universidade de Michigan. Em um pas onde baixar o colesterol normalmente visto como uma questo de vida ou morte, estas so palavras bem fortes. Um cardiologista proeminente e grande promotor das estatinas disse em recentemente em um simpsio que "Hayward deveria ser responsabilizado em um tribunal por dizer coisas que esto matando pessoas", Hayward relembra. Cleeman, do NECP, acrescenta que, em seu ponto de vista, as evidncias contra Hayward so enormes. Mas embora as novas anlises possam irritar aqueles que construram suas carreiras ao redor da necessidade de reduzir o LDL, elas tambm apontam para maneiras de empregar as estatinas mais eficientemente. Surpreendentemente, ambos lados no debate concordam na abordagem geral. Para qualquer um preocupado com doena cardaca, o primeiro passo deveria sempre ser uma dieta melhor e mais atividade fsica. Faa isso, e "ns reduziramos de forma to dramtica o nmero de pessoas em risco" que muito menos medicao seria necessria, diz Krauss. Para aquelas pessoas que ainda pudessem se beneficiar de tratamento, uma anlise recente de Hayward mostra que as estatinas poderiam ser prescritas de forma mais adequada baseado no risco de doena cardaca do paciente, e no em seus nveis de colesterol LDL. Quanto maior o risco, melhor as estatinas parecem funcionar. "Se dois pacientes tm o mesmo risco, as evidncias indicam que eles tm o mesmo benefcio das estatinas, independentemente de seus nveis de LDL", diz Hayward. Formas de fazer uma sintonia fina podem estar a caminho. A companhia que primeiro sequenciou o genoma humano, o Grupo Celera, identificou uma variante gentica que prediz quem se beneficiar destas drogas. Cerca de 60% da populao tem esta variante, diz o Dr. John Sninsky, vice presidente de pesquisa, e, para os outros 40%, o NNT altssimo. "E isto no tem nenhuma relao com seus nveis de colesterol", acrescenta Sninsky. Se as drogas fossem usadas de forma mais racional, a indstria farmacutica sofreria um baque. Mas a sade da nao e nossos bolsos ficariam muito melhores. Poder acontecer? Ser que os dados sobre NNT, a fraca conexo com o colesterol, e o conhecimento sobre as variaes genticas mudar as crenas dos pacientes e mdicos? No at que o pas mude os incentivos empregados na sade, diz Hoffman da UCLA. "Da forma que nosso sistema de sade funciona, ele no baseado em dados, baseado no que d mais dinheiro". P.S.: estou ciente de que um novo estudo, denominado Jupiter, patrocinado pela indstria, surgiu no final de 2008 (depois da publicao do texto acima) sugerindo benefcios em pacientes com colesterol normal, sem histria de doena cardaca mas com sinais de inflamao nas artrias. Em um artigo futuro, farei a crtica deste estudo. No momento, ele apenas refora o fato de que o colesterol no muito a ver com o efeito das estatinas.

Colesterol V
Causa e efeito versus associao s vezes temos a impresso de que a cincia j desvendou quase tudo, que os livros de bioqumica e fisiologia contm toda a verdade destilada. Tal impresso , asseguro-lhes, resultado da ignorncia e no do conhecimento. Eu j trabalhei com pesquisa bsica em um laboratrio de biologia molecular nos EUA, e posso afirmar que as rotas metablicas, que nos livros nos parecem to claras e bem definidas, so o produto de experimentos bem mais ambguos e nem sempre reprodutveis.

Da mesma forma, a medicina tem enveredado por um perigoso caminho no qual as pessoas preocupam-se tanto com desfechos mensurveis (colesterol, por exemplo) que acabam perdendo a noo de que o objetivo deveria ser prevenir e tratar doenas, e no nmeros. Angina uma doena, aterosclerose uma doena, placas nas cartidas so uma doena. Por mais que a indstria queira, colesterol no uma doena. Em Colesterol I, eu expliquei como surgiu a ideia de que colestrol pudesse ser algo ruim: uma combinao de m cincia bsica e de um estudo epidemiolgico mal feito da dcada de 1950. Em colestrol II, eu mostrei que at 1957 nem mesmo a Associao Americana de Cardiologia estava convencida de que se deveria mudar a dieta das pessoas por causa de colesterol. No entanto, apenas 4 anos aps, a mar comeava a mudar, por motivos polticos, e no cientficos. Em colesterol III, eu detalhei os grandes estudos prospectivos e randomizados que demonstraram que reduzir a gordura na dieta no tem NENHUM impacto na mortalidade em homens e mulheres. Alm disso, que estudos epidemiolgico mais bem feitos sugerem que quanto maior o consumo de gordura per capita, menor a incidncia de doenas cardiovasculares. Em colesterol IV, vimos como o colesterol um marcador de risco sofrvel, como a reduo de colesterol no traz benefcio para a maior parte das pessoas, como a indstria manipula as estatsticas para nos convencer de que intervenes que tm o potencial de ajudar apenas 1 em cada 250 pessoas seriam "essenciais", e como modificaes de estilo de vida podem ter impacto superior ao das drogas, sem o custo e efeitos colaterais. Nesta postagem, vamos dar um passo alm. Vamos questionar, usando como exemplo a falha total de uma nova droga promissora, at que ponto somos completamente ingnuos em acreditar que possamos manipular fatores de risco de forma isolada, e que isso possa de alguma forma ser mais seguro ou eficiente do que simplesmente seguir o estilo de vida com o qual o nosso corpo evoluiu. A reportagem abaixo, que traduzi por considerar uma das melhores coisas que j li na vida, aprofunda-se na questo filosfica de que h limites na forma reducionista de abordar a natureza. Espero que, ao final desta leitura, voc possa lanar um novo olhar ctico no apenas sobre o colesterol, mas sobre TODOS os marcadores numricos de sade. A reportagem original pode em http://www.wired.com/magazine/2011/12/ff_causation/ ser conferida

Tentativa e erro: por que a cincia est nos deixando na mo By Jonah Lehrer,
Em 30 de novembro de 2006, executivos da Pfizer - a maior companhia farmacutica do mundo - reuniram-se com investidores no centro de pesquisas da empresa em Groton, Connecticut. Jeff Kindler, o CEO da Pfizer, comeou a apresentao com uma avaliao otimista dos esforos da empresa em trazer novas drogas para o mercado. Ele citou "novas abordagens excitantes" para o tratamento da doena de Alzheimer, fibromialgia e artrite. Mas estas notcias eram apenas para esquentar. Kindler estava mais excitado sobre uma nova droga chamada torcetrapib, que havia recentemente entrado em estudos clnicos de fase III, a ltima etapa antes de entrar com o pedido de aprovao pelo FDA (o equivalente da ANVISA nos EUA) para comercializao. Confiante, ele declarou que o torcetrapib seria "um dos mais importantes compostos farmacuticos de nossa gerao". O entusiasmo de Kindler era compreensvel: o mercado potencial para a droga era enorme. Assim como o campeo de vendas da Pfizer, Lipitor - o medicamento de marca mais prescrito na

Amrica - torcetrapib fora desenvolvido para interferir no metabolismo do colesterol. Embora o colesterol seja um componente essencial da membrana das clulas, altos nveis tm sido associados doena cardiovascular. O acmulo da substncia amarelo-clara na parede das artrias produz inflamao. Grupos de glbulos brancos juntam-se ao redor destas "placas", o que produz ainda mais inflamao. O resultado final um vaso sanguneo obstrudo por um acmulo gorduroso. Lipitor funciona inibindo uma enzima que desempenha um papel fundamental na sntese de colesterol pelo fgado. Em particular, a droga reduz os nveis de colesterol associados s Lipoprotenas de Baixa Densidade (Low Density Lipoproteins - LDL), ou o chamado colesterol "ruim". Nos ltimos anos, contudo, os cientistas tm-se focado numa rota metablica diferente, a que produz Lipoprotenas de Alta Densidade (High Density Lipoproteins - HDL). Uma das funes do HDL transportar o excesso de colesterol-LDL de volta para o fgado, onde metabolizado. Em essncia, o HDL o servente da gordura, limpando a confuso de nossa dieta moderna, e por isso frequentemente chamado de "colesterol bom". E isso nos trs de volta ao torcetrapib. Ele foi criado para bloquear uma enzima que converte o colesterol HDL em sem irmo mais sinistro, LDL. Em teoria, isto resolveria todos os nosso problemas com colesterol, criando uma sobra da coisa boa e uma falta da coisa ruim. Em sua apresentao, Kindler salientou que o torcetrapib tinha o potencial de "redefinir o que seja tratamento cardiovascular". Havia uma vasta quantidade de pesquisa por trs das ousadas afirmaes de Kindler. A rota do colesterol um dos sistemas de feedback biolgico melhor entendidos no corpo humano. Desde 1913, quando o patologista russo Nikolai Anichkov foi o primeiro a ligar experimentalmente o colesterol s placas nas artrias, os cientistas mapearam o metabolismo e o transporte destes compostos em de forma extraordinariamente detalhada. Eles documentaram as interaes de praticamente cada molcula: a forma como a hidroximetilglutaril-conezima A-redutase cataliza a produo de mevalonato, que fosforilado e condensado antes de sofrer uma sequncia de trocas de eltrons at transformar-se em lanosterol, e ento, aps 19 outras reaes qumicas, finalmente virar colesterol. Alm disso, o torcetrapib j tinha passado por um pequeno ensaio clnico, que mostrara que a droga de fato elevava o HDL e diminua o LDL. Kindler disse a seus investidores que, em torno do segundo semestre de 2007, a Pfizer estaria requerendo aprovao do FDA. O sucesso da droga parecia algo completamente garantido. E ento, apenas dois dias depois, em 2 de dezembro de 2006, a Pfizer anunciou a notcia chocante: o ensaio clnico de fase III do torcetrapib estava sendo interrompido prematuramente. Embora o composto devesse prevenir doena cardaca, ele estava na verdade desencadeando taxas maiores de dor no peito e de insuficincia cardaca e umaumento de 60% na mortalidade geral. A droga, ao que parece, estava matando pessoas. Naquela semana, o valor das aes da Pfizer despencou 21 bilhes de dlares. A histria do torcetrapib um caso de atribuio errnea de causa. A Pfizer operava segundo o pressuposto de que aumentar o HDL e baixar o LDL levaria a um desfecho previsvel: melhora da sade cardiovascular. Menos placas nas artrias. Encanamento mais limpo. Mas isso no aconteceu. Tais falhas ocorrem o tempo todo na indstria farmacutica (de acordo com anlise recente, mais de 40% das drogas falha no estudos fase III). E, no entanto, h algo particularmente perturbador na falha do torcetrapib. Afinal, uma aposta neste composto no deveria ser arriscada. Para a Pfizer, o torcetrapib era o retorno esperado aps dcadas de pesquisa. No surpreende que a empresa estivesse to confiante sobre seus ensaios clnicos, que envolveram um total de 25.000 voluntrios. A Pfizer investiu mais de 1 bilho de dlares no desenvolvimento da droga, e 90 milhes de dlares para expandir a fbrica que iria produzir o remdio. Devido ao fato de que os cientistas compreendiam os passos individuais do metabolismo do colesterol com tal nvel de preciso, eles presumiram que tambm compreendiam o todo. Esta presuno - de que compreender as partes constituintes de um sistema significa que ns tambm compreendemos as causas dentro do sistema - no est limitada indstria farmacutica ou mesmo biologia. Ela define a cincia moderna. Em geral, ns acreditamos que o chamado "problema da causalidade" (ou problema da causa e efeito) pode ser curado por mais informao, por nosso incessante acmulo de fatos. Os cientistas referem-se a este processo como "reducionismo". Ao

desmontar um processo, ns podemos ver como tudo se encaixa; o mistrio complexo destilado em uma lista de ingredientes. E assim a questo do colesterol - qual afinal a sua relao com a doena cardaca - torna-se uma sequncia previsvel de protenas influenciando outras protenas, um acrnimo alterando outro. A medicina moderna particularmente dependente desta abordagem. Cada ano, quase 100 bilhes de dlares so investidos em pesquisa biomdica nos EUA, e tudo isso dirigido em destrinchar os pedaos invisveis de corpo. Ns presumimos que estes novos detalhes iro finalmente revelar a causa das doenas, atribuindo nossos males a pequenas molculas ou fragmentos errantes de DNA. Uma vez que achemos a causa, claro, ns podemos comear a trabalhar na cura. O problema com esta presuno, entretanto, que "causas" so um tipo estranho de conhecimento. Isto foi primeiramente demonstrado por David Hume, o filsofo escocs do sculo 18. Hume deu-se conta de que, embora as pessoas falem de causas como se fossem coisas reais - coisa tangveis que podem ser descobertas - elas no so, em verdade, factuais. Ao invs disso, Hume disse, cada causa apenas uma pequena histria, uma conjectura cativante, uma "viva ideia produzida pelo hbito". Quando uma ma cai de uma rvore, a causa bvia: gravidade. O insight ctico de Hume que ns no vemos a gravidade - ns apenas vemos um objeto atrado pela Terra. Ns vemos X, e ento Y, e inventamos uma histria sobre o que aconteceu entre os dois. Ns podemos medir fatos, mas uma causa no um fato - uma fico que nos ajuda a fazer sentido a respeito dos fatos. A verdade que nossas histrias de causa e efeito so obscurecidas por incontveis atalhos de nossa mente. Na maior parte das vezes, estes atalhos funcionam suficientemente bem. Eles permitem que possamos rebater uma bola, descobrir as leis da gravidade, e projetar tecnologias incrveis. No obstante, quando trata-se de raciocinar sobre sistemas complexos - digamos, o corpo humano - estes atalhos deixam de ser truques eficientes da mente e tornam-se completamente enganadores. Considere o clssico conjunto de experimentos desenhado pelo psiclogo belga Albert Michotte, conduzidos pela primeira vez na dcada de 1940. A pesquisa mostrava uma srie de filmes curtos sobre uma bola azul e uma bola vermelha. No primeiro filme, a bola vermelha corre pela tela, toca na bola azul, e pra. A bola azul, enquanto isso, comea a mover-se na mesma direo em que vinha a bola vermelha. Quando Michotte pediu s pessoas para descrever o filme, elas automaticamente adotaram a linguagem da causalidade. A bola vermelha bateu na bola azul, e isto causou o movimento da mesma. Isto conhecido como "efeito do lanamento", e uma propriedade universal da percepo visual. Embora no houvesse NADA sobre causa e efeito no curto filme de 2 segundos - era apenas uma montagem de imagens animadas - as pessoas no conseguiam deixar de contar uma histria sobre o que havia acontecido. Elas traduziram suas percepes em uma crena de causa e efeito. Michotte ento comeou a manipular sutilmente os filmes, perguntando s pessoas como o novo filme mudava a sua descrio dos eventos. Por exemplo, quando ele introduzia uma pausa de 1 segundo entre o movimento das duas bolas, a impresso de causalidade (de causa e efeito) desaparecia. A bola vermelha no mais parecia causar o movimento da bola azul. Ao contrrio, ambas bolas estavam se movendo por razes inexplicveis. Michotte acabou conduzindo mais de 100 estudos deste tipo. s vezes ele fazia uma pequena bola azul mover-se na frente de uma grande bola vermelha. Quando questionadas, as pessoas insistiam que a bola vermelha estava "perseguindo" a bola azul. Entretanto, se uma grande bola vermelha estava se movendo na frente de uma pequena bola azul, o oposto ocorria: a bola azul estava "seguindo" a bola vermelha. H duas lies a serem aprendidas a partir desses experimentos. A primeira que nossas teorias sobre um conjunto particular de causa e efeito so inerentemente perceptivas, infectadas por todos os truques e atalhos de nosso sistema visual (Michotte comparou as crenas de causalidade com a percepo visual de cores: ns captamos ou percebemos algo como sendo uma causa to automaticamente quanto identificamos que uma bola vermelha). E enquanto Hume estava certo que causas nunca so vistas, apenas inferidas - a verdade nua e crua que ns no temos como saber a diferena. Ento ns olhamos para meras bolas se mexendo e automaticamente vemos causas, um verdadeiro melodrama de batidas e colises, perseguio e fuga.

A segunda lio que explicaes causais so uma super-simplificao. Isto que as tornam teis. Nos permitem fazer sentido do mundo em um rpido olhar. Por exemplo, aps assistir os filmes curtos, as pessoas imediatamente acomodavam-se com a explicao mais direta sobre as bolas ricocheteantes. Embora esta verso fosse percebida como verdadeira, o crebro no estava atrs da verdade literal - estava apenas buscando uma histria plausvel que no contradissesse as observaes visuais. Esta abordagem mental para a causalidade frequentemente eficiente, e por isso mesmo est to profundamente entranhada em nosso crebro. Entretanto, estes mesmos atalhos nos metem em srios problemas quando confiamos em nossos truques e hbitos de percepo para explicar eventos que no podemos perceber com os sentidos ou compreender com facilidade. Ao invs de aceitar a complexidade da situao - digamos, o emaranhado de relaes de causa e efeito da rota metablica do colesterol - ns insistimos em fingir que estamos vendo uma bola azul e uma bola vermelha chocando-se uma com a outra. H um descompasso fundamental entre a forma com que o mundo funciona e a forma que pensamos que ele funciona. A boa notcia que, nos sculos que se passaram desde Hume, os cientistas tm, na maior parte das vezes, conseguido contornar este descompasso enquanto continuam a descobrir relaes de causa e efeito com velocidade impressionante. Este sucesso , em grande parte, um tributo ao poder das correlaes estatsticas, que tm permitido aos pesquisadores desviar dos problemas da causalidade. Embora os cientistas frequentemente lembrem a si mesmos que correlao no a mesma coisa que causa e efeito, quando uma correlao clara e consistente, ento eles tipicamente presumem que uma causa foi encontrada - que realmente existe alguma conexo invisvel entre dois resultados mensurados. Os pesquisadores desenvolveram um sistema impressionante para testar estas correlaes. Em geral, eles dependem de uma medida abstrata conhecida como "significncia estatstica", inventada pelo matemtico ingls Ronald Fischer nos anos 1920. Este teste define como "significante" qualquer dado que pudesse ser produzido pelo acaso menos de 5% das vezes. Embora um resultado significante no seja garantia de se ter achado a verdade, largamente tido como um indicador importante de bons dados, uma pista de que a correlao talvez no seja coincidncia. Mas aqui vem as ms notcias. A dependncia de correlaes est entrando em um era de retornos decrescentes. Pelo menos dois fatores contribuem para esta tendncia. Primeiro, todas as causas fceis j foram encontradas, o que significa que os cientistas so agora forados a pesquisar por correlaes cada vez mais sutis, peneirando uma montanha de fatos em busca das menores associaes. Seria esta uma nova causa? Ou apenas uma flutuao estatstica? A linha est ficando cada vez mais tnue; a cincia est ficando difcil. Segundo - e este o grande problema - procurar correlaes uma pssima forma de lidar com o grande tpico da maior parte da pesquisa moderna: as redes complexas que constituem o cerne da vida. Enquanto as correlaes nos ajudam a traar as relaes entre medies independentes, como a ligao entre fumo e cncer, elas so muito menos eficientes em dar sentido sistemas nos quais as variveis no podem ser isoladas. Tais situaes requerem que compreendamos todas as interaes antes possamos entender qualquer uma delas de forma confivel. Dada a natureza bizantina da biologia, isso costuma ser uma fardo intimidante, requerendo do pesquisador que no apenas mapeie a rota metablica completa do colesterol, mas tambm de que forma esta rota est inserida em outras rotas (negligenciar estas interaes secundrias e mesmo tercirias comea a explicar a falha do torcetrapib, que teve efeitos no antecipados na presso sangunea. Tambm ajuda a explicar o sucesso do Lipitor, que parece ter efeitos secundrios na reduo da inflamao). Infelizmente, ns frequentemente desconsideramos esta estonteante e intrincada complexidade, buscando em vez disso a mais simples das correlaes. o equivalente cognitivo de trazer um canivete para uma disputa de armas de fogo. Esta tendncia preocupante manifesta-se mais vividamente na indstria farmacutica. Embora os frmacos modernos sejam supostamente o resultado prtico da pesquisa bsica, a pesquisa e desenvolvimento necessrias para descobrir novos compostos promissores agora custa cerca de 100

vezes mais (em dlares j ajustados para a inflao) do que em 1950 (e tambm demora cerca de 3x mais). Esta tendncia no mostra sinais de estar mudando: as projees da indstria so de que, aps levar em conta os custos das falhas, o custo mdio por molcula aprovada dever chegar a 3,8 bilhes de dlares em 2015. E, o que pior, mesmo estes compostos de "sucesso" no parecem compensar o investimento. De acordo com outra estimativa interna, aproximadamente 85% das novas drogas de prescrio mdica aprovadas pelos reguladores europeus adicionam pouco ou nenhum benefcio ao que j existe. Estamos testemunhado a lei de Moore ao contrrio. Isto nos trs de volta ao colesterol, um composto cuja histria cientifica reflete a nossa relao torturante com o problema da causalidade. Num primeiro momento, o colesterol era inteiramente mau; as correlaes ligavam altos nveis da substncia com a placa das artrias. Anos mais tarde, nos demos conta que havia mltiplos tipos e que apenas o LDL era ruim. Ento tornou-se claro que o HDL mais importante do que o LDL, ao menos de acordo com os estudos de correlao e em estudos animais. E agora ns simplesmente no sabemos o que importa, uma vez que aumentar os nveis de HDL com torcetrapib no parece ajudar em nada. Embora ns tenhamos mapeado todas as partes conhecidas das rotas bioqumicas, as causas que realmente importam simplesmente permanecem desconhecidas. Se isto progresso, um tipo muito peculiar. Dor lombar uma epidemia. Os nmeros so assombrosos: h uma chance de 80% de que, em algum momento durante a sua vida, voc ir sofrer disso. A qualquer momento, 10% dos americanos esto completamente incapacitados por suas regies lombares, e por isso a dor lombar o segundo maior motivo pelo qual as pessoas vo ao mdico (o primeiro so os check-ups). E todo este tratamento custa caro: de acordo com um estudo recente publicado no Journal of the American Medical Association (JAMA), os americanos gastam cerca de 90 bilhes de dlares todos os anos tratando a dor lombar quase equivalente ao que gastamos com cncer. Quando os mdicos comearam a ver um rpido aumento dos casos de dor lombar em meados do sculo 20, como eu descrevo em meu livroHow We Decide (como decidimos), eles tinham poucas explicaes. A regio lombar uma rea extremamente complexa, cheia de pequenos ossos, ligamentos, discos e pequenos msculos. E temos ainda a medula espinhal propriamente dita, um espesso cabo composto de nervos que podem facilmente ser perturbados. H tantas partes mveis nas costas que os mdicos tinham dificuldade de descobrir o qu, exatamente, estava causando a dor da pessoa. Como resultado, o paciente acabava em geral sendo mandado para casa com uma receita de repouso no leito. Este plano teraputico, embora simples, era extremamente efetivo. Mesmo que no se fizesse nada com a coluna lombar, em torno de 90% dos pacientes melhorava em 6 semanas. O corpo curava a si mesmo, a inflamao melhorava, o nervo relaxava. Nas dcadas seguintes, esta abordagem prtica para a dor lombar permaneceu como o padro do tratamento mdico. Tudo isso mudou, contudo, com a introduo da ressonncia nuclear magntica (RNM) no final dos anos 1970. Estas mquinas de diagnstico empregam ims poderosssimos para gerar imagens incrivelmente detalhadas do interior do corpo. Em poucos anos, as mquinas de RNM tornaram-se uma ferramenta de diagnstico crucial. A viso proporcionada pela RNM levou a uma nova histria decausalidade: a dor lombar era o resultado de anormalidades nos discos da coluna vertebral, estas pequenas almofadas que separam as vrtebras. Os exames de ressonncia certamente forneciam evidncias objetivas: a dor lombar correlacionava-se fortemente degeneraes srias dos discos, que por sua vez eram tidas como causadoras da inflamao dos nervos locais. Consequentemente, os mdicos comearam a administrar infiltraes locais para acalmar a dor e, se a dor persistisse, eles procediam retirada cirrgica do disco danificado. Mas as imagens perfeitas da RNM eram enganosas. Resulta que anormalidades dos discos normalmente no so causa de dor lombar crnica. A presena de tais anormalidades tem a mesma probabilidade de estar correlacionada com ausncia de problemas nas costas, como demonstrou um estudo publicado no New England Journal of Medicine de 1994. Os pesquisadores selecionaram 98 pessoas sem dor lombar, e fizeram uma RNM em todos eles. Os

resultados foram chocantes: Dois teros das pessoas normais tinham srios problemas como protruso discal. Em 38% deles, a RNM revelou mltiplos discos danificados. No obstante, nenhum destes pacientes sentia nenhuma dor. O estudo concluiu que, na maioria dos casos, a descoberta de uma protruso discal em uma RNM de um paciente com dor lombar baixa pode, frequentemente, ser apenas uma coincidncia. Um padro similar apareceu em um estudo recente de James Andrews, um ortopedista especialista em medicina do esporte. Ele fez imagens dos ombros de 31 jogadores profissionais de beisebol. As RNM mostraram que 90% deles tinha cartilagens anormais, um sinal de dano que normalmente levaria realizao de cirurgia. Contudo, todos gozavam de perfeita sade. No dessa forma que as coisas deveriam funcionar. Ns presumimos que mais informao tornar mais fcil a tarefa de encontrar uma causa, que visualizar os tecidos moles das costas revelar a origem da dor, ou ao menos algumas correlaes teis. Infelizmente, isso frequentemente no acontece. Nosso hbito visual de nos precipitarmos s concluses assume a direo. E todos estes detalhes extras acabam por nos confundir: quanto mais sabemos, parece que menos compreendemos. A nica soluo para esta falha em nosso funcionamento mental ignorar deliberadamente o excesso de fatos, mesmo que os fatos paream relevantes. E exatamente isso que est acontecendo com o tratamento da dor lombar: os mdicos esto sendo encorajados a no pedir RNM no processo diagnstico. As mais recentes diretrizes da American College of Physicians (Associao Mdica Americana) e da American Pain Society (Socidade Americana de Tratamento da Dor) recomendam fortemente que os mdicos no solicitem exames de imagem ou outros testes diagnsticos em um primeiro momento para pacientes com dor lombar baixa no especfica. E no so apenas as RNM's que parecem ser contraproducentes. Mais cedo este ano, John Ioannadis, um professor de medicina de Stanford, conduziu uma profunda anlise dos biomarcadores na literatura cientfica. Biomarcadores so molculas cuja presena, quando detetctada, usada para inferir a presena de doena e aferir os efeitos do tratamento. Eles tm-se tornado uma caracterstica definidora da medicina moderna (se voc j fez exame de sangue alguma vez, voc verificou biomarcadores. O colesterol um clssico exemplo de biomarcador). Nem precisaria dizer que a utilidade destes testes depende inteiramente de nossa habilidade de perceber causa a partir de correlao, para ligar flutuaes dos nveis de uma substncia sade do paciente. No artigo cientfico resultante, publicado no JAMA, Ioannidis examinou apenas os biomarcadores mais fortemente pesquisados, restringindo sua busca bibliogrfica queles com mais de 400 citaes em revistas cientficas de alto impacto. Ele identificou biomarcadores associados com problemas cardiovasculares, doenas infecciosas e risco gentico de cncer. Embora estas histrias de causalidade tenham inicialmente detonado uma onda de interesse vrios destes biomarcadores j haviam se transformado em exames mdicos populares Ioannidis descobriu que as alegaes frequentemente eram desmentidas com o tempo. Em verdade, 83% das correlaes originalmente encontradas tornaram-se significativamente mais tnues nos estudos subsequentes. Veja o caso da homocistena, um aminocido que por vrias dcadas parecia estar ligado doena cardaca. O artigo original que detectou esta associao foi citado mais de 1.800 vezes e levou os mdicos a prescrever vrias vitaminas B para reduzir os nveis de homocistena. Entretanto, um estudo publicado em 2010 envolvendo 12.064 voluntrios por mais de 7 anos mostrou que o tratamento no tinha nenhum efeito sobre o risco de ataque cardaco ou derrame, a despeito do fato de que os nveis de homocistena de fato houvessem sido reduzidos em cerca de 30%. O ponto mais importante que ns construmos nosso sistema de sade de 2,5 trilhes de dlares em torno da crena de que podemos descobrir a causa subjacente das doenas, os gatilhos invisveis da dor e da doena. E por isso que exaltamos a chegada de novos biomarcadores e ficamos to excitados com as ltimas tecnologias de imagem mdica. Se apenas soubssemos mais, e pudssemos enxergar com mais detalhes, as causas de nossos problemas revelar-se-iam a si mesmas. Mas, e se no for assim?

A falha do torcetrapib no encerrou o desenvolvimento de novas drogas para o colesterol o mercado potencial simplesmente grande demais. Embora o composto permanea como uma prudente lembrana de que nossas crenas causais so definidas por sua super-simplificao e de que at os sistemas mais bem compreendidos so ainda cheios de surpresas, os cientistas continuam sua busca pela plula mgica que far a doena cardaca desaparecer. Ironicamente, o mais novo tratamento da moda, uma droga desenvolvida pela Merk chamada anacetrapib, inibe exatamente a mesma protena que era inibida pelo torcetrapib. Os resultados iniciais do ensaio clnico tornados pblicos em novembro de 2010, pareciam promissores. Diferentemente de seu primo qumico, este composto no parece elevar a presso arterial sistlica ou causar ataques cardacos (um estudo bem maior est em andamento para descobrir se a droga ao menos salva vidas). Ningum sabe explicar conclusivamente por que estes dois compostos to similares desencadeiam efeitos to diferentes ou por qu, de acordo com uma anlise de 2010, altos nveis de HDL podem em verdade ser perigosos para algumas pessoas. Ns sabemos tanto sobre o metabolismo do colesterol, mas parece que nunca sabemos o que realmente importa. Dor lombar crnica tambm permanece um mistrio. Embora os mdicos h muito tempo tenham presumido que haja uma correlao vlida entre dor e imperfeies fsicas um disco herniado, um msculo distendido, um nervo pinado h um crescente corpo de evidncias sugerindo um papel para fatores aparentemente no-relacionados. Por exemplo, um estudo recente publicado na revistaSpine concluiu que traumas fsicos menores no tinham praticamente nenhuma correlao com dor incapacitante. Ao contrrio, os pesquisadores identificaram que um pequeno subgrupo de fatores no-espinhais, tais como depresso e fumo eram muito mais relacionados com episdios de dor importante. Ns tentamos consertar as costas, mas talvez as costas no sejam o que precisa ser consertado. Talvez estejamos buscando causas no lugar errado. O mesmo tipo de confuso afeta muitas de nossas histrias causais (de causa e efeito). A terapia de reposio hormonal deveria reduzir o risco cardaco em mulheres ps-menopusicas o estrgeno previne a inflamao dos vasos sanguneos mas uma srie de ensaios clnicos recentes mostrou que a reposio produz o efeito oposto, ao menos em mulheres mais velhas (supunha-se que ajudaria a evitar o Alzheimer tambm, mas isso tambm no ocorreu). Nos disseram que suplementos de vitamina D previnem a perda ssea em pessoas com esclerose mltipla e que a vitamina E reduziria o risco cardiovascular e nenhuma dessas coisas resultou ser verdadeira. Seria fcil desconsiderar estes estudos como as inevitveis idas e vindas do progresso cientfico. Alguns artigos esto destinados a ser contestados. O que notvel, entretanto, a frequncia com que isso acontece. Um estudo, por exemplo, analisou 432 diferentes marcadores genticos de risco para diferentes doenas que variavam ente homens e mulheres. Apenas UM destes marcadores mostrou-se consistentemente reprodutvel. Uma outra metanlise, neste meio-tempo, avaliou os 49 estudos clnicos mais citados da literatura, publicados entre 1990 e 2003. Muitos destes eram a culminao de anos de trabalho meticuloso. Contudo, demonstrou-se que mais de 40% deles foram mais tarde considerados completamente errados ou significativamente incorretos. Os detalhes sempre mudam, mas a histria permanece a mesma: ns achamos que entendemos como algo funciona, como todos aqueles fragmentos de fatos se encaixam. Mas no entendemos. Dada a crescente dificuldade em identificar e tratar as causas das doenas, no surpreende que algumas empresas tenham respondido abandonando reas inteiras de pesquisa. Mais recentemente, duas empresas lderes, Astra-Zeneca e Glaxo-Smith-Kline, anunciaram que esto cortando suas reas de pesquisa sobre o crebro. O rgo simplesmente complexo demais, com muitos circuitos que no compreendemos. David Hume refere-se causalidade como o cimento do universo. Ele estava sendo irnico, pois sabia que este assim denominado cimento era uma alucinao, uma histria que contamos a ns mesmos para conseguirmos fazer sentido dos eventos e observaes. No importa com quanta preciso conhecssemos um dado sistema, Hume deu-se conta, suas causas subjacentes permaneceriam sempre misteriosas, obscurecidas por margens de erro e incerteza. Embora o processo cientfico tente fazer com que os problemas faam sentido isolando cada uma de suas variveis, imaginando, digamos, o que aconteceria com um vaso sanguneo se o HDL e nada mais fosse modificado, a realidade no funciona

desse jeito. Ao contrrio, vivemos em um mundo no qual tudo est amarrado, um emaranhado impenetrvel de causas e efeitos. Mesmo que um sistema seja finalmente dissecado em seus componentes mais bsicos, estas partes sofrem ainda a influncia de um turbilho de foras que, ou no conseguimos entender, ou esquecemos de considerar, ou achamos que no tinham importncia. Hamlet tinha razo: de fato h mais coisas entre o cu e a terra do que pode sonhar nossa v filosofia. Isto no significa que nada pode ser conhecido e que cada histria causal igualmente problemtica. Algumas explicaes claramente funcionam melhor do que outras, o que explica graas principalmente a avanos na sade pblica o aumento contnuo na expectativa de vida (de acordo com o Centro para Controle e Preveno de Doenas, coisas como gua potvel e esgoto e no necessariamente avanos na tecnologia mdica explicam 25 dos mais de 30 anos adicionados expectativa de vida dos americanos durante o sculo XX). Embora nossa dependncia de correlaes estatsticas tenha limitaes intransponveis que limitam as pesquisas modernas tais correlaes ainda assim permitiram identificar muitos fatores de risco essenciais, tais como o cigarro e dietas ruins. E ainda assim, no devemos esquecer jamais que nossas crenas causais so definidas por suas limitaes. Por muito tempo, fingimos que o velho problema da causa e efeito pudesse ser curado por nosso mais novo pedao de conhecimento. Se apenas devotssemos mais recursos para pesquisas, ou dissecssemos o sistema em um nvel ainda mais fundamental, ou procurssemos por correlaes cada vez mais sutis, poderamos descobrir como tudo funciona. Mas uma causa no um fato, e nunca ser; as coisas que ns vemos sero sempre limitadas pelas que no podemos ver. E por isso que, mesmo quando ns soubermos tudo sobre tudo, ainda estaremos contando histrias sobre por que aquilo acontece. mistrio do incio ao fim.