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TRANSCRIO DA AULA DO DIA 10/03 DO INICIO AT 1:13 (YURI)

Uma coisa que o mdico faz muito o aconselhamento gentico, voc aconselhar a
um casal se eles devem se reproduzir ou no, se eles devem gerar descendentes, e
qual a chance desses descendentes virem a apresentar uma doena gentica que j foi
detectada antes. Ento, pra isso muito importante o histrico familiar, ele que vai
dar pistas da doena a ser estudada.
O Mendel estudou herana de caractersticas em plantas, foi a primeira pessoa que
veio com a idia de que existia algo dentro da clula que dava a caracterstica, e ele
chamou de gene. Garrot foi o primeiro pesquisador que mostrou que as leis de Mendel
tambm funcionavam para caractersticas humanas, cor do cabelo, cor do olho, a
propenso s doenas, isso era caractersticas de seres vivos superiores (mamferos).
Ento, a primeira doena que ele estudou, aonde ele mostrou a herana de fentipos
clnicos, foi a Alkaptonuria, uma doena rara, mas que tem herana monognica, ou
seja, que tem apenas o envolvimento de um gene. Algumas doenas eu posso ter
vrios genes envolvidos, por exemplo: Hipertenso, no existe um gene que cause
hipertenso, existem mais de 15 ou 20 ou 100, todos os dias os cientistas descobrem
um gene novo, j a Alkaptonuria no, tipicamente monognica. Como voc detecta
que o paciente est com Alkaptonuria? Quando a urina dele fica preta em contato com
o ar. uma doena que s vai se manifestar aps os 60 anos, como uma doena de
estabelecimento tardio, como detectar que o paciente de 20 est com esta doena?
s guardar uma amostra de xixi e guardar por 24hs, se ele ficar preto significa que voc
acumulou no seu organismo o intermedirio da biosntese de aminocidos, chamado
de cido Homogentisico ele excretado na urina e oxida com o ar e fica escuro. Um
dos sinais clnicos que a esclera do olho fica escura, devido a concentrao desse
acido, alm do acumulo de pedra nos rins, dano no tecido cartilaginoso, calcificao
ssea, e assim por diante. Ento, toda doena gentica, ou a grande maioria delas, elas
apresentam alguma interrupo, algum problema metablico, numa via metablica.
Toda via metablica ela segue um fluxo, que tem vrios pontos de controle. A partir do
momento que eu mecho num passo da via que no reversvel, um intermedirio se
acumula. Ento se eu no tiver a enzima HGD, que converte o acido homogentisico em
acido maleilacetoactico, o primeiro vai se acumular. Da, todos os sintomas da doena
vo surgir em decorrncia desse acumulo.
Qual seria o motivo de eu ter o acumulo desse acido? Ou a no produo dessa enzima
ou a produo de uma enzima que no funciona. Ento, essa cadeia protica, essa
protena vai adquirir uma conformao tridimensional em algum momento da vida
dela e uma determinada mutao que suprime aminocido, coloca, arranca, ela pode
perder a funo mas a cadeia ainda produzida. De qualquer forma, se ela tiver
defeituosa, ou se ela no for produzida essa via para. E isso causado por mutao.
Toda vez que eu falo de doena gentica, sem exceo, eu tou falando de uma
mutao envolvida. Essa mutao pode ser conhecida ou no, depende do estagio de
conhecimento que a gente est em relao a sua atividade. Ento, toda mutao ou
grande maioria delas, vai inativar a protena, ou inativa por ela perder a sua funo ou
inativa por ela no ser mais produzida. Por exemplo, se eu abolir ou uma mutao cair
no meu TATA BOX e ele passar a virar a ATA BOX, a protena produzida? De jeito
nenhum. Se a mutao cair no xon 4, transformando tirosina na posio 192 por
valina, a protena produzida? , mas isso pode fazer com que ela no funcione mais.
Ento isso praticamente uma regra em Gentica. Toda doena gentica detectada
por um exame gentico. Ento toda vez que eu inativo uma protena eu tou inativando
um alelo que produz uma protena especifica. Se eu for olhar no meu genoma, ainda
continuando com o exemplo da Alkaptonuria, atravs de um mapeamento gentico eu
consigo especificar a localizao do gene. Caritipo: uma imagem com os meus
cromossomos ordenados. Genoma: conjunto total de genes que temos. O gene HGD,
como uma doena monognica, ele s pode surgir no meu genoma uma nica vez.
Alguns poucos genes nossos temos em mais de uma cpia. Ento se eu pego o gene
CBC, se ele tiver em mais de uma cpia, eu posso o encontrar em vrios pares, vai
depender do gene em estudo. Mas estamos falando de doena monognica, ento
temos que lembrar que somos diplides, portanto temos duas copias de cada gene,
est correta essa afirmao? No, pois temos apenas um gene e dois alelos para
aquele gene. O gene est representado no nosso genoma em duas cpias. Ento
quando falo em alelo estou falando em uma dessas copias, no tem como eu o
representar quando estou estudando a sua funo, eu tenho sempre que lembrar que
tenho duas cpias dele (do gene, que so os alelos), uma no cromossomo que veio do
pai e a outra no que veio da me. Quando eu falo em Gene, tenho dois significados
principais, primeiro: uma estrutura do DNA, um segmento que contm ATG inicial,
que contm Stop-Cdon, xons e ntrons, regio promotora, regio 3 e 5 no-
traduzida. Segunda definio: um local no meu genoma, um endereo (lcus
gnico), no muda de pessoas normais para pessoas normais. s vezes quando tenho
alterao do caritipo, eu posso ter uma mudana de lugar, mas em pessoas normais
no. Alelo: so as formas em que o gene se apresenta, e pra cada gene temos duas
formas. Ento um alelo pode ser normal ou mutante. Se ns somos normais, no
temos nenhuma alterao no genoma, significa que todos os nossos pares de alelos
para todos os genes, eles seguem uma sequncia normal, que codifica uma protena
que desempenha uma funo esperada, no h uma disfuno. Agora, quando eu falo
de um alelo mutado, quer dizer que este alelo produz uma protena que tem uma
atividade diferente para qual a evoluo tinha o designado, essa funo diferente pode
ser benfica ou malfica, na maioria dos casos ela malfica. Se eu tiver falando de
alelo eu tou falando de que exatamente? De uma forma que esse gene tem, diferente
da sequencia normal, o que que pode ser anormal em relao sequencia normal?
Mudar, mudar anormal. O que que pode mudar? As bases. Como que elas podem
mudar? Por mutao: deleo, insero, substituio. Ento, um alelo pode ser apenas
uma mudana pontual, um SNIP. A partir do momento que eu mudo um alelo desse,
ocorre um evento mutacional por qualquer motivo, e uma guanina vira adenina,
significa que o alelo da guanina diferente do alelo da guanina. Toda vez que eu
mudar a sequencia e ela ficar diferente da sequencia normal do meu gene, eu digo que
isso um alelo. Toda vez que estamos falando de DNA, estamos falando de sequencia,
ento a sua informao pode ser alterada. Se eu pegar em Campina Grande, e testar
todo mundo para o alelo do HGD, o meu resultado vai ser que ou todo mundo tem a
mesma forma para o alelo, ou tm alguns indivduos que apresentam uma segunda
forma do HGD e apresentam a Alkaptonuria. Ento, na populao temos dois alelos,
mas ns s teremos dois deles, ento esse conceito de Polialelismo verdade para o
nosso genoma inteiro. Quando ns temos dois alelos exatamente iguais,
independentes se so normais ou mutados, desde que tenham a mesma sequencia eu
chamo esse individuo do ponto de vista gentica de Homozigoto. Se eu tenho o
individuo com dois alelos, um diferente do outro, quaisquer que sejam esses alelos, eu
chamo esse indivduo de Heterozigoto. Molecularmente, alelo pode ser uma troca de
bases, uma insero/deleo de uma base ou duas ou trs..., pode ser uma deleo de
um xon inteiro. Como que voc perde um xon inteiro? No splicing. Posso gerar um
stio doador ou aceptor de splicing fora da regio onde ele est a o xon sa todo. No
importa a extenso da modificao, se uma ou dez ou o gene todo, mudou com
relao com aquilo que voc chama de normal, outro alelo. Dos 100% de toda
protena codificada pelo gene, 50% de um alelo e 50% do outro. Quando eu perco
1/3 da sequencia de aminocidos de uma protena, ela no vai funcionar bem. Ento
temos trs situaes que vo determinar, em partes, se a doena gentica vai se
manifestar ou no. Toda vez que eu falar em alelo, eu tou falando de um gene s. Cada
gene tem seu conjunto de alelos que esto ali na populao, mas ns s temos dois
deles. Gene Episttico: o produto de um gene influencia no produto do outro, ou seja,
a protena de um influencia na protena do outro.
Eu posso ter trs situaes, no adianta eu falar que foi mudana de bases, deleo,
insero, isso mudado na sequencia em estudo. O que vai levar essa alterao na
protena? J que o foco o resultado final, aquilo que vai d o fentipo ao individuo,
a protena que vai desempenhar essa funo. Posso ter trs tipos de mutaes
relacionadas funo.
Mutao por ganho de funo: significa que a protena que nasce do alelo mutado
ter uma nova funo. Por exemplo, qual a funo da Hemoglobina? Transportar
oxignio. Quanto que uma hemoglobina carrega de oxignio por dia? No sei, vamos
pensar que ela carrega 100 por dia. Agora, possvel que haja uma mutao que faa
com que essa protena carregue 200 por dia? Sim, ela ganhou uma capacidade, que j
era dela, mas agora ela faz esse trabalho em menos tempo. Ela no ganhou uma
funo nova, e sim melhorou seu rendimento, ganhando, de certa forma, a funo de
carregar mais oxignio que o normal. Houve um aumento de sua capacidade.
Mutao por perda de funo: quando o alelo que t mutado, ele no produz a
protena ou produz uma protena que no tem funo. Por exemplo, tenho uma
cadeira s com duas pernas, ela est l, mas ningum a usa, ela produzida mas no
utilizada.
Mutao dominante negativa: quando o alelo mutante gera uma protena do mal,
ela passa a ter uma funo completamente diferente da qual ela tinha. Por exemplo,
voc teve uma mutao no gene que codifica uma protena do citoesqueleto celular.
Essa mutao fez com que essa protena do citoesqueleto passasse agora a se ligar
fisicamente com um canal de membrana, funo que ela no tinha antes, entupindo
esse canal, fazendo com que nada ultrapasse mais por esse canal, e o canal perdendo
sua funo. Quem tem essa mutao, significa que haver a produo de protena e
ela ir interferir em outros processos celulares qualquer, os quais ela no interferia
antes.

Se eu tenho uma doena gentica que aparece quando apenas um alelo est
mutante, sendo esta mutao de perda de funo, essa doena haploinsuficiente, na
qual 50% dos genes no so suficientes. Se o indivduo s produz 50% do fator, mas
normal, nesse caso haplossuficiente. Uma doena haplossuficiente s se manifesta
quando os dois alelos no esto codificando nada. Quando 50% suficiente, o
fentipo, que uma caracterstica externa, haplossuficiente (metade suficiente), ou
seja, o indivduo heterozigoto normal. Quando ele haploinsuficiente, significa que
50% no suficiente para evitar que a doena acontea. A haplissuficincia ocorre
quando o indivduo normal.
A protena com ganho de funo o que chamamos de gene episttico. Ou
seja, o que chamamos de gene episttico nada mais do que a protena com ganho de
funo. Ele chamado assim porque produziu uma protena que interferiu no
funcionamento de outra. Um alelo produz algo que interage com uma protena do
outro alelo, inativando-a.
A mutao dominante negativa produz uma protena que interfere
negativamente na funo de outra protena, podendo ocorrer no mesmo gene ou em
genes diferentes. Essa mutao gera um alelo que vai sair barbarizando.
O gene episttico vai produzir uma protena que vai inativar o gene normal,
mas ela pode atuar tanto no gene normal quanto em um gene defeituoso, mas essa
atuao depende da doena em questo. Se eu estiver falando de um dos tipos de
acondroplasia, eu preciso ver qual o gene que causou a doena, se j foi descrito o
efeito episttico para essa doena e por qual mutao causada para saber onde o
gene episttico ir atuar.
Se eu falar que o gene est mutado, errado. Tem que falar que o alelo est
mutado. mais fcil ter dois alelos mutados atravs da hereditariedade do que atravs
de uma mutao nova.
Produzir em 50% das protenas, o indivduo normal? Depende. Se ele for
haplossuficiente, ele normal, mas se for haploinssuficiente, vai ser doente. Significa
que para o haploinssuficiente 50% pouco, mas para um outro gene, 50% j d.
O que eu chamo de A e de a varia. Antes, todo mundo aprendeu que o ser A
bom, mas que ser a ruim. Sendo assim, indivduos AA ou Aa so normais, enquanto
os aa so afetados. Em indivduos com perda de funo, eu sempre coloco A para
simbolizar o alelo dominante e o a para simbolizar o alelo dominante recessivo. Ento
o dominante o alelo que produz uma protena normal no caso de um indivduo
haplossuficiente. Se a doena for haploinsuficiente, no adianta falar de falar de alelo
dominante recessivo porque ele vai ser doente de qualquer jeito. 50% suficiente? ,
quando o indivduo normal, a eu chamo esse de A, que o que produz a protena, e
o a, que o que no produz nada. haploinsuficiente? , ento no adianta mais falar
em Aa porque ele vai ser doente e no adianta ficar representando o alelo com letras,
sendo que faltou uma e ele j doente, eu tenho que pensar sempre no estado
heterozigoto. O heterozigoto normal ou afetado?
O que eu chamo de alelo dominante vai depender agora do caso. Se eu estou
falando de dominante no caso de perda de funo, ento dominante o que produz e
o recessivo o que no produz, onde eu tenho a perda da funo. Quando eu tenho a
protena biologicamente que nenhuma funo interfere negativamente, eu chamo
agora o A de dominante. Sendo assim, em alguns desses casos ter um A ruim porque
ele codifica uma protena dominante negativa.
Quando eu falo de dominante negativo, no muito comum falar de
haplossuficincia ou insuficincia. Eu s falo nisso quando est mais relacionado
perda de funo. Se eu tiver considerando o caso que um alelo est danificado
completamente, eu entro na suficincia ou insuficincia.
Se voc tem dois alelos pra cada gene e as doenas allicas existem, significa
que temos o poder de determinar como essas doenas sero passadas de gerao em
gerao. a que entra o heredograma, que contri o histrico familiar, no qual estou
falando de caractersticas que consideram um gene especfico.
Padro molecular de um gene humano: xons, ntrons, ATG, stop cdon, regio
doadora de splicing...