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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Roteiro
1.
2.
3.

Anlise de Sobrevivncia Aplicada


Sade

4.
5.
6.
7.
8.

Luprcio Frana Bessegato

Conceitos Bsicos
Tcnicas No Paramtricas
Modelos Probabilsticos e Inferncia
Modelos de Regresso Paramtricos
Modelos de Regresso de Cox
Extenses do Modelo de Cox
Tpicos Adicionais
Referncias

Dep. Estatstica/UFJF

Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade -- 2014

Estimadores No Paramtricos

Abordagem no paramtrica:
No adota qualquer suposio sobre a distribuio de
probabilidades do tempo de sobrevivncia (T)

Estimao No Paramtrica

Estimadores:
Kaplan-Meier:

Estima a funo de sobrevivncia S(t)

Nelson-Aalen:

Estima a funo de risco acumulado (t)

Ambos utilizam dados censurados


Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade -- 2014

Prof. Luprcio F. Bessegato

Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Estimador de Kaplan-Meier

Exemplo

Desdobra a condio de sobreviver at o tempo t

Tempo: 25+

Sequncia de elementos independentes, caracterizando


a sobrevivncia em cada intervalo de tempo anterior a t

At a data de sua sada (t < 25)

A probabilidade de sobreviver ao tempo t o produto


das probabilidades de chegar at cada um dos tempos
anteriores

Aps sua sada (t > 25)

Numerador (sobrevivente) e denominador (grupo sob risco)


Nem numerador (sem acompanhamento) nem denominador
(no pertence mais a grupo sob risco)

S(5) = P{T>5} = P{T>1; T>5} = P{T>1} P{T>5 | T>1}


Sobrevivncia por 5 semanas: necessrio sobreviver 1
semana e depois, 5 semana, sabendo-se que sobreviveu 1

Estimador produto (ou estimador limite produto)


Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade -- 2014

Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade -- 2014

Exemplo

Estimador Produto

Tempos:
16+, 18, 19+, 21, 21+, 21, 25+, 29, 35
4 desfechos e 4 censuras
18 19

16

21

25

29

Tempo Sob risco Desfechos Censuras Sobreviventes

35

S(t)

Clculo

9 1,000

16

9 1,000

9/9

18

7 0,875

(7/8)

19

6 0,875

(7/8)(7/7)

21

4 0,583

(4/6)(7/8)

25

3 0,583

(4/6)(7/8)(3/3)

29

1 0,292

(1/2)(4/6) (7/8)

35

1 Anlise de Sobrevivncia
0 Aplicada Sade -- 2014
0

Prof. Luprcio F. Bessegato

9/9

0 (0/1) (1/2)(4/6) (7/8)

Amostra com n indivduos e m diferentes tempos


de ocorrncia dos eventos:
t1 < t2 < ... < tm
R(tj): total de pessoas sob risco no tempo tj
(tj): nmero de eventos ocorridos precisamente
em tj
R(tj) (tj): nmero de sobreviventes no tempo tj

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Exemplo

Como os eventos so independentes S(t) o produto


da probabilidades de sobrevivncia a cada tempo tj t

Sobrevivncia ao diagnstico de Aids


Pacientes com tempo de observao menor que 90
dias

bitos: 15
Censuras: 6

Banco de dados: ipec.csv

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tj

N(t)

R(t)

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R(t) N(t)

16

21

20

0,9524

20/21

18

20

19

0,9048

(0,9524) (19/20)

21

19

18

0,8571

(0,9048) (18/19)

22

17

16

0,8067

(0,8571) (16/17)

29

15

14

0,7529

(0,8067) (14/15)

35

14

13

0,6992

(0,7529) (13/14)

37

13

12

0,6454

(0,6992) (12/13)

39

12

11

0,5916

(0,6454) (11/12)

40

11

10

0,5378

(0,5916) (10/11)

52

0,4781

(0,5378) (8/9)

54

0,4183

(0,4781) (7/8)

60

0,3585

(0,4183) (6/7)

80

0,2988

(0,3585) (5/6)

83

0,1992

(0,2988) (2/3)

84

0,0996

(0,1992) (1/2)

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Funo de sobrevivncia estimada pelo mtodo


Kaplan-Meier

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Funo de sobrevivncia dos pacientes com Aids

Funo escada:

Estimador de Kaplan-Meier para (t)

Funo de risco acumulado:

Salta em cada tempo de


ocorrncia de evento

Pode-se estimar qualquer das funes

Smbolos + localizam as censuras


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tj

N(t)

R(t)

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R(t) N(t)

16

21

20

0,9524 ln(0,9524) = 0,0488

18

20

19

0,9048

ln(0,9048) =0,1001

21

19

18

0,8571

ln(0,8571) =0,1542

22

17

16

0,8067

ln(0,8067) =0,2148

29

15

14

0,7529

ln(0,7529) =0,2838

35

14

13

0,6992

ln(0,6992) =0,3578

37

13

12

0,6454

ln(0,6454) =0,4379

39

12

11

0,5916

ln(0,5916) =0,5249

40

11

10

0,5378

ln(0,5378) =0,6203

52

0,4781

ln(0,4781) =0,7379

54

0,4183

ln(0,4183) =0,8716

60

0,3585

ln(0,3585) =1,0258

80

0,2988

ln(0,2988) =1,2080

83

0,1992

ln(0,1992) =1,6134

84

0,0996

ln(0,0996) =2,3066

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Comandos no R:

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Grfico da funo de risco acumulado

Estimador de Nelson-Aalen

Estimativa por Kaplan-Meier

Pode-se estimar a sobrevivncia por:


Indicado para amostras muito pequenas
Para amostras suficientemente grandes as estimativas
de K-M e N-A para a funo de sobrevivncia so
bem prximas
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tj

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N(t)

R(t)

16

21

0,9524

0,0488

18

20

0,9048

0,1001 (0,0476+1/20)=0,0976

21

19

0,8571

0,1542 (0,0976+1/19)=0,1503

22

17

0,8067

0,2148 (0,1503+1/17)=0,2091

29

15

0,7529

0,2838 (0,2091+1/15)=0,2757

35

14

0,6992

0,3578 (0,2757+1/14)=0,3472

37

13

0,6454

0,4379 (0,3472+1/13)=0,4241

39

12

0,5916

0,5249 (0,4241+1/12)=0,5074

40

11

0,5378

0,6203 (0,5074+1/11)=0,5983

52

0,4781

0,7379

(0,5953+1/9)=0,7094

54

0,4183

0,8716

(0,7094+1/8)=0,8344

60

0,3585

1,0258

(0,8344+1/7)=0,9773

80

0,2988

1,2080

(0,9773+1/6)=1,1440

83

0,1992

1,6134

(1,1440+1/3)=1,4773

84

0,0996

2,3066

(1,4773+1/2)=1,9773

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Estimativa Risco Acumulado (Nelson-Aalen)

(1/21)=0,0476

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

tj

N(t)

R(t)

16

21

0,9524

0,0476

exp(0,0476)=0,9535

18

20

0,9048

0,0976

exp(0,0976)=0,9070

21

19

0,8571

0,1503

exp(0,1503)=0,8604

22

17

0,8067

0,2091

exp(0,2091)=0,8113

29

15

0,7529

0,2757

exp(0,2757)=0,7590

35

14

0,6992

0,3472

exp(0,3472)=0,7067

37

13

0,6454

0,4241

exp(0,4241)=0,6544

39

12

0,5916

0,5074

exp(0,5074)=0,6021

40

11

0,5378

0,5983

exp(0,5983)=0,5497

52

0,4781

0,7094

exp(0,7094)=0,4919

54

0,4183

0,8344

exp(0,8344)=0,4341

60

0,3585

0,9773

exp(0,9773)=0,3763

80

0,2988

1,1440

exp(1,1440)=0,3185

83

0,1992

1,4773

exp(1,4773)=0,2283

84

0,0996

1,9773

exp(1,9773)=0,1384

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Estimativa Nelson-Aalen para a sobrevivncia:

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Propriedades do Estimador de KaplanMeier

estimador de mxima verossimilhana de S(t)


no viciado para amostras grandes
fracamente consistente
Converge assintoticamente para um
gaussiano

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processo

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Intervalos de Confiana

Intervalo de confiana linear para S(t):

Estimador de Greenwood:

O estimador KM, para t fixo, tem distribuio


assinttica normal
Intervalo aproximado de 100 (1 )% de confiana
para S(t)

uma expresso assinttica

Este intervalo pode levar a limites incompatveis


com a definio de sobrevivncia:

Varincia do estimador Kaplan-Meier

(permite valores negativos e maiores do que 1)

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Relao entre Estimadores de KaplanMeier

Exemplo

Varincias dos estimadores de Kaplan-Meier da


sobrevivncia e do risco acumulado:

Obteno do erro padro

Sobrevivncia ao diagnstico de Aids


Pacientes com tempo de observao menor que 90
dias
Construir intervalos com 95% de confiana para
S(18) e S(84).

no R

survfit.object$std.err
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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Intervalo de confiana linear para S(18):

Intervalo de confiana linear para S(84):

Estimativa Kaplan-Meier:
Erro padro da estimativa:

Estimativa Kaplan-Meier:
Erro padro da estimativa:

Intervalo com 95% de confiana:

Intervalo com 95% de confiana:

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Construo do intervalo de confiana linear R:


Opo survfit: conf.type = plain

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Comandos para estimativas individuais:


Opo survfit: conf.type = plain
Erro padro da estimativa da sobrevivncia:

summary.object$std.err[summary.object$time == t ]

Limite inferior do intervalo de confiana

survfit.object$lower[survfit.object$time == t ]

Limite superior do intervalo de confiana

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survfit.object$upper[survfit.object$time == t ]

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Clculo do erro padro das estimativas

Estimativa do intervalo de confiana exponencial de


Grenwood para S(t):

Erro padro de log(S(t)):

Erro padro de S(t)

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Construo da tabela em R:

Procedimento de construo dos intervalos de


confiana lineares levou a resultados incoerentes
com a definio de probabilidade
Soluo:

Construir intervalos assimtricos para S(t), a partir


de transformaes de intervalos simtricos

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Alternativa para contornar incompatibilidade em


limites:

Estimador da varincia assinttica de ln((t))

Construir intervalo simtrico para ln((t))


Construir intervalo para S(t) atravs da
transformao U(t) = ln((t)) = ln(ln(S(t))
Intervalo ser assimtrico, porm positivo e menor
ou igual a 1

Transformao U(t) = ln((t)) = ln[ln(S(t))]:

Erro padro do estimador Kaplan-Meier de ln((t)):

considerado mais preciso:


^

ln((t)) tem distribuio mais prxima da normal


que ^SKM(t)

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Intervalo de (1 )100% de confiana para ln((t))

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Intervalo exponencial de confiana para S(18):


Estimativa Kaplan-Meier:
Erro padro da estimativa:

Intervalo de confiana exponencial de Greenwood


para S(t):

Construo no R:

Opo survfit: conf.type = log-log

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Intervalo simtrico para ln((t)) :

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Intervalo de confiana exponencial de Greenwood


para S(t):

Expresso alternativa para obteno do intervalo


aproximado de (1 )100% de confiana para
S(t):

(intervalo exponencial de Greenwood):

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Intervalo exponencial de confiana para S(18):


Estimativa Kaplan-Meier:
Erro padro da estimativa:
Intervalo exponencial de confiana para S(t):

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Construo do intervalo de confiana no R:


Opo survfit: conf.type = log-log

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Comandos para estimativas individuais:


Opo survfit: conf.type = log-log

Clculo do erro padro das estimativas


Erro padro de log(S(t)):

Limite inferior do intervalo de confiana

survfit.object$lower[survfit.object$time == t ]

Limite superior do intervalo de confiana

survfit.object$upper[survfit.object$time == t ]

Erro padro de ln((t))

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Intervalo exponencial de confiana para S(84):


Estimativa Kaplan-Meier:
Erro padro da estimativa:
Intervalo exponencial de confiana para S(t):

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Estimativa do intervalo de confiana exponencial de


Grenwood para S(t):

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Construo da tabela em R:

Curva de sobrevivncia estimada pelo Kaplan-Meier


com intervalo de confiana de 95%

Estimativas do intervalo de confiana exponencial de


Greenwood
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Comentrios

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Transformao U(t) = (t) = ln(S(t)):


Estimador da varincia assinttica de (t)

Intervalo exponencial de confiana de Greenwood


Garantia de os limites do intervalo estarem entre 0 e 1
Intervalo comporta-se bem para amostras pequenas
(n25) com at 50% de observaes censuradas
(Hosmer e Lemesehow, 1999)

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Erro padro do estimador Kaplan-Meier de (t):

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Intervalo de (1 )100% de confiana para (t):

Intervalo de confiana para S(18):


Estimativa Kaplan-Meier:
Erro padro da estimativa:

Intervalo de confiana assimtrico para S(t):

Pode resultar limite superior maior que 1!


Construo no R:

Intervalo simtrico para (t) :

Opo survfit: conf.type = log (default)

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Intervalo de confiana para S(t):

U(t) = log(S(t))

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Construo do intervalo de confiana no R:


Opo survfit: conf.type = log

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Comandos para estimativas individuais:


Opo survfit: conf.type = log

Clculo do erro padro das estimativas


Erro padro de log(S(t)):

Limite inferior do intervalo de confiana

survfit.object$lower[survfit.object$time == t ]

Limite superior do intervalo de confiana

survfit.object$upper[survfit.object$time == t ]

Erro padro de S(t)

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Intervalo de confiana para S(22):


Estimativa Kaplan-Meier:
Erro padro da estimativa:
Intervalo de 95% de confiana para (t):

Intervalo de confiana assimtrico para S(t):

Estimador de Nelson-Aalen

A funo de sobrevivncia estimada por:


Indicado para amostras muito pequenas
Para amostras suficientemente grandes as estimativas
de K-M e N-A para a funo de sobrevivncia so
bem prximas

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Intervalos de Confiana Nelson-Aalen

Estimador da funo de sobrevivncia:

Varincia do estimador de Nelson-Aalen:


Estimador da varincia (Aalen, 1978):

Estimador da varincia (Aalen e Johansen, 1978)

Estimador alternativo (Klein, 1991):

Estimador alternativo (Kalbfleisch e Prentice, 1980):

Substituindo o estimador da sobrevivncia na frmula de


Greenwood

profervel estimador proposto por Aalen

Menor vcio
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Exemplo

Intervalo de confiana linear para S(t):


Simtrico sem transformao:

Intervalo exponencial de confiana para S(18):


Estimativa Nelson-Aalen da sobrevivncia:

Pode levar a limites incompatveis com a definio de


sobrevivncia

Assimtrico transformao U(t) = ln[ln(S(t))]

Estimador da varincia assinttica de ln((t))

Erro padro da estimativa risco acumulado:

Intervalo exponencial

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Erro padro da estimativa da sobrevivncia:

Construo do intervalo de confiana no R:


Opo survfit: conf.type = log-log

Erro padro da estimativa de ln((t)):

Intervalo assimtrico para S(t):

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Comandos para estimativas individuais:


Opo survfit: conf.type = log-log

Clculo do erro padro das estimativas


Erro padro de log(S(18)):

Limite inferior do intervalo de confiana

survfit.object$lower[survfit.object$time == t ]

Limite superior do intervalo de confiana

Erro padro de ln((18))

survfit.object$upper[survfit.object$time == t ]

Estimativa do risco acumulado

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Estimao Nelson-Aalen Alternativa:


Opo
survfit:
type
harrington,
error
conf.type = log-log

=
=

Estimao Nelson-Aalen Greenwood:


Opo
survfit:
type
=
flemingharrington, error = greenwood,
conf.type = log-log

flemingtsiatis,

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Tempo de Sobrevivncia Mediano

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Estimao do tempo mediano:


A sobrevivncia uma funo em degraus
(O tempo no observado de forma contnua)

Tempo mediano (tmed):


Tempo aps o qual 50% dos indivduos esto vivos

S(tmed) = 0,50

Devido a sua robustez, a medida-resumo mais


comum em Anlise de Sobrevivncia

Mais usado que a mdia pois a distribuio do tempo de


sobrevivncia pouco simtrico

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Situao ideal sem censura:


Tempo mediano aquele imediatamente depois do qual
50% da amostra ainda est em observao

Como a curva de Kaplan-Meier uma funo


escada, a estimativa mais adequada para a mediana
obtida por meio de uma interpolao linear

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Anlise de Sobrevivncia Aplicada Sade

Comando R:

Exemplo

Sobrevivncia ao diagnstico de Aids


Pacientes com tempo de observao menor que 90
dias
Estimar o tempo mediano de sobrevida.
E o tempo mdio de sobrevida?

52 o tempo mnimo no qual se espera que praticamente


50% dos pacientes estejam vivos

Sumrio do comando survfit:


52 = min{tj | S(tj) 0,50

Aps 52 dias, 8 pacientes esto vivos

No equivalem a 50% dos pacientes


Espera-se que acontea caso no
houvesse censuras

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Intervalo de Confiana para tmed:


H vrias expresses para construir o intervalo de
confiana

Tempo de sobrevivncia mediano e intervalo de


confiana de 95% dos pacientes com Aids

Construo grfica:
Tempo mediano corresponde interseco entre a
linha S(t) = 0,50 e a curva da sobrevivncia
Intervalo de confiana dado pela interseco da
linha horizontal S(t) = 0,50 e as curvas do intervalos
de confiana para S(t)

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Estratificao

Exemplo
Coorte completa de Aids:

Peculiaridades dos indivduos contribuem para


diferentes curvas de sobrevivncias dos grupos

bitos: 90 e censuras: 103

Pessoas no adoecem ou morrem da mesma forma


Descrio da sobrevivncia segundo caracterstica:

Sexo, faixa etria, etc.

Divide-se o conjunto total de observaes em


estratos de acordo com covarivel de interesse
Utilizao de Kaplan-Meier para estimao da
funo de sobrevivncia para cada estrato

Esta uma boa estimativa da curva de sobrevivncia


tanto para homens quanto para mulheres?

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Comandos no R:

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Estratificao por sexo:

Carregamento dados:

Grfico coorte completa:


H predominncia do sexo masculino (75%) e 82%
das mortes se concentram neste grupo
No foi possvel estimar o tempo de sobrevivncia
mediano para mulheres (67% esto vivas)
Nesse caso comum utilizar outro percentil:

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Percentil 70: 905 (F) e 516 (M)


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Curvas de sobrevivncia por sexo

visvel a sobreposio das bandas de confiana

Curva de sobrevivncia dos homens sempre abaixo

Curvas de sobrevivncia com IC de 95%

A diferena significativa?
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Sugere que a diferena observada no significativa


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Teste Log-rank
Comparao das Curvas

Sob H0 igual em todos os estratos:

Testes de hipteses:
Log-Rank ou Mantel-Haenszel
Peto

Distribuio esperada de eventos

Estatstica de teste para 2 estratos (k = 2)

Hiptese nula: no h diferena entre estratos


H0: 1(t) = 2(t) = ... = k(t)

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O1: total de eventos observados no estrato 1


E1: total de eventos esperados no estrato 1

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Teste de Peto

Fator de padronizao da estatstica (k = 2)

Local de concentrao da maior parte dos dados

Distribuio amostral da estatstica (caso geral)


Sob H0

Maior peso s diferenas (ou semelhanas) no


incio da curva

Estatstica de teste:
com
Usa um ponderador S(t) no estimador

Distribuio amostral
Sob H0:
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Exemplo

Teste Peto Comandos e Sada no R:

Coorte total do estudo sobre Aids


Teste Log-rank Comandos e Sada no R:

Use rho = 1
Use rho = 0 (default)

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Exemplo

Comentrios

Resultados

Teste
Estatstica p-valor
Log-rank
4,03 0,0447
Peto
3,54 0,0598

44 camundongos infectados pela malria foram


alocados aleatoriamente em 3 grupos

Teste Log-rank rejeita H0

(ainda que a diferena seja pequena)

Inspeo grfica:

Tempo decorrido at a morte (dias)

Durao do estudo: 30 dias


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Tempo observados no estudo da malria

Grupos

Grupo 1: imunizados 30 dias antes da infeco e


infectados tambm pela esquistossomose
Grupo 2: sem imunizao
Grupo 3: sem imunizao e infectados tambm pela
esquistossomose

Resposta de interesse:

Diferena nas curvas maior mais tardiamente


Teste Peto no detecta essa diferena
(mais peso para os tempos menores)
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Estudo experimental com camundongos para


verificao da imunizao pela malria

Sobrevivncia estimada por Kaplan-Meier

Tempos de sobrevivncia
7

12

12

17

18

22

30+ 30+

10

10

14

15

15

18

19

21

22

10

10

10

11

17

Grupo 1
(16)

30+ 30+ 30+ 30+

Grupo 2
(15)

22

23

25

Grupo 3
(13)

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Exemplo caracterizado por censura do tipo I


H diferenas entres os grupos?
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Teste log-rank para os trs grupos

Comparaes Mltiplas
Em planejamento de experimentos, com hiptese de
modelo linear com resposta normal:

O mesmo no acontece com dados de sobrevivncia


Possibilidade:

Peto:

2= 7,7 e p-valor = 0,0215

Indica diferena entre os grupos


Quais curvas diferem entre si?

Comparaes Mltiplas

Considerando duas comparaes

Se H0 rejeitada, deseja-se saber quais so as


diferenas

total: probabilidade de rejeitar incorretamente hiptese de


igualdade entre sobrevivncias em favor da hiptese de que
pelo menos duas das curvas so diferentes.
comparao: probabilidade de rejeitar incorretamente
comparao individual entre duas curvas de sobrevivncia

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Ei: {Rejeio igualdade i}


Se P(E1|H0 V) = P(E2| H0 V) =

Pelo menos uma rejeio de igualdade, H0 verdadeira

Procedimentos para fazer essas comparaes so


denominados Mtodos de Comparaes Mltiplas
Sejam:

Comparar os grupos dois a dois, controlando o erro tipo I


pelo mtodo Bonferroni

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H vrios mtodos disponveis para a realizao de tais


comparaes

ou

Se so executadas n comparaes independentes

Se no assumirmos que as comparaes so


independentes:
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Correo de Bonferroni

O nvel de significncia associado s 3 comparaes


(3)(0,05) = 15%
Adota-se, 0,05/3 = 0,017 para cada um dos trs testes
Pretende-se garantir uma concluso geral a um nvel
de significncia de no mximo 5%

Para assegurar que o nvel de significncia de


todas as comparaes seja pelo menos total
Ajusta-se
altamente conservativo

No nosso exemplo:

Assegura que o mximo nvel de significncia global seja

Produz estimativas menos precisas, mas limita a


probabilidade de rejeies incorretas a um mximo de
total.
usado com pequeno nmero de comparaes
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Grupos 1 x 2

Grupos 2 x 3

Teste log-rank
Grupos comparados Estatstica de teste p-valor
1x2
2,5
0,112
2x3
8,0
0,005
1x3
7,9
0.009

Diferena significativa entre os grupos 1x3 e 2x3


No foram encontradas evidncias de diferenas
entre os grupos 1x2

Grupos 1 x 3
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Concluses

Diferena 1 e 3:
Atesta eficcia de imunizao pela malria na
presena de infeces pela malria e pela
esquistossomose

Referncias

Diferena 2 e 3:
Mostra impacto na mortalidade de camundongs
devido infeco pela esquistossomose

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Bibliografia

Material de Apoio

Carvalho, M. S. et al. Anlise de Sobrevivncia:


Teoria e Aplicaes em Sade. (Fiocruz)
Colosimo, E. A. e Giolo, S. R. Anlise
de
Sobrevivncia Aplicada. (Edgard Blucher)
Klein, J. P. e Moeschberger, M. L. Survival
Analysis: Techniques for Censored and
Truncated Data. (Springer)
Kleinbaum, D. G. Survival Analysis: a SelfLearning Text

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R:
www.r-project.org

Tutorial online do R:
http://www.leg.ufpr.br/Rtutorial
http://www.leg.ufpr.br/~paulojus/embrapa/Rembrapa

Conjuntos de dados e material Anlise de


Sobrevivncia Carvalho et al.
http://sobrevida.fiocruz.br
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