BIODISPONIBILIDADE E INTERFERNCIA DE

FATORES PRODUTIVOS E TECNOLGICOS

Biodisponibilidade
Indica a velocidade e a extenso de absoro de
um princpio ativo em uma forma de dosagem, a partir
de sua curva concentrao/tempo na circulao
sistmica ou sua excreo na urina (BRASIL, 2003).

Depende

absoro
perfil farmacocintico do frmaco

1945: primeira publicao do conceito de

disponibilidade biolgica.
dcada de 60: progresso das tcnicas analticas
para anlise das amostras biolgicas.
Expanso da indstria farmacutica de medicamentos
genricos para slidos orais

Medicamento de referncia: o medicamento inovador

registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia
sanitria e comercializado no pas, cuja eficcia, segurana e
qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao rgo
federal

competente

por

ocasio

de

registro;

cuja

biodisponibilidade foi determinada durante o desenvolvimento

do produto e que teve sua eficcia e segurana comprovada
por meio de ensaios clnicos, antes da obteno do registro
para comercializao.
Medicamento genrico: o medicamento similar a um
produto de referncia ou inovador, que se pretende ser com
este intercambivel, geralmente produzido aps a expirao
ou renncia da proteo patentria ou de outros direitos de
exclusividade, comprovada a sua eficcia, segurana e
qualidade, e designado pela DCB (Denominao Comum
Brasileira) ou, na sua ausncia, pela DCI (Denominao
Comum Internacional) (BRASIL, Lei n 9.787, 1999). No deve
apresentar

diferenas

significativas

em

relao

biodisponibilidade quando comparado um de referncia.

 Maioria dos estudos de biodisponibilidade aplicada a

frmacos em F.F. slidas.

Desagregao
Desintegrao
F.F. Slida

Dissoluo
(menor)

(desintegrao 2a fase)

Granulados
ou agregados

Dissoluo
(maior)

Frmaco em
soluo ou
dissolvido
ABSORO
Frmaco na corrente circulatria ou
outros fluidos biolgicos ou tecidos.

Partculas
menores

Dissoluo
(maior)

FATORES QUE PODEM ALTERAR A

BIODISPONIBILIDADE
Excipientes
Diluentes fornecem o requerido volume da F.F.
solveis: lactose, sacarose, manitol, etc...
insolveis: celulose microcristalina e amidos
mistos
Desintegrantes
Atuam por trs processos:
- inchando em contato com a gua
- reagindo com a gua ou HCl do estmago
- liberando gases dissolvem-se na gua - canalculos
Aglutinantes fornecem uma consistncia adequada
F.F. e reduzem o volume
Se opem desintegrao.
Ex: acares, amidos, gomas

Lubrificantes asseguram um completo enchimento da

matriz e evitam aderncia dos ps uniformidade de
peso
Ex: talco, estearato de magnsio, carbowax, etc...
Na maioria so insolveis em gua - hidrofbicos
Estearato de magnsio:
rea interfacial frmaco-solvente, molhabilidade
Alternativa: tensoativos
Cadeia de hidrocarbonetos (8 a 12 tomos)
Mecanismo de molhabilidade e solubilizao micelar

Frmaco:
Propriedades fsico-qumicas
Solubilidade
frmaco bsico
frmaco cido

meio cido (estmago)

meio bsico (intestino)

sal
sal

Tamanho das Partculas

rea superficial ...... velocidade de dissoluo

Estado cristalino
forma cristalina
forma amorfa

< Energia livre ....... mais estvel

dissolve-se mais rapidamente

Forma de sal
Sais mais solveis que os cidos ou bases livres
Hidratao
anidra
hidratada
Lipo ou Hidrossolubilidade
pH e pKa

Processo Produtivo:
Mtodo de granulao
Via seca - frmacos higroscpicos
Via mida - demoram mais para desintegrar
Granulometria
Velocidade de dissoluo inversamente proporcional ao
tamanho dos grnulos

Modo de incorporao dos excipientes

Incio do processo - Fase interna
Momento da compresso - Fase externa
Ex: amido adicionado internamente - aglutinante e desagregante
externamente desintegrante

Fora de compresso
Fora aplicada x dureza do comprimido
Formulaes idnticas -- diferente biodisponibilidade

Revestimento

Indivduo:
tempo de esvaziamento gstrico
tempo de trnsito intestinal
patologias
contedo gstrico
pH gastrintestinal
metabolismo do frmaco

CURVA DE CONCENTRAO TEMPO

Pico de concentrao mxima Cmx
pode ser expressa como g/100mL, g/mL ou mg/100mL
Tempo no qual ocorre o pico de concentrao mxima
Tmx
rea sob a curva de concentrao sangnea x Tempo
(ASC) quantidade total de F absorvida

Fig 2: Curva de concentrao srica tempo, mostrando a elevao mxima de

concentrao, o tempo de concentrao mxima e a rea abaixo da curva. (Ansel, 6 a ed)

Fig 3: Curva de concentrao srica-tempo mostrando diferentes alturas mximas de

concentrao para quantidades iguais do frmaco em duas formulaes distintas, depois
de administrao por via oral. (Asel, 6a ed)

Fig 4: Curva de concentrao srica-tempo, mostrando o pico de concentrao, os tempos

nos quais o pico ocorre, os tempos para atingir a concentrao mnima efetiva (CME) e as
reas sob a curva para quantidades iguais de frmaco em duas formulaes distintas,
depois de administrao por visa oral. (Ansel, 6 a ed).

Dose x Cmx

 Mudanas na velocidade de absoro do frmaco resultam

em alteraes dos valores de Cmx e Tmx.
Quando a velocidade diminui, a Cmx diminui e Tmx
ocorre depois.
Se as doses forem iguais e completamente absorvidas, a
ASC para cada um deles a mesma.

REA SOB A CURVA

Pode ser medida matematicamente, por uma tcnica
conhecida como regra dos trapezides.
expressa em quantidade de frmaco/volume de lquido x
tempo (g/mL x horas; g/100 x horas, etc.)

ASC total = soma das reas de cada trapezide

(Cn1 + Cn)(tn - tn-1)

onde:
Cn concentrao do frmaco em plasma ou soro sanguneo
tn tempo

Determinao da ASC usando a regra dos trapezides para

os seguintes dados de concentrao plasmtica do frmaco e
tempo:
Amostra
(n)

Tempo (h)

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12

0
0,5
1
1,5
2
3
4
6
8
10
12
18

Concentrao
Plasmtica
(mg/mL)
0
1
11
28
30
21
17
9
4
2
1
0

ASC
(mg/mL x h)

ASC total: ____

FRAO F (ou biodisponibilidade)

F = (ASC)oral / (ASC)intravenosa

Biodisponibilidade Absoluta
Compara ASC de um medicamento de administrao
oral com um medicamento de administrao intravenosa.

Biodisponibilidade Relativa
Compara ASC de medicamentos de diferentes vias
de administrao menos via intravenosa ou mesma via
de administrao, mas com alterao de fabricante,
formulao etc.

Os dados sobre a biodisponibilidade so usados para

determinar:
Quantidade ou proporo absorvida do frmaco;
Velocidade em que foi absorvido;
Durao de sua presena no organismo;
Relao entre as concentraes sanguneas, a eficcia
clnica e a toxicidade do frmaco.

Durante o desenvolvimento:
comparar diferentes formulaes
comparar biodisponibilidade em diferentes lotes
comparar a biodisponibilidade em formas farmacuticas
diferentes ou,
mesma forma farmacutica produzida por diferentes
fabricantes.

Esses estudos so exigidos para:

lanamento de um produto novo
lanamento de um medicamento genrico

Bioequivalncia
Comparao de biodisponibilidades de diferentes
formulaes ou lotes do mesmo produto farmacutico.

Pode-se suprimir estudos de biodisponibiliodade quando:

administrao intravenosa
administrado por inalao
soluo oral no contm material inativo que afete a
absoro
preparao para aplicao tpica Efeito Teraputico local
F.F. slida oral sem absoro