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f armcia
de
ISSN 0102-6593
RESUMO: Alguns mtodos qualitativos e quantitativos de anlise de primidona foram revisados e comentados com
base nas propriedades fsico-qumicas do frmaco. Mtodos cromatogrficos e imunoenzimticos so bastante
empregados na anlise do frmaco em fluidos biolgicos e na monitorizao clnica do mesmo. A determinao por
volumetria de neutralizao no possvel, devido a molcula apresentar propriedades neutras, sendo o mtodo por
espectrofotometria no ultravioleta o mais vivel na anlise de matria prima para a primidona, devido sua
simplicidade e preciso.
UNITERMOS: Primidona anlise, reviso, controle de qualidade
ABSTRACT: PRIMIDONE: IMPORTANCE OF PHYSICO-CHEMICAL PROPERTIES IN QUALITATIVE AND QUANTITATIVE
ANALYSIS. Some of the qualitative and quantitative analysis methods of primidone were revised and commented,
based on the physico-chemical properties of the drug. Chromatographic and immunoenzymatic methods are very
employed in the analysis of the drug in biological fluids and in its clinical monitorization. The drug assay by acidbased titrations isnt possible, because primidone is a neutral substance. The ultraviolet spectrophotometry is the best
assay method for the bulk drug.
KEYWORDS: Primidone, analysis, review, quality control.
1. INTRODUO
Como se sabe, o uso de tcnicas analticas
bastante sensveis imprescindvel para o
controle de qualidade de medicamentos em
qualquer segmento do mercado farmacutico.
Basicamente existem dois tipos de procedimentos
analticos: os que so adequados ao controle de
produo, obedecendo s normas de Boas
Prticas
de Fabricao ou Manipulao,
geralmente confidenciais entre o laboratrios e a
organizao oficial competente; e os que se
encontram nos cdigos oficiais, farmacopias ou
formulrios. Estes so reconhecidos oficialmente e
fazem uso das normas que devem satisfeitas por
qualquer tipo de substncia, natural ou sinttica,
para ser utilizada na farmcia como matria-prima
ou produto acabado (AVENDAO, 1993).
No pas existe um grande nmero de
farmcias que manipulam e comercializam
medicamentos, tanto na forma de especialidades
farmacuticas, quanto na forma de produtos
oficinais e magistrais, com amparo da legislao
sanitria vigente e sob o controle de seus rgos
fiscalizadores regionais. Esses medicamentos
compreendem as mais variadas classes de
10
O
CH3CH2
O
NH
N
H
11
12
REMERS, 1998), que no apresenta propriedades
cidas, so difceis de serem determinados por
meios volumtricos.
O
pKa
da
primidona
determinado
espectrofotometricamente, segundo dados de
SCHFER (1989) de aproximadamente 13.
Estruturalmente ela um derivado da pirimidinona,
contendo duas amidas cclicas em sua molcula, o
que torna difcil a determinao do pKa por outros
meios,
levando-se
em
considerao
as
propriedades qumicas dos grupos funcionais da
molcula.
A tcnica usual de determinao do pKa por
espectrofotometria no ultravioleta foi ento
desenvolvida em meio metanlico, cido e
alcalino, porm
no apresentou nenhum
deslocamento batocrmico significativo (fig. 7),
apresentando as absores mximas iguais e
correspondentes praticamente aos do fenobarbital:
251, 257 e 263 nm (tab. 2). Isto leva a crer que a
molcula comporta-se como um frmaco neutro,
com muito pouca ionizao. Devido ausncia de
+
aceptores para H , no ocorre assim a protonao
efetiva do oxignio da carbonila, proposta para as
amidas cclicas e nem a ionizao dos nitrognios
pirimidnicos.
O deslocamento hipercrmico existente em
meio alcalino sugere uma leve ionizao do
frmaco, que pode ter originando o valor de pKa,
segundo os relatos de SCHFER (1989).
Entretanto, este valor no pde ser confirmado
pela tcnica usual no ultravioleta e nem atravs
das tentativas de doseamento volumtrico
realizadas, que levam em considerao as
propriedades de ionizao da molcula.
Metanol
______
HCl 1 N
___
NaOH 1 N
---------
264,2 nm
258,0 nm
251,7 nm
263,9 nm
257,8 nm
251,5 nm
264,1 nm
258,2 nm
251,3 nm
13
RNH3 +
+
NH3
Amida
O
Imida
O
NH2
+
O
R
NH -
NH2
pKa -1 1
RNH -
RNH2
R
O
N
H
pKa 6 9
R
O
N
H
N
O
N
H
(1)
R1
R1
R2
R2
NH
N
H
(2)
14
O
NH
CH3CH2
O
N
H
(a)
NH
CH3CH2
O
N
H
(b)
15
Fluoruracil
pirimidnico
Clortalidona
sulfonamida
Hidroclorotiazida sulfonamida
Carbromal
carbamdico
Nifenazona
carbamdico
Indicador
Teor
encontrado
%
N equivl
Solvente
imida
imida
Etosuximida
Alantona
Mtodo
oficial
Grupo
Frmaco
1
1
4
5
14,12
15,81
DMSO Timolftalena
13,01
1
1
2
1
101,37 (101,27101,5)
99,02 (98,60 99,3)
99,46 (98,80 99,85)
99,39 (99,13 99,69)
4
4
4
4
DMSO
DMSO
DMSO
Piridina
33,88
azovioleta
timolvioleta*
timolvioleta
azovioleta
29,77
23,71
30,82
Bu4NOH (hidrxido de tetrabutilamnio), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfxido), NaOH (hidrxido de sdio).
*Timolvioleta (timolftalena + tropaeolina 0 4:1) 0,1g/100 ml 2-propanol.
O
mtodo
proposto
por
SCHNEKENBURGER (1984), utilizando DMSO,
no forneceu resultados satisfatrios com a
primidona. Substituindo-se o DMSO por DMF
(mtodo C), como solvente protoflico, e utilizando
amarelo de metanila como indicador, os resultados
apresentaram CV de 1,43 %, entretanto, baixa
exatido, com teores em torno de 90 %.
Outros mtodos volumtricos descritos na
literatura, usados na determinao de barbitricos
foram aplicados PRM, como a argentimetria,
proposta por KALINOWSKA e colaboradores
(1964). Segundo os autores, em meio cetnico
alcalinizado, houve a formao de sais insolveis
de prata, verificada pelo desenvolvimento de uma
turbidez persistente. O composto precipitado foi
identificado como um sal da PRM, contendo dois
tomos de prata; o sal correspondente, com um
tomo de prata, foi solvel em NaOH.
O mtodo proposto por KALINOWSKA e
colaboradores foi testado; entretanto nas
condies referidas, no se mostrou reprodutvel.
O procedimento foi ento modificado, aplicando-se
o mtodo indireto de Volhard (mtodo D), no qual
+
+
usou-se um excesso de Ag (AgNO3) ou de Hg
(acetato mercrico). A amostra foi dissolvida em
50 ml de uma mistura de metanol/acetona 1:1,
adicionada de 5 ml de NaOH, sob agitao, qual
se acrescentou um excesso de AgNO3 0,1 M.
Titulou-se com tiocianato de amnio SV, usandose sulfato frrico amoniacal como indicador. O
mesmo procedimento foi realizado, trocando-se
apenas a soluo em excesso de AgNO3 por
(CH3COO)2Hg 0,1 M (mtodo E). Mesmo com a
troca da soluo no houve, indcio de
complexao ou precipitao do sal do frmaco. O
volume gasto nas titulaes de retorno foi
Hexacianoferrato,
nion
[Fe(CN)6] ,
tradicionalmente conhecido como ferricianeto tem
sido largamente utilizado como oxidante em
substratos tais como hidrocarbonetos aromticos,
sais heterocclicos quaternrios e alquiltioamidas.
empregado para determinao quantitativa de
um grande nmero de compostos, particularmente
de substncias de interesse farmacutico.
Frmacos como paracetamol (ALAPONT et al.,
1999), derivados fenotiaznicos (BASAVAIAH e
KRISHNAMURTHY, 1998) e outros mais so
titulados com base no processo de xido-reduo
e fenmenos quimioluminescentes tal qual o
luminol (BARNETT et al., 1999). Tal oxidao
pode ocorrer em meio cido ou alcalino, pela
titulao direta, ou indireta (retorno), sendo o
ponto final determinado potenciometricamente.
3-
O nion [Fe(CN)6]
um moderado
oxidante, onde o potencial de reduo resultante
essencialmente constante, em torno de 0,41 V, em
uma faixa de pH que varia de 4 a 13 com relao
ao EPH em soluo a 0,1 M. Os potenciais dos
eletrodos so normalmente pH dependentes
somente para nions onde os prtons esto
envolvidos na reao de oxidao / reduo; no
3entanto, a reduo do potencial do par [Fe(CN)6]
16
4-
[Fe(CN)6]3
e-
[Fe(CN)6]4
CH2CH3
CH2CH3
anlise
quantitativa,
resultados
H
N
1
3
NH
H3C
Mtodo
A
B
C
H3C
Substituinte*
Na
Me
K
NH
Eq
1
1
1
* Em N1 ou N3
Figura 17. Reao esperada na anlise volumtrica de
neutralizao
+ 2. K3Fe(CN)6 + 2. KOH
H
N
CH3
O
fornecer na
imprecisos.
+ 2. K4Fe(CN)6 + 2 H2O
CH3
CH2CH3
CH2CH3
17
Tabela 4. Resumo dos principais mtodos volumtricos propostos para doseamento de primidona
mtodo
tipo
A
B
C
D
Neutralizao
Neutralizao
Neutralizao
Precipitao/ret
amostra
(mg)
150
150
150
50
eq.
21,82
21,82
21,82
10,91
indicador de
ponto final
potenciomtrico
timolftalena
amarelo de metanila
FeSO4 .NH4
Precipitao/ret
10,91
FeSO4 .NH4
F
G
Precipitao/ret
Oxi-reduo
10,91
10,91
difenilcarbazona
potenciomtrico
solvente
titulante
EtOH
DMF
DMSO
MeOH/acetona
AgNO3 (exc.)
MeOH/acetona
HgAc2 (exc.)
NaOH/NaAc
MeOH/KOH
NaOH
MeOH
KOH Prop
NH4SCN
NH4SCN
HgAc2
K4Fe(CN)6
X1
H
N
O
NH
H3C
H3C
Mtodo
D
E
F
X1
X1
Ag
Hg
Hg
Eq
2
2
2
H
N
2. K4Fe(CN)6
NH
H3C
H
NH
MeOH / KOH
H3C
coluna
-
soro
soro
plasma
plasma
plasma
plasma
plasma
urina
fase mvel
acetonitrila/metanol/
tampo fosfato (17:28:55)
deteco
Ultravioleta
em 195 nm
acetonitrila/metanol/ tampo
fosfato pH 3,7 (13,5:35:51)
cianeto de metila 10 mM/
tampo fosfato pH 3,0
(25:75)
acetonitrila/ tampo fosfato
pH 6,9 (40:60)
acetonitrila/metanol/ tampo
fosfato (160:140:700)
metanol
Ultravioleta
em 210 nm
Ultravioleta
em 214 nm
dixido de carbono e
metanol
acetonitrila/metanol/ tampo
fosfato pH 7,5 (17:18:65)
acetonitrila/metanol/
tampo fosfato pH 4,0
(30:30:270)
Ultravioleta
em 208 nm
Ultravioleta
em 210 nm
Ultravioleta
em 215 nm
Ultravioleta
em 215 nm
Ultravioleta
em 220 nm
Ultravioleta
em 227 nm
padro interno
cido 5-etil-5-(pmetil-fenil)
barbitrico
ciclopentabarbital
(Cyclopal)
-
KABRA et al.,
1983
AVICO et al., 1986
alisobutilbarbital
ROMANYSHYN
et al., 1994
MORIYAMA et
al., 1994.
BHOIR et al., 1999
acetanilida
ibuprofeno
9-hidrximetil-10carbamil
-
autor
SZABO e
BROWNE, 1982
MATAR et al.,
1999
FERRANTI et al,
1998
18
eletroqumicos
19
FALLAVENA, P. R. B. e SCHAPOVAL, E. E. S.
pKa determination of nimesulide in methanol
water mixtures by potentiometric titrations.
International Journal of Pharmaceutics, v. 158,
p. 109-112, 1997.
Data
Center.
KNIGHT,
D.
Enzyme
immunoassay
of
phenobarbital,
phenytoin,
primidone,
carbamazepine and theophylline with the Abbott
VP Bichromatic Analyzer. Clinical Biochemistry.
v. 14, p. 14-15, 1981.
20
Clinical
LEAL, J. M.; GARCIA. B.; DOMINGO, P. L. Outersphere hexacianoferrate (III) oxidation of organic
substrates. Coordination Chemistry Reviews, v.
173, p. 79-131, 1998.
21