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Igor D. Jurberg
Aula 11
Reaes inicas
Livros: A) (reviso) Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Organic Chemistry 2nd ed. Oxford University Press, New
York: 2012. B) Carey, F. A.; Sundberg, R. J.; Advanced Organic Chemistry. Part A: Structure and Mechanisms 4th ed.
Kluwer academic/Plenum Publishers, New York, 2000. C) Carey, F. A.; Sundberg, R. J.; Advanced Organic Chemistry.
Part B: Reactions and Synthesis 4th ed. Kluwer academic/Plenum Publishers, New York: 2000. D) Li, J. J.; Name
Reactions: a Collection of Detailed Reaction Mechanisms 2nd ed. Springer: 2003. E) Krti, L.; Czak; Strategic
Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Elsevier, Oxford: 2005. F) Curso do Prof. Samir Z. Zard de
"Fundamentos da Quimica Molecular", cole Polytechnique: 2004.
1
Reaes Inicas
2) Adies
HNu
~ 107 (Brgi-Dunitz)
NuH
HNu
X
Reaes Inicas
Nuclefilos e eletrfilos
Nu
R1
R1
R2
R1
R2
R2
R1
R1 O
R1 S
R
R1
R2
EWG
R3
O
R
R1
R1
R1
R2
R2
R2
R3
R1
3
3
R1
R3
O
R1
R4
R2
R1
C
R3
N
2
R X
O
R3
R N C
R
2
R
R1
FG
3
R
R1
R2
etc..
R1
R2
- O conceito de
reagentes;
1) R. G. Pearson, Chemical Hardness, 1997, Wiley-VCH. 2) T.-L. Ho, Chem. Rev. 1975, 75, 1.
3) S. Woodward, Tetrahedron 2002, 58, 1017.
Me
H
N
Me
H
N
Me
O
K2CO3 (7 eq.)
DMF, 20C
CO2Bn
N-alquilao
Br
89%
OH
AgBF4 (1 eq.)
acetona,
depois Et3N
O
Br
CO2Bn
N
H
Ph
OH
O-alquilao
N
Ph
90%
Ph
(1.5 eq)
120C, benzeno
N
H
N
95%
N-alquilao
O
O
N
H
OH
(1.25 eq)
PPh3 (1.5 eq.),
DEAD (1.5 eq.)
20C, THF
Reao de
Mitsunobu
Ph
N
O
88%
O-alquilao
Princpio de Curtin-Hammett
- Nos anos de 1940, acreditava-se que a espcie majoritria do
reagente daria origem ao produto majoritrio da reao: esta idia
no necessariamente correta.
Considere o seguinte cenrio:
B
kC
A1
k2
k1
A2
kD
Princpio de Curtin-Hammett
C
B
kC
A1
k2
k1
A2
kD
Princpio de Curtin-Hammett
Exemplos:
A)
Me
Me
Ph
Ph
94:6
majoritario
minoritario
O
lento
O
Br
Ph
Me
Ph
Br rapido
Ph
Me
Ph
N
O
Ph
23:77
minoritario
Ph
N
O
majoritario
10
Princpio de Curtin-Hammett
Exemplos:
Ph
N
H
Ph
rapido
OTMS
B)
Ph
O 2N
O2N
H
Me
H 2O
N
H
sin-4a
Me
produto sin
O
Ph
Ph
k-s [H2O]
Me
Ph
ks
+
Ph
Ph
OTMS
Me
Ph
lento
ka
N
H
OTMS
+
Ph
k-a [H2O]
NO2
Ph
E-7
Ph
O2N
anti-4a
Me
produto anti
OTMS
Ph
Ph
H 2O
N
OTMS
Me
NO2
Ph
Ph
Ph
N
OTMS
HA
Me
Ph
Ph
N
Me
Ph
OTMS
Ph
Ph
Ph
NO 2
NO2
N
Me
HA
A
OTMS
NO2
Ph
estado de repouso
do catalisador
11
Reaes cido-base
12
Reaes cido-base
C H
BH
pKa
HA
H
H
H
pKa
HA
pKa
HA
A H
45 - 50
~25
CN
NO2
~10
H
H
38
~20
O
~35
N H
16-19
OH
~10
N H
O
Me
Me
H
H
Cl
H2O
30-35
14-16
4-5
OH
NH2
27
EtO
H
OEt
13
OEt
11
<0
H
O
R
~25
Me
H
OH
~25
OEt
10
13
O-alquilao
R
Me
Me
R X
O
Me
B
H
Me
Me
Me
Me
Me
Me
H,
-H2O
Me
"Crotonisao"
Exemplo:
H
Me
Crotonaldeido
O
R X
TBSO
Me
O
Me
Me
OH
Me
Aldol
BH
1) Cy2BCl
Et3N, Et2O, 0C
2) iPrCHO -78C
Me
TBSO
Me
Me
Me
O
O
Me
Me
O
Me
Me
CH(iPr)OTBS
Me Cy
H
anti
O
OH
C2
Me
Me
C2
via:
Me
Me
i
Cy
Pr
Me
Me
Me Me Me Me
90% rend., 88% de
Zimmerman-Traxler
Acredita-se que o C2 comanda
a estereoseletividade nesse caso
14
Formao de enolatos
Controle Cintico:
O
Me
OTMS
OTMS
+ Me
74%
99:1
Controle Termodinmico:
O
Me
OTMS
Me
OTMS
+ Me
92%
10:90
Me
Me
Me
Me
pKa ~35
pKa ~20
15
C-alquilao
Alquilao de enolatos
a) Efeito do grupo de
saida X:
O M
R X
O
R
O
Y = Me, Ms (mesilato)
R S Y Y = p-MeC H , Ts (tosilato)
6 4
O
eletrofilo duro
R I
e/ ou
O-alquilao
R
O
eletrofilo
mole
b) Efeito do contra-ion M :
A razo da C-/O-alquilao aumenta em geral com o carter covalente da ligao O-M:
O-Li > O-Na > O-K
c) Efeito do solvente e de aditivos: A razo da C-/O-alquilao diminui em geral com o
aumento do carter bsico do solvente e/ou dos aditivos eventuais (e.g. teres de
coroa) que podem se complexar ao ction M .
d) Efeitos estricos: o impedimento estrico pode favorisar um modo de alquilao e
desfavorecer o outro.
16
NC
Me H
H Me
k
Br
NC
Ph
Br
Ph
Eliminao E2
H
NC
H
Br
Ph
17
Me
Br
n-Bu
+
lento
H
AcO
Br
Ph
rapido n-Bu
Me
Br
Ph rapido
AcO
n-Bu
Me
Ph +
HBr
AcOH
Eliminao E1
H
n-Bu
AcOH
Ph
18
Substituies Nucleoflicas
Efeito do Solvente:
MeOH
MeO H CN
K
HOMe
KCN
KCl
Me Cl
Me CN
kDMF/MeOH = 10
MeOH
HOMe
MeOH HOMe
KCN
DMF
DMF
DMF
DMF
K
DMF
DMF
O
DMF
Me
N H
CN
Me
Aditivos:
O
MeOH
Me
Me
Me
MeOH
Cl
SN1
Me
Me
Cl H OMe
Me MeOH HOMe
CN
O
K
O
O
O
O
"18-crown-6"
19
Substituies Nucleoflicas
Solventes:
Escolha do Solvente:
Apolares:
Polares:
Aproticos:
Proticos:
HMPA
etanol
trifluoroetanol
metanol
isopropanol
acido actico
acido formico
agua
O
NMe2
NMe2
pentano
hexano
ciclohexano
benzeno
tolueno
cloroformio (CHCl3)
diclorometano (DCM)
ter de dietila (Et2O)
tetrahidrofurano (THF)
1,4-dioxano
1,2-dimetoxietano (DME)
Me
O
S
Me
Me
DMSO
N
Me
DMF
H
H
OH
ac. formico
THF
1,4-dioxano
20
b-Cetosteres
Condensao de Claisen:
O
R
EtONa, EtOH
O
R
O
R
OEt
OEt
OEt
OEt
Verso intramolecular:
Condensao de Dieckmann
OEt
H
pKa ~ 20
base
R X
O
H , H2O
Me
OEt
R
Me
retroene
O
O
O
Me
-CO2
base
R X
pKa ~ 11
O
Me
Me
21
Enaminas
mais deficiente
em eltrons do que
mais rico em
eltrons do que
22
Reao de Mannich
R5
R1
R3
R2
R1
R4
R5
HN
4
* * R
R3
2
R
Exemplos Selecionados:
A)
OMe
O
OTMS
+
R1
AgOAc (5mol%)
L* (5mol%)
iPrOH (1.1 eq), THF,
-10C 22C
R2
Me
OMe
L* =
NH
NH2
H
N
R1
Me
R2
PPh2
OMe
41-60% rend.
92-94% ee
B)
O
NPMP
+
R1
R2
CO2 Et
N N
N
N N
H
H
(5mol%)
DCM, t.a.
O
R1
NPMP
CO2 Et
R2
31-77% rend.
7:1-19:1 dr
94-99% ee
A) M. L. Snapper & A. H. Hoveyda et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3734. B) S. Ley et al., Org.
Biomol. Chem. 2005, 3, 84.
23
base
Me
R1
R2
Me
R1
Me
O
R2
aceptor de Michael
R3
O
O
Me
R3
EWG
R
R
base
H
EWG1
R
R
EWG
produto de adio
conjugada (adio 1,4)
R
R
EWG1
EWG2
Nu
EWG2
24
O
Me
Me
pTsOH(cat),
Me
OH
Me
Me
Me
N
Me
O
Pro-quiral
O2 N
Me
(10 mol%)
Tf OH
neat, t.a.
Me
Me
Me
NH 2
O
quench
O
Cetona de Wieland-Miescher
Exemplo:
transferncia
de prton
Me
Me
+ H , -H
Me
base
Me
Me
CO2H
(5 mol%)
O
95% rend., 92%ee
25
LDA
R1
R C H
OLi
Me
Me
R1
R C Li
LDA
R3
pKa ~ 45-50
pKa ~ 20
R3
Mtodo "Clssico":
2 Li
R
LiX
equivalentes sintticos
do nion alquila/ arila:
R3
R2 C X
R3
X = Cl, Br, I
R1
R 2 C Li
Mg
R1
R C
2
R1
R 2 C MgX
FG
R3
MgBr
i
PrMgBr
THF, -20 C
30 min
CO2Me
quant
CO2Me
Mais rpido c/
EWG e lento c/
EDG.
O
NEt2
MeO
1) secBuLi, TMEDA
2) MeI
THF, -78C
97%
Me
O
NEt2
MeO
Review sobre mtodos modernos: A) Knochel et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4302. B) V. Snieckus,
Chem. Rev. 1990, 879.
26
O
R1
MeLi
R2
O Me
1
quench
NH4Cl
HO Me
R1
R2
ster:
O
R1
MeMgBr
OEt
R1
MgBr
OEt
Me
MgBr
MeMgBr
R1
Me
cetona mais
eletrofilica que o ster
Amida de Weinreb:
O
R1
OMe
HO Me
R1
Me
Me
Li
Nitrila:
MgBr quench
NH4Cl
R1 N OMe
Me
bloqueia adies
subsequentes
MeLi
Me O
Me MeMgBr
O Me
quench
NH4Cl
O
Me
R1
R1
MeLi
N
R1
Li
Me
quench
NH4Cl
R1
Li
Me
Me
O
R1
27
Me
MeLi
Me
Me
Me
Me
MeMgBr
CuX
Me
Me
OH
Me
Me
MeLi
OH
Me
1,2-
Me 2CuLi
+
organocuprato
+
70:30
Me
Me Me
1,4-
LiX
Me
Me
E
Me
Me
Cu Li
Me
MeLi, CuI(cat)
O
Me
[Me 2CuLi]
Me
Cu Li
Me
Me
O
Me
O
Me
Me
MeLi
Me
OLi
Me
+
Me2 CuLi
28
Carbenos
29
R1
Carbenos
R1
X
Y
X
R
-X
-eliminao
R1
R2
X = grupo nucleofugo
Y = grupo que pode ser substituido em certas condies por uma carga negativa
Reaes "clssicas":
A) Clorofrmio com soda:
Cl
Cl
Cl
NaOH
Cl
Cl
Cl
-NaCl
Na
Cl
Cl
Cl
Cl
B) Reao de Simmons-Smith:
Me
Me
I
Me
I
Me
ZnI
(Zn/ Cu
I
ou Zn/Ag) carbenide
(equiv. sinttico de
um carbeno)
Me
Zn
Me
C) Diazocompostos, sobre aquecimento e luz ou com catalisadores metlicos (tipicamente de rdio e cobre)
Me
EtO2C
EtO2C
ou h
-N2
EtO2C
N N
EtO2C
Rh2(OAc)4 (cat.)
-N2
EtO2C
[Rh]
EtO2C
carbenide
(equiv. sinttico de
um carbeno)
Me
EtO2C
EtO2C
Me
Me
30
Carbenos
Exemplo em Sntese:
O
Me
Me
O
OTBS
N2
O
PivO
Rh2 (HNCOCPh3 )4
(1.5 mol%),
CCl4
75%
O
(2 etapas, incluindo O
uma etapa posterior)
O
PivO
insero C-H estereoespecfica
(via um interm. carbenide)
Me
Me
O
Me
Me
O
OTBS 14 etapas
O
O
O
Cl
O
O
O
Rh 2(HNCOCF 3)4 (10 mol %),
Me PhI(OAc) 2, MgO, C6 H 6, 65C
Me
O
O
77%
Cl
H
NH 2
Me
Me
Me
Me
NH
O
O
HOO
HO
HN
O OH
NH OH
7 etapas
OH
H2 N
(-)-Tetrodotoxina
31