DOENA

GRANULOMATOSA
CRNICA

Esta brochura para ser usada pelos pacientes e pelas suas famlias e no
deve substituir o aconselhamento de um imunologista clnico.

Doena Granulomatosa Crnica

Tambm disponvel:
AGAMAGLOBULINEMIA LIGADA AO CROMOSSOMA X
IMUNODEFICINCIA COMBINADA GRAVE
IMUNODEFICINCIA COMUM VARIVEL
SNDROME DE HIPER-IgM
SNDROME DE WISKOTT-ALDRICH

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DOENA
GRANULOMATOSA
CRNICA
A Doena Granulomatosa Crnica (DGC) uma doena geneticamente
determinada (hereditria), caracterizada por uma incapacidade das
clulas fagocitrias (tambm denominadas de fagcitos) em produzir
perxido de hidrognio e outros oxidantes necessrios para eliminar
certos microrganismos.

DEFINIO

A Doena Granulomatosa Crnica (DGC) uma doena geneticamente

determinada (hereditria), caracterizada por uma incapacidade das
clulas fagocitrias (tambm denominadas fagcitos) em produzir
perxido de hidrognio e outros oxidantes necessrios para eliminar certos
microrganismos. Como resultado deste defeito das clulas fagocitrias na
eliminao de microrganismos, os doentes com DGC esto mais susceptveis
a infeces causadas por certas bactrias e fungos. Esta doena est
tambm associada a uma acumulao excessiva de clulas imunes em
agregados, denominados granulomas (da o nome da doena) nos locais
de infeco ou de inflamao.
O termo fagcito (do grego, phagein, comer) um termo genrico
usado para descrever qualquer glbulo branco do organismo capaz de
envolver e ingerir microrganismos em pequenas vesculas de membrana
celular. Estas vesculas (tambm denominadas fagossomas) esto
preenchidas com enzimas digestivas e outras substncias antimicrobianas.
Em geral, existem dois tipos principais de clulas fagocitrias no sangue:
os neutrfilos e os moncitos. Os neutrfilos (tambm denominados
granulcitos ou leuccitos polimorfonucleares [PMNs]) constituem 50-70%
de todos os glbulos brancos em circulao e so os primeiros a responder
s infeces bacterianas ou fngicas. Os neutrfilos tm um tempo de
vida curto, permanecendo nos tecidos somente cerca de trs dias aps
terem eliminado os microrganismos. Os moncitos so o outro tipo de

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fagcitos, constituindo cerca de 1-5% dos glbulos brancos em circulao.
Os moncitos, que entram nos tecidos, tm um tempo de vida longo,
e transformam-se lentamente em clulas denominadas macrfagos ou
clulas dendrticas, que ajudam a combater as infeces.
Os fagcitos so muito parecidos com a ameba na medida em que podem,
facilmente, mudar de forma e arrastar-se para fora dos vasos sanguneos
e entrar nos tecidos, comprimindo-se facilmente entre as outras clulas.
Eles detectam a presena de bactrias ou fungos patognicos que causam
infeco nos tecidos, dirigindo-se rapidamente, para o local da infeco.
Quando os fagcitos chegam ao local da infeco, aproximam-se do
microrganismo e tentam-no ingerir e manter dentro de uma parte da
membrana
que forma, dentro da clula, uma espcie de bolha ou vescula de
membrana denominada fagossoma. Depois, a clula descarrega, no
fagossoma, enzimas digestivas e outras substncias antimicrobianas. A
clula tambm produz perxido de hidrognio e outros oxidantes txicos
que so libertados directamente no fagossoma. O perxido de hidrognio
actua, juntamente com outras substncias, na eliminao e digesto de
microorganismos.
Apesar dos fagcitos dos doentes com DGC poderem migrar para os locais
de infeco, ingerir microorganismos causadores de infeces e at mesmo
descarregar enzimas digestivas e outras substncias antimicrobianas no
fagossoma, no possuem o mecanismo enzimtico para produzir perxido
de hidrognio e outros oxidantes. Assim, os fagcitos dos doentes com
DGC podem ser uma defesa contra alguns tipos de infeces, mas no
contra aquelas que exigem, em particular, o perxido de hidrognio para
o controlo da mesma. Assim, o seu defeito na defesa contra as infeces
limita-se, somente, a determinadas bactrias e fungos. Os doentes com
DGC tm uma imunidade normal em relao maioria dos vrus e a alguns
tipos de bactrias e fungos. por isso que os doentes com DGC no so
sempre infectados. Em vez disso, podem estar meses ou anos sem infeces

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e depois terem episdios de infeces graves que pem em risco as suas
vidas e que so causadas por microorganismos que exigem, em particular,
o perxido de hidrognio para serem controlados. Os doentes com DGC
produzem anticorpos em quantidade e qualidade normais e assim, ao
contrrio dos doentes com defeitos congnitos na funo dos linfcitos,
os doentes com DGC no so, particularmente, susceptveis aos vrus.
Em resumo, as clulas fagocitrias dos doentes com DGC no conseguem
produzir perxido de hidrognio, mas por outro lado mantm muitos outros
tipos de actividades antimicrobianas. Isto faz com que os doentes com
DGC estejam susceptveis apenas a infeces provocadas por um subgrupo
especial de bactrias e fungos. A produo de anticorpos normal, bem
como a funo das clulas T e o sistema de complemento, ou seja, grande
parte do seu sistema imunitrio normal.

APRESENTAO CLNICA

As crianas com a Doena Granulomatosa Crnica (DGC) so, geralmente,

saudveis ao nascimento. Depois, nos primeiros meses de vida, podem
desenvolver infeces bacterianas ou fngicas recorrentes. A apresentao
mais comum da DGC na infncia uma infeco cutnea ou ssea causada
pela bactria Serratia marcescens. Com efeito, qualquer beb com uma
infeco grave nos tecidos moles ou nos ossos, devida a este organismo
em particular, geralmente sujeita a exames para diagnosticar a DGC. Da
mesma forma, se um beb desenvolver uma infeco devida a um fungo
raro, chamado Aspergillus, dever realizar exames para diagnosticar a
DGC.
As infeces na DGC podem afectar qualquer sistema de rgos ou tecidos,
mas os locais mais comuns de infeco so a pele, os pulmes, os gnglios
linfticos, o fgado, os ossos e, ocasionalmente, o crebro. As leses
infectadas podero apresentar uma drenagem prolongada, cicatrizao
demorada e formao de cicatrizes residuais. A infeco de um gnglio
linftico um problema comum na DGC, muitas vezes exigindo quer a
drenagem do gnglio linftico, quer, em muitos casos, a remoo cirrgica

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do gnglio linftico afectado, para se obter a cura da infeco.
A pneumonia um problema recorrente e comum nos doentes com a
DGC. Quase 50% das pneumonias em doentes com a DGC so causadas
por fungos, em particular o Aspergillus. Outros organismos, como a
Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae e
Nocardia, podem com frequncia causar pneumonia. As pneumonias
fngicas podem manifestar-se insidiosamente, causando inicialmente
apenas uma sensao geral de cansao, e s mais tarde tosse e dores
torcicas. Surpreendentemente, muitas pneumonias fngicas no
causam febre nas fases iniciais da infeco. Ao contrrio, as infeces
bacterianas manifestam-se, geralmente, de forma aguda, com febre e
tosse. A infeco por Nocardia, em particular, causa febre elevada e pode
tambm provocar abcesso pulmonar com destruio de partes do tecido
pulmonar. Uma vez que as pneumonias podem ser causadas por diversos
organismos e ser importante detectar estas infeces precocemente e
trat-las de forma agressiva durante um longo perodo de tempo, tornase fundamental procurar tratamento mdico o mais cedo possvel. Deve
existir um limiar baixo para efectuar um raio X torcico ou mesmo uma
tomografia computorizada (TAC) torcica, seguido, se necessrio, de outros
procedimentos diagnsticos para se obter um diagnstico especfico. O
tratamento requer, muitas vezes, mais do que um antibitico, podendo
exigir muitas semanas de teraputica antibitica.
Os abcessos hepticos podem tambm ocorrer em doentes com DGC.
Esta situao pode-se apresentar como mal estar geral, mas muitas vezes
associa-se a dor abdmen moderada na rea heptica. So necessrios
exames de imagiologia para o diagnstico e a realizao de bipsia para
determinar o microorganismo responsvel pelo abcesso. O Estafilococo
est implicado em cerca de 90% dos abcessos hepticos. Muitas vezes, os
abcessos hepticos no formam uma bolsa de pus com fcil drenagem, mas
sim um ndulo duro ou granuloma e vrios pequenos abcessos no fgado.
A remoo cirrgica desta massa slida de infeco pode ser necessria,

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para se obter a cura.
As osteomielites (infeces sseas) afectam, frequentemente, os ossos
pequenos das mos e dos ps, mas tambm podem afectar a coluna
vertebral, em particular nos casos que se propagam a partir de uma
infeco nos pulmes, especilamente se provocada por fungos, como o
Aspergillus.
Existem muitos novos antibiticos antibacterianos e antifngicos potentes,
activos na forma oral e que tratam as infeces da DGC. Por esta razo,
tm-se verificado grandes melhorias nas taxas de sucesso da cura das
infeces, sem leses significativos nos rgos infectados. Contudo, isto
requer um diagnstico atempado da infeco e a administrao prolongada
de antibiticos.
Algumas infeces podero levar formao de acumulaes localizadas
nos tecidos infectados. Em alguns casos, estes inchaos podem causar
obstruo do tracto intestinal ou urinrio. Frequentemente contm grupos
microscpicos de clulas, denominados granulomas. Com efeito, a
formao de granulomas que constitui a base para o nome da doena. Os
granulomas podem-se formar sem uma aparente causa infecciosa e podem
resultar no bloqueio sbito do sistema urinrio das crianas. Cerca de 20%
dos doentes com DGC desenvolvem algum tipo de doena inflamatria
intestinal, como resultado da formao de granulomas e que, em alguns
casos, no se distinguem da Doena de Crohn.

DIAGNSTICO

Uma vez que o tipo gentico mais comum da DGC afecta somente os
rapazes, isso pode fazer com que se assuma, erradamente, que a DGC
no pode afectar as raparigas. Contudo, existem vrios tipos genticos da
DGC e alguns afectam as raparigas. Na realidade, cerca de 15% do total de
doentes com DGC so raparigas.
A DGC pode variar na sua gravidade e existe um certo grau de aleatoriedade

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sobre quando um doente com DGC desenvolve uma infeco grave. Por
esta razo, existem alguns doentes com DGC que s manifestam uma
infeco, que alerte para a doena no final da adolescncia ou mesmo na
idade adulta. Apesar de ser mais comum a deteco, na primeira infncia,
de infeces que conduzam ao diagnstico, surpreendentemente, a idade
mdia de diagnstico dos rapazes com DGC de cerca de trs anos e para
as raparigas de sete anos. importante que os pediatras e especialistas
em medicina interna, que tratam de adolescentes e jovens adultos, no
coloquem completamente de parte a possibilidade de um diagnstico
de DGC num doente jovem adulto, que contraia pneumonia devido a
um organismo raro, como o fungo Aspergillus. Qualquer doente, de
qualquer idade, que apresente uma pneumonia por Aspergillus, Nocardia,
Burkholderia cepacia ou Estafilococo, ou um abcesso heptico ou uma
infeco ssea por Serratia marcescens, deve ser sujeito a exames para
eliminar a possibilidade de DGC. Estas so as combinaes comuns de
microorganismos e locais de infeco que, geralmente, do origem a
exames para diagnosticar a DGC. Por outro lado, a presena isolada de
uma infeco cutnea estafiloccica ocasional no , em particular, um
sinal especial da DGC, nem o so as otites mdias recorrentes, apesar dos
doentes com DGC poderem tambm sofrer destes problemas.
O exame mais preciso para verificar a DGC a medio da produo de
perxido de hidrognio nas clulas fagocitrias. O perxido de hidrognio
produzido pelos fagcitos normais oxida um produto qumico chamado
dihidrorodamina, tornado-o fluorescente, sendo a fluorescncia medida
com uma mquina sofisticada. Em contraste, as clulas fagocitrias em
doentes com a DGC no conseguem produzir perxido de hidrognio
suficiente para tornar a dihidrorodamina fluorescente. Existem outros
tipos de exames que ainda so usados no diagnstico da DGC, como o
teste de nitroazul de tetrazlio (NBT). O NBT um teste visual, no qual
os fagcitos que produzem oxidantes tornam-se azuis e so classificados,
manualmente, usando um microscpico. Este teste mais propenso
avaliao humana subjectiva e pode conduzir a falsos negativos, falhando

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por vezes o diagnstico da DGC em doentes com formas ligeiras da DGC,
em que as clulas se podem tornar ligeiramente azuis, embora se tratando,
na verdade, de clulas anmalas.
Uma vez efectuado o diagnstico da DGC, existem poucos laboratrios
especializados que conseguem confirmar o subtipo gentico da DGC.

PADRO HEREDITRIO

A Doena Granulomatosa Crnica (DGC) uma doena geneticamente

determinada e pode ser herdada ou transmitida nas famlias. Existem dois
padres de transmisso. Uma forma da doena afecta cerca de 75% dos
casos e herdada de forma recessiva ligada ao gnero sexual (ou ligada
ao X); ou seja, transportada no cromossoma X. Existem trs outras
formas da doena que so herdadas de forma autossmica recessiva. Estas
so transportadas em cromossomas que no o X. importante saber
o tipo de hereditariedade, para que as famlias possam compreender a
razo pela qual uma criana foi afectada, o risco de outros filhos poderem
ser afectados e as implicaes para os outros membros da famlia.

TRATAMENTO

A base da terapeutica o diagnstico precoce da infeco e o uso imediato

e agressivo de antibiticos adequados. Enquanto se espera pelos resultados
das culturas, pode ser necessria um tratamento inicial com antibiticos,
direccionado aos organismos agressores mais provveis. importante
uma pesquisa cuidadosa sobre a causa da infeco, de forma a que possa
ser determinada a sensibilidade do microrganismo aos antibiticos. Os
antibiticos intravenosos so normalmente necessrios no tratamento de
infeces graves em doentes com a DGC e as melhorias clnicas podero no
ser evidentes durante vrios dias, apesar do tratamento com antibiticos
adequados. Antigamente eram usadas transfuses de granulcitos nalguns
doentes com DGC quando a terapeutica com antibiticos agressivos
falhava e a infeco punha em risco a vida dos doentes. Felizmente, este
procedimento j no habitualmente necessrio devido existncia de

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novos antibiticos antibacterianos e antifngicos mais potentes.
Alguns doentes com DGC tm infeces to frequentes (especialmente as
crianas), que muitas vezes recomendada a administrao oral diria
contnua de antibiticos (profilaxia). Os doentes com DGC que recebem
antibiticos profilticos podero, no intervalo entre infeces graves,
apresentar perodos prolongados sem infeces. O antibitico mais eficaz
para prevenir a infeco bacteriana na DGC uma frmula que combina
trimetoprim e sulfametoxazol, por vezes denominada de cotrimoxazol ou
com os nomes comerciais de Bactrim ou Septrim. Esta profilaxia reduz
a frequncia da infeco bacteriana em quase 70%. um agente seguro
e eficaz para os doentes com DGC, uma vez que abrange a maioria dos
agentes patognicos bacterianos que causam infeces na DGC, no
tendo grande impacto sobre a flora intestinal normal, deixando intacta a
maior parte da ecologia bacteriana normal que protege o intestino. Outro
aspecto importante sobre a profilaxia com o cotrimoxazol que parece
no diminuir a sua eficcia. Isto porque as bactrias de que o cotrimoxazol
protege na DGC no se encontram, normalmente, nos doentes, excepto
quando infectados. Assim, o antibitico no faz com que os organismos
que combate se tornem resistentes.
O interfero gama, um produto natural do sistema imunitrio, tambm
usado para tratar doentes com DGC, para fortalecer o seu sistema
imunitrio. Os doentes com DGC que so tratados com o interfero gama
tm apresentado 70% menos infeces e quando ocorre uma infeco
esta poder ser menos grave. Os doentes com DGC no apresentam uma
deficincia de interfero gama e este no uma cura para a DGC. Ele
aumenta a imunidade em diferentes formas que compensam, de forma
parcial, o defeito na produo de perxido de hidrognio. O interfero
gama pode ter alguns efeitos secundrios, como febre, pesadelos, fadiga
e dificuldades de concentrao. Os antipirticos, como o Ibuprofeno
podem ser teis. Alguns doentes optam por no tomar o interfero gama,
ou porque no gostam de injeces, ou pelo seu custo ou pelos efeitos

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secundrios indesejveis. H algumas evidncias que indicam que mesmo
doses de interfero gama inferiores s recomendadas podem fornecer
alguma proteco contra infeces. Por isso, vrios especialistas nesta
rea sugeriram que os doentes que optam por no tomar o interfero
gama, devido a qualquer uma das razes acima mencionadas, devem pelo
menos considerar tomar uma dose mais baixa ou menos frequente. Em
concreto, os efeitos secundrios dependem, geralmente, da dose e podem
ser diminudos ou eliminados reduzindo a dose de interfero gama, uma
vez que mesmo com uma dose ou frequncia de administrao mais baixas
este ainda fornecer, muito provavelmente, profilaxia para a infeco.
Mais recentemente, tem sido demonstrado que as doses dirias do agente
antifngico oral, itraconazol, podem reduzir a frequncia das infeces
fngicas na DGC. A profilaxia mxima para a infeco na DGC envolve o
tratamento com doses orais dirias de cotrimazol e itraconazol em conjunto
e injeces de interfero gama, trs vezes por semana. Neste regime, a
taxa mdia das infeces nos doentes com DGC diminui para uma mdia
de uma infeco grave, aproximadamente, a cada quatro anos. claro
que os factores genticos individuais e o acaso fazem com que alguns
doentes com DGC tenham infeces mais frequentes, enquanto outros
tm infeces ainda menos frequentes do que a cada quatro anos.
A DGC pode ser curada atravs de um transplante de medula ssea bemsucedido, mas a maioria dos doentes com DGC no procuram esta opo.
Isto poder dever-se ao facto de no terem um irmo/ com tecido,
totalmente, compatvel ou porque, uma vez que se esto a dar bem com a
terapeutica convencional, seria inconveniente assumir os riscos associados
ao transplante. Contudo, importante para aquele subgrupo de doentes
com DGC, que tm problemas frequentes com infeces com potencial
risco de vida, saberem que o transplante de medula pode ser uma opo
de tratamento. A terapia gnica ainda no uma opo para curar a DGC.
No entanto, alguns laboratrios esto a trabalhar nesta nova terapia que
poder ser uma opo no futuro.

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Muitos mdicos sugerem que a natao deve ser restringida a piscinas

bem tratadas com cloro. Os lagos de gua doce, em particular, e mesmo
nadar em gua salgada, pode expor os doentes a organismos que no so
virulentos (ou infecciosos) para os nadadores normais, mas que podero
ser infecciosos para os doentes com DGC. O Aspergillus est presente em
muitas amostras de marijuana, por isso os doentes com DGC devem ser
desencorajados a fumar marijuana. Um risco importante para os doentes
com DGC o manuseamento da cobertura orgnica do solo de jardins:
restolho (material lenhoso triturado com mofo); este tipo de exposio
a causa de uma forma grave e perigosa de pneumonia aguda, disseminada
por todo o pulmo e provocada pela inalao do Aspergillus. As habitaes
dos doentes com DGC nunca devem ter, se possvel, cobertura orgnica de
jardim e os doentes devem ficar dentro de casa durante a sua aplicao em
jardins vizinhos. Depois da cobertura orgnica ter assentado, firmemente,
no solo e se no estiver a ser espalhada ou alisada, esta torna-se menos
perigosa para os doentes com DGC. Os doentes tambm devem evitar
lidar com estrume ou montes de adubo, mudar plantas de vasos, limpar
pores ou garagens; evitar zonas de demolies, ambientes poeirentos ou
com relva ou feno deteriorados ou com mofo (incluindo evitar passeios
em locais com feno). Uma vez que o tratamento precoce das infeces
muito importante, os doentes devem consultar o seu mdico mesmo
quando tm pequenas infeces.

EXPECTATIVAS

A qualidade de vida, para muitos doentes com Doena Granulomatosa

Crnica (DGC), tem melhorado bastante com os conhecimentos sobre
as anomalias das clulas fagocitrias e com o reconhecimento da
necessidade da terapeutica precoce e agressiva com antibiticos, quando
ocorrem infeces. Nos ltimos 20 anos verificaram-se melhorias notveis
na morbilidade e mortalidade destes doentes. A grande maioria das
crianas com DGC pode esperar viver at idade adulta e muitos adultos
doentes com DGC tm empregos de responsabilidade, casam-se e tm

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filhos. Contudo, a maioria dos doentes com DGC continua a ter um srio
risco de contrair infeces, tendo que manter a profilaxia e estar atento
para um diagnstico e tratamento precoce de uma possvel infeco.
A hospitalizao recorrente pode ser necessria em doentes com DGC,
porque muitas vezes so necessrios vrios exames para localizar o local
exacto e a causa das infeces e tambm pela necessidade de antibiticos
intravenosos para o tratamento das infeces graves. Os intervalos sem
manifestaes de doenas aumentam pelo uso de antibiticos profilticos
e com o tratamento atravs do interfero gama. As infeces graves
tendem a ocorrer menos frequentemente quando os doentes atingem a
adolescncia. Mais uma vez, deve ser enfatizado que muitos doentes com
a DGC completam o ensino secundrio, entram na universidade e levam
vidas, relativamente, normais.

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