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1.
NOME DO MEDICAMENTO
Glivec 50 mg cpsulas
2.
FORMA FARMACUTICA
Cpsula
P branco a amarelo numa cpsula opaca amarela clara a laranja-amarelada, com a marca NVR SH.
4.
INFORMAES CLNICAS
4.1
Indicaes teraputicas
doentes adultos e peditricos diagnosticados de novo com leucemia mieloide crnica (LMC)
positiva para o cromossoma Filadlfia (bcr-abl) (Ph+), para os quais o transplante de medula
ssea no tratamento de primeira linha.
doentes adultos e peditricos com LMC Ph+ em fase crnica aps insucesso da teraputica com
alfa-interfero, ou em fase acelerada ou crise blstica.
doentes adultos diagnosticados de novo com leucemia linfoblstica aguda positiva para o
cromossoma Filadlfia (LLA Ph+) integrado com quimioterapia.
doentes adultos com sndrome hipereosinoflica avanada e/ou leucemia eosinoflica crnica
com rearranjo FIP1L1-PDGFR.
No foi determinado o efeito do tratamento com Glivec sobre os resultados do transplante de medula
ssea.
Glivec est tambm indicado para
o tratamento de doentes adultos com tumores malignos do estroma gastrintestinal (GIST) Kit
(CD117) positivos metastticos e/ou irressecveis.
doentes adultos com GIST metastticos e/ou irressecveis e DFSP e na sobrevida livre de recorrncia
no GIST adjuvante. A experincia com Glivec em doentes com MDS/MPD associadas com rearranjos
do gene PDGFR muito limitada (ver seco 5.1). Exceto nos casos de LMC em fase crnica
diagnosticados de novo, no h ensaios clnicos controlados demonstrativos de benefcio clnico ou
aumento da sobrevida para estas doenas.
4.2
A teraputica deve ser iniciada por um mdico com experincia no tratamento de doentes com
neoplasias hematolgicas e sarcomas malignos, conforme o adequado.
A dose prescrita deve ser administrada oralmente, com uma refeio e um grande copo de gua para
minimizar o risco de irritao gastrintestinal. As doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas
uma vez por dia, enquanto que a dose de 800 mg deve ser administrada como 400 mg duas vezes por
dia, de manh e noite. Em doentes (crianas) com dificuldade em deglutir as cpsulas, o seu
contedo poder ser diludo num copo de gua no gaseificada ou de sumo de ma. Dado os estudos
em animais terem demonstrado toxicidade reprodutiva, e visto desconhecer-se o potencial risco para o
feto humano, as mulheres em risco de engravidar, que necessitem abrir as cpsulas, devero manusear
o seu contedo com precauo e evitar o contacto com a pele ou olhos ou a sua inalao (ver seco
4.6). As mos devero ser lavadas imediatamente aps o manuseamento das cpsulas abertas.
Posologia para LMC em doentes adultos
A dose recomendada de Glivec 400 mg por dia em doentes adultos com LMC em fase crnica.
Define-se fase crnica da LMC pela ocorrncia de todos os seguintes critrios: blastos < 15% no
sangue e medula ssea, basfilos no sangue perifrico < 20%, plaquetas > 100 x 109/l.
A dose recomendada de Glivec 600 mg por dia em doentes adultos em fase acelerada. Define-se
fase acelerada pela ocorrncia de qualquer dos seguintes critrios: blastos no sangue ou medula ssea
15% mas < 30%, blastos + promielcitos 30% no sangue ou medula ssea (desde que blastos
< 30%), basfilos no sangue perifrico 20%, plaquetas < 100 x 109/l independentemente da
teraputica.
A dose recomendada de Glivec 600 mg por dia em doentes adultos em crise blstica. Define-se crise
blstica como blastos 30% no sangue, medula ssea ou doena extramedular que no
hepatosplenomegalia.
Durao do tratamento: nos ensaios clnicos, o tratamento com Glivec foi mantido at progresso da
doena. no foi estudado o efeito de interromper o tratamento aps obteno de resposta citogentica
completa.
Pode ser considerado um aumento da dose de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em doentes em fase
crnica da doena, ou de 600 mg para 800 mg no mximo (administrados em 400 mg duas vezes por
dia) em doentes em fase acelerada ou crise blstica, na ausncia de reao adversa grave ao
medicamento e neutropenia ou trombocitopenia graves no relacionadas com a leucemia, nas
seguintes circunstncias: progresso da doena (em qualquer altura); insucesso em atingir uma
resposta hematolgica satisfatria aps, pelo menos, 3 meses de tratamento; insucesso na obteno de
resposta citogentica aps 12 meses de tratamento; ou perda de uma resposta hematolgica e/uo
citogentica atingida anteriormente. Os doentes devem ser monitorizados rigorosamente aps
escalonamento da dose devido ao potencial para aumento da incidncia de reaes indesejveis com
doses superiores.
Posologia para LMC em crianas
A posologia em crianas dever ser estabelecida com base na superfcie corporal (mg/m2). Em
crianas com LMC em fase crnica ou em fase avanada, recomendada a administrao da dose de
340 mg/m2 por dia (no exceder a dose total de 800 mg). O tratamento pode ser administrado como
uma dose diria nica ou, em alternativa, a dose diria poder ser dividida em duas administraes
3
uma de manh e uma noite. A posologia recomendada baseia-se, atualmente, num pequeno nmero
de doentes peditricos (ver seces 5.1 e 5.2). No h experincia de tratamento de crianas de idade
inferior a 2 anos.
O aumento da dose de 340 mg/m2 por dia para 570 mg/m2 por dia (no exceder uma dose total de
800 mg) pode ser considerado em crianas na ausncia de reaes adversas medicamentosas graves e
neutropenia grave no relacionada com leucemia ou trombocitopenia nas seguintes circunstncias:
progresso da doena (em qualquer altura), falha em alcanar uma resposta hematolgica satisfatria
aps pelo menos 3 meses de tratamento, falha em alcanar uma resposta citogentica aps 12 meses
de tratamento, ou perda de uma resposta hematolgica e/ou citogentica previamente alcanada. Os
doentes devem ser monitorizados de perto aps o escalonamento da dose dado o potencial das doses
elevadas para um aumento da incidncia de ocorrncia de reaes adversas.
Posologia para LLA Ph+
A dose recomendada de Glivec 600 mg por dia em doentes adultos com LLA Ph+. Os peritos
hematolgicos na gesto da doena devem monitorizar o tratamento ao longo de todas as fases do
tratamento.
Tratamento: Com base na informao existente, Glivec mostrou ser eficaz e seguro quando
administrado em 600 mg por dia em associao com a quimioterapia na fase de induo, nas fases de
consolidao e manuteno da quimioterapia (ver seco 5.1) para doentes adultos diagnosticados de
novo com LLA Ph+. A durao do tratamento de Glivec pode variar com o programa do tratamento
selecionado, mas em geral as exposies a longo termo com Glivec obtiveram melhores resultados.
Para os doentes adultos com LLA Ph+ recorrente ou refratria o Glivec em monoterapia a 600 mg/dia
seguro e efetivo e pode ser administrado at ocorrer a progresso da doena.
Posologia para MDS/MPD
A dose recomendada de Glivec 400 mg por dia em doentes adultos com MDS/MPD.
Durao do tratamento: No nico ensaio clnico efetuado at data, o tratamento com Glivec
continuou at progresso da doena (ver seco 5.1). Na altura da anlise, a mediana da durao do
tratamento foi de 47 meses (24 dias 60 meses).
Posologia para sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica
A dose recomendada de Glivec 100 mg/dia em doentes adultos com sndrome hipereosinoflica
avanada/leucemia eosinoflica crnica.
Pode ser considerado o aumento da dose de 100 mg para 400 mg na ausncia de reaes adversas
medicamentosas, se as avaliaes demonstrarem uma resposta insuficiente teraputica.
O tratamento deve continuar enquanto o doente beneficiar.
Posologia para GIST
A dose recomendada de Glivec 400 mg por dia em doentes adultos com GIST malignos metastticos
e/ou irressecveis.
A informao sobre o efeito do aumento da dose de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em doentes com
progresso da doena aps tratamento com a dose inferior limitada (ver seco 5.1).
Durao do tratamento: nos ensaios clnicos em doentes com GIST, o tratamento com Glivec foi
mantido at progresso da doena. Na altura da anlise dos resultados, o tratamento tinha uma
durao mediana de 7 meses (7 dias a 13 meses). No foi estudado o efeito da interrupo do
tratamento aps obteno de resposta teraputica.
A dose recomendada de Glivec 400 mg/dia para o tratamento adjuvante em doentes adultos aps
resseco de GIST. A durao ptima do tratamento ainda no foi estabelecida. A durao do
tratamento no ensaio clnico que suporta esta indicao teraputica foi de 12 meses.
Posologia para DFPS
A dose recomendada de Glivec 800 mg por dia em doentes adultos com DFSP.
Ajuste de dose em caso de reaes adversas
Reaes adversas no-hematolgicas
Se se desenvolver uma reao adversa no-hematolgica grave com a utilizao de Glivec, o
tratamento deve ser interrompido at esta ter desaparecido. Depois disso, o tratamento pode ser
reiniciado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da reao.
Caso ocorra aumento dos nveis de bilirrubina > 3 x limite superior padro (IULN) ou das
transaminases hepticas > 5 x IULN, o tratamento com Glivec deve ser interrompido at que os nveis
de bilirrubina regressem a valores < 1,5 x IULN e os das transaminases a valores < 2,5 x IULN. O
tratamento com Glivec pode depois ser mantido duma dose diria reduzida. Em adultos, a dose dever
ser reduzida de 400 para 300 mg ou de 600 para 400 mg, ou de 800 mg para 600 mg e, em crianas, de
340 para 260 mg/m2/dia.
Reaes adversas hematolgicas
Para a neutropenia e trombocitopenia graves, so recomendadas a reduo da dose ou a interrupo
do tratamento, tal como indicado na tabela seguinte.
Ajustes da dose para a neutropenia e trombocitopenia:
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
eosinoflica crnica (dose
inicial 100 mg)
LMC em fase crnica,
MDS/MPD e GIST (dose
inicial 400 mg)
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
eosinoflica crnica (na
dose de 400 mg)
1.
1.
2.
2.
3.
1.
2.
3.
1.
2.
3.
4.
1.
2.
3.
4.
DFSP
(numa dose 800 mg)
1.
2.
3.
Contraindicaes
Quando Glivec for administrado concomitantemente com outros medicamentos, h potencial para
interaes medicamentosas. Recomenda-se precauo quando se toma Glivec com cetoconazol ou
outros inibidores potentes da CYP3A4, substratos da CYP3A4 com uma janela teraputica estreita
(por exemplo, ciclosporina ou pimozida) ou substratos da CYP2C9, com uma janela teraputica
estreita (por exemplo varfarina e outros derivados cumarnicos) (ver seco 4.5).
A utilizao concomitante de imatinib e produtos medicamentosos indutores da CYP3A4 (por ex.
dexametasona, fenitona, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum,
tambm conhecido por hiperico) poder reduzir significativamente a exposio a Glivec,
aumentando potencialmente o risco de falncia teraputica. Portanto, dever evitar-se a utilizao
concomitante de fortes indutores da CYP3A4 e imatinib (ver seco 4.5).
Hipotiroidismo
Durante o tratamento com Glivec, foram notificados casos de hipotiroidismo em doentes que sofreram
tiroidectomia a fazer substituio com levotiroxina (ver seco 4.5). Os nveis da hormona
estimulante da tiroide (TSH) devem ser cuidadosamente monitorizados nestes doentes.
Hepatoxicidade
Glivec metabolizado principalmente por via heptica, sendo apenas 13% excretados pelo rim. Em
doentes com disfuno heptica (ligeira, moderada ou grave), recomenda-se monitorizao cuidadosa
da contagem sangunea e das enzimas hepticas (ver seces 4.2, 4.8 e 5.2). De salientar que os
doentes com GIST podem ter metstases hepticas que podero conduzir a compromisso heptico.
Foram observados casos de leso heptica, incluindo insuficincia heptica e necrose heptica, com
imatinib. Quando o imatinib associado a tratamentos de quimioterapia em regimes de doses altas,
foi detetado um aumento de reaes hepticas graves. A funo heptica deve ser cuidadosamente
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monitorizada quando o imatinib associado a tratamentos de quimioterapia que se sabe que esto
associados a disfuno heptica (ver seco 4.5 e 4.8).
Reteno de fluidos
Foram notificadas ocorrncias de reteno grave de lquidos (derrame pleural, edema, edema
pulmonar, ascite, edema superficial) em, aproximadamente, 2,5% dos doentes com LMC
diagnosticados de novo tratados com Glivec. Como tal, fortemente recomendado que os doentes
sejam pesados regularmente. Um aumento rpido inesperado do peso deve ser cuidadosamente
investigado e, se necessrio, devem ser tomados os cuidados de suporte e medidas teraputicas
apropriados. Nos ensaios clnicos ocorreu aumento da incidncia destes efeitos em doentes idosos e
em doentes com histria prvia de doena cardaca. Recomenda-se, portanto, precauo em doentes
com insuficincia cardaca.
Doentes com doena cardaca
Doentes com doena cardaca, fatores de risco para insuficincia cardaca ou histria de insuficincia
renal devem ser monitorizados cuidadosamente e qualquer doente com sinais ou sintomas consistentes
com insuficincia cardaca ou renal deve ser avaliado e tratado.
Em doentes com a sndrome hipereosinoflica e com envolvimento cardaco, foram associados casos
isolados de choque cardiognico/ disfuno do ventrculo esquerdo com o incio do tratamento com
imatinib. Esta situao foi notificada como sendo reversvel com a administrao de esteroides
sistmicos, com medidas de suporte circulao e suspenso temporria de imatinib. Como foram
notificados acontecimentos adversos cardacos pouco frequentes com imatinib, deve ser considerada
uma avaliao cuidadosa do risco/benefcio da teraputica com imatinib na populao com sndrome
hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica antes do incio do tratamento. A sndrome
mielodisplsica/doenas mieloproliferativas com re-arranjos do gene PDGFR associadas podem estar
associadas com nveis elevados de eosinfilos. A avaliao por um cardiologista, a realizao de um
ecocardiograma e a determinao da troponina srica devem ser consideradas em doentes com
sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica e em doentes com MDS/MPD
associadas a elevados nveis de eosinfilos antes da administrao do imatinib. Se algum destes
exames tiver anomalias, deve-se considerar o acompanhamento por um cardiologista e o uso
profiltico de esteroides sistmicos (1-2 mg/kg) durante uma ou duas semanas concomitantemente
com o imatinib no incio do tratamento.
Hemorragia gastrintestinal
No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis, foram notificadas hemorragias
gastrintestinais e intratumorais (ver seco 4.8). Com base nos dados disponveis, no foram
identificados fatores predisponentes (por ex. tamanho do tumor, localizao do tumor, alteraes da
coagulao) que aumentem o risco de ocorrncia de qualquer das hemorragias em doentes com GIST.
Visto o aumento da vascularizao e a propenso para hemorragias ser parte da natureza e curso
clnico dos GIST, recomendam-se os procedimentos e prticas padro para monitorizao e controlo
da hemorragia em todos os doentes.
Sndrome de lise tumoral
Devido possvel ocorrncia da sndrome de lise tumoral (SLT), a correo da desidratao
clinicamente significativa e o tratamento de nveis elevados de cido rico so recomendados antes do
incio da teraputica com Glivec (ver seco 4.8).
Exames laboratoriais
Durante a teraputica com Glivec, devem ser realizadas regularmente contagens sanguneas
completas. O tratamento de doentes com LMC com Glivec foi associado a neutropenia ou
trombocitopenia. Contudo, provvel que a ocorrncia destas citopenias esteja relacionada com a
fase da doena que est a ser tratada, sendo mais frequentes em doentes com LMC em fase acelerada
ou crise blstica quando comparados com doentes com LMC em fase crnica. O tratamento com
Glivec poder ser interrompido ou a dose reduzida, conforme recomendado na seco 4.2.
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A funo heptica (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorizada regularmente
nos doentes a fazer Glivec.
Em doentes com compromisso da funo renal, a exposio plasmtica ao imatinib parece ser
superior do que em doentes com funo renal normal, provavelmente devido a um nvel plasmtico
elevado de alfa glicoprotena cida (AGP), uma protena ligante do imatinib, nestes doentes. Deve ser
administrada a dose mnima inicial a doentes com compromisso renal. Os doentes com compromisso
renal grave devem ser tratados com precauo. A dose pode ser reduzida se no for tolerada (ver
seco 4.2 e 5.2).
Populao peditrica
Foram notificados casos de crescimento retardado em crianas e pr-adolescentes a receberem
imatinib. So desconhecidos os efeitos do tratamento prolongado com imatinib a longo prazo, no
crescimento, em crianas. Recomenda-se, portanto, monitorizao apertada do crescimento de
crianas sob o tratamento de imatinib (ver seco 4.8).
4.5
Gravidez
Existem dados limitados sobre a utilizao de imatinib em mulheres grvidas. Contudo, estudos em
animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver seco 5.3) desconhecendo-se o risco potencial para o
feto. Glivec no deve ser utilizado durante a gravidez a menos que tal seja claramente necessrio. Se
for utilizado durante a gravidez, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
As mulheres com potencial para engravidar devero ser aconselhadas a utilizar mtodos contracetivos
eficazes durante o tratamento.
Amamentao
A informao sobre a distruibuio de imatinib no leite humano limitada. Estudos realizados em
duas mulheres a amamentar revelaram que tanto o imatinib como o seu metabolito ativo podem ser
distribudos no leite humano. A razo leite plasma, estudada num nico doente, determinou-se ser 0,5
para o imatinib e 0,9 para o metabolito, sugerindo maior distribuio do metabolito no leite.
Considerando a concentrao combinada de imatinib e do metabolito e a ingesto mxima diria de
leite por crianas, a exposio total seria, expectavelmente, baixa (~10% de uma dose teraputica).
No entanto, uma vez que os efeitos da exposio de lactentes a baixas doses de imatinib so
desconhecidos, as mulheres a tomar imatinib no devem amamentar.
Fertilidade
Em estudos no clnicos, a fertilidade de ratos machos e fmeas no foi afetada (ver seco 5.3). No
foram realizados estudos em doentes a receber Glivec e o seu efeito na fertilidade e gametognese.
Durante o tratamento com Glivec, os doentes preocupados com a sua fertilidade devem consultar o
seu mdico.
4.7
Os doentes devero ser alertados para a possibilidade de ocorrerem efeitos indesejveis tais como
tonturas, perturbaes da viso ou sonolncia durante o tratamento com imatinib. Portanto, dever
recomendar-se precauo na conduo de veculos ou utilizao de mquinas.
10
4.8
Efeitos indesejveis
Os doentes em fases avanadas de neoplasias podem ter numerosas condies mdicas confusas que
fazem com que a causalidade das reaes adversas seja difcil de avaliar devido variedade de
sintomas relacionados com a doena subjacente, com a sua progresso e com a coadministrao de
numerosos medicamentos.
Nos ensaios clnicos na LMC, a interrupo do tratamento devido a reaes adversas relacionadas
com o medicamento foi observada em 2,4% dos doentes diagnosticados de novo, em 4% dos doentes
em fase crnica tardia aps falncia da teraputica com interfero, em 4% dos doentes em fase
acelerada aps falncia da teraputica com interfero e em 5% dos doentes com crise blstica aps
falncia da teraputica com interfero. No ensaio clnico em doentes com GIST, o tratamento foi
interrompido devido a reaes adversas relacionadas com o frmaco em 4% dos doentes.
As reaes adversas foram semelhantes em todas as indicaes, com duas excees. A ocorrncia de
mielodepresso foi superior em doentes com LMC comparativamente a doentes com GIST, o que se
dever provavelmente doena subjacente. No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou
irressecveis, 7 (5%) doentes apresentaram hemorragias de grau 3 / 4 de acordo com os critrios
comuns de toxicidade, compreendendo hemorragias gastrintestinais (3 doentes), hemorragias
intratumorais (3 doentes) ou ambas (1 doente). Os tumores gastrintestinais podero ter sido a causa
das hemorragias gastrintestinais (ver seco 4.4) As hemorragias gastrintestinais e tumorais podero
ser graves e, por vezes, fatais. As reaes adversas relacionadas com o medicamento que foram
relatadas mais frequentemente ( 10%) em ambas as situaes foram nuseas ligeiras, vmitos,
diarreia, dor abdominal, fadiga, mialgia, cibras musculares e exantema eritematoso. Edemas
superficiais foram um efeito comum em todos os estudos e foram descritos, primariamente, como
edemas periorbitrios ou dos membros inferiores. No entanto, estes edemas raramente foram graves e
puderam ser tratados com diurticos, outras medidas de suporte ou com a reduo da dose de Glivec.
Quando o imantinib foi associado a doses elevadas de quimioterapia em doentes LLA Ph+, foi
observada uma toxicidade heptica transitria na forma de elevao das transaminases e
hiperbilirrubinemia.
Reaes adversas diversas tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar, e aumento rpido de
peso com ou sem edema superficial podem ser descritas coletivamente como reteno de lquidos.
Estas reaes podem geralmente ser tratadas com a interrupo temporria do tratamento com Glivec
e com diurticos e outras medidas apropriadas de cuidados de suporte. No entanto, algumas destas
reaes podem ser graves ou colocar em risco a vida e vrios doentes com crise blstica morreram
apresentando histria clnica complexa de efuso pleural, insuficincia cardaca congestiva e
insuficincia renal. Nos ensaios clnicos em doentes peditricos no houve ocorrncias particulares
em termos de segurana.
Reaes adversas
As reaes adversas notificadas como mais do que um caso isolado so listadas em seguida, por
classe de sistemas de rgos e por frequncia. As categorias de frequncias so definidas usando a
seguinte conveno: muito frequentes (1/10), frequentes (1/100, <1/10), pouco frequentes
(1/1.000, <1/100), raros (1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (no pode ser
calculado a partir dos dados disponveis).
Os efeitos indesejveis so apresentados por ordem de frequncia, os mais frequentes em primeiro
lugar, dentro de cada classe de frequncia.
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Infees e infestaes
Pouco frequentes:
12
13
14
Os seguintes tipos de reaes foram notificadas principalmente durante a experincia pscomercializao de Glivec. Elas incluem notificaes espontneas bem como efeitos adversos graves
em estudos a decorrer, programas de expanso de acesso, estudos de farmacologia clnica e estudos
exploratrios em indicaes no-aprovadas. Como estas reaes so notificadas a partir de uma
populao de dimenso incerta, nem sempre possvel estimar de forma fivel a sua frequncia ou
estabelecer uma relao causal com a exposio ao imatinib.
Tabela 2
Foram notificados casos fatais, infees graves, neutropenia grave e outras condies
concomitantes graves em doentes com doena avanada.
No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis, foi notificada anemia de grau 3 e 4
em 5,4% e 0,7% dos doentes, respetivamente, a qual poder ter estado relacionada com hemorragia
gastrintestinal ou intratumoral em pelo menos alguns destes doentes. Ocorreu neutropenia de grau 3 e
4 em 7,5% e 2,7% dos doentes, respetivamente, e trombocitopenia de grau 3 em 0,7% dos doentes.
Nenhum doente desenvolveu trombocitopenia de grau 4. A diminuio do nmero de glbulos
brancos e de neutrfilos ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas de teraputica,
aps o que os valores se mantiveram relativamente estveis.
Parmetros bioqumicos
A ocorrncia de elevao grave das transaminases (< 5%) ou da bilirrubina (< 1%) foi observada em
doentes com LMC e foi geralmente controlada com reduo da dose ou interrupo do tratamento (a
durao mediana destes episdios foi de, aproximadamente, uma semana). O tratamento foi
interrompido permanentemente devido a alteraes laboratorias nos testes da funo heptica em
menos de 1% dos doentes com LMC. Nos doentes com GIST (estudo B2222), observou-se 6,8%
casos de elevao da ALT (alaninatransaminase) de grau 3 ou 4 e 4,8% casos de elevao da AST
(aspartato transaminase) de grau 3 ou 4. A elevao da bilirrubina foi inferior a 3%.
Ocorreram casos de hepatite citoltica e colesttica e de insuficincia heptica; alguns deles fatais,
inclundo um doente numa dose elevada de paracetamol.
4.9
Sobredosagem
A experincia com doses superiores dose teraputica recomendada limitada. Foram notificados
casos isolados de sobredosagem com Glivec, espontaneamente e na literatura. Na eventualidade de
sobredosagem, o doente deve ser observado e ser-lhe administrado tratamento sintomtico adequado.
Geralmente o resultado relatado nestes casos de melhoria ou recuperao. Foram notificados os
seguintes acontecimentos com intervalos de dosagem diferentes:
Populao adulta
1200 a 1600 mg (durao varivel entre 1 a 10 dias): Nuseas, vmitos, diarreia, erupo cutnea,
eritema, edema, tumefao, fadiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dor
abdominal, cefaleias, diminuio do apetite.
1800 a 3200 mg (num mximo de 3200 mg dirias durante 6 dias): Fraqueza, mialgia, creatinina
fosfoquinase aumentada, bilirrubina aumentada, dor gastrointestinal.
6400 mg (dose nica): Foi notificado na literatura um caso de um doente que sofreu nuseas, vmitos,
dor abdominal, pirexia, tumefao da face, diminuio da contagem de neutrfilos, transaminases
aumentadas.
8 a 10 g (dose nica): Foram notificados vmitos e dor gastrointestinal.
Populao peditrica
Um rapaz de 3 anos de idade exposto a uma dose nica de 400 mg sofreu vmitos, diarreia e anorexia,
e outro rapaz de 3 anos de idade exposto a uma dose nica de 980 mg sofreu diminuio da contagem
de glbulos brancos e diarreia.
Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento de suporte adequado devendo manter-se
o doente em observao.
16
5.
PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
5.1
Propriedades farmacodinmicas
tratameneto com Glivec, os doentes foram tratados com 400 mg por dia. No brao tratado com IFN,
os doentes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia, por via subcutnea, em
associao com Ara-C, 20 mg/m2/dia durante 10 dias por ms.
Um total de 1.106 doentes foram aleatorizados, sendo includos 553 em cada brao. As caractersticas
basais eram similares nos dois braos. A idade mediana era 51 anos (variao de 1870 anos), sendo
que 21,9% dos doentes tinham idade superior ou igual a 60 anos. Quanto ao sexo, 59% eram do sexo
masculino e 41% feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raa negra. Sete anos aps o recrutamento
do ltimo doente, a mediana da durao do tratamento em primeira linha foi de 82 e 8 meses nos
braos Glivec e IFN, respetivamente. A mediana da durao do tratamento em segunda linha com
Glivec foi de 64 meses. Globalmente, nos doentes tratados com Glivec em primeira linha, a dose
diria mdia administrada foi 406 76 mg. O principal endpoint de eficcia deste estudo a
sobrevida sem progresso da doena. Progresso foi definida como qualquer das seguintes
ocorrncias: progresso para fase acelerada ou crise blstica, morte, perda de CHR ou MCyR, ou, em
doentes sem CHR, aumento do nmero de leuccitos independente de controlo teraputico adequado.
Os principais endpoints secundrios so a resposta citogentica major, resposta hematolgica,
resposta molecular (avaliao de doena mnima residual), tempo para progresso para fase acelerada
ou crise blstica e sobrevida. Na Tabela 3 mostram-se os resultados obtidos.
Tabela 3
Glivec
n=553
IFN+Ara-C
n=553
534 (96,6%)*
[94,7%; 97,9%]
313 (56,6%)*
[52,4%; 60,8%]
Resposta citogentica
Resposta major n (%)
[95% IC]
CyR completo n (%)
CyR parcial n (%)
490 (88,6%)*
[85,7%; 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)
129 (23,3%)*
[19,9%; 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
Resposta molecular**
Resposta major aos 12 meses (%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
Resposta major aos 24 meses (%)
73/104=70,2%
3/12=25%
Resposta major aos 84 meses (%)
102/116=87,9%
3/4=75%
* p<0,001; teste exato de Fischer
** as percentagens de resposta molecular foram baseadas nas amostras disponveis
Critrios de resposta hematolgica (todas as respostas a serem confirmadas aps 4 semanas):
WBC < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielocito+metamielocito < 5% no sangue, sem
blastcitos e promielocitos no sangue, basfilos < 20%, sem envolvimento extramedular
Critrios de resposta citogentica: completa (0% metfases Ph+), parcial (135%), minor (36
65%) ou mnima (6695%). Uma resposta major (035%) combina ambas as respostas completa e
parcial.
Critrios de resposta molecular major: reduo 3 logaritmos na quantidade de Bcr-Abl
transcritos no sangue perifrico (medida pelo doseamento quantitativo em tempo real da transcriptase
reversa PCR) sobre valores basais padronizados.
As taxas de resposta hematolgica completa, resposta citogentica major e resposta citogentica
completa no tratamento em primeira linha foram estimadas usando a abordagem de Kaplan-Meier,
para a qual as no-respostas foram censuradas data da ltima examinao. Usando esta abordagem,
as taxas de resposta cumulativas estimadas para o tratamento em primeira linha com Glivec
melhoraram desde os 12 meses de tratamento at aos 84 meses de tratamento, conforme segue: CHR
de 96,4% para 98,4% e CCyR de 69,5% para 87,2%, respetivamente.
18
19
Neste estudo, 65% dos doentes atingiram uma resposta citogentica major que foi completa em 53%
(confirmado 43%) dos doentes (Tabela 4). Foi atingida uma resposta hematolgica completa em 95%
dos doentes.
Fase acelerada: foram admitidos 235 doentes adultos com doena em fase acelerada. Os primeiros
77 doentes iniciaram com 400 mg, subsequentemente o protocolo foi corrigido para permitir a
administrao de doses mais elevadas e os restantes 158 doentes iniciaram com 600 mg.
A varivel primria de eficcia foi a taxa de resposta hematolgica, notificada como resposta
hematolgica completa, no evidncia de leucemia (i.e. ausncia de blastos na medula e no sangue,
mas sem uma recuperao total do sangue perifrico como para as respostas completas), ou retorno
LMC em fase crnica. Foi atingida uma resposta hematolgica confirmada em 71,5% dos doentes
(Tabela 4). De realar que 27,7% dos doentes tambm atingiram uma resposta citogentica major, a
qual foi completa em 20,4% (confirmado 16%) dos doentes. Para os doentes tratados com 600 mg, a
estimativa atual para a mediana da taxa de sobrevida sem progresso e para a sobrevida global de
22,9 e de 42,5 meses, respetivamente.
Crise blstica mieloide: foram admitidos 260 doentes com crise blstica mieloide. 95 (37%) tinham
feito quimioterapia prvia para o tratamento da fase acelerada ou da crise blstica (doentes prtratados) enquanto que 165 (63%) no a fizeram (doentes no tratados). Os primeiros 37 doentes
iniciaram com 400 mg, o protocolo foi corrigido subsequentemente para permitir a administrao de
doses mais elevadas e os restantes 223 doentes iniciaram com 600 mg.
A varivel primria de eficcia foi a taxa de resposta hematolgica, notificada como resposta
hematolgica completa, no evidncia de leucemia, ou retorno LMC em fase crnica, usando os
mesmos critrios usados para o estudo em fase acelerada. Neste estudo, 31% dos doentes atingiram
uma resposta hematolgica (36% no tratados anteriormente e 22% em doentes tratados
anteriormente). A taxa de resposta tambm foi mais elevada nos doentes tratados com 600 mg (33%)
quando comparados com os doentes tratados com 400 mg (16%, p=0,0220). A estimativa atual da
sobrevida mdia dos doentes no tratados e tratados anteriormente foi 7,7 e 4,7 meses,
respetivamente.
Crise blstica linfoide: o nmero de doentes includos nos estudos de fase I foi limitado (n=10). A
taxa de resposta hematolgica foi de 70% com uma durao de 23 meses.
20
Tabela 4
Estudo 0109
Dados aos
40,5 meses
Fase acelerada
(n=235)
Estudo 0102
Dados aos
38 meses
Crise blstica
mieloide
(n=260)
% de doentes (IC95%)
Resposta hematolgica1
95% (92,396,3)
71% (65,377,2)
31% (25,236,8)
Resposta hematolgica completa
95%
42%
8%
(RHC)
No evidncia de leucemia (NEL)
No aplicvel
12%
5%
Retorno fase crnica (RFC)
No aplicvel
17%
18%
Resposta citogentica major2
65% (61,269,5)
28% (22,033,9)
15% (11,220,4)
Completa
53%
20%
7%
(Confirmada3) IC 95%
(43%) 38,647,2
(16%) 11,321,0
(2%) 0,64,4
Parcial
12%
7%
8%
1
Critrios para a resposta hematolgica (todas as respostas a ser confirmadas aps
4 semanas):
CHR: Estudo 0110 [WBC < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielcitos+metamielcitos < 5% no
sangue, ausncia de blastos e promielcitos no sangue, basfilos < 20%, sem envolvimento
extramedular e nos estudos 0102 e 0109 [ANC 1,5 x 109/l, plaquetas 100 x 109/l,
ausncia de blastos no sangue, blastos da MO < 5%, ausncia de doena extramedular
NEL: Mesmos critrios que a CHR mas ANC 1 x 109/l e plaquetas 20 x 109/l (apenas 0102 e
0109)
RTC: < 15% blastos MO e SP, < 30% blastos+promielcitos na MO e SP, < 20% basfilos no SP,
ausncia de doena extramedular para alm da esplnica e heptica (apenas para 0102 e
0109).
MO = medula ssea, SP = sangue perifrico
2
Critrios para a resposta citogentica:
Uma resposta major combina as respostas completa e parcial: completa (0% metafases Ph+), parcial
(135%).
3
Resposta citogentica completa confirmada atravs de segunda avaliao citogentica da medula
ssea, realizada pelo menos um ms aps o estudo inicial na medula ssea.
Doentes peditricos: foram includos um total de 26 doentes peditricos de idade inferior a 18 anos,
com LMC em fase crnica (n=11) ou LMC em fase de crise blstica ou com leucemia aguda Ph+
(n=15), num ensaio de fase I de determinao de dose. Esta populao de doentes teve tratamento
prvio intenso, pois 46% tinham sido sujeitos a transplante de medula ssea e 73% tinham feito
multiquimioterapia. Os doentes foram tratados com Glivec em doses de 260 mg/m2 por dia (n=5),
340 mg/m2 por dia (n=9), 440 mg/m2 por dia (n=7) e 570 mg/m2 por dia (n=5). De entre 9 doentes
com LMC em fase crnica e resultados relativos resposta citogentica disponveis, 4 (44%) e 3
(33%) atingiram resposta citogentica completa e parcial, respetivamente, com uma taxa de MCyR de
77%.
Um total de 51 doentes peditricos diagnosticados de novo com LMC e com LMC em fase crnica
no tratada foram incluidos num ensaio multicntrico de fase II, aberto, com brao nico. Os doentes
foram tratados com Glivec em doses de 340 mg/m2 por dia, sem interrupaes na ausncia de
toxicidade condicionada pela dose. O tratamento com Glivec induz uma resposta rpida em doentes
peditricos diagnosticados de novo com LMC com uma CHR de 78% aps 8 semanas de tratamento.
A taxa elevada de CHR acompanhada pelo desenvolvimento de uma resposta citogentica completa
(CCyR) de 65% a qual comparvel com os resultados observados nos adultos. Adicionalmente, a
resposta citogentica parcial (PCyR) foi observada em 16% para uma MCyR de 81%. A maioria dos
21
doentes que atingiram uma CCyR desenvolveram a CCyR entre 3 a 10 meses com uma mediana de
tempo de resposta, baseado na estimativa de Kaplan-Meier, de 5,6 meses.
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de apresentao dos resultados dos
estudos com Glivec em todos os sub-grupos da populao peditrica com leucemia mieloide crnica
cromossoma de Filadlfia (translocao bcr-abl) positiva (ver seco 4.2 para informao sobre
utilizao peditrica).
Ensaios clnicos em LLA Ph+
LLA Ph+ diagnosticado de novo: Num estudo controlado (ADE10) de imatinib versus a
quimioterapia de induo em 55 doentes diagnosticados de novo, com 55 anos ou mais, o imatinib
utilizado em monoterapia induziu uma taxa de resposta hematolgica significativamente maior que a
quimioterapia (96,3% vs 50%; p=0,0001). Quando o tratamento de salvao com imatinib foi
administrado em doentes que no responderam ou que responderam pouco quimioterapia, resultou
que em 9 doentes (81,8%) num total de 11 alcanaram uma resposta hematolgica completa. Este
efeito clnico foi associado a uma reduo mais elevada das transcries bcr-abl em doentes tratados
com imatinib comparativamente com o brao da quimioterapia aps 2 semanas de tratamento
(p=0,02). Todos os doentes receberam imatinib e quimioterapia de consolidao (ver Tabela 5) aps
induo e os nveis de transcries bcr-abl foram idnticos nos dois braos na 8 semana. Como
previsto com base no desenho do estudo, no se observaram diferenas na durao de remisso,
sobrevida livre de doena e sobrevida global, contudo os doentes com resposta molecular completa e
permanecendo na doena residual mnima obtiveram melhores resultados tanto na durao de
remisso (p=0,01) como na sobrevida sem doena (p=0,02).
Os resultados observados numa populao de 211 doentes LLA Ph+ diagnosticados de novo em
quatro ensaios clnicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) so consistentes com os
resultados acima descritos. O imatinib em associao com a quimioterapia de induo (ver Tabela 5)
originou uma taxa de resposta hematolgica completa de 93% (147 de 158 doentes avaliados) e uma
taxa de resposta citognica major de 90% (19 em 21 doentes avaliados). A taxa de resposta molecular
completa foi de 48% (49 de 102 doentes avaliados). A sobrevida livre de doena (DFS) e a sobrevida
global (OS) excedeu constantemente 1 ano e foi superior ao controlo histrico (DFS p<0,001, OS
p<0,0001) em 2 estudos (AJP01 e AUS01).
Tabela 5
Estudo ADE10
Pr-fase
Remisso de induo
Tratamento de
consolidao I, III, V
Tratamento de
consolidao II, IV
Estudo AAU02
Tratamento de
induo (de novo
LLA Ph+)
Consolidao (de
novo LLA Ph+)
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dias 3, 4, 5, MTX
12 mg intratecal, dia 1
DEX 10 mg/m2 oral, dias 6-7, 13-16, VCR 1 mg i.v., dias 7, 14, IDA
8 mg/m2 i.v. (0.5 h), days 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) dia 1, AraC 60 mg/m2 i.v., dias 22-25, 29-32
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dias 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, dias 1-20
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-5
Daunorrubicina 30 mg/m2 i.v., dias 1-3, 15-16; VCR 2 mg dose total i.v.,
dias 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dias 1, 8; prednisona 60 mg/m2 oral,
dias 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, dias 1-28; MTX 15 mg intratecal,
dias 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22;
metilprednisolona 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22
Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dias 1-4; mitoxantrona 10 mg/m2 i.v.
dias 3-5; MTX 15 mg intratecal, dia 1; metilprednisolona 40 mg
intratecal, dia 1
22
Estudo ADE04
Pr-fase
Tratamento de
induo I
Tratamento de
induo II
Tratamento de
consolidao
Estudo AJP01
Tratamento de
induo
Tratamento de
consolidao
Manuteno
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dias 3-5; MTX 15 mg
intratecal, dia 1
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; VCR 2 mg i.v., dias 6, 13, 20;
daunorrubicina 45 mg/m2 i.v., dias 6-7, 13-14
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dias 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dias 28-31,
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, dias 26-46
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; vindesina 3 mg/m2 i.v., dia 1; MTX
1,5 g/m2 i.v. (24 h), dia 1; etoposido 250 mg/m2 i.v. (1 h) dias 4-5; Ara-C
2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dia 5
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), dia 1; daunorubicina 60 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-3;
vincristina 1,3 mg/m2 i.v., dias 1, 8, 15, 21; prednisolona 60 mg/m2/dia
oral
Sequncia alternante de quimioterapia: quimioterapia de regimes de alta
dose com MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dia 1, e Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h),
dias 2-3, para 4 ciclos
VCR 1,3 g/m2 i.v., dia 1; prednisolona 60 mg/m2 oral, dias 1-5
Estudo AUS01
Tratamento de
induo-consolidao
doentes foi detetado re-arranjo do gene PDGFR, 9 dos quais atingiram CHR e 1 PHR. A idade destes
doentes variou entre 2 a 79 anos. Numa publicao recente, informao atualizada sobre 6 destes
11 doentes revelou que todos estes doentes se mantinham em remisso citogentica (intervalo
32-38 meses). A mesma publicao relatou dados de seguimento de longa durao de 12 doentes com
MDS/MPD com re-arranjo do gene PDGFR (5 doentes do estudo B2225). Estes doentes receberam
Glivec durante um perodo mdio de 47 meses (intervalo 24 dias 60 meses). Em 6 destes doentes, o
seguimento excede agora os 4 anos. Onze doentes atingiram rapidamente CHR; dez tiveram resoluo
completa das anomalias genticas e uma diminuio ou desaparecimento de fuso transcriptase,
medida por RT-PCR. As respostas hematolgicas e citogenticas foram mantidas por um perodo
mdio de 49 meses (intervalo 19-60) e 47 meses (intervalo 16-59), respetivamente. A sobrevida global
de 65 meses desde o diagnstico (intervalo 25-234). A administrao de Glivec a doentes a doentes
sem translocao gentica no resulta geralmente em melhoria.
Ensaios clnicos na sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica
Foi efetuado um ensaio clnico aberto, multicntrico,de Fase II (estudo B2225) com Glivec em vrias
populaes de doentes sofrendo de doenas que pem a risco a vida associadas com a Abl, Kit ou
PDGFR protena tirosina cinases. Neste estudo, 14 doentes com sndrome hipereosinoflica
avanada/leucemia eosinoflica crnica foram tratados com 100 mg a 1.000 mg de Glivec por dia.
Outros 162 doentes com sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica,
notificados em 35 relatos de casos publicados e sries de casos receberam Glivec em doses desde
75 mg a 800 mg por dia. As anomalias citogenticas foram avaliadas em 117 doentes de uma
populao total de 176 doentes. Em 61 destes 117 doentes foi identificada FIP1L1-PDGFR fuso
cinase. Verificou-se que outros quatro doentes adicionais com sndrome hipereosinoflica eram
FIP1L1-PDGFR-positivos em outros 3 relatos publicados. Todos os 65 doentes FIP1L1-PDGFR
fuso cinase positivos atingiram uma CHR sustentada durante meses (entre 1+ a 44+ meses,
censurados na altura do relato). Conforme relatado numa publicao recente, 21 destes 65 doentes
tambm atingiram remisso molecular completa com uma perodo de seguimento mdio de 28 meses
(intervalo 13-67 meses). A idade destes doentes variou entre 25 a 72 anos. Foram tambm relatadas
melhorias na sintomatologia e outras anomalias orgnicas pelos investigadores nos casos relatatados.
Foram relatadas melhorias nos sistemas de rgos cardaco, nervoso, pele/tecido subcutneo,
respiratrio/torcico/mediastnico, musculoesqueltico/tecido conectivo/vascular e gastrointestinal.
Ensaios clnicos em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis
Foi efetuado um ensaio multicntrico de fase II, aberto, aleatorizado e no controlado, em doentes
com GIST malignos metastticos ou irressecveis. Neste estudo foram includos 147 doentes, os quais
foram aleatorizados para tratamento com 400 mg ou 600 mg por via oral, uma vez por dia, durante
36 meses. Os doentes tinham entre 18 e 83 anos e diagnstico patolgico de GIST maligno Kitpositivo metasttico e/ou irressecvel. Foram efetuados testes imunohistoqumicos por rotina com
anticorpos para o Kit (A-4502, antisoro policlonal de coelho, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria,
CA) e anlise aps deteo do antignio pelo mtodo do complexo avidina-biotina-peroxidase.
24
A evidncia primria de eficcia foram as taxas de resposta objetiva. Os tumores deveriam ser
mensurveis em pelo menos uma localizao da doena, e a resposta caracterizada com base nos
critrios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Apresentam-se os resultados na Tabela 6
Tabela 6
Melhor resposta
Resposta completa
Resposta parcial
Doena estabilizada
Doena progressiva
No avalivel
Desconhecido
No se verificaram diferenas entre as taxas de resposta dos grupos tratados com as duas doses. Um
nmero significativo de doentes que tinha doena estvel aquando da anlise interina, atingiu resposta
parcial com o tratamento prolongado (mediana do perodo de seguimento de 31 meses). A Mediana
do tempo para resposta foi de 13 semanas (IC 95% 1223). A mediana do tempo para falncia do
tratamento nos doentes que responderam ao tratamento foi de 122 semanas (IC 95% 106147),
enquanto que na populao total do estudo foi de 84 semanas (IC 95% 71109). No foi atingida a
mediana da sobrevida global. A estimativa (mtodo Kaplan-Meier) para a sobrevida aps 36 meses de
seguimento de 68%.
Em dois ensaios clnicos (estudo B2222 e estudo intergrupos S0033) a dose diria de Glivec foi
aumentada para 800 mg em doentes com progresso da doena nas doses dirias inferiores de 400 mg
ou 600 mg. A dose diria foi aumentada para 800 mg num total de 103 doentes; 6 doentes atingiram
resposta parcial e 21 atingiram estabilizao da doena aps aumento da dose, para um benefcio
clnico global de 26%. A informao de segurana disponvel indica que o aumento da dose para
800 mg por dia, em doentes com doses iniciais de 400 mg ou 600 mg por dia, no parece afetar o
perfil de segurana de Glivec.
Ensaios clnicos em GIST adjuvante
No contexto adjuvante, o Glivec foi investigado num ensaio clnico de fase III (Z9001), multicntrico,
em dupla ocultao, de longo termo, controlado com placebo, envolvendo 773 doentes. A idade dos
doentes variou dos 18 aos 91 anos. Foram includos doentes com diagnstico histolgico de GIST
primrio com expresso da protena Kit por imunohistoqumica e um tamanho 3 cm na maior
dimenso, com resseco macroscpica completa do GIST primrio nos 14-70 dias anteriores ao
registo. Aps resseco do GIST primrio, os doentes foram aleatorizados para um de dois braos:
Glivec 400 mg/dia ou placebo, durante um ano.
O parmetro de avaliao primrio do estudo foi a sobrevida livre de recorrncia (RFS), definida
como o tempo entre a data de aleatorizao e a data de recorrncia, ou morte por qualquer causa.
Glivec prolongou de forma significativa a RFS, com 75% dos doentes livres de recorrncia aos
38 meses no grupo de Glivec vs. 20 meses no grupo de placebo (95% ICs, [30 - no-estimvel], [14 no-estimvel], respetivamente), (taxa de risco = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). A um ano, a RFS
global foi significantemente melhor para Glivec (97,7%) vs. placebo (82,3%), (p<0,0001). O risco de
recorrncia foi, por isso, reduzido em aproximadamente 89% quando comparado com placebo (risco
relativo = 0,113 [0,049-0,264]).
25
O risco de recorrncia em doentes aps cirurgia do seu GIST primrio foi avaliada retrospetivamente
com base nos seguintes fatores de prognstico: tamanho do tumor, ndice mittico, localizao do
tumor. Os dados de ndice mittico estavam disponveis para 556 dos 713 da populao intenopara-tratar (ITT). Os resultados das anlises de subgrupo de acordo com as classificaes do risco do
National Institutes of Health (NIH) e do Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) dos Estados
Unidos so apresentados na Tabela 7. No se observou benefcio nos grupos de risco baixo e muito
baixo. No se observou benefcio na sobrevida global.
Tabela 7
Critrios
de risco
Nvel de
Risco
NIH
AFIP
% de
doentes
N. de
acontecimentos/
N. de doentes
Glivec vs placebo
Baixo
29,5
Intermdio
25,7
Alto
Muito baixo
Baixo
44,8
20,7
25,0
Moderado
24,6
Alto
29,7
16/84 vs. 39/81
* Perodo total de acompanhamento; NE No estimvel
Taxa de
risco global
(95%CI)*
N.E.
0,59
(0,17; 2,10)
0,29
(0,18; 0,49)
N.E.
N.E.
0,16
(0,03; 0,70)
0,27
(0,15; 0,48)
Glivec vs
placebo
100 vs. 95,5
Propriedades farmacocinticas
Farmacocintica do Glivec
A farmacocintica do Glivec foi avaliada ao longo de um intervalo posolgico de 25 a 1.000 mg. Os
perfis farmacocinticos plasmticos foram analisados do dia 1 e no dia 7 ou no dia 28, altura em as
concentraes plasmticas tinham atingido o estado de equilbrio.
26
Absoro
A biodisponibilidade absoluta mdia para a formulao em cpsula 98%. Ocorreu uma elevada
variabilidade inter-individual na AUC dos nveis plasmticos de imatinib aps uma dose oral. Quando
administrado com uma refeio rica em gorduras, a taxa de absoro do imatinib foi reduzida
minimamente (diminuio de 11% na Cmax e prolongamento do tmax em 1,5 h), com uma pequena
reduo na AUC (7,4%) quando comparada com as condies de jejum. No foi estudado o efeito da
cirurgia gastrintestinal na absoro do frmaco.
Distribuio
Em concentraes de imatinib clinicamente relevantes, a ligao s protenas plasmticas foi
aproximadamente 95% com base em experincias in vitro, principalmente albumina e alfa-cidoglicoprotena, com uma ligao pequena s lipoprotenas.
Biotransformao
O metabolito circulante principal no ser humano o derivado da piperazina N-desmetilada, o qual
mostra uma potncia in vitro semelhante do composto original. A AUC plasmtica para este
metabolito 16% da AUC para o imatinib. A ligao do metabolito N-desmetilado s protenas
plasmticas semelhante do composto inicial.
O imatinib e o metabolito N-desmetilado em conjunto representaram 65% da radioatividade em
circulao (AUC(0-48h)). A restante radioatividade em circulao deveu-se a um determinado nmero
de metabolitos minor.
Os resultados in vitro mostraram que a CYP3A4 foi a principal enzima P450 humana catalizadora da
biotransformao do imatinib. De vrios medicamentos potencialmente utilizados concomitantemente
(acetaminofeno, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiureia,
norfloxacina, penicilinaV), somente a eritromicina (CI50 50 M) e o fluconazol (CI50 118 M)
mostraram inibio do metabolismo do imatinib potencialmente relevante a nvel clnico.
In vitro, o imatinib mostrou ser um inibidor competitivo de marcadores do CYP2C9, CYP2D6 e
CYP3A4/5. Os valores de Ki em microssomas hepticos humanos foram 27, 7,5 e 7,9 mol/l,
respetivamente. As concentraes plasmticas mximas do imatinib em doentes so de 24 mol/l,
consequentemente, possvel a inibio de frmacos cujo metabolismo seja mediado pela CYP2D6
e/ou CYP3A4/5 e que sejam administrados concomitantemente. O imatinib no interferiu com a
biotransformao do 5-fluorouracilo, mas inibiu o metabolismo do paclitaxel devido a inibio
competitiva da CYP2C8 (Ki = 34,7 M). Este valor de Ki muito superior aos nveis plasmticos
expectveis nos doentes, consequentemente, no se prev a ocorrncia de interao devido a
administrao concomitante de 5-fluorouracilo ou paclitaxel e imatinib.
Eliminao
Com base na recuperao dos compostos aps uma dose oral de imatinib marcado radiativamente com
14
C, aproximadamente 81% da dose foram recuperados em 7 dias nas fezes (68% da dose) e urina
(13% da dose). O imatinib inalterado contou para 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o
restante os metabolitos.
Farmacocintica plasmtica
Aps administrao oral em voluntrios saudveis, o t1/2 foi aproximadamente 18 h, sugerindo que a
administrao de uma dose diria apropriada. O aumento na AUC mdia com o aumento da dose foi
linear e proporcional dose no intervalo de 251.000 mg de imatinib, aps administrao oral. No
houve alterao da cintica do imatinib com a administrao repetida e a acumulao foi de 1,5
2,5 vezes, no estado de equilbrio, quando administrado uma vez por dia.
27
O perfil de seguna pr-clnica do imatinib foi avaliado em ratos, ces, macacos e coelhos.
Os estudos de toxicidade reiterada revelaram alteraes hematolgicas ligeiras a moderadas em ratos,
ces e macacos, companhadas de alteraes ao nvel da medula ssea em ratos e ces.
O fgado foi um rgo-alvo em ratos e ces. Em ambas as espcies foi observado aumento ligeiro a
moderado das transaminases e ligeira diminuio dos nveis de colesterol, trigliceridos, protenas
totais e albumina. No foram observadas alteraes histopatolgicas hepticas nos ratos. Em ces
tratados durante 2 semanas foi observada toxicidade heptica grave, com aumento das enzimas
hepticas, necrose hepatocelular, necrose e hiperplasia do ducto biliar.
28
Foi observada toxicidade renal em macacos tratados durante 2 semanas, com mineralizao focal e
dilatao dos tbulos renais e nefrose tubular. Em vrios destes animais observou-se aumento dos
nveis sanguneos de ureia (BUN) e da creatinina. No estudo de 13 semanas em ratos, observou-se
hiperplasia do epitlio transicional na papila renal e na bexiga, para doses 6 mg/kg, sem alteraes
nos parmetros sricos ou urinrios. Foi observado um aumento da taxa de infees oportunistas aps
tratamento crnico com imatinib.
Num estudo de 39 semanas em macacos, no foi estabelecido NOAEL (dose sem efeitos txicos
observados) para a dose inferior, 15 mg/kg, a qual aproximadamente um tero da dose mxima no
ser humano, 800 mg, com base na superfcie corporal. O tratamento induziu um agravamento de
infees paldicas normalmente suprimidas nestes animais.
O imatinib no foi considerado genotxico quando testado num ensaio in vitro em clulas bacterianas
(teste de Ames), num ensaio in vitro em clulas de mamferos (linfoma do ratinho) e no ensaio in vivo
de formao de microncleos no rato. Foram observados efeitos genotxicos para o imatinib num
ensaio in vitro em clulas de mamferos (ovrio de hamster Chins) relativamente a clastogenicidade
(aberraes cromossmicas), na presena de ativao metablica. Dois produtos intermdios do
processo de fabrico, os quais esto tambm presentes no produto acabado, mostraram potencial
mutagnico no teste de Ames. Um destes intermdios foi tambm positivo no ensaio do linfoma do
ratinho.
No estudo de fertilidade em ratos machos tratados durante 70 dias previamente ao acasalamento, os
pesos dos testculos e dos epiddimos e a mobilidade do espermatozides (percentual) diminuram nos
ratos tratados com 60 mg/kg, valor aproximado da dose mxima clnica de 800 mg por dia, com base
na rea corporal. Este efeito no foi observado para doses 20 mg/kg. Em ces foi tambm observada
diminuio ligeira a moderada da espermatognese, para doses 30 mg/kg administradas por via oral.
Quando os ratos fmea foram tratados desde 14 dias antes do acasalamento at ao dia 6 de gestao,
no ocorreu efeito sobre o acasalamento ou o nmero de fmeas prenhas. Numa dose de 60 mg/kg, os
ratos fmeas apresentaram perda fetal ps-implantao significativamente superior e diminuio do
nmero de fetos vivos. Este efeito no foi observado em doses 20 mg/kg.
Num estudo de desenvolvimento pr- e ps-natal, ocorreu corrimento vaginal avermelhado no grupo
tratado com 45 mg/kg por dia, por via oral, em ambos os dias 14 e 15 de gestao. Neste mesmo
grupo, o nmero de nados-mortos e de crias com morte ps-parto, entre os dias 0 e 4 aumentou. Ainda
para este grupo, ocorreu, na primeira gerao, reduo do peso corporal mdio desde a nascena at
altura em que os animais foram sacrificados e diminuio do nmero de crias que atingiram os
critrios para separao prepucial. A fertilidade desta primeira gerao no foi afetada, tendo sido
detetado aumento do nmero de reabsores e diminuio do nmero de fetos viveis nos animais
tratados com a dose de 45 mg/kg por dia. O nvel para ausncia de efeitos txicos observados (NOEL)
maternos e para a primeira gerao foi a dose de 15 mg/kg por dia (um quarto da dose mxima no ser
humano, 800 mg).
O imatinib foi teratognico nos ratos, quando administrado durante a organognese em doses
100 mg/kg, valor aproximado da dose mxima clnica de 800 mg por dia, com base na rea corporal.
Os efeitos teratognicos incluram exencefalia ou encefalocele, ausncia/reduo do tamanho dos
ossos frontais e ausncia dos ossos parietais. Estes efeitos no foram observados em doses
30 mg/kg.
Num estudo de carcinogenicidade efetuado no rato, com a durao de 2 anos, aps administrao de
doses de 15, 30 e 60 mg/kg de imatinib por dia, observou-se uma reduo estatisticamente
significativa da longevidade dos ratos machos, tratados com doses de 60 mg/kg por dia, e da
longevidade das fmeas tratadas com doses 30 mg/kg por dia. O exame histopatolgico da
descendncia revelou cardiomiopatia (ambos os sexos), nefropatia crnica progressiva (fmeas) e
papiloma da glndula prepucial como as principais causas de morte ou motivos para sacrifcio dos
29
animais. Os rgos-alvo em relao s alteraes neoplsicas foram os rins, bexiga urinria, uretra,
glndulas prepucial e clitorial, intestino delgado, glndula paratiride, glndula adrenal e estmago
no glandular.
Os papilomas/carcinomas da glndula prepucial e clitorial foram observados em doses iguais ou
superiores a 30 mg/kg por dia, representando aproximadamente 0,5 ou 0,3 vezes a exposio humana
diria (com base na AUC) com doses de 400 mg por dia ou 800 mg por dia, respetivamente, e
0,4 vezes a exposio diria em crianas (com base na AUC) a 340 mg/m2 por dia. A dose sem efeitos
observados (NOEL) foi de 15 mg/kg por dia. O adenoma/carcinoma renal, o papiloma da bexiga
urinria e da uretra, os adenocarcinomas do intestino delgado, os adenomas das glndulas da
paratiride, os tumores medulares malignos e benignos das gldulas adrenais e os
papilomas/carcinomas do estmago no glandular foram observados aps administrao de doses de
60 mg/kg por dia, representando, aproximadamente, 1,7 a 1 vezes a exposio diria no ser humano
(com base na AUC) para doses de 400 mg por dia ou 800 mg por dia, respetivamente, e 1,2 vezes a
exposio diria em crianas (com base na AUC) para doses de 340 mg/m2 por dia. A dose sem
efeitos observados (NOEL) foi de 30 mg/kg por dia.
Permanece por clarificar o mecanismo e relevncia para o ser humano destes resultados obtidos no
estudo de carcinogenicidade no rato.
Foram observadas leses no neoplsicas no identificadas nos estudos pr-clnicos iniciais,
nomeadamente ao nvel do sistema cardiovascular, pncreas, rgos endcrinos, e dentes. As
alteraes mais relevantes incluram hipertrofia e dilatao cardacas, conduzindo a sinais de
insuficincia cardaca em alguns animais.
6.
INFORMAES FARMACUTICAS
6.1
Contedo da cpsula:
Celulose microcristalina
Crospovidona
Estearato de magnsio
Slica coloidal anidra
Invlucro da cpsula:
Gelatina
xido de ferro amarelo (E172)
Dixido de titnio (E171)
Tinta de impresso:
6.2
Incompatibilidades
No aplicvel.
6.3
Prazo de validade
2 anos
6.4
6.5
Blisters em PVC/alumnio.
Embalagens contendo 30 cpsulas.
6.6
EU/1/01/198/001
9.
Est disponvel informao pormenorizada sobre este medicamento no stio da internet da Agncia
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
31
1.
NOME DO MEDICAMENTO
FORMA FARMACUTICA
Cpsula
P branco a amarelo numa cpsula opaca laranja a laranja-acinzentada, com a marca NVR SI.
4.
INFORMAES CLNICAS
4.1
Indicaes teraputicas
doentes adultos e peditricos diagnosticados de novo com leucemia mieloide crnica (LMC)
positiva para o cromossoma Filadlfia (bcr-abl) (Ph+), para os quais o transplante de medula
ssea no tratamento de primeira linha.
doentes adultos e peditricos com LMC Ph+ em fase crnica aps insucesso da teraputica com
alfa-interfero, ou em fase acelerada ou crise blstica.
doentes adultos diagnosticados de novo com leucemia linfoblstica aguda positiva para o
cromossoma Filadlfia (LLA Ph+) integrado com quimioterapia.
doentes adultos com sndrome hipereosinoflica avanada e/ou leucemia eosinoflica crnica
com rearranjo FIP1L1-PDGFR.
No foi determinado o efeito do tratamento com Glivec sobre os resultados do transplante de medula
ssea.
Glivec est tambm indicado para
o tratamento de doentes adultos com tumores malignos do estroma gastrintestinal (GIST) Kit
(CD117) positivos metastticos e/ou irressecveis.
doentes adultos com GIST metastticos e/ou irressecveis e DFSP e na sobrevida livre de recorrncia
no GIST adjuvante. A experincia com Glivec em doentes com MDS/MPD associadas com rearranjos
do gene PDGFR muito limitada (ver seco 5.1). Exceto nos casos de LMC em fase crnica
diagnosticados de novo, no h ensaios clnicos controlados demonstrativos de benefcio clnico ou
aumento da sobrevida para estas doenas.
4.2
A teraputica deve ser iniciada por um mdico com experincia no tratamento de doentes com
neoplasias hematolgicas e sarcomas malignos, conforme o adequado.
A dose prescrita deve ser administrada oralmente, com uma refeio e um grande copo de gua para
minimizar o risco de irritao gastrintestinal. As doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas
uma vez por dia, enquanto que a dose de 800 mg deve ser administrada como 400 mg duas vezes por
dia, de manh e noite. Em doentes (crianas) com dificuldade em deglutir as cpsulas, o seu
contedo poder ser diludo num copo de gua no gaseificada ou de sumo de ma. Dado os estudos
em animais terem demonstrado toxicidade reprodutiva, e visto desconhecer-se o potencial risco para o
feto humano, as mulheres em risco de engravidar, que necessitem abrir as cpsulas, devero manusear
o seu contedo com precauo e evitar o contacto com a pele ou olhos ou a sua inalao (ver seco
4.6). As mos devero ser lavadas imediatamente aps o manuseamento das cpsulas abertas.
Posologia para LMC em doentes adultos
A dose recomendada de Glivec 400 mg por dia em doentes adultos com LMC em fase crnica.
Define-se fase crnica da LMC pela ocorrncia de todos os seguintes critrios: blastos < 15% no
sangue e medula ssea, basfilos no sangue perifrico < 20%, plaquetas > 100 x 109/l.
A dose recomendada de Glivec 600 mg por dia em doentes adultos em fase acelerada. Define-se
fase acelerada pela ocorrncia de qualquer dos seguintes critrios: blastos no sangue ou medula ssea
15% mas < 30%, blastos + promielcitos 30% no sangue ou medula ssea (desde que blastos
< 30%), basfilos no sangue perifrico 20%, plaquetas < 100 x 109/l independentemente da
teraputica.
A dose recomendada de Glivec 600 mg por dia em doentes adultos em crise blstica. Define-se crise
blstica como blastos 30% no sangue, medula ssea ou doena extramedular que no
hepatosplenomegalia.
Durao do tratamento: nos ensaios clnicos, o tratamento com Glivec foi mantido at progresso da
doena. no foi estudado o efeito de interromper o tratamento aps obteno de resposta citogentica
completa.
Pode ser considerado um aumento da dose de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em doentes em fase
crnica da doena, ou de 600 mg para 800 mg no mximo (administrados em 400 mg duas vezes por
dia) em doentes em fase acelerada ou crise blstica, na ausncia de reao adversa grave ao
medicamento e neutropenia ou trombocitopenia graves no relacionadas com a leucemia, nas
seguintes circunstncias: progresso da doena (em qualquer altura); insucesso em atingir uma
resposta hematolgica satisfatria aps, pelo menos, 3 meses de tratamento; insucesso na obteno de
resposta citogentica aps 12 meses de tratamento; ou perda de uma resposta hematolgica e/uo
citogentica atingida anteriormente. Os doentes devem ser monitorizados rigorosamente aps
escalonamento da dose devido ao potencial para aumento da incidncia de reaes indesejveis com
doses superiores.
Posologia para LMC em crianas
A posologia em crianas dever ser estabelecida com base na superfcie corporal (mg/m2). Em
crianas com LMC em fase crnica ou em fase avanada, recomendada a administrao da dose de
340 mg/m2 por dia (no exceder a dose total de 800 mg). O tratamento pode ser administrado como
uma dose diria nica ou, em alternativa, a dose diria poder ser dividida em duas administraes
33
uma de manh e uma noite. A posologia recomendada baseia-se, atualmente, num pequeno nmero
de doentes peditricos (ver seces 5.1 e 5.2). No h experincia de tratamento de crianas de idade
inferior a 2 anos.
O aumento da dose de 340 mg/m2 por dia para 570 mg/m2 por dia (no exceder uma dose total de
800 mg) pode ser considerado em crianas na ausncia de reaes adversas medicamentosas graves e
neutropenia grave no relacionada com leucemia ou trombocitopenia nas seguintes circunstncias:
progresso da doena (em qualquer altura), falha em alcanar uma resposta hematolgica satisfatria
aps pelo menos 3 meses de tratamento, falha em alcanar uma resposta citogentica aps 12 meses
de tratamento, ou perda de uma resposta hematolgica e/ou citogentica previamente alcanada. Os
doentes devem ser monitorizados de perto aps o escalonamento da dose dado o potencial das doses
elevadas para um aumento da incidncia de ocorrncia de reaes adversas.
Posologia para LLA Ph+
A dose recomendada de Glivec 600 mg por dia em doentes adultos com LLA Ph+. Os peritos
hematolgicos na gesto da doena devem monitorizar o tratamento ao longo de todas as fases do
tratamento.
Tratamento: Com base na informao existente, Glivec mostrou ser eficaz e seguro quando
administrado em 600 mg por dia em associao com a quimioterapia na fase de induo, nas fases de
consolidao e manuteno da quimioterapia (ver seco 5.1) para doentes adultos diagnosticados de
novo com LLA Ph+. A durao do tratamento de Glivec pode variar com o programa do tratamento
selecionado, mas em geral as exposies a longo termo com Glivec obtiveram melhores resultados.
Para os doentes adultos com LLA Ph+ recorrente ou refratria o Glivec em monoterapia a 600 mg/dia
seguro e efetivo e pode ser administrado at ocorrer a progresso da doena.
Posologia para MDS/MPD
A dose recomendada de Glivec 400 mg por dia em doentes adultos com MDS/MPD.
Durao do tratamento: No nico ensaio clnico efetuado at data, o tratamento com Glivec
continuou at progresso da doena (ver seco 5.1). Na altura da anlise, a mediana da durao do
tratamento foi de 47 meses (24 dias 60 meses).
Posologia para sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica
A dose recomendada de Glivec 100 mg/dia em doentes adultos com sndrome hipereosinoflica
avanada/leucemia eosinoflica crnica.
Pode ser considerado o aumento da dose de 100 mg para 400 mg na ausncia de reaes adversas
medicamentosas, se as avaliaes demonstrarem uma resposta insuficiente teraputica.
O tratamento deve continuar enquanto o doente beneficiar.
Posologia para GIST
A dose recomendada de Glivec 400 mg por dia em doentes adultos com GIST malignos metastticos
e/ou irressecveis.
A informao sobre o efeito do aumento da dose de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em doentes com
progresso da doena aps tratamento com a dose inferior limitada (ver seco 5.1).
Durao do tratamento: nos ensaios clnicos em doentes com GIST, o tratamento com Glivec foi
mantido at progresso da doena. Na altura da anlise dos resultados, o tratamento tinha uma
durao mediana de 7 meses (7 dias a 13 meses). No foi estudado o efeito da interrupo do
tratamento aps obteno de resposta teraputica.
34
A dose recomendada de Glivec 400 mg/dia para o tratamento adjuvante em doentes adultos aps
resseco de GIST. A durao ptima do tratamento ainda no foi estabelecida. A durao do
tratamento no ensaio clnico que suporta esta indicao teraputica foi de 12 meses.
Posologia para DFPS
A dose recomendada de Glivec 800 mg por dia em doentes adultos com DFSP.
Ajuste de dose em caso de reaes adversas
Reaes adversas no-hematolgicas
Se se desenvolver uma reao adversa no-hematolgica grave com a utilizao de Glivec, o
tratamento deve ser interrompido at esta ter desaparecido. Depois disso, o tratamento pode ser
reiniciado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da reao.
Caso ocorra aumento dos nveis de bilirrubina > 3 x limite superior padro (IULN) ou das
transaminases hepticas > 5 x IULN, o tratamento com Glivec deve ser interrompido at que os nveis
de bilirrubina regressem a valores < 1,5 x IULN e os das transaminases a valores < 2,5 x IULN. O
tratamento com Glivec pode depois ser mantido duma dose diria reduzida. Em adultos, a dose dever
ser reduzida de 400 para 300 mg ou de 600 para 400 mg, ou de 800 mg para 600 mg e, em crianas, de
340 para 260 mg/m2/dia.
Reaes adversas hematolgicas
Para a neutropenia e trombocitopenia graves, so recomendadas a reduo da dose ou a interrupo
do tratamento, tal como indicado na tabela seguinte.
Ajustes da dose para a neutropenia e trombocitopenia:
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
eosinoflica crnica (dose
inicial 100 mg)
LMC em fase crnica,
MDS/MPD e GIST (dose
inicial 400 mg)
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
eosinoflica crnica (na
dose de 400 mg)
1.
1.
2.
2.
3.
1.
2.
3.
35
1.
2.
3.
4.
1.
2.
3.
4.
DFSP
(numa dose 800 mg)
1.
2.
3.
36
Contraindicaes
Quando Glivec for administrado concomitantemente com outros medicamentos, h potencial para
interaes medicamentosas. Recomenda-se precauo quando se toma Glivec com cetoconazol ou
outros inibidores potentes da CYP3A4, substratos da CYP3A4 com uma janela teraputica estreita
(por exemplo, ciclosporina ou pimozida) ou substratos da CYP2C9, com uma janela teraputica
estreita (por exemplo varfarina e outros derivados cumarnicos) (ver seco 4.5).
A utilizao concomitante de imatinib e produtos medicamentosos indutores da CYP3A4 (por ex.
dexametasona, fenitona, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum,
tambm conhecido por hiperico) poder reduzir significativamente a exposio a Glivec,
aumentando potencialmente o risco de falncia teraputica. Portanto, dever evitar-se a utilizao
concomitante de fortes indutores da CYP3A4 e imatinib (ver seco 4.5).
Hipotiroidismo
Durante o tratamento com Glivec, foram notificados casos de hipotiroidismo em doentes que sofreram
tiroidectomia a fazer substituio com levotiroxina (ver seco 4.5). Os nveis da hormona
estimulante da tiroide (TSH) devem ser cuidadosamente monitorizados nestes doentes.
Hepatoxicidade
Glivec metabolizado principalmente por via heptica, sendo apenas 13% excretados pelo rim. Em
doentes com disfuno heptica (ligeira, moderada ou grave), recomenda-se monitorizao cuidadosa
da contagem sangunea e das enzimas hepticas (ver seces 4.2, 4.8 e 5.2). De salientar que os
doentes com GIST podem ter metstases hepticas que podero conduzir a compromisso heptico.
Foram observados casos de leso heptica, incluindo insuficincia heptica e necrose heptica, com
imatinib. Quando o imatinib associado a tratamentos de quimioterapia em regimes de doses altas,
foi detetado um aumento de reaes hepticas graves. A funo heptica deve ser cuidadosamente
37
monitorizada quando o imatinib associado a tratamentos de quimioterapia que se sabe que esto
associados a disfuno heptica (ver seco 4.5 e 4.8).
Reteno de fluidos
Foram notificadas ocorrncias de reteno grave de lquidos (derrame pleural, edema, edema
pulmonar, ascite, edema superficial) em, aproximadamente, 2,5% dos doentes com LMC
diagnosticados de novo tratados com Glivec. Como tal, fortemente recomendado que os doentes
sejam pesados regularmente. Um aumento rpido inesperado do peso deve ser cuidadosamente
investigado e, se necessrio, devem ser tomados os cuidados de suporte e medidas teraputicas
apropriados. Nos ensaios clnicos ocorreu aumento da incidncia destes efeitos em doentes idosos e
em doentes com histria prvia de doena cardaca. Recomenda-se, portanto, precauo em doentes
com insuficincia cardaca.
Doentes com doena cardaca
Doentes com doena cardaca, fatores de risco para insuficincia cardaca ou histria de insuficincia
renal devem ser monitorizados cuidadosamente e qualquer doente com sinais ou sintomas consistentes
com insuficincia cardaca ou renal deve ser avaliado e tratado.
Em doentes com a sndrome hipereosinoflica e com envolvimento cardaco, foram associados casos
isolados de choque cardiognico/ disfuno do ventrculo esquerdo com o incio do tratamento com
imatinib. Esta situao foi notificada como sendo reversvel com a administrao de esteroides
sistmicos, com medidas de suporte circulao e suspenso temporria de imatinib. Como foram
notificados acontecimentos adversos cardacos pouco frequentes com imatinib, deve ser considerada
uma avaliao cuidadosa do risco/benefcio da teraputica com imatinib na populao com sndrome
hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica antes do incio do tratamento. A sndrome
mielodisplsica/doenas mieloproliferativas com re-arranjos do gene PDGFR associadas podem estar
associadas com nveis elevados de eosinfilos. A avaliao por um cardiologista, a realizao de um
ecocardiograma e a determinao da troponina srica devem ser consideradas em doentes com
sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica e em doentes com MDS/MPD
associadas a elevados nveis de eosinfilos antes da administrao do imatinib. Se algum destes
exames tiver anomalias, deve-se considerar o acompanhamento por um cardiologista e o uso
profiltico de esteroides sistmicos (1-2 mg/kg) durante uma ou duas semanas concomitantemente
com o imatinib no incio do tratamento.
Hemorragia gastrintestinal
No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis, foram notificadas hemorragias
gastrintestinais e intratumorais (ver seco 4.8). Com base nos dados disponveis, no foram
identificados fatores predisponentes (por ex. tamanho do tumor, localizao do tumor, alteraes da
coagulao) que aumentem o risco de ocorrncia de qualquer das hemorragias em doentes com GIST.
Visto o aumento da vascularizao e a propenso para hemorragias ser parte da natureza e curso
clnico dos GIST, recomendam-se os procedimentos e prticas padro para monitorizao e controlo
da hemorragia em todos os doentes.
Sndrome de lise tumoral
Devido possvel ocorrncia da sndrome de lise tumoral (SLT), a correo da desidratao
clinicamente significativa e o tratamento de nveis elevados de cido rico so recomendados antes do
incio da teraputica com Glivec (ver seco 4.8).
Exames laboratoriais
Durante a teraputica com Glivec, devem ser realizadas regularmente contagens sanguneas
completas. O tratamento de doentes com LMC com Glivec foi associado a neutropenia ou
trombocitopenia. Contudo, provvel que a ocorrncia destas citopenias esteja relacionada com a
fase da doena que est a ser tratada, sendo mais frequentes em doentes com LMC em fase acelerada
ou crise blstica quando comparados com doentes com LMC em fase crnica. O tratamento com
Glivec poder ser interrompido ou a dose reduzida, conforme recomendado na seco 4.2.
38
A funo heptica (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorizada regularmente
nos doentes a fazer Glivec.
Em doentes com compromisso da funo renal, a exposio plasmtica ao imatinib parece ser
superior do que em doentes com funo renal normal, provavelmente devido a um nvel plasmtico
elevado de alfa glicoprotena cida (AGP), uma protena ligante do imatinib, nestes doentes. Deve ser
administrada a dose mnima inicial a doentes com compromisso renal. Os doentes com compromisso
renal grave devem ser tratados com precauo. A dose pode ser reduzida se no for tolerada (ver
seco 4.2 e 5.2).
Populao peditrica
Foram notificados casos de crescimento retardado em crianas e pr-adolescentes a receberem
imatinib. So desconhecidos os efeitos do tratamento prolongado com imatinib a longo prazo, no
crescimento, em crianas. Recomenda-se, portanto, monitorizao apertada do crescimento de
crianas sob o tratamento de imatinib (ver seco 4.8).
4.5
entanto, recomenda-se precauo em caso de substratos da CYP2D6 com uma janela teraputica
estreita como o metoprolol. Deve ser considerada monitorizao clnica em doentes tratados com
metoprolol.
Glivec inibe a o-glucoronidao do paracetamol in vitro com Ki de 58,5 micromol/l. Esta inibio no
foi observada in vivo aps a administrao de Glivec 400 mg e de paracetamol 1000 mg. No foram
estudadas doses mais elevadas de Glivec e paracetamol.
Recomenda-se, portanto, precauo na utilizao concomitante de doses elevadas de Glivec e
paracetamol.
Em doentes que sofreram tiroidectomia a receber levotiroxina, a exposio plasmtica levotiroxina
pode ser diminuda quando se coadministra Glivec (ver seco 4.4). Recomenda-se, portanto,
precauo. No entanto, o mecanismo da interao observada atualmente desconhecido.
Em doentes LLA Ph+, existe experincia clnica na coadministrao de Glivec com quimioterapia
(ver seco 5.1), mas as interaes frmaco-frmaco entre imatinib e os regimes de quimioterapia no
esto bem caracterizadas. As reaes adversas de imatinib, i.e. hepatotoxicidade, mielosupresso ou
outras, podem aumentar e foi notificado que o uso concomitante de L-asparaginase pode estar
associado com o aumento de hepatotoxicidade (ver seco 4.8). Como tal, a utilizao concomitante
com Glivec requer uma precauo especial.
4.6
Gravidez
Existem dados limitados sobre a utilizao de imatinib em mulheres grvidas. Contudo, estudos em
animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver seco 5.3) desconhecendo-se o risco potencial para o
feto. Glivec no deve ser utilizado durante a gravidez a menos que tal seja claramente necessrio. Se
for utilizado durante a gravidez, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
As mulheres com potencial para engravidar devero ser aconselhadas a utilizar mtodos contracetivos
eficazes durante o tratamento.
Amamentao
A informao sobre a distruibuio de imatinib no leite humano limitada. Estudos realizados em
duas mulheres a amamentar revelaram que tanto o imatinib como o seu metabolito ativo podem ser
distribudos no leite humano. A razo leite plasma, estudada num nico doente, determinou-se ser 0,5
para o imatinib e 0,9 para o metabolito, sugerindo maior distribuio do metabolito no leite.
Considerando a concentrao combinada de imatinib e do metabolito e a ingesto mxima diria de
leite por crianas, a exposio total seria, expectavelmente, baixa (~10% de uma dose teraputica).
No entanto, uma vez que os efeitos da exposio de lactentes a baixas doses de imatinib so
desconhecidos, as mulheres a tomar imatinib no devem amamentar.
Fertilidade
Em estudos no clnicos, a fertilidade de ratos machos e fmeas no foi afetada (ver seco 5.3). No
foram realizados estudos em doentes a receber Glivec e o seu efeito na fertilidade e gametognese.
Durante o tratamento com Glivec, os doentes preocupados com a sua fertilidade devem consultar o
seu mdico.
4.7
Os doentes devero ser alertados para a possibilidade de ocorrerem efeitos indesejveis tais como
tonturas, perturbaes da viso ou sonolncia durante o tratamento com imatinib. Portanto, dever
recomendar-se precauo na conduo de veculos ou utilizao de mquinas.
40
4.8
Efeitos indesejveis
Os doentes em fases avanadas de neoplasias podem ter numerosas condies mdicas confusas que
fazem com que a causalidade das reaes adversas seja difcil de avaliar devido variedade de
sintomas relacionados com a doena subjacente, com a sua progresso e com a coadministrao de
numerosos medicamentos.
Nos ensaios clnicos na LMC, a interrupo do tratamento devido a reaes adversas relacionadas
com o medicamento foi observada em 2,4% dos doentes diagnosticados de novo, em 4% dos doentes
em fase crnica tardia aps falncia da teraputica com interfero, em 4% dos doentes em fase
acelerada aps falncia da teraputica com interfero e em 5% dos doentes com crise blstica aps
falncia da teraputica com interfero. No ensaio clnico em doentes com GIST, o tratamento foi
interrompido devido a reaes adversas relacionadas com o frmaco em 4% dos doentes.
As reaes adversas foram semelhantes em todas as indicaes, com duas excees. A ocorrncia de
mielodepresso foi superior em doentes com LMC comparativamente a doentes com GIST, o que se
dever provavelmente doena subjacente. No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou
irressecveis, 7 (5%) doentes apresentaram hemorragias de grau 3 / 4 de acordo com os critrios
comuns de toxicidade, compreendendo hemorragias gastrintestinais (3 doentes), hemorragias
intratumorais (3 doentes) ou ambas (1 doente). Os tumores gastrintestinais podero ter sido a causa
das hemorragias gastrintestinais (ver seco 4.4) As hemorragias gastrintestinais e tumorais podero
ser graves e, por vezes, fatais. As reaes adversas relacionadas com o medicamento que foram
relatadas mais frequentemente ( 10%) em ambas as situaes foram nuseas ligeiras, vmitos,
diarreia, dor abdominal, fadiga, mialgia, cibras musculares e exantema eritematoso. Edemas
superficiais foram um efeito comum em todos os estudos e foram descritos, primariamente, como
edemas periorbitrios ou dos membros inferiores. No entanto, estes edemas raramente foram graves e
puderam ser tratados com diurticos, outras medidas de suporte ou com a reduo da dose de Glivec.
Quando o imantinib foi associado a doses elevadas de quimioterapia em doentes LLA Ph+, foi
observada uma toxicidade heptica transitria na forma de elevao das transaminases e
hiperbilirrubinemia.
Reaes adversas diversas tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar, e aumento rpido de
peso com ou sem edema superficial podem ser descritas coletivamente como reteno de lquidos.
Estas reaes podem geralmente ser tratadas com a interrupo temporria do tratamento com Glivec
e com diurticos e outras medidas apropriadas de cuidados de suporte. No entanto, algumas destas
reaes podem ser graves ou colocar em risco a vida e vrios doentes com crise blstica morreram
apresentando histria clnica complexa de efuso pleural, insuficincia cardaca congestiva e
insuficincia renal. Nos ensaios clnicos em doentes peditricos no houve ocorrncias particulares
em termos de segurana.
Reaes adversas
As reaes adversas notificadas como mais do que um caso isolado so listadas em seguida, por
classe de sistemas de rgos e por frequncia. As categorias de frequncias so definidas usando a
seguinte conveno: muito frequentes (1/10), frequentes (1/100, <1/10), pouco frequentes
(1/1.000, <1/100), raros (1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (no pode ser
calculado a partir dos dados disponveis).
Os efeitos indesejveis so apresentados por ordem de frequncia, os mais frequentes em primeiro
lugar, dentro de cada classe de frequncia.
41
Infees e infestaes
Pouco frequentes:
42
43
44
Os seguintes tipos de reaes foram notificadas principalmente durante a experincia pscomercializao de Glivec. Elas incluem notificaes espontneas bem como efeitos adversos graves
em estudos a decorrer, programas de expanso de acesso, estudos de farmacologia clnica e estudos
exploratrios em indicaes no-aprovadas. Como estas reaes so notificadas a partir de uma
populao de dimenso incerta, nem sempre possvel estimar de forma fivel a sua frequncia ou
estabelecer uma relao causal com a exposio ao imatinib.
Tabela 2
Foram notificados casos fatais, infees graves, neutropenia grave e outras condies
concomitantes graves em doentes com doena avanada.
No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis, foi notificada anemia de grau 3 e 4
em 5,4% e 0,7% dos doentes, respetivamente, a qual poder ter estado relacionada com hemorragia
gastrintestinal ou intratumoral em pelo menos alguns destes doentes. Ocorreu neutropenia de grau 3 e
4 em 7,5% e 2,7% dos doentes, respetivamente, e trombocitopenia de grau 3 em 0,7% dos doentes.
Nenhum doente desenvolveu trombocitopenia de grau 4. A diminuio do nmero de glbulos
brancos e de neutrfilos ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas de teraputica,
aps o que os valores se mantiveram relativamente estveis.
Parmetros bioqumicos
A ocorrncia de elevao grave das transaminases (< 5%) ou da bilirrubina (< 1%) foi observada em
doentes com LMC e foi geralmente controlada com reduo da dose ou interrupo do tratamento (a
durao mediana destes episdios foi de, aproximadamente, uma semana). O tratamento foi
interrompido permanentemente devido a alteraes laboratorias nos testes da funo heptica em
menos de 1% dos doentes com LMC. Nos doentes com GIST (estudo B2222), observou-se 6,8%
casos de elevao da ALT (alaninatransaminase) de grau 3 ou 4 e 4,8% casos de elevao da AST
(aspartato transaminase) de grau 3 ou 4. A elevao da bilirrubina foi inferior a 3%.
Ocorreram casos de hepatite citoltica e colesttica e de insuficincia heptica; alguns deles fatais,
inclundo um doente numa dose elevada de paracetamol.
4.9
Sobredosagem
A experincia com doses superiores dose teraputica recomendada limitada. Foram notificados
casos isolados de sobredosagem com Glivec, espontaneamente e na literatura. Na eventualidade de
sobredosagem, o doente deve ser observado e ser-lhe administrado tratamento sintomtico adequado.
Geralmente o resultado relatado nestes casos de melhoria ou recuperao. Foram notificados os
seguintes acontecimentos com intervalos de dosagem diferentes:
Populao adulta
1200 a 1600 mg (durao varivel entre 1 a 10 dias): Nuseas, vmitos, diarreia, erupo cutnea,
eritema, edema, tumefao, fadiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dor
abdominal, cefaleias, diminuio do apetite.
1800 a 3200 mg (num mximo de 3200 mg dirias durante 6 dias): Fraqueza, mialgia, creatinina
fosfoquinase aumentada, bilirrubina aumentada, dor gastrointestinal.
6400 mg (dose nica): Foi notificado na literatura um caso de um doente que sofreu nuseas, vmitos,
dor abdominal, pirexia, tumefao da face, diminuio da contagem de neutrfilos, transaminases
aumentadas.
8 a 10 g (dose nica): Foram notificados vmitos e dor gastrointestinal.
Populao peditrica
Um rapaz de 3 anos de idade exposto a uma dose nica de 400 mg sofreu vmitos, diarreia e anorexia,
e outro rapaz de 3 anos de idade exposto a uma dose nica de 980 mg sofreu diminuio da contagem
de glbulos brancos e diarreia.
Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento de suporte adequado devendo manter-se
o doente em observao.
46
5.
PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
5.1
Propriedades farmacodinmicas
tratameneto com Glivec, os doentes foram tratados com 400 mg por dia. No brao tratado com IFN,
os doentes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia, por via subcutnea, em
associao com Ara-C, 20 mg/m2/dia durante 10 dias por ms.
Um total de 1.106 doentes foram aleatorizados, sendo includos 553 em cada brao. As caractersticas
basais eram similares nos dois braos. A idade mediana era 51 anos (variao de 1870 anos), sendo
que 21,9% dos doentes tinham idade superior ou igual a 60 anos. Quanto ao sexo, 59% eram do sexo
masculino e 41% feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raa negra. Sete anos aps o recrutamento
do ltimo doente, a mediana da durao do tratamento em primeira linha foi de 82 e 8 meses nos
braos Glivec e IFN, respetivamente. A mediana da durao do tratamento em segunda linha com
Glivec foi de 64 meses. Globalmente, nos doentes tratados com Glivec em primeira linha, a dose
diria mdia administrada foi 406 76 mg. O principal endpoint de eficcia deste estudo a
sobrevida sem progresso da doena. Progresso foi definida como qualquer das seguintes
ocorrncias: progresso para fase acelerada ou crise blstica, morte, perda de CHR ou MCyR, ou, em
doentes sem CHR, aumento do nmero de leuccitos independente de controlo teraputico adequado.
Os principais endpoints secundrios so a resposta citogentica major, resposta hematolgica,
resposta molecular (avaliao de doena mnima residual), tempo para progresso para fase acelerada
ou crise blstica e sobrevida. Na Tabela 3 mostram-se os resultados obtidos.
Tabela 3
Glivec
n=553
IFN+Ara-C
n=553
534 (96,6%)*
[94,7%; 97,9%]
313 (56,6%)*
[52,4%; 60,8%]
Resposta citogentica
Resposta major n (%)
[95% IC]
CyR completo n (%)
CyR parcial n (%)
490 (88,6%)*
[85,7%; 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)
129 (23,3%)*
[19,9%; 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
Resposta molecular**
Resposta major aos 12 meses (%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
Resposta major aos 24 meses (%)
73/104=70,2%
3/12=25%
Resposta major aos 84 meses (%)
102/116=87,9%
3/4=75%
* p<0,001; teste exato de Fischer
** as percentagens de resposta molecular foram baseadas nas amostras disponveis
Critrios de resposta hematolgica (todas as respostas a serem confirmadas aps 4 semanas):
WBC < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielocito+metamielocito < 5% no sangue, sem
blastcitos e promielocitos no sangue, basfilos < 20%, sem envolvimento extramedular
Critrios de resposta citogentica: completa (0% metfases Ph+), parcial (135%), minor (36
65%) ou mnima (6695%). Uma resposta major (035%) combina ambas as respostas completa e
parcial.
Critrios de resposta molecular major: reduo 3 logaritmos na quantidade de Bcr-Abl
transcritos no sangue perifrico (medida pelo doseamento quantitativo em tempo real da transcriptase
reversa PCR) sobre valores basais padronizados.
As taxas de resposta hematolgica completa, resposta citogentica major e resposta citogentica
completa no tratamento em primeira linha foram estimadas usando a abordagem de Kaplan-Meier,
para a qual as no-respostas foram censuradas data da ltima examinao. Usando esta abordagem,
as taxas de resposta cumulativas estimadas para o tratamento em primeira linha com Glivec
melhoraram desde os 12 meses de tratamento at aos 84 meses de tratamento, conforme segue: CHR
de 96,4% para 98,4% e CCyR de 69,5% para 87,2%, respetivamente.
48
49
Neste estudo, 65% dos doentes atingiram uma resposta citogentica major que foi completa em 53%
(confirmado 43%) dos doentes (Tabela 4). Foi atingida uma resposta hematolgica completa em 95%
dos doentes.
Fase acelerada: foram admitidos 235 doentes adultos com doena em fase acelerada. Os primeiros
77 doentes iniciaram com 400 mg, subsequentemente o protocolo foi corrigido para permitir a
administrao de doses mais elevadas e os restantes 158 doentes iniciaram com 600 mg.
A varivel primria de eficcia foi a taxa de resposta hematolgica, notificada como resposta
hematolgica completa, no evidncia de leucemia (i.e. ausncia de blastos na medula e no sangue,
mas sem uma recuperao total do sangue perifrico como para as respostas completas), ou retorno
LMC em fase crnica. Foi atingida uma resposta hematolgica confirmada em 71,5% dos doentes
(Tabela 4). De realar que 27,7% dos doentes tambm atingiram uma resposta citogentica major, a
qual foi completa em 20,4% (confirmado 16%) dos doentes. Para os doentes tratados com 600 mg, a
estimativa atual para a mediana da taxa de sobrevida sem progresso e para a sobrevida global de
22,9 e de 42,5 meses, respetivamente.
Crise blstica mieloide: foram admitidos 260 doentes com crise blstica mieloide. 95 (37%) tinham
feito quimioterapia prvia para o tratamento da fase acelerada ou da crise blstica (doentes prtratados) enquanto que 165 (63%) no a fizeram (doentes no tratados). Os primeiros 37 doentes
iniciaram com 400 mg, o protocolo foi corrigido subsequentemente para permitir a administrao de
doses mais elevadas e os restantes 223 doentes iniciaram com 600 mg.
A varivel primria de eficcia foi a taxa de resposta hematolgica, notificada como resposta
hematolgica completa, no evidncia de leucemia, ou retorno LMC em fase crnica, usando os
mesmos critrios usados para o estudo em fase acelerada. Neste estudo, 31% dos doentes atingiram
uma resposta hematolgica (36% no tratados anteriormente e 22% em doentes tratados
anteriormente). A taxa de resposta tambm foi mais elevada nos doentes tratados com 600 mg (33%)
quando comparados com os doentes tratados com 400 mg (16%, p=0,0220). A estimativa atual da
sobrevida mdia dos doentes no tratados e tratados anteriormente foi 7,7 e 4,7 meses,
respetivamente.
Crise blstica linfoide: o nmero de doentes includos nos estudos de fase I foi limitado (n=10). A
taxa de resposta hematolgica foi de 70% com uma durao de 23 meses.
50
Tabela 4
Estudo 0109
Dados aos
40,5 meses
Fase acelerada
(n=235)
Estudo 0102
Dados aos
38 meses
Crise blstica
mieloide
(n=260)
% de doentes (IC95%)
Resposta hematolgica1
95% (92,396,3)
71% (65,377,2)
31% (25,236,8)
Resposta hematolgica completa
95%
42%
8%
(RHC)
No evidncia de leucemia (NEL)
No aplicvel
12%
5%
Retorno fase crnica (RFC)
No aplicvel
17%
18%
Resposta citogentica major2
65% (61,269,5)
28% (22,033,9)
15% (11,220,4)
Completa
53%
20%
7%
(Confirmada3) IC 95%
(43%) 38,647,2
(16%) 11,321,0
(2%) 0,64,4
Parcial
12%
7%
8%
1
Critrios para a resposta hematolgica (todas as respostas a ser confirmadas aps
4 semanas):
CHR: Estudo 0110 [WBC < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielcitos+metamielcitos < 5% no
sangue, ausncia de blastos e promielcitos no sangue, basfilos < 20%, sem envolvimento
extramedular e nos estudos 0102 e 0109 [ANC 1,5 x 109/l, plaquetas 100 x 109/l,
ausncia de blastos no sangue, blastos da MO < 5%, ausncia de doena extramedular
NEL: Mesmos critrios que a CHR mas ANC 1 x 109/l e plaquetas 20 x 109/l (apenas 0102 e
0109)
RTC: < 15% blastos MO e SP, < 30% blastos+promielcitos na MO e SP, < 20% basfilos no SP,
ausncia de doena extramedular para alm da esplnica e heptica (apenas para 0102 e
0109).
MO = medula ssea, SP = sangue perifrico
2
Critrios para a resposta citogentica:
Uma resposta major combina as respostas completa e parcial: completa (0% metafases Ph+), parcial
(135%).
3
Resposta citogentica completa confirmada atravs de segunda avaliao citogentica da medula
ssea, realizada pelo menos um ms aps o estudo inicial na medula ssea.
Doentes peditricos: foram includos um total de 26 doentes peditricos de idade inferior a 18 anos,
com LMC em fase crnica (n=11) ou LMC em fase de crise blstica ou com leucemia aguda Ph+
(n=15), num ensaio de fase I de determinao de dose. Esta populao de doentes teve tratamento
prvio intenso, pois 46% tinham sido sujeitos a transplante de medula ssea e 73% tinham feito
multiquimioterapia. Os doentes foram tratados com Glivec em doses de 260 mg/m2 por dia (n=5),
340 mg/m2 por dia (n=9), 440 mg/m2 por dia (n=7) e 570 mg/m2 por dia (n=5). De entre 9 doentes
com LMC em fase crnica e resultados relativos resposta citogentica disponveis, 4 (44%) e 3
(33%) atingiram resposta citogentica completa e parcial, respetivamente, com uma taxa de MCyR de
77%.
Um total de 51 doentes peditricos diagnosticados de novo com LMC e com LMC em fase crnica
no tratada foram incluidos num ensaio multicntrico de fase II, aberto, com brao nico. Os doentes
foram tratados com Glivec em doses de 340 mg/m2 por dia, sem interrupaes na ausncia de
toxicidade condicionada pela dose. O tratamento com Glivec induz uma resposta rpida em doentes
peditricos diagnosticados de novo com LMC com uma CHR de 78% aps 8 semanas de tratamento.
A taxa elevada de CHR acompanhada pelo desenvolvimento de uma resposta citogentica completa
(CCyR) de 65% a qual comparvel com os resultados observados nos adultos. Adicionalmente, a
resposta citogentica parcial (PCyR) foi observada em 16% para uma MCyR de 81%. A maioria dos
51
doentes que atingiram uma CCyR desenvolveram a CCyR entre 3 a 10 meses com uma mediana de
tempo de resposta, baseado na estimativa de Kaplan-Meier, de 5,6 meses.
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de apresentao dos resultados dos
estudos com Glivec em todos os sub-grupos da populao peditrica com leucemia mieloide crnica
cromossoma de Filadlfia (translocao bcr-abl) positiva (ver seco 4.2 para informao sobre
utilizao peditrica).
Ensaios clnicos em LLA Ph+
LLA Ph+ diagnosticado de novo: Num estudo controlado (ADE10) de imatinib versus a
quimioterapia de induo em 55 doentes diagnosticados de novo, com 55 anos ou mais, o imatinib
utilizado em monoterapia induziu uma taxa de resposta hematolgica significativamente maior que a
quimioterapia (96,3% vs 50%; p=0,0001). Quando o tratamento de salvao com imatinib foi
administrado em doentes que no responderam ou que responderam pouco quimioterapia, resultou
que em 9 doentes (81,8%) num total de 11 alcanaram uma resposta hematolgica completa. Este
efeito clnico foi associado a uma reduo mais elevada das transcries bcr-abl em doentes tratados
com imatinib comparativamente com o brao da quimioterapia aps 2 semanas de tratamento
(p=0,02). Todos os doentes receberam imatinib e quimioterapia de consolidao (ver Tabela 5) aps
induo e os nveis de transcries bcr-abl foram idnticos nos dois braos na 8 semana. Como
previsto com base no desenho do estudo, no se observaram diferenas na durao de remisso,
sobrevida livre de doena e sobrevida global, contudo os doentes com resposta molecular completa e
permanecendo na doena residual mnima obtiveram melhores resultados tanto na durao de
remisso (p=0,01) como na sobrevida sem doena (p=0,02).
Os resultados observados numa populao de 211 doentes LLA Ph+ diagnosticados de novo em
quatro ensaios clnicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) so consistentes com os
resultados acima descritos. O imatinib em associao com a quimioterapia de induo (ver Tabela 5)
originou uma taxa de resposta hematolgica completa de 93% (147 de 158 doentes avaliados) e uma
taxa de resposta citognica major de 90% (19 em 21 doentes avaliados). A taxa de resposta molecular
completa foi de 48% (49 de 102 doentes avaliados). A sobrevida livre de doena (DFS) e a sobrevida
global (OS) excedeu constantemente 1 ano e foi superior ao controlo histrico (DFS p<0,001, OS
p<0,0001) em 2 estudos (AJP01 e AUS01).
Tabela 5
Estudo ADE10
Pr-fase
Remisso de induo
Tratamento de
consolidao I, III, V
Tratamento de
consolidao II, IV
Estudo AAU02
Tratamento de
induo (de novo
LLA Ph+)
Consolidao (de
novo LLA Ph+)
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dias 3, 4, 5, MTX
12 mg intratecal, dia 1
DEX 10 mg/m2 oral, dias 6-7, 13-16, VCR 1 mg i.v., dias 7, 14, IDA
8 mg/m2 i.v. (0.5 h), days 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) dia 1, AraC 60 mg/m2 i.v., dias 22-25, 29-32
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dias 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, dias 1-20
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-5
Daunorrubicina 30 mg/m2 i.v., dias 1-3, 15-16; VCR 2 mg dose total i.v.,
dias 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dias 1, 8; prednisona 60 mg/m2 oral,
dias 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, dias 1-28; MTX 15 mg intratecal,
dias 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22;
metilprednisolona 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22
Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dias 1-4; mitoxantrona 10 mg/m2 i.v.
dias 3-5; MTX 15 mg intratecal, dia 1; metilprednisolona 40 mg
intratecal, dia 1
52
Estudo ADE04
Pr-fase
Tratamento de
induo I
Tratamento de
induo II
Tratamento de
consolidao
Estudo AJP01
Tratamento de
induo
Tratamento de
consolidao
Manuteno
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dias 3-5; MTX 15 mg
intratecal, dia 1
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; VCR 2 mg i.v., dias 6, 13, 20;
daunorrubicina 45 mg/m2 i.v., dias 6-7, 13-14
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dias 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dias 28-31,
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, dias 26-46
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; vindesina 3 mg/m2 i.v., dia 1; MTX
1,5 g/m2 i.v. (24 h), dia 1; etoposido 250 mg/m2 i.v. (1 h) dias 4-5; Ara-C
2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dia 5
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), dia 1; daunorubicina 60 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-3;
vincristina 1,3 mg/m2 i.v., dias 1, 8, 15, 21; prednisolona 60 mg/m2/dia
oral
Sequncia alternante de quimioterapia: quimioterapia de regimes de alta
dose com MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dia 1, e Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h),
dias 2-3, para 4 ciclos
VCR 1,3 g/m2 i.v., dia 1; prednisolona 60 mg/m2 oral, dias 1-5
Estudo AUS01
Tratamento de
induo-consolidao
doentes foi detetado re-arranjo do gene PDGFR, 9 dos quais atingiram CHR e 1 PHR. A idade destes
doentes variou entre 2 a 79 anos. Numa publicao recente, informao atualizada sobre 6 destes
11 doentes revelou que todos estes doentes se mantinham em remisso citogentica (intervalo
32-38 meses). A mesma publicao relatou dados de seguimento de longa durao de 12 doentes com
MDS/MPD com re-arranjo do gene PDGFR (5 doentes do estudo B2225). Estes doentes receberam
Glivec durante um perodo mdio de 47 meses (intervalo 24 dias 60 meses). Em 6 destes doentes, o
seguimento excede agora os 4 anos. Onze doentes atingiram rapidamente CHR; dez tiveram resoluo
completa das anomalias genticas e uma diminuio ou desaparecimento de fuso transcriptase,
medida por RT-PCR. As respostas hematolgicas e citogenticas foram mantidas por um perodo
mdio de 49 meses (intervalo 19-60) e 47 meses (intervalo 16-59), respetivamente. A sobrevida global
de 65 meses desde o diagnstico (intervalo 25-234). A administrao de Glivec a doentes a doentes
sem translocao gentica no resulta geralmente em melhoria.
Ensaios clnicos na sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica
Foi efetuado um ensaio clnico aberto, multicntrico,de Fase II (estudo B2225) com Glivec em vrias
populaes de doentes sofrendo de doenas que pem a risco a vida associadas com a Abl, Kit ou
PDGFR protena tirosina cinases. Neste estudo, 14 doentes com sndrome hipereosinoflica
avanada/leucemia eosinoflica crnica foram tratados com 100 mg a 1.000 mg de Glivec por dia.
Outros 162 doentes com sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica,
notificados em 35 relatos de casos publicados e sries de casos receberam Glivec em doses desde
75 mg a 800 mg por dia. As anomalias citogenticas foram avaliadas em 117 doentes de uma
populao total de 176 doentes. Em 61 destes 117 doentes foi identificada FIP1L1-PDGFR fuso
cinase. Verificou-se que outros quatro doentes adicionais com sndrome hipereosinoflica eram
FIP1L1-PDGFR-positivos em outros 3 relatos publicados. Todos os 65 doentes FIP1L1-PDGFR
fuso cinase positivos atingiram uma CHR sustentada durante meses (entre 1+ a 44+ meses,
censurados na altura do relato). Conforme relatado numa publicao recente, 21 destes 65 doentes
tambm atingiram remisso molecular completa com uma perodo de seguimento mdio de 28 meses
(intervalo 13-67 meses). A idade destes doentes variou entre 25 a 72 anos. Foram tambm relatadas
melhorias na sintomatologia e outras anomalias orgnicas pelos investigadores nos casos relatatados.
Foram relatadas melhorias nos sistemas de rgos cardaco, nervoso, pele/tecido subcutneo,
respiratrio/torcico/mediastnico, musculoesqueltico/tecido conectivo/vascular e gastrointestinal.
Ensaios clnicos em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis
Foi efetuado um ensaio multicntrico de fase II, aberto, aleatorizado e no controlado, em doentes
com GIST malignos metastticos ou irressecveis. Neste estudo foram includos 147 doentes, os quais
foram aleatorizados para tratamento com 400 mg ou 600 mg por via oral, uma vez por dia, durante
36 meses. Os doentes tinham entre 18 e 83 anos e diagnstico patolgico de GIST maligno Kitpositivo metasttico e/ou irressecvel. Foram efetuados testes imunohistoqumicos por rotina com
anticorpos para o Kit (A-4502, antisoro policlonal de coelho, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria,
CA) e anlise aps deteo do antignio pelo mtodo do complexo avidina-biotina-peroxidase.
54
A evidncia primria de eficcia foram as taxas de resposta objetiva. Os tumores deveriam ser
mensurveis em pelo menos uma localizao da doena, e a resposta caracterizada com base nos
critrios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Apresentam-se os resultados na Tabela 6
Tabela 6
Melhor resposta
Resposta completa
Resposta parcial
Doena estabilizada
Doena progressiva
No avalivel
Desconhecido
No se verificaram diferenas entre as taxas de resposta dos grupos tratados com as duas doses. Um
nmero significativo de doentes que tinha doena estvel aquando da anlise interina, atingiu resposta
parcial com o tratamento prolongado (mediana do perodo de seguimento de 31 meses). A Mediana
do tempo para resposta foi de 13 semanas (IC 95% 1223). A mediana do tempo para falncia do
tratamento nos doentes que responderam ao tratamento foi de 122 semanas (IC 95% 106147),
enquanto que na populao total do estudo foi de 84 semanas (IC 95% 71109). No foi atingida a
mediana da sobrevida global. A estimativa (mtodo Kaplan-Meier) para a sobrevida aps 36 meses de
seguimento de 68%.
Em dois ensaios clnicos (estudo B2222 e estudo intergrupos S0033) a dose diria de Glivec foi
aumentada para 800 mg em doentes com progresso da doena nas doses dirias inferiores de 400 mg
ou 600 mg. A dose diria foi aumentada para 800 mg num total de 103 doentes; 6 doentes atingiram
resposta parcial e 21 atingiram estabilizao da doena aps aumento da dose, para um benefcio
clnico global de 26%. A informao de segurana disponvel indica que o aumento da dose para
800 mg por dia, em doentes com doses iniciais de 400 mg ou 600 mg por dia, no parece afetar o
perfil de segurana de Glivec.
Ensaios clnicos em GIST adjuvante
No contexto adjuvante, o Glivec foi investigado num ensaio clnico de fase III (Z9001), multicntrico,
em dupla ocultao, de longo termo, controlado com placebo, envolvendo 773 doentes. A idade dos
doentes variou dos 18 aos 91 anos. Foram includos doentes com diagnstico histolgico de GIST
primrio com expresso da protena Kit por imunohistoqumica e um tamanho 3 cm na maior
dimenso, com resseco macroscpica completa do GIST primrio nos 14-70 dias anteriores ao
registo. Aps resseco do GIST primrio, os doentes foram aleatorizados para um de dois braos:
Glivec 400 mg/dia ou placebo, durante um ano.
O parmetro de avaliao primrio do estudo foi a sobrevida livre de recorrncia (RFS), definida
como o tempo entre a data de aleatorizao e a data de recorrncia, ou morte por qualquer causa.
Glivec prolongou de forma significativa a RFS, com 75% dos doentes livres de recorrncia aos
38 meses no grupo de Glivec vs. 20 meses no grupo de placebo (95% ICs, [30 - no-estimvel], [14 no-estimvel], respetivamente), (taxa de risco = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). A um ano, a RFS
global foi significantemente melhor para Glivec (97,7%) vs. placebo (82,3%), (p<0,0001). O risco de
recorrncia foi, por isso, reduzido em aproximadamente 89% quando comparado com placebo (risco
relativo = 0,113 [0,049-0,264]).
55
O risco de recorrncia em doentes aps cirurgia do seu GIST primrio foi avaliada retrospetivamente
com base nos seguintes fatores de prognstico: tamanho do tumor, ndice mittico, localizao do
tumor. Os dados de ndice mittico estavam disponveis para 556 dos 713 da populao intenopara-tratar (ITT). Os resultados das anlises de subgrupo de acordo com as classificaes do risco do
National Institutes of Health (NIH) e do Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) dos Estados
Unidos so apresentados na Tabela 7. No se observou benefcio nos grupos de risco baixo e muito
baixo. No se observou benefcio na sobrevida global.
Tabela 7
Critrios
de risco
Nvel de
Risco
NIH
AFIP
% de
doentes
N. de
acontecimentos/
N. de doentes
Glivec vs placebo
Baixo
29,5
Intermdio
25,7
Alto
Muito baixo
Baixo
44,8
20,7
25,0
Moderado
24,6
Alto
29,7
16/84 vs. 39/81
* Perodo total de acompanhamento; NE No estimvel
Taxa de
risco global
(95%CI)*
N.E.
0,59
(0,17; 2,10)
0,29
(0,18; 0,49)
N.E.
N.E.
0,16
(0,03; 0,70)
0,27
(0,15; 0,48)
Glivec vs
placebo
100 vs. 95,5
Propriedades farmacocinticas
Farmacocintica do Glivec
A farmacocintica do Glivec foi avaliada ao longo de um intervalo posolgico de 25 a 1.000 mg. Os
perfis farmacocinticos plasmticos foram analisados do dia 1 e no dia 7 ou no dia 28, altura em as
concentraes plasmticas tinham atingido o estado de equilbrio.
56
Absoro
A biodisponibilidade absoluta mdia para a formulao em cpsula 98%. Ocorreu uma elevada
variabilidade inter-individual na AUC dos nveis plasmticos de imatinib aps uma dose oral. Quando
administrado com uma refeio rica em gorduras, a taxa de absoro do imatinib foi reduzida
minimamente (diminuio de 11% na Cmax e prolongamento do tmax em 1,5 h), com uma pequena
reduo na AUC (7,4%) quando comparada com as condies de jejum. No foi estudado o efeito da
cirurgia gastrintestinal na absoro do frmaco.
Distribuio
Em concentraes de imatinib clinicamente relevantes, a ligao s protenas plasmticas foi
aproximadamente 95% com base em experincias in vitro, principalmente albumina e alfa-cidoglicoprotena, com uma ligao pequena s lipoprotenas.
Biotransformao
O metabolito circulante principal no ser humano o derivado da piperazina N-desmetilada, o qual
mostra uma potncia in vitro semelhante do composto original. A AUC plasmtica para este
metabolito 16% da AUC para o imatinib. A ligao do metabolito N-desmetilado s protenas
plasmticas semelhante do composto inicial.
O imatinib e o metabolito N-desmetilado em conjunto representaram 65% da radioatividade em
circulao (AUC(0-48h)). A restante radioatividade em circulao deveu-se a um determinado nmero
de metabolitos minor.
Os resultados in vitro mostraram que a CYP3A4 foi a principal enzima P450 humana catalizadora da
biotransformao do imatinib. De vrios medicamentos potencialmente utilizados concomitantemente
(acetaminofeno, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiureia,
norfloxacina, penicilinaV), somente a eritromicina (CI50 50 M) e o fluconazol (CI50 118 M)
mostraram inibio do metabolismo do imatinib potencialmente relevante a nvel clnico.
In vitro, o imatinib mostrou ser um inibidor competitivo de marcadores do CYP2C9, CYP2D6 e
CYP3A4/5. Os valores de Ki em microssomas hepticos humanos foram 27, 7,5 e 7,9 mol/l,
respetivamente. As concentraes plasmticas mximas do imatinib em doentes so de 24 mol/l,
consequentemente, possvel a inibio de frmacos cujo metabolismo seja mediado pela CYP2D6
e/ou CYP3A4/5 e que sejam administrados concomitantemente. O imatinib no interferiu com a
biotransformao do 5-fluorouracilo, mas inibiu o metabolismo do paclitaxel devido a inibio
competitiva da CYP2C8 (Ki = 34,7 M). Este valor de Ki muito superior aos nveis plasmticos
expectveis nos doentes, consequentemente, no se prev a ocorrncia de interao devido a
administrao concomitante de 5-fluorouracilo ou paclitaxel e imatinib.
Eliminao
Com base na recuperao dos compostos aps uma dose oral de imatinib marcado radiativamente com
14
C, aproximadamente 81% da dose foram recuperados em 7 dias nas fezes (68% da dose) e urina
(13% da dose). O imatinib inalterado contou para 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o
restante os metabolitos.
Farmacocintica plasmtica
Aps administrao oral em voluntrios saudveis, o t1/2 foi aproximadamente 18 h, sugerindo que a
administrao de uma dose diria apropriada. O aumento na AUC mdia com o aumento da dose foi
linear e proporcional dose no intervalo de 251.000 mg de imatinib, aps administrao oral. No
houve alterao da cintica do imatinib com a administrao repetida e a acumulao foi de 1,5
2,5 vezes, no estado de equilbrio, quando administrado uma vez por dia.
57
O perfil de seguna pr-clnica do imatinib foi avaliado em ratos, ces, macacos e coelhos.
Os estudos de toxicidade reiterada revelaram alteraes hematolgicas ligeiras a moderadas em ratos,
ces e macacos, companhadas de alteraes ao nvel da medula ssea em ratos e ces.
O fgado foi um rgo-alvo em ratos e ces. Em ambas as espcies foi observado aumento ligeiro a
moderado das transaminases e ligeira diminuio dos nveis de colesterol, trigliceridos, protenas
totais e albumina. No foram observadas alteraes histopatolgicas hepticas nos ratos. Em ces
tratados durante 2 semanas foi observada toxicidade heptica grave, com aumento das enzimas
hepticas, necrose hepatocelular, necrose e hiperplasia do ducto biliar.
58
Foi observada toxicidade renal em macacos tratados durante 2 semanas, com mineralizao focal e
dilatao dos tbulos renais e nefrose tubular. Em vrios destes animais observou-se aumento dos
nveis sanguneos de ureia (BUN) e da creatinina. No estudo de 13 semanas em ratos, observou-se
hiperplasia do epitlio transicional na papila renal e na bexiga, para doses 6 mg/kg, sem alteraes
nos parmetros sricos ou urinrios. Foi observado um aumento da taxa de infees oportunistas aps
tratamento crnico com imatinib.
Num estudo de 39 semanas em macacos, no foi estabelecido NOAEL (dose sem efeitos txicos
observados) para a dose inferior, 15 mg/kg, a qual aproximadamente um tero da dose mxima no
ser humano, 800 mg, com base na superfcie corporal. O tratamento induziu um agravamento de
infees paldicas normalmente suprimidas nestes animais.
O imatinib no foi considerado genotxico quando testado num ensaio in vitro em clulas bacterianas
(teste de Ames), num ensaio in vitro em clulas de mamferos (linfoma do ratinho) e no ensaio in vivo
de formao de microncleos no rato. Foram observados efeitos genotxicos para o imatinib num
ensaio in vitro em clulas de mamferos (ovrio de hamster Chins) relativamente a clastogenicidade
(aberraes cromossmicas), na presena de ativao metablica. Dois produtos intermdios do
processo de fabrico, os quais esto tambm presentes no produto acabado, mostraram potencial
mutagnico no teste de Ames. Um destes intermdios foi tambm positivo no ensaio do linfoma do
ratinho.
No estudo de fertilidade em ratos machos tratados durante 70 dias previamente ao acasalamento, os
pesos dos testculos e dos epiddimos e a mobilidade do espermatozides (percentual) diminuram nos
ratos tratados com 60 mg/kg, valor aproximado da dose mxima clnica de 800 mg por dia, com base
na rea corporal. Este efeito no foi observado para doses 20 mg/kg. Em ces foi tambm observada
diminuio ligeira a moderada da espermatognese, para doses 30 mg/kg administradas por via oral.
Quando os ratos fmea foram tratados desde 14 dias antes do acasalamento at ao dia 6 de gestao,
no ocorreu efeito sobre o acasalamento ou o nmero de fmeas prenhas. Numa dose de 60 mg/kg, os
ratos fmeas apresentaram perda fetal ps-implantao significativamente superior e diminuio do
nmero de fetos vivos. Este efeito no foi observado em doses 20 mg/kg.
Num estudo de desenvolvimento pr- e ps-natal, ocorreu corrimento vaginal avermelhado no grupo
tratado com 45 mg/kg por dia, por via oral, em ambos os dias 14 e 15 de gestao. Neste mesmo
grupo, o nmero de nados-mortos e de crias com morte ps-parto, entre os dias 0 e 4 aumentou. Ainda
para este grupo, ocorreu, na primeira gerao, reduo do peso corporal mdio desde a nascena at
altura em que os animais foram sacrificados e diminuio do nmero de crias que atingiram os
critrios para separao prepucial. A fertilidade desta primeira gerao no foi afetada, tendo sido
detetado aumento do nmero de reabsores e diminuio do nmero de fetos viveis nos animais
tratados com a dose de 45 mg/kg por dia. O nvel para ausncia de efeitos txicos observados (NOEL)
maternos e para a primeira gerao foi a dose de 15 mg/kg por dia (um quarto da dose mxima no ser
humano, 800 mg).
O imatinib foi teratognico nos ratos, quando administrado durante a organognese em doses
100 mg/kg, valor aproximado da dose mxima clnica de 800 mg por dia, com base na rea corporal.
Os efeitos teratognicos incluram exencefalia ou encefalocele, ausncia/reduo do tamanho dos
ossos frontais e ausncia dos ossos parietais. Estes efeitos no foram observados em doses
30 mg/kg.
Num estudo de carcinogenicidade efetuado no rato, com a durao de 2 anos, aps administrao de
doses de 15, 30 e 60 mg/kg de imatinib por dia, observou-se uma reduo estatisticamente
significativa da longevidade dos ratos machos, tratados com doses de 60 mg/kg por dia, e da
longevidade das fmeas tratadas com doses 30 mg/kg por dia. O exame histopatolgico da
descendncia revelou cardiomiopatia (ambos os sexos), nefropatia crnica progressiva (fmeas) e
papiloma da glndula prepucial como as principais causas de morte ou motivos para sacrifcio dos
animais. Os rgos-alvo em relao s alteraes neoplsicas foram os rins, bexiga urinria, uretra,
59
glndulas prepucial e clitorial, intestino delgado, glndula paratiride, glndula adrenal e estmago
no glandular.
Os papilomas/carcinomas da glndula prepucial e clitorial foram observados em doses iguais ou
superiores a 30 mg/kg por dia, representando aproximadamente 0,5 ou 0,3 vezes a exposio humana
diria (com base na AUC) com doses de 400 mg por dia ou 800 mg por dia, respetivamente, e
0,4 vezes a exposio diria em crianas (com base na AUC) a 340 mg/m2 por dia. A dose sem efeitos
observados (NOEL) foi de 15 mg/kg por dia. O adenoma/carcinoma renal, o papiloma da bexiga
urinria e da uretra, os adenocarcinomas do intestino delgado, os adenomas das glndulas da
paratiride, os tumores medulares malignos e benignos das gldulas adrenais e os
papilomas/carcinomas do estmago no glandular foram observados aps administrao de doses de
60 mg/kg por dia, representando, aproximadamente, 1,7 a 1 vezes a exposio diria no ser humano
(com base na AUC) para doses de 400 mg por dia ou 800 mg por dia, respetivamente, e 1,2 vezes a
exposio diria em crianas (com base na AUC) para doses de 340 mg/m2 por dia. A dose sem
efeitos observados (NOEL) foi de 30 mg/kg por dia.
Permanece por clarificar o mecanismo e relevncia para o ser humano destes resultados obtidos no
estudo de carcinogenicidade no rato.
Foram observadas leses no neoplsicas no identificadas nos estudos pr-clnicos iniciais,
nomeadamente ao nvel do sistema cardiovascular, pncreas, rgos endcrinos, e dentes. As
alteraes mais relevantes incluram hipertrofia e dilatao cardacas, conduzindo a sinais de
insuficincia cardaca em alguns animais.
6.
INFORMAES FARMACUTICAS
6.1
Contedo da cpsula:
Celulose microcristalina
Crospovidona
Estearato de magnsio
Slica coloidal anidra
Invlucro da cpsula:
Gelatina
xido de ferro vermelho (E172)
xido de ferro amarelo (E172)
Dixido de titnio (E171)
Tinta de impresso:
6.2
Incompatibilidades
No aplicvel.
6.3
Prazo de validade
2 anos
6.4
6.5
Blisters em PVC/alumnio.
Embalagens contendo 24, 48, 96, 120 e 180 cpsulas.
possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaoes.
6.6
EU/1/01/198/002-006
9.
Est disponvel informao pormenorizada sobre este medicamento no stio da internet da Agncia
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
61
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Cada comprimido revestido por pelcula contm 100 mg de imatinib (sob a forma de mesilato).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.
FORMA FARMACUTICA
INFORMAES CLNICAS
4.1
Indicaes teraputicas
doentes adultos e peditricos diagnosticados de novo com leucemia mieloide crnica (LMC)
positiva para o cromossoma Filadlfia (bcr-abl) (Ph+), para os quais o transplante de medula
ssea no tratamento de primeira linha.
doentes adultos e peditricos com LMC Ph+ em fase crnica aps insucesso da teraputica com
alfa-interfero, ou em fase acelerada ou crise blstica.
doentes adultos diagnosticados de novo com leucemia linfoblstica aguda positiva para o
cromossoma Filadlfia (LLA Ph+) integrado com quimioterapia.
doentes adultos com sndrome hipereosinoflica avanada e/ou leucemia eosinoflica crnica
com rearranjo FIP1L1-PDGFR.
No foi determinado o efeito do tratamento com Glivec sobre os resultados do transplante de medula
ssea.
Glivec est tambm indicado para
o tratamento de doentes adultos com tumores malignos do estroma gastrintestinal (GIST) Kit
(CD117) positivos metastticos e/ou irressecveis.
A teraputica deve ser iniciada por um mdico com experincia no tratamento de doentes com
neoplasias hematolgicas e sarcomas malignos, conforme o adequado.
Para doses de 400 mg e superiores (ver recomendao posolgica abaixo) est disponvel um
comprimido de 400 mg (no divisvel).
A dose prescrita deve ser administrada oralmente, com uma refeio e um grande copo de gua para
minimizar o risco de irritao gastrintestinal. As doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas
uma vez por dia, enquanto que a dose de 800 mg deve ser administrada como 400 mg duas vezes por
dia, de manh e noite.
Para os doentes que no possam engolir os comprimidos revestidos por pelcula, os comprimidos
podem ser dissolvidos num copo de gua mineral ou sumo de fruta. O nmero necessrio de
comprimidos deve ser colocado no volume de bebida apropriado (aproximadamente 50 ml para um
comprimido de 100 mg e 200 ml para um comprimido de 400 mg) e mexido com uma colher. A
suspenso deve ser administrada imediatamente aps a completa desintegrao do(s) comprimido(s).
Posologia para LMC em doentes adultos
A dose recomendada de Glivec 400 mg por dia em doentes adultos com LMC em fase crnica.
Define-se fase crnica da LMC pela ocorrncia de todos os seguintes critrios: blastos < 15% no
sangue e medula ssea, basfilos no sangue perifrico < 20%, plaquetas > 100 x 109/l.
A dose recomendada de Glivec 600 mg por dia em doentes adultos em fase acelerada. Define-se
fase acelerada pela ocorrncia de qualquer dos seguintes critrios: blastos no sangue ou medula ssea
15% mas < 30%, blastos + promielcitos 30% no sangue ou medula ssea (desde que blastos
< 30%), basfilos no sangue perifrico 20%, plaquetas < 100 x 109/l independentemente da
teraputica.
A dose recomendada de Glivec 600 mg por dia em doentes adultos em crise blstica. Define-se crise
blstica como blastos 30% no sangue, medula ssea ou doena extramedular que no
hepatosplenomegalia.
Durao do tratamento: nos ensaios clnicos, o tratamento com Glivec foi mantido at progresso da
doena. no foi estudado o efeito de interromper o tratamento aps obteno de resposta citogentica
completa.
Pode ser considerado um aumento da dose de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em doentes em fase
crnica da doena, ou de 600 mg para 800 mg no mximo (administrados em 400 mg duas vezes por
dia) em doentes em fase acelerada ou crise blstica, na ausncia de reao adversa grave ao
medicamento e neutropenia ou trombocitopenia graves no relacionadas com a leucemia, nas
seguintes circunstncias: progresso da doena (em qualquer altura); insucesso em atingir uma
resposta hematolgica satisfatria aps, pelo menos, 3 meses de tratamento; insucesso na obteno de
resposta citogentica aps 12 meses de tratamento; ou perda de uma resposta hematolgica e/uo
citogentica atingida anteriormente. Os doentes devem ser monitorizados rigorosamente aps
escalonamento da dose devido ao potencial para aumento da incidncia de reaes indesejveis com
doses superiores.
63
Durao do tratamento: nos ensaios clnicos em doentes com GIST, o tratamento com Glivec foi
mantido at progresso da doena. Na altura da anlise dos resultados, o tratamento tinha uma
durao mediana de 7 meses (7 dias a 13 meses). No foi estudado o efeito da interrupo do
tratamento aps obteno de resposta teraputica.
A dose recomendada de Glivec 400 mg/dia para o tratamento adjuvante em doentes adultos aps
resseco de GIST. A durao ptima do tratamento ainda no foi estabelecida. A durao do
tratamento no ensaio clnico que suporta esta indicao teraputica foi de 12 meses.
Posologia para DFPS
A dose recomendada de Glivec 800 mg por dia em doentes adultos com DFSP.
Ajuste de dose em caso de reaes adversas
Reaes adversas no-hematolgicas
Se se desenvolver uma reao adversa no-hematolgica grave com a utilizao de Glivec, o
tratamento deve ser interrompido at esta ter desaparecido. Depois disso, o tratamento pode ser
reiniciado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da reao.
Caso ocorra aumento dos nveis de bilirrubina > 3 x limite superior padro (IULN) ou das
transaminases hepticas > 5 x IULN, o tratamento com Glivec deve ser interrompido at que os nveis
de bilirrubina regressem a valores < 1,5 x IULN e os das transaminases a valores < 2,5 x IULN. O
tratamento com Glivec pode depois ser mantido duma dose diria reduzida. Em adultos, a dose dever
ser reduzida de 400 para 300 mg ou de 600 para 400 mg, ou de 800 mg para 600 mg e, em crianas, de
340 para 260 mg/m2/dia.
Reaes adversas hematolgicas
Para a neutropenia e trombocitopenia graves, so recomendadas a reduo da dose ou a interrupo
do tratamento, tal como indicado na tabela seguinte.
Ajustes da dose para a neutropenia e trombocitopenia:
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
eosinoflica crnica (dose
inicial 100 mg)
LMC em fase crnica,
MDS/MPD e GIST (dose
inicial 400 mg)
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
eosinoflica crnica (na
dose de 400 mg)
1.
1.
2.
2.
3.
1.
2.
3.
65
1.
2.
3.
4.
1.
2.
3.
4.
DFSP
(numa dose 800 mg)
1.
2.
3.
66
Contraindicaes
Quando Glivec for administrado concomitantemente com outros medicamentos, h potencial para
interaes medicamentosas. Recomenda-se precauo quando se toma Glivec com cetoconazol ou
outros inibidores potentes da CYP3A4, substratos da CYP3A4 com uma janela teraputica estreita
(por exemplo, ciclosporina ou pimozida) ou substratos da CYP2C9, com uma janela teraputica
estreita (por exemplo varfarina e outros derivados cumarnicos) (ver seco 4.5).
A utilizao concomitante de imatinib e produtos medicamentosos indutores da CYP3A4 (por ex.
dexametasona, fenitona, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum,
tambm conhecido por hiperico) poder reduzir significativamente a exposio a Glivec,
aumentando potencialmente o risco de falncia teraputica. Portanto, dever evitar-se a utilizao
concomitante de fortes indutores da CYP3A4 e imatinib (ver seco 4.5).
Hipotiroidismo
Durante o tratamento com Glivec, foram notificados casos de hipotiroidismo em doentes que sofreram
tiroidectomia a fazer substituio com levotiroxina (ver seco 4.5). Os nveis da hormona
estimulante da tiroide (TSH) devem ser cuidadosamente monitorizados nestes doentes.
Hepatoxicidade
Glivec metabolizado principalmente por via heptica, sendo apenas 13% excretados pelo rim. Em
doentes com disfuno heptica (ligeira, moderada ou grave), recomenda-se monitorizao cuidadosa
da contagem sangunea e das enzimas hepticas (ver seces 4.2, 4.8 e 5.2). De salientar que os
doentes com GIST podem ter metstases hepticas que podero conduzir a compromisso heptico.
Foram observados casos de leso heptica, incluindo insuficincia heptica e necrose heptica, com
imatinib. Quando o imatinib associado a tratamentos de quimioterapia em regimes de doses altas,
foi detetado um aumento de reaes hepticas graves. A funo heptica deve ser cuidadosamente
67
monitorizada quando o imatinib associado a tratamentos de quimioterapia que se sabe que esto
associados a disfuno heptica (ver seco 4.5 e 4.8).
Reteno de fluidos
Foram notificadas ocorrncias de reteno grave de lquidos (derrame pleural, edema, edema
pulmonar, ascite, edema superficial) em, aproximadamente, 2,5% dos doentes com LMC
diagnosticados de novo tratados com Glivec. Como tal, fortemente recomendado que os doentes
sejam pesados regularmente. Um aumento rpido inesperado do peso deve ser cuidadosamente
investigado e, se necessrio, devem ser tomados os cuidados de suporte e medidas teraputicas
apropriados. Nos ensaios clnicos ocorreu aumento da incidncia destes efeitos em doentes idosos e
em doentes com histria prvia de doena cardaca. Recomenda-se, portanto, precauo em doentes
com insuficincia cardaca.
Doentes com doena cardaca
Doentes com doena cardaca, fatores de risco para insuficincia cardaca ou histria de insuficincia
renal devem ser monitorizados cuidadosamente e qualquer doente com sinais ou sintomas consistentes
com insuficincia cardaca ou renal deve ser avaliado e tratado.
Em doentes com a sndrome hipereosinoflica e com envolvimento cardaco, foram associados casos
isolados de choque cardiognico/ disfuno do ventrculo esquerdo com o incio do tratamento com
imatinib. Esta situao foi notificada como sendo reversvel com a administrao de esteroides
sistmicos, com medidas de suporte circulao e suspenso temporria de imatinib. Como foram
notificados acontecimentos adversos cardacos pouco frequentes com imatinib, deve ser considerada
uma avaliao cuidadosa do risco/benefcio da teraputica com imatinib na populao com sndrome
hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica antes do incio do tratamento. A sndrome
mielodisplsica/doenas mieloproliferativas com re-arranjos do gene PDGFR associadas podem estar
associadas com nveis elevados de eosinfilos. A avaliao por um cardiologista, a realizao de um
ecocardiograma e a determinao da troponina srica devem ser consideradas em doentes com
sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica e em doentes com MDS/MPD
associadas a elevados nveis de eosinfilos antes da administrao do imatinib. Se algum destes
exames tiver anomalias, deve-se considerar o acompanhamento por um cardiologista e o uso
profiltico de esteroides sistmicos (1-2 mg/kg) durante uma ou duas semanas concomitantemente
com o imatinib no incio do tratamento.
Hemorragia gastrintestinal
No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis, foram notificadas hemorragias
gastrintestinais e intratumorais (ver seco 4.8). Com base nos dados disponveis, no foram
identificados fatores predisponentes (por ex. tamanho do tumor, localizao do tumor, alteraes da
coagulao) que aumentem o risco de ocorrncia de qualquer das hemorragias em doentes com GIST.
Visto o aumento da vascularizao e a propenso para hemorragias ser parte da natureza e curso
clnico dos GIST, recomendam-se os procedimentos e prticas padro para monitorizao e controlo
da hemorragia em todos os doentes.
Sndrome de lise tumoral
Devido possvel ocorrncia da sndrome de lise tumoral (SLT), a correo da desidratao
clinicamente significativa e o tratamento de nveis elevados de cido rico so recomendados antes do
incio da teraputica com Glivec (ver seco 4.8).
Exames laboratoriais
Durante a teraputica com Glivec, devem ser realizadas regularmente contagens sanguneas
completas. O tratamento de doentes com LMC com Glivec foi associado a neutropenia ou
trombocitopenia. Contudo, provvel que a ocorrncia destas citopenias esteja relacionada com a
fase da doena que est a ser tratada, sendo mais frequentes em doentes com LMC em fase acelerada
ou crise blstica quando comparados com doentes com LMC em fase crnica. O tratamento com
Glivec poder ser interrompido ou a dose reduzida, conforme recomendado na seco 4.2.
68
A funo heptica (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorizada regularmente
nos doentes a fazer Glivec.
Em doentes com compromisso da funo renal, a exposio plasmtica ao imatinib parece ser
superior do que em doentes com funo renal normal, provavelmente devido a um nvel plasmtico
elevado de alfa glicoprotena cida (AGP), uma protena ligante do imatinib, nestes doentes. Deve ser
administrada a dose mnima inicial a doentes com compromisso renal. Os doentes com compromisso
renal grave devem ser tratados com precauo. A dose pode ser reduzida se no for tolerada (ver
seco 4.2 e 5.2).
Populao peditrica
Foram notificados casos de crescimento retardado em crianas e pr-adolescentes a receberem
imatinib. So desconhecidos os efeitos do tratamento prolongado com imatinib a longo prazo, no
crescimento, em crianas. Recomenda-se, portanto, monitorizao apertada do crescimento de
crianas sob o tratamento de imatinib (ver seco 4.8).
4.5
Gravidez
Existem dados limitados sobre a utilizao de imatinib em mulheres grvidas. Contudo, estudos em
animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver seco 5.3) desconhecendo-se o risco potencial para o
feto. Glivec no deve ser utilizado durante a gravidez a menos que tal seja claramente necessrio. Se
for utilizado durante a gravidez, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
As mulheres com potencial para engravidar devero ser aconselhadas a utilizar mtodos contracetivos
eficazes durante o tratamento.
Amamentao
A informao sobre a distruibuio de imatinib no leite humano limitada. Estudos realizados em
duas mulheres a amamentar revelaram que tanto o imatinib como o seu metabolito ativo podem ser
distribudos no leite humano. A razo leite plasma, estudada num nico doente, determinou-se ser 0,5
para o imatinib e 0,9 para o metabolito, sugerindo maior distribuio do metabolito no leite.
Considerando a concentrao combinada de imatinib e do metabolito e a ingesto mxima diria de
leite por crianas, a exposio total seria, expectavelmente, baixa (~10% de uma dose teraputica).
No entanto, uma vez que os efeitos da exposio de lactentes a baixas doses de imatinib so
desconhecidos, as mulheres a tomar imatinib no devem amamentar.
Fertilidade
Em estudos no clnicos, a fertilidade de ratos machos e fmeas no foi afetada (ver seco 5.3). No
foram realizados estudos em doentes a receber Glivec e o seu efeito na fertilidade e gametognese.
Durante o tratamento com Glivec, os doentes preocupados com a sua fertilidade devem consultar o
seu mdico.
4.7
Os doentes devero ser alertados para a possibilidade de ocorrerem efeitos indesejveis tais como
tonturas, perturbaes da viso ou sonolncia durante o tratamento com imatinib. Portanto, dever
recomendar-se precauo na conduo de veculos ou utilizao de mquinas.
70
4.8
Efeitos indesejveis
Os doentes em fases avanadas de neoplasias podem ter numerosas condies mdicas confusas que
fazem com que a causalidade das reaes adversas seja difcil de avaliar devido variedade de
sintomas relacionados com a doena subjacente, com a sua progresso e com a coadministrao de
numerosos medicamentos.
Nos ensaios clnicos na LMC, a interrupo do tratamento devido a reaes adversas relacionadas
com o medicamento foi observada em 2,4% dos doentes diagnosticados de novo, em 4% dos doentes
em fase crnica tardia aps falncia da teraputica com interfero, em 4% dos doentes em fase
acelerada aps falncia da teraputica com interfero e em 5% dos doentes com crise blstica aps
falncia da teraputica com interfero. No ensaio clnico em doentes com GIST, o tratamento foi
interrompido devido a reaes adversas relacionadas com o frmaco em 4% dos doentes.
As reaes adversas foram semelhantes em todas as indicaes, com duas excees. A ocorrncia de
mielodepresso foi superior em doentes com LMC comparativamente a doentes com GIST, o que se
dever provavelmente doena subjacente. No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou
irressecveis, 7 (5%) doentes apresentaram hemorragias de grau 3 / 4 de acordo com os critrios
comuns de toxicidade, compreendendo hemorragias gastrintestinais (3 doentes), hemorragias
intratumorais (3 doentes) ou ambas (1 doente). Os tumores gastrintestinais podero ter sido a causa
das hemorragias gastrintestinais (ver seco 4.4) As hemorragias gastrintestinais e tumorais podero
ser graves e, por vezes, fatais. As reaes adversas relacionadas com o medicamento que foram
relatadas mais frequentemente ( 10%) em ambas as situaes foram nuseas ligeiras, vmitos,
diarreia, dor abdominal, fadiga, mialgia, cibras musculares e exantema eritematoso. Edemas
superficiais foram um efeito comum em todos os estudos e foram descritos, primariamente, como
edemas periorbitrios ou dos membros inferiores. No entanto, estes edemas raramente foram graves e
puderam ser tratados com diurticos, outras medidas de suporte ou com a reduo da dose de Glivec.
Quando o imantinib foi associado a doses elevadas de quimioterapia em doentes LLA Ph+, foi
observada uma toxicidade heptica transitria na forma de elevao das transaminases e
hiperbilirrubinemia.
Reaes adversas diversas tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar, e aumento rpido de
peso com ou sem edema superficial podem ser descritas coletivamente como reteno de lquidos.
Estas reaes podem geralmente ser tratadas com a interrupo temporria do tratamento com Glivec
e com diurticos e outras medidas apropriadas de cuidados de suporte. No entanto, algumas destas
reaes podem ser graves ou colocar em risco a vida e vrios doentes com crise blstica morreram
apresentando histria clnica complexa de efuso pleural, insuficincia cardaca congestiva e
insuficincia renal. Nos ensaios clnicos em doentes peditricos no houve ocorrncias particulares
em termos de segurana.
Reaes adversas
As reaes adversas notificadas como mais do que um caso isolado so listadas em seguida, por
classe de sistemas de rgos e por frequncia. As categorias de frequncias so definidas usando a
seguinte conveno: muito frequentes (1/10), frequentes (1/100, <1/10), pouco frequentes
(1/1.000, <1/100), raros (1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (no pode ser
calculado a partir dos dados disponveis).
Os efeitos indesejveis so apresentados por ordem de frequncia, os mais frequentes em primeiro
lugar, dentro de cada classe de frequncia.
71
Infees e infestaes
Pouco frequentes:
72
73
74
Os seguintes tipos de reaes foram notificadas principalmente durante a experincia pscomercializao de Glivec. Elas incluem notificaes espontneas bem como efeitos adversos graves
em estudos a decorrer, programas de expanso de acesso, estudos de farmacologia clnica e estudos
exploratrios em indicaes no-aprovadas. Como estas reaes so notificadas a partir de uma
populao de dimenso incerta, nem sempre possvel estimar de forma fivel a sua frequncia ou
estabelecer uma relao causal com a exposio ao imatinib.
Tabela 2
Foram notificados casos fatais, infees graves, neutropenia grave e outras condies
concomitantes graves em doentes com doena avanada.
No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis, foi notificada anemia de grau 3 e 4
em 5,4% e 0,7% dos doentes, respetivamente, a qual poder ter estado relacionada com hemorragia
gastrintestinal ou intratumoral em pelo menos alguns destes doentes. Ocorreu neutropenia de grau 3 e
4 em 7,5% e 2,7% dos doentes, respetivamente, e trombocitopenia de grau 3 em 0,7% dos doentes.
Nenhum doente desenvolveu trombocitopenia de grau 4. A diminuio do nmero de glbulos
brancos e de neutrfilos ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas de teraputica,
aps o que os valores se mantiveram relativamente estveis.
Parmetros bioqumicos
A ocorrncia de elevao grave das transaminases (< 5%) ou da bilirrubina (< 1%) foi observada em
doentes com LMC e foi geralmente controlada com reduo da dose ou interrupo do tratamento (a
durao mediana destes episdios foi de, aproximadamente, uma semana). O tratamento foi
interrompido permanentemente devido a alteraes laboratorias nos testes da funo heptica em
menos de 1% dos doentes com LMC. Nos doentes com GIST (estudo B2222), observou-se 6,8%
casos de elevao da ALT (alaninatransaminase) de grau 3 ou 4 e 4,8% casos de elevao da AST
(aspartato transaminase) de grau 3 ou 4. A elevao da bilirrubina foi inferior a 3%.
Ocorreram casos de hepatite citoltica e colesttica e de insuficincia heptica; alguns deles fatais,
inclundo um doente numa dose elevada de paracetamol.
4.9
Sobredosagem
A experincia com doses superiores dose teraputica recomendada limitada. Foram notificados
casos isolados de sobredosagem com Glivec, espontaneamente e na literatura. Na eventualidade de
sobredosagem, o doente deve ser observado e ser-lhe administrado tratamento sintomtico adequado.
Geralmente o resultado relatado nestes casos de melhoria ou recuperao. Foram notificados os
seguintes acontecimentos com intervalos de dosagem diferentes:
Populao adulta
1200 a 1600 mg (durao varivel entre 1 a 10 dias): Nuseas, vmitos, diarreia, erupo cutnea,
eritema, edema, tumefao, fadiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dor
abdominal, cefaleias, diminuio do apetite.
1800 a 3200 mg (num mximo de 3200 mg dirias durante 6 dias): Fraqueza, mialgia, creatinina
fosfoquinase aumentada, bilirrubina aumentada, dor gastrointestinal.
6400 mg (dose nica): Foi notificado na literatura um caso de um doente que sofreu nuseas, vmitos,
dor abdominal, pirexia, tumefao da face, diminuio da contagem de neutrfilos, transaminases
aumentadas.
8 a 10 g (dose nica): Foram notificados vmitos e dor gastrointestinal.
Populao peditrica
Um rapaz de 3 anos de idade exposto a uma dose nica de 400 mg sofreu vmitos, diarreia e anorexia,
e outro rapaz de 3 anos de idade exposto a uma dose nica de 980 mg sofreu diminuio da contagem
de glbulos brancos e diarreia.
Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento de suporte adequado devendo manter-se
o doente em observao.
76
5.
PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
5.1
Propriedades farmacodinmicas
tratameneto com Glivec, os doentes foram tratados com 400 mg por dia. No brao tratado com IFN,
os doentes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia, por via subcutnea, em
associao com Ara-C, 20 mg/m2/dia durante 10 dias por ms.
Um total de 1.106 doentes foram aleatorizados, sendo includos 553 em cada brao. As caractersticas
basais eram similares nos dois braos. A idade mediana era 51 anos (variao de 1870 anos), sendo
que 21,9% dos doentes tinham idade superior ou igual a 60 anos. Quanto ao sexo, 59% eram do sexo
masculino e 41% feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raa negra. Sete anos aps o recrutamento
do ltimo doente, a mediana da durao do tratamento em primeira linha foi de 82 e 8 meses nos
braos Glivec e IFN, respetivamente. A mediana da durao do tratamento em segunda linha com
Glivec foi de 64 meses. Globalmente, nos doentes tratados com Glivec em primeira linha, a dose
diria mdia administrada foi 406 76 mg. O principal endpoint de eficcia deste estudo a
sobrevida sem progresso da doena. Progresso foi definida como qualquer das seguintes
ocorrncias: progresso para fase acelerada ou crise blstica, morte, perda de CHR ou MCyR, ou, em
doentes sem CHR, aumento do nmero de leuccitos independente de controlo teraputico adequado.
Os principais endpoints secundrios so a resposta citogentica major, resposta hematolgica,
resposta molecular (avaliao de doena mnima residual), tempo para progresso para fase acelerada
ou crise blstica e sobrevida. Na Tabela 3 mostram-se os resultados obtidos.
Tabela 3
Glivec
n=553
IFN+Ara-C
n=553
534 (96,6%)*
[94,7%; 97,9%]
313 (56,6%)*
[52,4%; 60,8%]
Resposta citogentica
Resposta major n (%)
[95% IC]
CyR completo n (%)
CyR parcial n (%)
490 (88,6%)*
[85,7%; 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)
129 (23,3%)*
[19,9%; 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
Resposta molecular**
Resposta major aos 12 meses (%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
Resposta major aos 24 meses (%)
73/104=70,2%
3/12=25%
Resposta major aos 84 meses (%)
102/116=87,9%
3/4=75%
* p<0,001; teste exato de Fischer
** as percentagens de resposta molecular foram baseadas nas amostras disponveis
Critrios de resposta hematolgica (todas as respostas a serem confirmadas aps 4 semanas):
WBC < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielocito+metamielocito < 5% no sangue, sem
blastcitos e promielocitos no sangue, basfilos < 20%, sem envolvimento extramedular
Critrios de resposta citogentica: completa (0% metfases Ph+), parcial (135%), minor (36
65%) ou mnima (6695%). Uma resposta major (035%) combina ambas as respostas completa e
parcial.
Critrios de resposta molecular major: reduo 3 logaritmos na quantidade de Bcr-Abl
transcritos no sangue perifrico (medida pelo doseamento quantitativo em tempo real da transcriptase
reversa PCR) sobre valores basais padronizados.
As taxas de resposta hematolgica completa, resposta citogentica major e resposta citogentica
completa no tratamento em primeira linha foram estimadas usando a abordagem de Kaplan-Meier,
para a qual as no-respostas foram censuradas data da ltima examinao. Usando esta abordagem,
as taxas de resposta cumulativas estimadas para o tratamento em primeira linha com Glivec
melhoraram desde os 12 meses de tratamento at aos 84 meses de tratamento, conforme segue: CHR
de 96,4% para 98,4% e CCyR de 69,5% para 87,2%, respetivamente.
78
79
Neste estudo, 65% dos doentes atingiram uma resposta citogentica major que foi completa em 53%
(confirmado 43%) dos doentes (Tabela 4). Foi atingida uma resposta hematolgica completa em 95%
dos doentes.
Fase acelerada: foram admitidos 235 doentes adultos com doena em fase acelerada. Os primeiros
77 doentes iniciaram com 400 mg, subsequentemente o protocolo foi corrigido para permitir a
administrao de doses mais elevadas e os restantes 158 doentes iniciaram com 600 mg.
A varivel primria de eficcia foi a taxa de resposta hematolgica, notificada como resposta
hematolgica completa, no evidncia de leucemia (i.e. ausncia de blastos na medula e no sangue,
mas sem uma recuperao total do sangue perifrico como para as respostas completas), ou retorno
LMC em fase crnica. Foi atingida uma resposta hematolgica confirmada em 71,5% dos doentes
(Tabela 4). De realar que 27,7% dos doentes tambm atingiram uma resposta citogentica major, a
qual foi completa em 20,4% (confirmado 16%) dos doentes. Para os doentes tratados com 600 mg, a
estimativa atual para a mediana da taxa de sobrevida sem progresso e para a sobrevida global de
22,9 e de 42,5 meses, respetivamente.
Crise blstica mieloide: foram admitidos 260 doentes com crise blstica mieloide. 95 (37%) tinham
feito quimioterapia prvia para o tratamento da fase acelerada ou da crise blstica (doentes prtratados) enquanto que 165 (63%) no a fizeram (doentes no tratados). Os primeiros 37 doentes
iniciaram com 400 mg, o protocolo foi corrigido subsequentemente para permitir a administrao de
doses mais elevadas e os restantes 223 doentes iniciaram com 600 mg.
A varivel primria de eficcia foi a taxa de resposta hematolgica, notificada como resposta
hematolgica completa, no evidncia de leucemia, ou retorno LMC em fase crnica, usando os
mesmos critrios usados para o estudo em fase acelerada. Neste estudo, 31% dos doentes atingiram
uma resposta hematolgica (36% no tratados anteriormente e 22% em doentes tratados
anteriormente). A taxa de resposta tambm foi mais elevada nos doentes tratados com 600 mg (33%)
quando comparados com os doentes tratados com 400 mg (16%, p=0,0220). A estimativa atual da
sobrevida mdia dos doentes no tratados e tratados anteriormente foi 7,7 e 4,7 meses,
respetivamente.
Crise blstica linfoide: o nmero de doentes includos nos estudos de fase I foi limitado (n=10). A
taxa de resposta hematolgica foi de 70% com uma durao de 23 meses.
80
Tabela 4
Estudo 0109
Dados aos
40,5 meses
Fase acelerada
(n=235)
Estudo 0102
Dados aos
38 meses
Crise blstica
mieloide
(n=260)
% de doentes (IC95%)
Resposta hematolgica1
95% (92,396,3)
71% (65,377,2)
31% (25,236,8)
Resposta hematolgica completa
95%
42%
8%
(RHC)
No evidncia de leucemia (NEL)
No aplicvel
12%
5%
Retorno fase crnica (RFC)
No aplicvel
17%
18%
Resposta citogentica major2
65% (61,269,5)
28% (22,033,9)
15% (11,220,4)
Completa
53%
20%
7%
(Confirmada3) IC 95%
(43%) 38,647,2
(16%) 11,321,0
(2%) 0,64,4
Parcial
12%
7%
8%
1
Critrios para a resposta hematolgica (todas as respostas a ser confirmadas aps
4 semanas):
CHR: Estudo 0110 [WBC < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielcitos+metamielcitos < 5% no
sangue, ausncia de blastos e promielcitos no sangue, basfilos < 20%, sem envolvimento
extramedular e nos estudos 0102 e 0109 [ANC 1,5 x 109/l, plaquetas 100 x 109/l,
ausncia de blastos no sangue, blastos da MO < 5%, ausncia de doena extramedular
NEL: Mesmos critrios que a CHR mas ANC 1 x 109/l e plaquetas 20 x 109/l (apenas 0102 e
0109)
RTC: < 15% blastos MO e SP, < 30% blastos+promielcitos na MO e SP, < 20% basfilos no SP,
ausncia de doena extramedular para alm da esplnica e heptica (apenas para 0102 e
0109).
MO = medula ssea, SP = sangue perifrico
2
Critrios para a resposta citogentica:
Uma resposta major combina as respostas completa e parcial: completa (0% metafases Ph+), parcial
(135%).
3
Resposta citogentica completa confirmada atravs de segunda avaliao citogentica da medula
ssea, realizada pelo menos um ms aps o estudo inicial na medula ssea.
Doentes peditricos: foram includos um total de 26 doentes peditricos de idade inferior a 18 anos,
com LMC em fase crnica (n=11) ou LMC em fase de crise blstica ou com leucemia aguda Ph+
(n=15), num ensaio de fase I de determinao de dose. Esta populao de doentes teve tratamento
prvio intenso, pois 46% tinham sido sujeitos a transplante de medula ssea e 73% tinham feito
multiquimioterapia. Os doentes foram tratados com Glivec em doses de 260 mg/m2 por dia (n=5),
340 mg/m2 por dia (n=9), 440 mg/m2 por dia (n=7) e 570 mg/m2 por dia (n=5). De entre 9 doentes
com LMC em fase crnica e resultados relativos resposta citogentica disponveis, 4 (44%) e 3
(33%) atingiram resposta citogentica completa e parcial, respetivamente, com uma taxa de MCyR de
77%.
Um total de 51 doentes peditricos diagnosticados de novo com LMC e com LMC em fase crnica
no tratada foram incluidos num ensaio multicntrico de fase II, aberto, com brao nico. Os doentes
foram tratados com Glivec em doses de 340 mg/m2 por dia, sem interrupaes na ausncia de
toxicidade condicionada pela dose. O tratamento com Glivec induz uma resposta rpida em doentes
peditricos diagnosticados de novo com LMC com uma CHR de 78% aps 8 semanas de tratamento.
A taxa elevada de CHR acompanhada pelo desenvolvimento de uma resposta citogentica completa
(CCyR) de 65% a qual comparvel com os resultados observados nos adultos. Adicionalmente, a
resposta citogentica parcial (PCyR) foi observada em 16% para uma MCyR de 81%. A maioria dos
81
doentes que atingiram uma CCyR desenvolveram a CCyR entre 3 a 10 meses com uma mediana de
tempo de resposta, baseado na estimativa de Kaplan-Meier, de 5,6 meses.
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de apresentao dos resultados dos
estudos com Glivec em todos os sub-grupos da populao peditrica com leucemia mieloide crnica
cromossoma de Filadlfia (translocao bcr-abl) positiva (ver seco 4.2 para informao sobre
utilizao peditrica).
Ensaios clnicos em LLA Ph+
LLA Ph+ diagnosticado de novo: Num estudo controlado (ADE10) de imatinib versus a
quimioterapia de induo em 55 doentes diagnosticados de novo, com 55 anos ou mais, o imatinib
utilizado em monoterapia induziu uma taxa de resposta hematolgica significativamente maior que a
quimioterapia (96,3% vs 50%; p=0,0001). Quando o tratamento de salvao com imatinib foi
administrado em doentes que no responderam ou que responderam pouco quimioterapia, resultou
que em 9 doentes (81,8%) num total de 11 alcanaram uma resposta hematolgica completa. Este
efeito clnico foi associado a uma reduo mais elevada das transcries bcr-abl em doentes tratados
com imatinib comparativamente com o brao da quimioterapia aps 2 semanas de tratamento
(p=0,02). Todos os doentes receberam imatinib e quimioterapia de consolidao (ver Tabela 5) aps
induo e os nveis de transcries bcr-abl foram idnticos nos dois braos na 8 semana. Como
previsto com base no desenho do estudo, no se observaram diferenas na durao de remisso,
sobrevida livre de doena e sobrevida global, contudo os doentes com resposta molecular completa e
permanecendo na doena residual mnima obtiveram melhores resultados tanto na durao de
remisso (p=0,01) como na sobrevida sem doena (p=0,02).
Os resultados observados numa populao de 211 doentes LLA Ph+ diagnosticados de novo em
quatro ensaios clnicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) so consistentes com os
resultados acima descritos. O imatinib em associao com a quimioterapia de induo (ver Tabela 5)
originou uma taxa de resposta hematolgica completa de 93% (147 de 158 doentes avaliados) e uma
taxa de resposta citognica major de 90% (19 em 21 doentes avaliados). A taxa de resposta molecular
completa foi de 48% (49 de 102 doentes avaliados). A sobrevida livre de doena (DFS) e a sobrevida
global (OS) excedeu constantemente 1 ano e foi superior ao controlo histrico (DFS p<0,001, OS
p<0,0001) em 2 estudos (AJP01 e AUS01).
Tabela 5
Estudo ADE10
Pr-fase
Remisso de induo
Tratamento de
consolidao I, III, V
Tratamento de
consolidao II, IV
Estudo AAU02
Tratamento de
induo (de novo
LLA Ph+)
Consolidao (de
novo LLA Ph+)
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dias 3, 4, 5, MTX
12 mg intratecal, dia 1
DEX 10 mg/m2 oral, dias 6-7, 13-16, VCR 1 mg i.v., dias 7, 14, IDA
8 mg/m2 i.v. (0.5 h), days 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) dia 1, AraC 60 mg/m2 i.v., dias 22-25, 29-32
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dias 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, dias 1-20
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-5
Daunorrubicina 30 mg/m2 i.v., dias 1-3, 15-16; VCR 2 mg dose total i.v.,
dias 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dias 1, 8; prednisona 60 mg/m2 oral,
dias 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, dias 1-28; MTX 15 mg intratecal,
dias 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22;
metilprednisolona 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22
Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dias 1-4; mitoxantrona 10 mg/m2 i.v.
dias 3-5; MTX 15 mg intratecal, dia 1; metilprednisolona 40 mg
intratecal, dia 1
82
Estudo ADE04
Pr-fase
Tratamento de
induo I
Tratamento de
induo II
Tratamento de
consolidao
Estudo AJP01
Tratamento de
induo
Tratamento de
consolidao
Manuteno
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dias 3-5; MTX 15 mg
intratecal, dia 1
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; VCR 2 mg i.v., dias 6, 13, 20;
daunorrubicina 45 mg/m2 i.v., dias 6-7, 13-14
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dias 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dias 28-31,
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, dias 26-46
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; vindesina 3 mg/m2 i.v., dia 1; MTX
1,5 g/m2 i.v. (24 h), dia 1; etoposido 250 mg/m2 i.v. (1 h) dias 4-5; Ara-C
2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dia 5
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), dia 1; daunorubicina 60 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-3;
vincristina 1,3 mg/m2 i.v., dias 1, 8, 15, 21; prednisolona 60 mg/m2/dia
oral
Sequncia alternante de quimioterapia: quimioterapia de regimes de alta
dose com MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dia 1, e Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h),
dias 2-3, para 4 ciclos
VCR 1,3 g/m2 i.v., dia 1; prednisolona 60 mg/m2 oral, dias 1-5
Estudo AUS01
Tratamento de
induo-consolidao
doentes foi detetado re-arranjo do gene PDGFR, 9 dos quais atingiram CHR e 1 PHR. A idade destes
doentes variou entre 2 a 79 anos. Numa publicao recente, informao atualizada sobre 6 destes
11 doentes revelou que todos estes doentes se mantinham em remisso citogentica (intervalo
32-38 meses). A mesma publicao relatou dados de seguimento de longa durao de 12 doentes com
MDS/MPD com re-arranjo do gene PDGFR (5 doentes do estudo B2225). Estes doentes receberam
Glivec durante um perodo mdio de 47 meses (intervalo 24 dias 60 meses). Em 6 destes doentes, o
seguimento excede agora os 4 anos. Onze doentes atingiram rapidamente CHR; dez tiveram resoluo
completa das anomalias genticas e uma diminuio ou desaparecimento de fuso transcriptase,
medida por RT-PCR. As respostas hematolgicas e citogenticas foram mantidas por um perodo
mdio de 49 meses (intervalo 19-60) e 47 meses (intervalo 16-59), respetivamente. A sobrevida global
de 65 meses desde o diagnstico (intervalo 25-234). A administrao de Glivec a doentes a doentes
sem translocao gentica no resulta geralmente em melhoria.
Ensaios clnicos na sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica
Foi efetuado um ensaio clnico aberto, multicntrico,de Fase II (estudo B2225) com Glivec em vrias
populaes de doentes sofrendo de doenas que pem a risco a vida associadas com a Abl, Kit ou
PDGFR protena tirosina cinases. Neste estudo, 14 doentes com sndrome hipereosinoflica
avanada/leucemia eosinoflica crnica foram tratados com 100 mg a 1.000 mg de Glivec por dia.
Outros 162 doentes com sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica,
notificados em 35 relatos de casos publicados e sries de casos receberam Glivec em doses desde
75 mg a 800 mg por dia. As anomalias citogenticas foram avaliadas em 117 doentes de uma
populao total de 176 doentes. Em 61 destes 117 doentes foi identificada FIP1L1-PDGFR fuso
cinase. Verificou-se que outros quatro doentes adicionais com sndrome hipereosinoflica eram
FIP1L1-PDGFR-positivos em outros 3 relatos publicados. Todos os 65 doentes FIP1L1-PDGFR
fuso cinase positivos atingiram uma CHR sustentada durante meses (entre 1+ a 44+ meses,
censurados na altura do relato). Conforme relatado numa publicao recente, 21 destes 65 doentes
tambm atingiram remisso molecular completa com uma perodo de seguimento mdio de 28 meses
(intervalo 13-67 meses). A idade destes doentes variou entre 25 a 72 anos. Foram tambm relatadas
melhorias na sintomatologia e outras anomalias orgnicas pelos investigadores nos casos relatatados.
Foram relatadas melhorias nos sistemas de rgos cardaco, nervoso, pele/tecido subcutneo,
respiratrio/torcico/mediastnico, musculoesqueltico/tecido conectivo/vascular e gastrointestinal.
Ensaios clnicos em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis
Foi efetuado um ensaio multicntrico de fase II, aberto, aleatorizado e no controlado, em doentes
com GIST malignos metastticos ou irressecveis. Neste estudo foram includos 147 doentes, os quais
foram aleatorizados para tratamento com 400 mg ou 600 mg por via oral, uma vez por dia, durante
36 meses. Os doentes tinham entre 18 e 83 anos e diagnstico patolgico de GIST maligno Kitpositivo metasttico e/ou irressecvel. Foram efetuados testes imunohistoqumicos por rotina com
anticorpos para o Kit (A-4502, antisoro policlonal de coelho, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria,
CA) e anlise aps deteo do antignio pelo mtodo do complexo avidina-biotina-peroxidase.
84
A evidncia primria de eficcia foram as taxas de resposta objetiva. Os tumores deveriam ser
mensurveis em pelo menos uma localizao da doena, e a resposta caracterizada com base nos
critrios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Apresentam-se os resultados na Tabela 6
Tabela 6
Melhor resposta
Resposta completa
Resposta parcial
Doena estabilizada
Doena progressiva
No avalivel
Desconhecido
No se verificaram diferenas entre as taxas de resposta dos grupos tratados com as duas doses. Um
nmero significativo de doentes que tinha doena estvel aquando da anlise interina, atingiu resposta
parcial com o tratamento prolongado (mediana do perodo de seguimento de 31 meses). A Mediana
do tempo para resposta foi de 13 semanas (IC 95% 1223). A mediana do tempo para falncia do
tratamento nos doentes que responderam ao tratamento foi de 122 semanas (IC 95% 106147),
enquanto que na populao total do estudo foi de 84 semanas (IC 95% 71109). No foi atingida a
mediana da sobrevida global. A estimativa (mtodo Kaplan-Meier) para a sobrevida aps 36 meses de
seguimento de 68%.
Em dois ensaios clnicos (estudo B2222 e estudo intergrupos S0033) a dose diria de Glivec foi
aumentada para 800 mg em doentes com progresso da doena nas doses dirias inferiores de 400 mg
ou 600 mg. A dose diria foi aumentada para 800 mg num total de 103 doentes; 6 doentes atingiram
resposta parcial e 21 atingiram estabilizao da doena aps aumento da dose, para um benefcio
clnico global de 26%. A informao de segurana disponvel indica que o aumento da dose para
800 mg por dia, em doentes com doses iniciais de 400 mg ou 600 mg por dia, no parece afetar o
perfil de segurana de Glivec.
Ensaios clnicos em GIST adjuvante
No contexto adjuvante, o Glivec foi investigado num ensaio clnico de fase III (Z9001), multicntrico,
em dupla ocultao, de longo termo, controlado com placebo, envolvendo 773 doentes. A idade dos
doentes variou dos 18 aos 91 anos. Foram includos doentes com diagnstico histolgico de GIST
primrio com expresso da protena Kit por imunohistoqumica e um tamanho 3 cm na maior
dimenso, com resseco macroscpica completa do GIST primrio nos 14-70 dias anteriores ao
registo. Aps resseco do GIST primrio, os doentes foram aleatorizados para um de dois braos:
Glivec 400 mg/dia ou placebo, durante um ano.
O parmetro de avaliao primrio do estudo foi a sobrevida livre de recorrncia (RFS), definida
como o tempo entre a data de aleatorizao e a data de recorrncia, ou morte por qualquer causa.
Glivec prolongou de forma significativa a RFS, com 75% dos doentes livres de recorrncia aos
38 meses no grupo de Glivec vs. 20 meses no grupo de placebo (95% ICs, [30 - no-estimvel], [14 no-estimvel], respetivamente), (taxa de risco = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). A um ano, a RFS
global foi significantemente melhor para Glivec (97,7%) vs. placebo (82,3%), (p<0,0001). O risco de
recorrncia foi, por isso, reduzido em aproximadamente 89% quando comparado com placebo (risco
relativo = 0,113 [0,049-0,264]).
85
O risco de recorrncia em doentes aps cirurgia do seu GIST primrio foi avaliada retrospetivamente
com base nos seguintes fatores de prognstico: tamanho do tumor, ndice mittico, localizao do
tumor. Os dados de ndice mittico estavam disponveis para 556 dos 713 da populao intenopara-tratar (ITT). Os resultados das anlises de subgrupo de acordo com as classificaes do risco do
National Institutes of Health (NIH) e do Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) dos Estados
Unidos so apresentados na Tabela 7. No se observou benefcio nos grupos de risco baixo e muito
baixo. No se observou benefcio na sobrevida global.
Tabela 7
Critrios
de risco
Nvel de
Risco
NIH
AFIP
% de
doentes
N. de
acontecimentos/
N. de doentes
Glivec vs placebo
Baixo
29,5
Intermdio
25,7
Alto
Muito baixo
Baixo
44,8
20,7
25,0
Moderado
24,6
Alto
29,7
16/84 vs. 39/81
* Perodo total de acompanhamento; NE No estimvel
Taxa de
risco global
(95%CI)*
N.E.
0,59
(0,17; 2,10)
0,29
(0,18; 0,49)
N.E.
N.E.
0,16
(0,03; 0,70)
0,27
(0,15; 0,48)
Glivec vs
placebo
100 vs. 95,5
Propriedades farmacocinticas
Farmacocintica do Glivec
A farmacocintica do Glivec foi avaliada ao longo de um intervalo posolgico de 25 a 1.000 mg. Os
perfis farmacocinticos plasmticos foram analisados do dia 1 e no dia 7 ou no dia 28, altura em as
concentraes plasmticas tinham atingido o estado de equilbrio.
86
Absoro
A biodisponibilidade absoluta mdia do imatinib 98%. Ocorreu uma elevada variabilidade interindividual na AUC dos nveis plasmticos de imatinib aps uma dose oral. Quando administrado com
uma refeio rica em gorduras, a taxa de absoro do imatinib foi reduzida minimamente (diminuio
de 11% na Cmax e prolongamento do tmax em 1,5 h), com uma pequena reduo na AUC (7,4%) quando
comparada com as condies de jejum. No foi estudado o efeito da cirurgia gastrintestinal na
absoro do frmaco.
Distribuio
Em concentraes de imatinib clinicamente relevantes, a ligao s protenas plasmticas foi
aproximadamente 95% com base em experincias in vitro, principalmente albumina e alfa-cidoglicoprotena, com uma ligao pequena s lipoprotenas.
Biotransformao
O metabolito circulante principal no ser humano o derivado da piperazina N-desmetilada, o qual
mostra uma potncia in vitro semelhante do composto original. A AUC plasmtica para este
metabolito 16% da AUC para o imatinib. A ligao do metabolito N-desmetilado s protenas
plasmticas semelhante do composto inicial.
O imatinib e o metabolito N-desmetilado em conjunto representaram 65% da radioatividade em
circulao (AUC(0-48h)). A restante radioatividade em circulao deveu-se a um determinado nmero
de metabolitos minor.
Os resultados in vitro mostraram que a CYP3A4 foi a principal enzima P450 humana catalizadora da
biotransformao do imatinib. De vrios medicamentos potencialmente utilizados concomitantemente
(acetaminofeno, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiureia,
norfloxacina, penicilinaV), somente a eritromicina (CI50 50 M) e o fluconazol (CI50 118 M)
mostraram inibio do metabolismo do imatinib potencialmente relevante a nvel clnico.
In vitro, o imatinib mostrou ser um inibidor competitivo de marcadores do CYP2C9, CYP2D6 e
CYP3A4/5. Os valores de Ki em microssomas hepticos humanos foram 27, 7,5 e 7,9 mol/l,
respetivamente. As concentraes plasmticas mximas do imatinib em doentes so de 24 mol/l,
consequentemente, possvel a inibio de frmacos cujo metabolismo seja mediado pela CYP2D6
e/ou CYP3A4/5 e que sejam administrados concomitantemente. O imatinib no interferiu com a
biotransformao do 5-fluorouracilo, mas inibiu o metabolismo do paclitaxel devido a inibio
competitiva da CYP2C8 (Ki = 34,7 M). Este valor de Ki muito superior aos nveis plasmticos
expectveis nos doentes, consequentemente, no se prev a ocorrncia de interao devido a
administrao concomitante de 5-fluorouracilo ou paclitaxel e imatinib.
Eliminao
Com base na recuperao dos compostos aps uma dose oral de imatinib marcado radiativamente com
14
C, aproximadamente 81% da dose foram recuperados em 7 dias nas fezes (68% da dose) e urina
(13% da dose). O imatinib inalterado contou para 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o
restante os metabolitos.
Farmacocintica plasmtica
Aps administrao oral em voluntrios saudveis, o t1/2 foi aproximadamente 18 h, sugerindo que a
administrao de uma dose diria apropriada. O aumento na AUC mdia com o aumento da dose foi
linear e proporcional dose no intervalo de 251.000 mg de imatinib, aps administrao oral. No
houve alterao da cintica do imatinib com a administrao repetida e a acumulao foi de 1,5
2,5 vezes, no estado de equilbrio, quando administrado uma vez por dia.
87
O perfil de seguna pr-clnica do imatinib foi avaliado em ratos, ces, macacos e coelhos.
Os estudos de toxicidade reiterada revelaram alteraes hematolgicas ligeiras a moderadas em ratos,
ces e macacos, companhadas de alteraes ao nvel da medula ssea em ratos e ces.
O fgado foi um rgo-alvo em ratos e ces. Em ambas as espcies foi observado aumento ligeiro a
moderado das transaminases e ligeira diminuio dos nveis de colesterol, trigliceridos, protenas
totais e albumina. No foram observadas alteraes histopatolgicas hepticas nos ratos. Em ces
tratados durante 2 semanas foi observada toxicidade heptica grave, com aumento das enzimas
hepticas, necrose hepatocelular, necrose e hiperplasia do ducto biliar.
88
Foi observada toxicidade renal em macacos tratados durante 2 semanas, com mineralizao focal e
dilatao dos tbulos renais e nefrose tubular. Em vrios destes animais observou-se aumento dos
nveis sanguneos de ureia (BUN) e da creatinina. No estudo de 13 semanas em ratos, observou-se
hiperplasia do epitlio transicional na papila renal e na bexiga, para doses 6 mg/kg, sem alteraes
nos parmetros sricos ou urinrios. Foi observado um aumento da taxa de infees oportunistas aps
tratamento crnico com imatinib.
Num estudo de 39 semanas em macacos, no foi estabelecido NOAEL (dose sem efeitos txicos
observados) para a dose inferior, 15 mg/kg, a qual aproximadamente um tero da dose mxima no
ser humano, 800 mg, com base na superfcie corporal. O tratamento induziu um agravamento de
infees paldicas normalmente suprimidas nestes animais.
O imatinib no foi considerado genotxico quando testado num ensaio in vitro em clulas bacterianas
(teste de Ames), num ensaio in vitro em clulas de mamferos (linfoma do ratinho) e no ensaio in vivo
de formao de microncleos no rato. Foram observados efeitos genotxicos para o imatinib num
ensaio in vitro em clulas de mamferos (ovrio de hamster Chins) relativamente a clastogenicidade
(aberraes cromossmicas), na presena de ativao metablica. Dois produtos intermdios do
processo de fabrico, os quais esto tambm presentes no produto acabado, mostraram potencial
mutagnico no teste de Ames. Um destes intermdios foi tambm positivo no ensaio do linfoma do
ratinho.
No estudo de fertilidade em ratos machos tratados durante 70 dias previamente ao acasalamento, os
pesos dos testculos e dos epiddimos e a mobilidade do espermatozides (percentual) diminuram nos
ratos tratados com 60 mg/kg, valor aproximado da dose mxima clnica de 800 mg por dia, com base
na rea corporal. Este efeito no foi observado para doses 20 mg/kg. Em ces foi tambm observada
diminuio ligeira a moderada da espermatognese, para doses 30 mg/kg administradas por via oral.
Quando os ratos fmea foram tratados desde 14 dias antes do acasalamento at ao dia 6 de gestao,
no ocorreu efeito sobre o acasalamento ou o nmero de fmeas prenhas. Numa dose de 60 mg/kg, os
ratos fmeas apresentaram perda fetal ps-implantao significativamente superior e diminuio do
nmero de fetos vivos. Este efeito no foi observado em doses 20 mg/kg.
Num estudo de desenvolvimento pr- e ps-natal, ocorreu corrimento vaginal avermelhado no grupo
tratado com 45 mg/kg por dia, por via oral, em ambos os dias 14 e 15 de gestao. Neste mesmo
grupo, o nmero de nados-mortos e de crias com morte ps-parto, entre os dias 0 e 4 aumentou. Ainda
para este grupo, ocorreu, na primeira gerao, reduo do peso corporal mdio desde a nascena at
altura em que os animais foram sacrificados e diminuio do nmero de crias que atingiram os
critrios para separao prepucial. A fertilidade desta primeira gerao no foi afetada, tendo sido
detetado aumento do nmero de reabsores e diminuio do nmero de fetos viveis nos animais
tratados com a dose de 45 mg/kg por dia. O nvel para ausncia de efeitos txicos observados (NOEL)
maternos e para a primeira gerao foi a dose de 15 mg/kg por dia (um quarto da dose mxima no ser
humano, 800 mg).
O imatinib foi teratognico nos ratos, quando administrado durante a organognese em doses
100 mg/kg, valor aproximado da dose mxima clnica de 800 mg por dia, com base na rea corporal.
Os efeitos teratognicos incluram exencefalia ou encefalocele, ausncia/reduo do tamanho dos
ossos frontais e ausncia dos ossos parietais. Estes efeitos no foram observados em doses
30 mg/kg.
Num estudo de carcinogenicidade efetuado no rato, com a durao de 2 anos, aps administrao de
doses de 15, 30 e 60 mg/kg de imatinib por dia, observou-se uma reduo estatisticamente
significativa da longevidade dos ratos machos, tratados com doses de 60 mg/kg por dia, e da
longevidade das fmeas tratadas com doses 30 mg/kg por dia. O exame histopatolgico da
descendncia revelou cardiomiopatia (ambos os sexos), nefropatia crnica progressiva (fmeas) e
papiloma da glndula prepucial como as principais causas de morte ou motivos para sacrifcio dos
89
animais. Os rgos-alvo em relao s alteraes neoplsicas foram os rins, bexiga urinria, uretra,
glndulas prepucial e clitorial, intestino delgado, glndula paratiride, glndula adrenal e estmago
no glandular.
Os papilomas/carcinomas da glndula prepucial e clitorial foram observados em doses iguais ou
superiores a 30 mg/kg por dia, representando aproximadamente 0,5 ou 0,3 vezes a exposio humana
diria (com base na AUC) com doses de 400 mg por dia ou 800 mg por dia, respetivamente, e
0,4 vezes a exposio diria em crianas (com base na AUC) a 340 mg/m2 por dia. A dose sem efeitos
observados (NOEL) foi de 15 mg/kg por dia. O adenoma/carcinoma renal, o papiloma da bexiga
urinria e da uretra, os adenocarcinomas do intestino delgado, os adenomas das glndulas da
paratiride, os tumores medulares malignos e benignos das gldulas adrenais e os
papilomas/carcinomas do estmago no glandular foram observados aps administrao de doses de
60 mg/kg por dia, representando, aproximadamente, 1,7 a 1 vezes a exposio diria no ser humano
(com base na AUC) para doses de 400 mg por dia ou 800 mg por dia, respetivamente, e 1,2 vezes a
exposio diria em crianas (com base na AUC) para doses de 340 mg/m2 por dia. A dose sem
efeitos observados (NOEL) foi de 30 mg/kg por dia.
Permanece por clarificar o mecanismo e relevncia para o ser humano destes resultados obtidos no
estudo de carcinogenicidade no rato.
Foram observadas leses no neoplsicas no identificadas nos estudos pr-clnicos iniciais,
nomeadamente ao nvel do sistema cardiovascular, pncreas, rgos endcrinos, e dentes. As
alteraes mais relevantes incluram hipertrofia e dilatao cardacas, conduzindo a sinais de
insuficincia cardaca em alguns animais.
6.
INFORMAES FARMACUTICAS
6.1
Ncleo do comprimido:
Celulose microcristalina
Crospovidona
Hipromelose
Estearato de magnsio
Slica coloidal anidra
Revestimento do comprimido
xido de ferro, vermelho (E172)
xido de ferro, amarelo (E172)
Macrogol
Talco
Hipromelose
6.2
Incompatibilidades
No aplicvel.
6.3
Prazo de validade
3 anos
90
6.4
Blisters em PVC/alumnio.
Embalagens contendo 20, 60, 120 ou 180 comprimidos revestidos por pelcula
possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes.
6.6
EU/1/01/198/007
EU/1/01/198/008
EU/1/01/198/011
EU/1/01/198/012
9.
Est disponvel informao pormenorizada sobre este medicamento no stio da internet da Agncia
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
91
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Cada comprimido revestido por pelcula contm 400 mg de imatinib (sob a forma de mesilato).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.
FORMA FARMACUTICA
INFORMAES CLNICAS
4.1
Indicaes teraputicas
doentes adultos e peditricos diagnosticados de novo com leucemia mieloide crnica (LMC)
positiva para o cromossoma Filadlfia (bcr-abl) (Ph+), para os quais o transplante de medula
ssea no tratamento de primeira linha.
doentes adultos e peditricos com LMC Ph+ em fase crnica aps insucesso da teraputica com
alfa-interfero, ou em fase acelerada ou crise blstica.
doentes adultos diagnosticados de novo com leucemia linfoblstica aguda positiva para o
cromossoma Filadlfia (LLA Ph+) integrado com quimioterapia.
doentes adultos com sndrome hipereosinoflica avanada e/ou leucemia eosinoflica crnica
com rearranjo FIP1L1-PDGFR.
No foi determinado o efeito do tratamento com Glivec sobre os resultados do transplante de medula
ssea.
Glivec est tambm indicado para
o tratamento de doentes adultos com tumores malignos do estroma gastrintestinal (GIST) Kit
(CD117) positivos metastticos e/ou irressecveis.
A teraputica deve ser iniciada por um mdico com experincia no tratamento de doentes com
neoplasias hematolgicas e sarcomas malignos, conforme o adequado.
Para outras doses que no 400 mg e 800 mg (ver recomendao posolgica abaixo) est disponvel um
comprimido divisvel de 100 mg.
A dose prescrita deve ser administrada oralmente, com uma refeio e um grande copo de gua para
minimizar o risco de irritao gastrintestinal. As doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas
uma vez por dia, enquanto que a dose de 800 mg deve ser administrada como 400 mg duas vezes por
dia, de manh e noite.
Para os doentes que no possam engolir os comprimidos revestidos por pelcula, os comprimidos
podem ser dissolvidos num copo de gua mineral ou sumo de fruta. O nmero necessrio de
comprimidos deve ser colocado no volume de bebida apropriado (aproximadamente 50 ml para um
comprimido de 100 mg e 200 ml para um comprimido de 400 mg) e mexido com uma colher. A
suspenso deve ser administrada imediatamente aps a completa desintegrao do(s) comprimido(s).
Posologia para LMC em doentes adultos
A dose recomendada de Glivec 400 mg por dia em doentes adultos com LMC em fase crnica.
Define-se fase crnica da LMC pela ocorrncia de todos os seguintes critrios: blastos < 15% no
sangue e medula ssea, basfilos no sangue perifrico < 20%, plaquetas > 100 x 109/l.
A dose recomendada de Glivec 600 mg por dia em doentes adultos em fase acelerada. Define-se
fase acelerada pela ocorrncia de qualquer dos seguintes critrios: blastos no sangue ou medula ssea
15% mas < 30%, blastos + promielcitos 30% no sangue ou medula ssea (desde que blastos
< 30%), basfilos no sangue perifrico 20%, plaquetas < 100 x 109/l independentemente da
teraputica.
A dose recomendada de Glivec 600 mg por dia em doentes adultos em crise blstica. Define-se crise
blstica como blastos 30% no sangue, medula ssea ou doena extramedular que no
hepatosplenomegalia.
Durao do tratamento: nos ensaios clnicos, o tratamento com Glivec foi mantido at progresso da
doena. no foi estudado o efeito de interromper o tratamento aps obteno de resposta citogentica
completa.
Pode ser considerado um aumento da dose de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em doentes em fase
crnica da doena, ou de 600 mg para 800 mg no mximo (administrados em 400 mg duas vezes por
dia) em doentes em fase acelerada ou crise blstica, na ausncia de reao adversa grave ao
medicamento e neutropenia ou trombocitopenia graves no relacionadas com a leucemia, nas
seguintes circunstncias: progresso da doena (em qualquer altura); insucesso em atingir uma
resposta hematolgica satisfatria aps, pelo menos, 3 meses de tratamento; insucesso na obteno de
resposta citogentica aps 12 meses de tratamento; ou perda de uma resposta hematolgica e/uo
citogentica atingida anteriormente. Os doentes devem ser monitorizados rigorosamente aps
escalonamento da dose devido ao potencial para aumento da incidncia de reaes indesejveis com
doses superiores.
93
Durao do tratamento: nos ensaios clnicos em doentes com GIST, o tratamento com Glivec foi
mantido at progresso da doena. Na altura da anlise dos resultados, o tratamento tinha uma
durao mediana de 7 meses (7 dias a 13 meses). No foi estudado o efeito da interrupo do
tratamento aps obteno de resposta teraputica.
A dose recomendada de Glivec 400 mg/dia para o tratamento adjuvante em doentes adultos aps
resseco de GIST. A durao ptima do tratamento ainda no foi estabelecida. A durao do
tratamento no ensaio clnico que suporta esta indicao teraputica foi de 12 meses.
Posologia para DFPS
A dose recomendada de Glivec 800 mg por dia em doentes adultos com DFSP.
Ajuste de dose em caso de reaes adversas
Reaes adversas no-hematolgicas
Se se desenvolver uma reao adversa no-hematolgica grave com a utilizao de Glivec, o
tratamento deve ser interrompido at esta ter desaparecido. Depois disso, o tratamento pode ser
reiniciado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da reao.
Caso ocorra aumento dos nveis de bilirrubina > 3 x limite superior padro (IULN) ou das
transaminases hepticas > 5 x IULN, o tratamento com Glivec deve ser interrompido at que os nveis
de bilirrubina regressem a valores < 1,5 x IULN e os das transaminases a valores < 2,5 x IULN. O
tratamento com Glivec pode depois ser mantido duma dose diria reduzida. Em adultos, a dose dever
ser reduzida de 400 para 300 mg ou de 600 para 400 mg, ou de 800 mg para 600 mg e, em crianas, de
340 para 260 mg/m2/dia.
Reaes adversas hematolgicas
Para a neutropenia e trombocitopenia graves, so recomendadas a reduo da dose ou a interrupo
do tratamento, tal como indicado na tabela seguinte.
Ajustes da dose para a neutropenia e trombocitopenia:
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
eosinoflica crnica (dose
inicial 100 mg)
LMC em fase crnica,
MDS/MPD e GIST (dose
inicial 400 mg)
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
eosinoflica crnica (na
dose de 400 mg)
1.
1.
2.
2.
3.
1.
2.
3.
95
1.
2.
3.
4.
1.
2.
3.
4.
DFSP
(numa dose 800 mg)
1.
2.
3.
96
Contraindicaes
Quando Glivec for administrado concomitantemente com outros medicamentos, h potencial para
interaes medicamentosas. Recomenda-se precauo quando se toma Glivec com cetoconazol ou
outros inibidores potentes da CYP3A4, substratos da CYP3A4 com uma janela teraputica estreita
(por exemplo, ciclosporina ou pimozida) ou substratos da CYP2C9, com uma janela teraputica
estreita (por exemplo varfarina e outros derivados cumarnicos) (ver seco 4.5).
A utilizao concomitante de imatinib e produtos medicamentosos indutores da CYP3A4 (por ex.
dexametasona, fenitona, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum,
tambm conhecido por hiperico) poder reduzir significativamente a exposio a Glivec,
aumentando potencialmente o risco de falncia teraputica. Portanto, dever evitar-se a utilizao
concomitante de fortes indutores da CYP3A4 e imatinib (ver seco 4.5).
Hipotiroidismo
Durante o tratamento com Glivec, foram notificados casos de hipotiroidismo em doentes que sofreram
tiroidectomia a fazer substituio com levotiroxina (ver seco 4.5). Os nveis da hormona
estimulante da tiroide (TSH) devem ser cuidadosamente monitorizados nestes doentes.
Hepatoxicidade
Glivec metabolizado principalmente por via heptica, sendo apenas 13% excretados pelo rim. Em
doentes com disfuno heptica (ligeira, moderada ou grave), recomenda-se monitorizao cuidadosa
da contagem sangunea e das enzimas hepticas (ver seces 4.2, 4.8 e 5.2). De salientar que os
doentes com GIST podem ter metstases hepticas que podero conduzir a compromisso heptico.
Foram observados casos de leso heptica, incluindo insuficincia heptica e necrose heptica, com
imatinib. Quando o imatinib associado a tratamentos de quimioterapia em regimes de doses altas,
foi detetado um aumento de reaes hepticas graves. A funo heptica deve ser cuidadosamente
97
monitorizada quando o imatinib associado a tratamentos de quimioterapia que se sabe que esto
associados a disfuno heptica (ver seco 4.5 e 4.8).
Reteno de fluidos
Foram notificadas ocorrncias de reteno grave de lquidos (derrame pleural, edema, edema
pulmonar, ascite, edema superficial) em, aproximadamente, 2,5% dos doentes com LMC
diagnosticados de novo tratados com Glivec. Como tal, fortemente recomendado que os doentes
sejam pesados regularmente. Um aumento rpido inesperado do peso deve ser cuidadosamente
investigado e, se necessrio, devem ser tomados os cuidados de suporte e medidas teraputicas
apropriados. Nos ensaios clnicos ocorreu aumento da incidncia destes efeitos em doentes idosos e
em doentes com histria prvia de doena cardaca. Recomenda-se, portanto, precauo em doentes
com insuficincia cardaca.
Doentes com doena cardaca
Doentes com doena cardaca, fatores de risco para insuficincia cardaca ou histria de insuficincia
renal devem ser monitorizados cuidadosamente e qualquer doente com sinais ou sintomas consistentes
com insuficincia cardaca ou renal deve ser avaliado e tratado.
Em doentes com a sndrome hipereosinoflica e com envolvimento cardaco, foram associados casos
isolados de choque cardiognico/ disfuno do ventrculo esquerdo com o incio do tratamento com
imatinib. Esta situao foi notificada como sendo reversvel com a administrao de esteroides
sistmicos, com medidas de suporte circulao e suspenso temporria de imatinib. Como foram
notificados acontecimentos adversos cardacos pouco frequentes com imatinib, deve ser considerada
uma avaliao cuidadosa do risco/benefcio da teraputica com imatinib na populao com sndrome
hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica antes do incio do tratamento. A sndrome
mielodisplsica/doenas mieloproliferativas com re-arranjos do gene PDGFR associadas podem estar
associadas com nveis elevados de eosinfilos. A avaliao por um cardiologista, a realizao de um
ecocardiograma e a determinao da troponina srica devem ser consideradas em doentes com
sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica e em doentes com MDS/MPD
associadas a elevados nveis de eosinfilos antes da administrao do imatinib. Se algum destes
exames tiver anomalias, deve-se considerar o acompanhamento por um cardiologista e o uso
profiltico de esteroides sistmicos (1-2 mg/kg) durante uma ou duas semanas concomitantemente
com o imatinib no incio do tratamento.
Hemorragia gastrintestinal
No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis, foram notificadas hemorragias
gastrintestinais e intratumorais (ver seco 4.8). Com base nos dados disponveis, no foram
identificados fatores predisponentes (por ex. tamanho do tumor, localizao do tumor, alteraes da
coagulao) que aumentem o risco de ocorrncia de qualquer das hemorragias em doentes com GIST.
Visto o aumento da vascularizao e a propenso para hemorragias ser parte da natureza e curso
clnico dos GIST, recomendam-se os procedimentos e prticas padro para monitorizao e controlo
da hemorragia em todos os doentes.
Sndrome de lise tumoral
Devido possvel ocorrncia da sndrome de lise tumoral (SLT), a correo da desidratao
clinicamente significativa e o tratamento de nveis elevados de cido rico so recomendados antes do
incio da teraputica com Glivec (ver seco 4.8).
Exames laboratoriais
Durante a teraputica com Glivec, devem ser realizadas regularmente contagens sanguneas
completas. O tratamento de doentes com LMC com Glivec foi associado a neutropenia ou
trombocitopenia. Contudo, provvel que a ocorrncia destas citopenias esteja relacionada com a
fase da doena que est a ser tratada, sendo mais frequentes em doentes com LMC em fase acelerada
ou crise blstica quando comparados com doentes com LMC em fase crnica. O tratamento com
Glivec poder ser interrompido ou a dose reduzida, conforme recomendado na seco 4.2.
98
A funo heptica (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorizada regularmente
nos doentes a fazer Glivec.
Em doentes com compromisso da funo renal, a exposio plasmtica ao imatinib parece ser
superior do que em doentes com funo renal normal, provavelmente devido a um nvel plasmtico
elevado de alfa glicoprotena cida (AGP), uma protena ligante do imatinib, nestes doentes. Deve ser
administrada a dose mnima inicial a doentes com compromisso renal. Os doentes com compromisso
renal grave devem ser tratados com precauo. A dose pode ser reduzida se no for tolerada (ver
seco 4.2 e 5.2).
Populao peditrica
Foram notificados casos de crescimento retardado em crianas e pr-adolescentes a receberem
imatinib. So desconhecidos os efeitos do tratamento prolongado com imatinib a longo prazo, no
crescimento, em crianas. Recomenda-se, portanto, monitorizao apertada do crescimento de
crianas sob o tratamento de imatinib (ver seco 4.8).
4.5
Gravidez
Existem dados limitados sobre a utilizao de imatinib em mulheres grvidas. Contudo, estudos em
animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver seco 5.3) desconhecendo-se o risco potencial para o
feto. Glivec no deve ser utilizado durante a gravidez a menos que tal seja claramente necessrio. Se
for utilizado durante a gravidez, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
As mulheres com potencial para engravidar devero ser aconselhadas a utilizar mtodos contracetivos
eficazes durante o tratamento.
Amamentao
A informao sobre a distruibuio de imatinib no leite humano limitada. Estudos realizados em
duas mulheres a amamentar revelaram que tanto o imatinib como o seu metabolito ativo podem ser
distribudos no leite humano. A razo leite plasma, estudada num nico doente, determinou-se ser 0,5
para o imatinib e 0,9 para o metabolito, sugerindo maior distribuio do metabolito no leite.
Considerando a concentrao combinada de imatinib e do metabolito e a ingesto mxima diria de
leite por crianas, a exposio total seria, expectavelmente, baixa (~10% de uma dose teraputica).
No entanto, uma vez que os efeitos da exposio de lactentes a baixas doses de imatinib so
desconhecidos, as mulheres a tomar imatinib no devem amamentar.
Fertilidade
Em estudos no clnicos, a fertilidade de ratos machos e fmeas no foi afetada (ver seco 5.3). No
foram realizados estudos em doentes a receber Glivec e o seu efeito na fertilidade e gametognese.
Durante o tratamento com Glivec, os doentes preocupados com a sua fertilidade devem consultar o
seu mdico.
4.7
Os doentes devero ser alertados para a possibilidade de ocorrerem efeitos indesejveis tais como
tonturas, perturbaes da viso ou sonolncia durante o tratamento com imatinib. Portanto, dever
recomendar-se precauo na conduo de veculos ou utilizao de mquinas.
100
4.8
Efeitos indesejveis
Os doentes em fases avanadas de neoplasias podem ter numerosas condies mdicas confusas que
fazem com que a causalidade das reaes adversas seja difcil de avaliar devido variedade de
sintomas relacionados com a doena subjacente, com a sua progresso e com a coadministrao de
numerosos medicamentos.
Nos ensaios clnicos na LMC, a interrupo do tratamento devido a reaes adversas relacionadas
com o medicamento foi observada em 2,4% dos doentes diagnosticados de novo, em 4% dos doentes
em fase crnica tardia aps falncia da teraputica com interfero, em 4% dos doentes em fase
acelerada aps falncia da teraputica com interfero e em 5% dos doentes com crise blstica aps
falncia da teraputica com interfero. No ensaio clnico em doentes com GIST, o tratamento foi
interrompido devido a reaes adversas relacionadas com o frmaco em 4% dos doentes.
As reaes adversas foram semelhantes em todas as indicaes, com duas excees. A ocorrncia de
mielodepresso foi superior em doentes com LMC comparativamente a doentes com GIST, o que se
dever provavelmente doena subjacente. No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou
irressecveis, 7 (5%) doentes apresentaram hemorragias de grau 3 / 4 de acordo com os critrios
comuns de toxicidade, compreendendo hemorragias gastrintestinais (3 doentes), hemorragias
intratumorais (3 doentes) ou ambas (1 doente). Os tumores gastrintestinais podero ter sido a causa
das hemorragias gastrintestinais (ver seco 4.4) As hemorragias gastrintestinais e tumorais podero
ser graves e, por vezes, fatais. As reaes adversas relacionadas com o medicamento que foram
relatadas mais frequentemente ( 10%) em ambas as situaes foram nuseas ligeiras, vmitos,
diarreia, dor abdominal, fadiga, mialgia, cibras musculares e exantema eritematoso. Edemas
superficiais foram um efeito comum em todos os estudos e foram descritos, primariamente, como
edemas periorbitrios ou dos membros inferiores. No entanto, estes edemas raramente foram graves e
puderam ser tratados com diurticos, outras medidas de suporte ou com a reduo da dose de Glivec.
Quando o imantinib foi associado a doses elevadas de quimioterapia em doentes LLA Ph+, foi
observada uma toxicidade heptica transitria na forma de elevao das transaminases e
hiperbilirrubinemia.
Reaes adversas diversas tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar, e aumento rpido de
peso com ou sem edema superficial podem ser descritas coletivamente como reteno de lquidos.
Estas reaes podem geralmente ser tratadas com a interrupo temporria do tratamento com Glivec
e com diurticos e outras medidas apropriadas de cuidados de suporte. No entanto, algumas destas
reaes podem ser graves ou colocar em risco a vida e vrios doentes com crise blstica morreram
apresentando histria clnica complexa de efuso pleural, insuficincia cardaca congestiva e
insuficincia renal. Nos ensaios clnicos em doentes peditricos no houve ocorrncias particulares
em termos de segurana.
Reaes adversas
As reaes adversas notificadas como mais do que um caso isolado so listadas em seguida, por
classe de sistemas de rgos e por frequncia. As categorias de frequncias so definidas usando a
seguinte conveno: muito frequentes (1/10), frequentes (1/100, <1/10), pouco frequentes
(1/1.000, <1/100), raros (1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (no pode ser
calculado a partir dos dados disponveis).
Os efeitos indesejveis so apresentados por ordem de frequncia, os mais frequentes em primeiro
lugar, dentro de cada classe de frequncia.
101
Infees e infestaes
Pouco frequentes:
102
103
104
Os seguintes tipos de reaes foram notificadas principalmente durante a experincia pscomercializao de Glivec. Elas incluem notificaes espontneas bem como efeitos adversos graves
em estudos a decorrer, programas de expanso de acesso, estudos de farmacologia clnica e estudos
exploratrios em indicaes no-aprovadas. Como estas reaes so notificadas a partir de uma
populao de dimenso incerta, nem sempre possvel estimar de forma fivel a sua frequncia ou
estabelecer uma relao causal com a exposio ao imatinib.
Tabela 2
Foram notificados casos fatais, infees graves, neutropenia grave e outras condies
concomitantes graves em doentes com doena avanada.
No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis, foi notificada anemia de grau 3 e 4
em 5,4% e 0,7% dos doentes, respetivamente, a qual poder ter estado relacionada com hemorragia
gastrintestinal ou intratumoral em pelo menos alguns destes doentes. Ocorreu neutropenia de grau 3 e
4 em 7,5% e 2,7% dos doentes, respetivamente, e trombocitopenia de grau 3 em 0,7% dos doentes.
Nenhum doente desenvolveu trombocitopenia de grau 4. A diminuio do nmero de glbulos
brancos e de neutrfilos ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas de teraputica,
aps o que os valores se mantiveram relativamente estveis.
Parmetros bioqumicos
A ocorrncia de elevao grave das transaminases (< 5%) ou da bilirrubina (< 1%) foi observada em
doentes com LMC e foi geralmente controlada com reduo da dose ou interrupo do tratamento (a
durao mediana destes episdios foi de, aproximadamente, uma semana). O tratamento foi
interrompido permanentemente devido a alteraes laboratorias nos testes da funo heptica em
menos de 1% dos doentes com LMC. Nos doentes com GIST (estudo B2222), observou-se 6,8%
casos de elevao da ALT (alaninatransaminase) de grau 3 ou 4 e 4,8% casos de elevao da AST
(aspartato transaminase) de grau 3 ou 4. A elevao da bilirrubina foi inferior a 3%.
Ocorreram casos de hepatite citoltica e colesttica e de insuficincia heptica; alguns deles fatais,
inclundo um doente numa dose elevada de paracetamol.
4.9
Sobredosagem
A experincia com doses superiores dose teraputica recomendada limitada. Foram notificados
casos isolados de sobredosagem com Glivec, espontaneamente e na literatura. Na eventualidade de
sobredosagem, o doente deve ser observado e ser-lhe administrado tratamento sintomtico adequado.
Geralmente o resultado relatado nestes casos de melhoria ou recuperao. Foram notificados os
seguintes acontecimentos com intervalos de dosagem diferentes:
Populao adulta
1200 a 1600 mg (durao varivel entre 1 a 10 dias): Nuseas, vmitos, diarreia, erupo cutnea,
eritema, edema, tumefao, fadiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dor
abdominal, cefaleias, diminuio do apetite.
1800 a 3200 mg (num mximo de 3200 mg dirias durante 6 dias): Fraqueza, mialgia, creatinina
fosfoquinase aumentada, bilirrubina aumentada, dor gastrointestinal.
6400 mg (dose nica): Foi notificado na literatura um caso de um doente que sofreu nuseas, vmitos,
dor abdominal, pirexia, tumefao da face, diminuio da contagem de neutrfilos, transaminases
aumentadas.
8 a 10 g (dose nica): Foram notificados vmitos e dor gastrointestinal.
Populao peditrica
Um rapaz de 3 anos de idade exposto a uma dose nica de 400 mg sofreu vmitos, diarreia e anorexia,
e outro rapaz de 3 anos de idade exposto a uma dose nica de 980 mg sofreu diminuio da contagem
de glbulos brancos e diarreia.
Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento de suporte adequado devendo manter-se
o doente em observao.
106
5.
PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
5.1
Propriedades farmacodinmicas
tratameneto com Glivec, os doentes foram tratados com 400 mg por dia. No brao tratado com IFN,
os doentes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia, por via subcutnea, em
associao com Ara-C, 20 mg/m2/dia durante 10 dias por ms.
Um total de 1.106 doentes foram aleatorizados, sendo includos 553 em cada brao. As caractersticas
basais eram similares nos dois braos. A idade mediana era 51 anos (variao de 1870 anos), sendo
que 21,9% dos doentes tinham idade superior ou igual a 60 anos. Quanto ao sexo, 59% eram do sexo
masculino e 41% feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raa negra. Sete anos aps o recrutamento
do ltimo doente, a mediana da durao do tratamento em primeira linha foi de 82 e 8 meses nos
braos Glivec e IFN, respetivamente. A mediana da durao do tratamento em segunda linha com
Glivec foi de 64 meses. Globalmente, nos doentes tratados com Glivec em primeira linha, a dose
diria mdia administrada foi 406 76 mg. O principal endpoint de eficcia deste estudo a
sobrevida sem progresso da doena. Progresso foi definida como qualquer das seguintes
ocorrncias: progresso para fase acelerada ou crise blstica, morte, perda de CHR ou MCyR, ou, em
doentes sem CHR, aumento do nmero de leuccitos independente de controlo teraputico adequado.
Os principais endpoints secundrios so a resposta citogentica major, resposta hematolgica,
resposta molecular (avaliao de doena mnima residual), tempo para progresso para fase acelerada
ou crise blstica e sobrevida. Na Tabela 3 mostram-se os resultados obtidos.
Tabela 3
Glivec
n=553
IFN+Ara-C
n=553
534 (96,6%)*
[94,7%; 97,9%]
313 (56,6%)*
[52,4%; 60,8%]
Resposta citogentica
Resposta major n (%)
[95% IC]
CyR completo n (%)
CyR parcial n (%)
490 (88,6%)*
[85,7%; 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)
129 (23,3%)*
[19,9%; 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
Resposta molecular**
Resposta major aos 12 meses (%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
Resposta major aos 24 meses (%)
73/104=70,2%
3/12=25%
Resposta major aos 84 meses (%)
102/116=87,9%
3/4=75%
* p<0,001; teste exato de Fischer
** as percentagens de resposta molecular foram baseadas nas amostras disponveis
Critrios de resposta hematolgica (todas as respostas a serem confirmadas aps 4 semanas):
WBC < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielocito+metamielocito < 5% no sangue, sem
blastcitos e promielocitos no sangue, basfilos < 20%, sem envolvimento extramedular
Critrios de resposta citogentica: completa (0% metfases Ph+), parcial (135%), minor (36
65%) ou mnima (6695%). Uma resposta major (035%) combina ambas as respostas completa e
parcial.
Critrios de resposta molecular major: reduo 3 logaritmos na quantidade de Bcr-Abl
transcritos no sangue perifrico (medida pelo doseamento quantitativo em tempo real da transcriptase
reversa PCR) sobre valores basais padronizados.
As taxas de resposta hematolgica completa, resposta citogentica major e resposta citogentica
completa no tratamento em primeira linha foram estimadas usando a abordagem de Kaplan-Meier,
para a qual as no-respostas foram censuradas data da ltima examinao. Usando esta abordagem,
as taxas de resposta cumulativas estimadas para o tratamento em primeira linha com Glivec
melhoraram desde os 12 meses de tratamento at aos 84 meses de tratamento, conforme segue: CHR
de 96,4% para 98,4% e CCyR de 69,5% para 87,2%, respetivamente.
108
109
Neste estudo, 65% dos doentes atingiram uma resposta citogentica major que foi completa em 53%
(confirmado 43%) dos doentes (Tabela 4). Foi atingida uma resposta hematolgica completa em 95%
dos doentes.
Fase acelerada: foram admitidos 235 doentes adultos com doena em fase acelerada. Os primeiros
77 doentes iniciaram com 400 mg, subsequentemente o protocolo foi corrigido para permitir a
administrao de doses mais elevadas e os restantes 158 doentes iniciaram com 600 mg.
A varivel primria de eficcia foi a taxa de resposta hematolgica, notificada como resposta
hematolgica completa, no evidncia de leucemia (i.e. ausncia de blastos na medula e no sangue,
mas sem uma recuperao total do sangue perifrico como para as respostas completas), ou retorno
LMC em fase crnica. Foi atingida uma resposta hematolgica confirmada em 71,5% dos doentes
(Tabela 4). De realar que 27,7% dos doentes tambm atingiram uma resposta citogentica major, a
qual foi completa em 20,4% (confirmado 16%) dos doentes. Para os doentes tratados com 600 mg, a
estimativa atual para a mediana da taxa de sobrevida sem progresso e para a sobrevida global de
22,9 e de 42,5 meses, respetivamente.
Crise blstica mieloide: foram admitidos 260 doentes com crise blstica mieloide. 95 (37%) tinham
feito quimioterapia prvia para o tratamento da fase acelerada ou da crise blstica (doentes prtratados) enquanto que 165 (63%) no a fizeram (doentes no tratados). Os primeiros 37 doentes
iniciaram com 400 mg, o protocolo foi corrigido subsequentemente para permitir a administrao de
doses mais elevadas e os restantes 223 doentes iniciaram com 600 mg.
A varivel primria de eficcia foi a taxa de resposta hematolgica, notificada como resposta
hematolgica completa, no evidncia de leucemia, ou retorno LMC em fase crnica, usando os
mesmos critrios usados para o estudo em fase acelerada. Neste estudo, 31% dos doentes atingiram
uma resposta hematolgica (36% no tratados anteriormente e 22% em doentes tratados
anteriormente). A taxa de resposta tambm foi mais elevada nos doentes tratados com 600 mg (33%)
quando comparados com os doentes tratados com 400 mg (16%, p=0,0220). A estimativa atual da
sobrevida mdia dos doentes no tratados e tratados anteriormente foi 7,7 e 4,7 meses,
respetivamente.
Crise blstica linfoide: o nmero de doentes includos nos estudos de fase I foi limitado (n=10). A
taxa de resposta hematolgica foi de 70% com uma durao de 23 meses.
110
Tabela 4
Estudo 0109
Dados aos
40,5 meses
Fase acelerada
(n=235)
Estudo 0102
Dados aos
38 meses
Crise blstica
mieloide
(n=260)
% de doentes (IC95%)
Resposta hematolgica1
95% (92,396,3)
71% (65,377,2)
31% (25,236,8)
Resposta hematolgica completa
95%
42%
8%
(RHC)
No evidncia de leucemia (NEL)
No aplicvel
12%
5%
Retorno fase crnica (RFC)
No aplicvel
17%
18%
Resposta citogentica major2
65% (61,269,5)
28% (22,033,9)
15% (11,220,4)
Completa
53%
20%
7%
(Confirmada3) IC 95%
(43%) 38,647,2
(16%) 11,321,0
(2%) 0,64,4
Parcial
12%
7%
8%
1
Critrios para a resposta hematolgica (todas as respostas a ser confirmadas aps
4 semanas):
CHR: Estudo 0110 [WBC < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielcitos+metamielcitos < 5% no
sangue, ausncia de blastos e promielcitos no sangue, basfilos < 20%, sem envolvimento
extramedular e nos estudos 0102 e 0109 [ANC 1,5 x 109/l, plaquetas 100 x 109/l,
ausncia de blastos no sangue, blastos da MO < 5%, ausncia de doena extramedular
NEL: Mesmos critrios que a CHR mas ANC 1 x 109/l e plaquetas 20 x 109/l (apenas 0102 e
0109)
RTC: < 15% blastos MO e SP, < 30% blastos+promielcitos na MO e SP, < 20% basfilos no SP,
ausncia de doena extramedular para alm da esplnica e heptica (apenas para 0102 e
0109).
MO = medula ssea, SP = sangue perifrico
2
Critrios para a resposta citogentica:
Uma resposta major combina as respostas completa e parcial: completa (0% metafases Ph+), parcial
(135%).
3
Resposta citogentica completa confirmada atravs de segunda avaliao citogentica da medula
ssea, realizada pelo menos um ms aps o estudo inicial na medula ssea.
Doentes peditricos: foram includos um total de 26 doentes peditricos de idade inferior a 18 anos,
com LMC em fase crnica (n=11) ou LMC em fase de crise blstica ou com leucemia aguda Ph+
(n=15), num ensaio de fase I de determinao de dose. Esta populao de doentes teve tratamento
prvio intenso, pois 46% tinham sido sujeitos a transplante de medula ssea e 73% tinham feito
multiquimioterapia. Os doentes foram tratados com Glivec em doses de 260 mg/m2 por dia (n=5),
340 mg/m2 por dia (n=9), 440 mg/m2 por dia (n=7) e 570 mg/m2 por dia (n=5). De entre 9 doentes
com LMC em fase crnica e resultados relativos resposta citogentica disponveis, 4 (44%) e 3
(33%) atingiram resposta citogentica completa e parcial, respetivamente, com uma taxa de MCyR de
77%.
Um total de 51 doentes peditricos diagnosticados de novo com LMC e com LMC em fase crnica
no tratada foram incluidos num ensaio multicntrico de fase II, aberto, com brao nico. Os doentes
foram tratados com Glivec em doses de 340 mg/m2 por dia, sem interrupaes na ausncia de
toxicidade condicionada pela dose. O tratamento com Glivec induz uma resposta rpida em doentes
peditricos diagnosticados de novo com LMC com uma CHR de 78% aps 8 semanas de tratamento.
A taxa elevada de CHR acompanhada pelo desenvolvimento de uma resposta citogentica completa
(CCyR) de 65% a qual comparvel com os resultados observados nos adultos. Adicionalmente, a
resposta citogentica parcial (PCyR) foi observada em 16% para uma MCyR de 81%. A maioria dos
111
doentes que atingiram uma CCyR desenvolveram a CCyR entre 3 a 10 meses com uma mediana de
tempo de resposta, baseado na estimativa de Kaplan-Meier, de 5,6 meses.
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de apresentao dos resultados dos
estudos com Glivec em todos os sub-grupos da populao peditrica com leucemia mieloide crnica
cromossoma de Filadlfia (translocao bcr-abl) positiva (ver seco 4.2 para informao sobre
utilizao peditrica).
Ensaios clnicos em LLA Ph+
LLA Ph+ diagnosticado de novo: Num estudo controlado (ADE10) de imatinib versus a
quimioterapia de induo em 55 doentes diagnosticados de novo, com 55 anos ou mais, o imatinib
utilizado em monoterapia induziu uma taxa de resposta hematolgica significativamente maior que a
quimioterapia (96,3% vs 50%; p=0,0001). Quando o tratamento de salvao com imatinib foi
administrado em doentes que no responderam ou que responderam pouco quimioterapia, resultou
que em 9 doentes (81,8%) num total de 11 alcanaram uma resposta hematolgica completa. Este
efeito clnico foi associado a uma reduo mais elevada das transcries bcr-abl em doentes tratados
com imatinib comparativamente com o brao da quimioterapia aps 2 semanas de tratamento
(p=0,02). Todos os doentes receberam imatinib e quimioterapia de consolidao (ver Tabela 5) aps
induo e os nveis de transcries bcr-abl foram idnticos nos dois braos na 8 semana. Como
previsto com base no desenho do estudo, no se observaram diferenas na durao de remisso,
sobrevida livre de doena e sobrevida global, contudo os doentes com resposta molecular completa e
permanecendo na doena residual mnima obtiveram melhores resultados tanto na durao de
remisso (p=0,01) como na sobrevida sem doena (p=0,02).
Os resultados observados numa populao de 211 doentes LLA Ph+ diagnosticados de novo em
quatro ensaios clnicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) so consistentes com os
resultados acima descritos. O imatinib em associao com a quimioterapia de induo (ver Tabela 5)
originou uma taxa de resposta hematolgica completa de 93% (147 de 158 doentes avaliados) e uma
taxa de resposta citognica major de 90% (19 em 21 doentes avaliados). A taxa de resposta molecular
completa foi de 48% (49 de 102 doentes avaliados). A sobrevida livre de doena (DFS) e a sobrevida
global (OS) excedeu constantemente 1 ano e foi superior ao controlo histrico (DFS p<0,001, OS
p<0,0001) em 2 estudos (AJP01 e AUS01).
Tabela 5
Estudo ADE10
Pr-fase
Remisso de induo
Tratamento de
consolidao I, III, V
Tratamento de
consolidao II, IV
Estudo AAU02
Tratamento de
induo (de novo
LLA Ph+)
Consolidao (de
novo LLA Ph+)
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dias 3, 4, 5, MTX
12 mg intratecal, dia 1
DEX 10 mg/m2 oral, dias 6-7, 13-16, VCR 1 mg i.v., dias 7, 14, IDA
8 mg/m2 i.v. (0.5 h), days 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) dia 1, AraC 60 mg/m2 i.v., dias 22-25, 29-32
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dias 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, dias 1-20
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-5
Daunorrubicina 30 mg/m2 i.v., dias 1-3, 15-16; VCR 2 mg dose total i.v.,
dias 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dias 1, 8; prednisona 60 mg/m2 oral,
dias 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, dias 1-28; MTX 15 mg intratecal,
dias 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22;
metilprednisolona 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22
Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dias 1-4; mitoxantrona 10 mg/m2 i.v.
dias 3-5; MTX 15 mg intratecal, dia 1; metilprednisolona 40 mg
intratecal, dia 1
112
Estudo ADE04
Pr-fase
Tratamento de
induo I
Tratamento de
induo II
Tratamento de
consolidao
Estudo AJP01
Tratamento de
induo
Tratamento de
consolidao
Manuteno
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dias 3-5; MTX 15 mg
intratecal, dia 1
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; VCR 2 mg i.v., dias 6, 13, 20;
daunorrubicina 45 mg/m2 i.v., dias 6-7, 13-14
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dias 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dias 28-31,
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, dias 26-46
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; vindesina 3 mg/m2 i.v., dia 1; MTX
1,5 g/m2 i.v. (24 h), dia 1; etoposido 250 mg/m2 i.v. (1 h) dias 4-5; Ara-C
2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dia 5
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), dia 1; daunorubicina 60 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-3;
vincristina 1,3 mg/m2 i.v., dias 1, 8, 15, 21; prednisolona 60 mg/m2/dia
oral
Sequncia alternante de quimioterapia: quimioterapia de regimes de alta
dose com MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dia 1, e Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h),
dias 2-3, para 4 ciclos
VCR 1,3 g/m2 i.v., dia 1; prednisolona 60 mg/m2 oral, dias 1-5
Estudo AUS01
Tratamento de
induo-consolidao
doentes foi detetado re-arranjo do gene PDGFR, 9 dos quais atingiram CHR e 1 PHR. A idade destes
doentes variou entre 2 a 79 anos. Numa publicao recente, informao atualizada sobre 6 destes
11 doentes revelou que todos estes doentes se mantinham em remisso citogentica (intervalo
32-38 meses). A mesma publicao relatou dados de seguimento de longa durao de 12 doentes com
MDS/MPD com re-arranjo do gene PDGFR (5 doentes do estudo B2225). Estes doentes receberam
Glivec durante um perodo mdio de 47 meses (intervalo 24 dias 60 meses). Em 6 destes doentes, o
seguimento excede agora os 4 anos. Onze doentes atingiram rapidamente CHR; dez tiveram resoluo
completa das anomalias genticas e uma diminuio ou desaparecimento de fuso transcriptase,
medida por RT-PCR. As respostas hematolgicas e citogenticas foram mantidas por um perodo
mdio de 49 meses (intervalo 19-60) e 47 meses (intervalo 16-59), respetivamente. A sobrevida global
de 65 meses desde o diagnstico (intervalo 25-234). A administrao de Glivec a doentes a doentes
sem translocao gentica no resulta geralmente em melhoria.
Ensaios clnicos na sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica
Foi efetuado um ensaio clnico aberto, multicntrico,de Fase II (estudo B2225) com Glivec em vrias
populaes de doentes sofrendo de doenas que pem a risco a vida associadas com a Abl, Kit ou
PDGFR protena tirosina cinases. Neste estudo, 14 doentes com sndrome hipereosinoflica
avanada/leucemia eosinoflica crnica foram tratados com 100 mg a 1.000 mg de Glivec por dia.
Outros 162 doentes com sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica,
notificados em 35 relatos de casos publicados e sries de casos receberam Glivec em doses desde
75 mg a 800 mg por dia. As anomalias citogenticas foram avaliadas em 117 doentes de uma
populao total de 176 doentes. Em 61 destes 117 doentes foi identificada FIP1L1-PDGFR fuso
cinase. Verificou-se que outros quatro doentes adicionais com sndrome hipereosinoflica eram
FIP1L1-PDGFR-positivos em outros 3 relatos publicados. Todos os 65 doentes FIP1L1-PDGFR
fuso cinase positivos atingiram uma CHR sustentada durante meses (entre 1+ a 44+ meses,
censurados na altura do relato). Conforme relatado numa publicao recente, 21 destes 65 doentes
tambm atingiram remisso molecular completa com uma perodo de seguimento mdio de 28 meses
(intervalo 13-67 meses). A idade destes doentes variou entre 25 a 72 anos. Foram tambm relatadas
melhorias na sintomatologia e outras anomalias orgnicas pelos investigadores nos casos relatatados.
Foram relatadas melhorias nos sistemas de rgos cardaco, nervoso, pele/tecido subcutneo,
respiratrio/torcico/mediastnico, musculoesqueltico/tecido conectivo/vascular e gastrointestinal.
Ensaios clnicos em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis
Foi efetuado um ensaio multicntrico de fase II, aberto, aleatorizado e no controlado, em doentes
com GIST malignos metastticos ou irressecveis. Neste estudo foram includos 147 doentes, os quais
foram aleatorizados para tratamento com 400 mg ou 600 mg por via oral, uma vez por dia, durante
36 meses. Os doentes tinham entre 18 e 83 anos e diagnstico patolgico de GIST maligno Kitpositivo metasttico e/ou irressecvel. Foram efetuados testes imunohistoqumicos por rotina com
anticorpos para o Kit (A-4502, antisoro policlonal de coelho, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria,
CA) e anlise aps deteo do antignio pelo mtodo do complexo avidina-biotina-peroxidase.
114
A evidncia primria de eficcia foram as taxas de resposta objetiva. Os tumores deveriam ser
mensurveis em pelo menos uma localizao da doena, e a resposta caracterizada com base nos
critrios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Apresentam-se os resultados na Tabela 6
Tabela 6
Melhor resposta
Resposta completa
Resposta parcial
Doena estabilizada
Doena progressiva
No avalivel
Desconhecido
No se verificaram diferenas entre as taxas de resposta dos grupos tratados com as duas doses. Um
nmero significativo de doentes que tinha doena estvel aquando da anlise interina, atingiu resposta
parcial com o tratamento prolongado (mediana do perodo de seguimento de 31 meses). A Mediana
do tempo para resposta foi de 13 semanas (IC 95% 1223). A mediana do tempo para falncia do
tratamento nos doentes que responderam ao tratamento foi de 122 semanas (IC 95% 106147),
enquanto que na populao total do estudo foi de 84 semanas (IC 95% 71109). No foi atingida a
mediana da sobrevida global. A estimativa (mtodo Kaplan-Meier) para a sobrevida aps 36 meses de
seguimento de 68%.
Em dois ensaios clnicos (estudo B2222 e estudo intergrupos S0033) a dose diria de Glivec foi
aumentada para 800 mg em doentes com progresso da doena nas doses dirias inferiores de 400 mg
ou 600 mg. A dose diria foi aumentada para 800 mg num total de 103 doentes; 6 doentes atingiram
resposta parcial e 21 atingiram estabilizao da doena aps aumento da dose, para um benefcio
clnico global de 26%. A informao de segurana disponvel indica que o aumento da dose para
800 mg por dia, em doentes com doses iniciais de 400 mg ou 600 mg por dia, no parece afetar o
perfil de segurana de Glivec.
Ensaios clnicos em GIST adjuvante
No contexto adjuvante, o Glivec foi investigado num ensaio clnico de fase III (Z9001), multicntrico,
em dupla ocultao, de longo termo, controlado com placebo, envolvendo 773 doentes. A idade dos
doentes variou dos 18 aos 91 anos. Foram includos doentes com diagnstico histolgico de GIST
primrio com expresso da protena Kit por imunohistoqumica e um tamanho 3 cm na maior
dimenso, com resseco macroscpica completa do GIST primrio nos 14-70 dias anteriores ao
registo. Aps resseco do GIST primrio, os doentes foram aleatorizados para um de dois braos:
Glivec 400 mg/dia ou placebo, durante um ano.
O parmetro de avaliao primrio do estudo foi a sobrevida livre de recorrncia (RFS), definida
como o tempo entre a data de aleatorizao e a data de recorrncia, ou morte por qualquer causa.
Glivec prolongou de forma significativa a RFS, com 75% dos doentes livres de recorrncia aos
38 meses no grupo de Glivec vs. 20 meses no grupo de placebo (95% ICs, [30 - no-estimvel], [14 no-estimvel], respetivamente), (taxa de risco = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). A um ano, a RFS
global foi significantemente melhor para Glivec (97,7%) vs. placebo (82,3%), (p<0,0001). O risco de
recorrncia foi, por isso, reduzido em aproximadamente 89% quando comparado com placebo (risco
relativo = 0,113 [0,049-0,264]).
115
O risco de recorrncia em doentes aps cirurgia do seu GIST primrio foi avaliada retrospetivamente
com base nos seguintes fatores de prognstico: tamanho do tumor, ndice mittico, localizao do
tumor. Os dados de ndice mittico estavam disponveis para 556 dos 713 da populao intenopara-tratar (ITT). Os resultados das anlises de subgrupo de acordo com as classificaes do risco do
National Institutes of Health (NIH) e do Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) dos Estados
Unidos so apresentados na Tabela 7. No se observou benefcio nos grupos de risco baixo e muito
baixo. No se observou benefcio na sobrevida global.
Tabela 7
Critrios
de risco
Nvel de
Risco
NIH
AFIP
% de
doentes
N. de
acontecimentos/
N. de doentes
Glivec vs placebo
Baixo
29,5
Intermdio
25,7
Alto
Muito baixo
Baixo
44,8
20,7
25,0
Moderado
24,6
Alto
29,7
16/84 vs. 39/81
* Perodo total de acompanhamento; NE No estimvel
Taxa de
risco global
(95%CI)*
N.E.
0,59
(0,17; 2,10)
0,29
(0,18; 0,49)
N.E.
N.E.
0,16
(0,03; 0,70)
0,27
(0,15; 0,48)
Glivec vs
placebo
100 vs. 95,5
Propriedades farmacocinticas
Farmacocintica do Glivec
A farmacocintica do Glivec foi avaliada ao longo de um intervalo posolgico de 25 a 1.000 mg. Os
perfis farmacocinticos plasmticos foram analisados do dia 1 e no dia 7 ou no dia 28, altura em as
concentraes plasmticas tinham atingido o estado de equilbrio.
116
Absoro
A biodisponibilidade absoluta mdia do imatinib 98%. Ocorreu uma elevada variabilidade interindividual na AUC dos nveis plasmticos de imatinib aps uma dose oral. Quando administrado com
uma refeio rica em gorduras, a taxa de absoro do imatinib foi reduzida minimamente (diminuio
de 11% na Cmax e prolongamento do tmax em 1,5 h), com uma pequena reduo na AUC (7,4%) quando
comparada com as condies de jejum. No foi estudado o efeito da cirurgia gastrintestinal na
absoro do frmaco.
Distribuio
Em concentraes de imatinib clinicamente relevantes, a ligao s protenas plasmticas foi
aproximadamente 95% com base em experincias in vitro, principalmente albumina e alfa-cidoglicoprotena, com uma ligao pequena s lipoprotenas.
Biotransformao
O metabolito circulante principal no ser humano o derivado da piperazina N-desmetilada, o qual
mostra uma potncia in vitro semelhante do composto original. A AUC plasmtica para este
metabolito 16% da AUC para o imatinib. A ligao do metabolito N-desmetilado s protenas
plasmticas semelhante do composto inicial.
O imatinib e o metabolito N-desmetilado em conjunto representaram 65% da radioatividade em
circulao (AUC(0-48h)). A restante radioatividade em circulao deveu-se a um determinado nmero
de metabolitos minor.
Os resultados in vitro mostraram que a CYP3A4 foi a principal enzima P450 humana catalizadora da
biotransformao do imatinib. De vrios medicamentos potencialmente utilizados concomitantemente
(acetaminofeno, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiureia,
norfloxacina, penicilinaV), somente a eritromicina (CI50 50 M) e o fluconazol (CI50 118 M)
mostraram inibio do metabolismo do imatinib potencialmente relevante a nvel clnico.
In vitro, o imatinib mostrou ser um inibidor competitivo de marcadores do CYP2C9, CYP2D6 e
CYP3A4/5. Os valores de Ki em microssomas hepticos humanos foram 27, 7,5 e 7,9 mol/l,
respetivamente. As concentraes plasmticas mximas do imatinib em doentes so de 24 mol/l,
consequentemente, possvel a inibio de frmacos cujo metabolismo seja mediado pela CYP2D6
e/ou CYP3A4/5 e que sejam administrados concomitantemente. O imatinib no interferiu com a
biotransformao do 5-fluorouracilo, mas inibiu o metabolismo do paclitaxel devido a inibio
competitiva da CYP2C8 (Ki = 34,7 M). Este valor de Ki muito superior aos nveis plasmticos
expectveis nos doentes, consequentemente, no se prev a ocorrncia de interao devido a
administrao concomitante de 5-fluorouracilo ou paclitaxel e imatinib.
Eliminao
Com base na recuperao dos compostos aps uma dose oral de imatinib marcado radiativamente com
14
C, aproximadamente 81% da dose foram recuperados em 7 dias nas fezes (68% da dose) e urina
(13% da dose). O imatinib inalterado contou para 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o
restante os metabolitos.
Farmacocintica plasmtica
Aps administrao oral em voluntrios saudveis, o t1/2 foi aproximadamente 18 h, sugerindo que a
administrao de uma dose diria apropriada. O aumento na AUC mdia com o aumento da dose foi
linear e proporcional dose no intervalo de 251.000 mg de imatinib, aps administrao oral. No
houve alterao da cintica do imatinib com a administrao repetida e a acumulao foi de 1,5
2,5 vezes, no estado de equilbrio, quando administrado uma vez por dia.
117
O perfil de seguna pr-clnica do imatinib foi avaliado em ratos, ces, macacos e coelhos.
Os estudos de toxicidade reiterada revelaram alteraes hematolgicas ligeiras a moderadas em ratos,
ces e macacos, companhadas de alteraes ao nvel da medula ssea em ratos e ces.
O fgado foi um rgo-alvo em ratos e ces. Em ambas as espcies foi observado aumento ligeiro a
moderado das transaminases e ligeira diminuio dos nveis de colesterol, trigliceridos, protenas
totais e albumina. No foram observadas alteraes histopatolgicas hepticas nos ratos. Em ces
tratados durante 2 semanas foi observada toxicidade heptica grave, com aumento das enzimas
hepticas, necrose hepatocelular, necrose e hiperplasia do ducto biliar.
118
Foi observada toxicidade renal em macacos tratados durante 2 semanas, com mineralizao focal e
dilatao dos tbulos renais e nefrose tubular. Em vrios destes animais observou-se aumento dos
nveis sanguneos de ureia (BUN) e da creatinina. No estudo de 13 semanas em ratos, observou-se
hiperplasia do epitlio transicional na papila renal e na bexiga, para doses 6 mg/kg, sem alteraes
nos parmetros sricos ou urinrios. Foi observado um aumento da taxa de infees oportunistas aps
tratamento crnico com imatinib.
Num estudo de 39 semanas em macacos, no foi estabelecido NOAEL (dose sem efeitos txicos
observados) para a dose inferior, 15 mg/kg, a qual aproximadamente um tero da dose mxima no
ser humano, 800 mg, com base na superfcie corporal. O tratamento induziu um agravamento de
infees paldicas normalmente suprimidas nestes animais.
O imatinib no foi considerado genotxico quando testado num ensaio in vitro em clulas bacterianas
(teste de Ames), num ensaio in vitro em clulas de mamferos (linfoma do ratinho) e no ensaio in vivo
de formao de microncleos no rato. Foram observados efeitos genotxicos para o imatinib num
ensaio in vitro em clulas de mamferos (ovrio de hamster Chins) relativamente a clastogenicidade
(aberraes cromossmicas), na presena de ativao metablica. Dois produtos intermdios do
processo de fabrico, os quais esto tambm presentes no produto acabado, mostraram potencial
mutagnico no teste de Ames. Um destes intermdios foi tambm positivo no ensaio do linfoma do
ratinho.
No estudo de fertilidade em ratos machos tratados durante 70 dias previamente ao acasalamento, os
pesos dos testculos e dos epiddimos e a mobilidade do espermatozides (percentual) diminuram nos
ratos tratados com 60 mg/kg, valor aproximado da dose mxima clnica de 800 mg por dia, com base
na rea corporal. Este efeito no foi observado para doses 20 mg/kg. Em ces foi tambm observada
diminuio ligeira a moderada da espermatognese, para doses 30 mg/kg administradas por via oral.
Quando os ratos fmea foram tratados desde 14 dias antes do acasalamento at ao dia 6 de gestao,
no ocorreu efeito sobre o acasalamento ou o nmero de fmeas prenhas. Numa dose de 60 mg/kg, os
ratos fmeas apresentaram perda fetal ps-implantao significativamente superior e diminuio do
nmero de fetos vivos. Este efeito no foi observado em doses 20 mg/kg.
Num estudo de desenvolvimento pr- e ps-natal, ocorreu corrimento vaginal avermelhado no grupo
tratado com 45 mg/kg por dia, por via oral, em ambos os dias 14 e 15 de gestao. Neste mesmo
grupo, o nmero de nados-mortos e de crias com morte ps-parto, entre os dias 0 e 4 aumentou. Ainda
para este grupo, ocorreu, na primeira gerao, reduo do peso corporal mdio desde a nascena at
altura em que os animais foram sacrificados e diminuio do nmero de crias que atingiram os
critrios para separao prepucial. A fertilidade desta primeira gerao no foi afetada, tendo sido
detetado aumento do nmero de reabsores e diminuio do nmero de fetos viveis nos animais
tratados com a dose de 45 mg/kg por dia. O nvel para ausncia de efeitos txicos observados (NOEL)
maternos e para a primeira gerao foi a dose de 15 mg/kg por dia (um quarto da dose mxima no ser
humano, 800 mg).
O imatinib foi teratognico nos ratos, quando administrado durante a organognese em doses
100 mg/kg, valor aproximado da dose mxima clnica de 800 mg por dia, com base na rea corporal.
Os efeitos teratognicos incluram exencefalia ou encefalocele, ausncia/reduo do tamanho dos
ossos frontais e ausncia dos ossos parietais. Estes efeitos no foram observados em doses
30 mg/kg.
Num estudo de carcinogenicidade efetuado no rato, com a durao de 2 anos, aps administrao de
doses de 15, 30 e 60 mg/kg de imatinib por dia, observou-se uma reduo estatisticamente
significativa da longevidade dos ratos machos, tratados com doses de 60 mg/kg por dia, e da
longevidade das fmeas tratadas com doses 30 mg/kg por dia. O exame histopatolgico da
descendncia revelou cardiomiopatia (ambos os sexos), nefropatia crnica progressiva (fmeas) e
papiloma da glndula prepucial como as principais causas de morte ou motivos para sacrifcio dos
animais. Os rgos-alvo em relao s alteraes neoplsicas foram os rins, bexiga urinria, uretra,
119
glndulas prepucial e clitorial, intestino delgado, glndula paratiride, glndula adrenal e estmago
no glandular.
Os papilomas/carcinomas da glndula prepucial e clitorial foram observados em doses iguais ou
superiores a 30 mg/kg por dia, representando aproximadamente 0,5 ou 0,3 vezes a exposio humana
diria (com base na AUC) com doses de 400 mg por dia ou 800 mg por dia, respetivamente, e
0,4 vezes a exposio diria em crianas (com base na AUC) a 340 mg/m2 por dia. A dose sem efeitos
observados (NOEL) foi de 15 mg/kg por dia. O adenoma/carcinoma renal, o papiloma da bexiga
urinria e da uretra, os adenocarcinomas do intestino delgado, os adenomas das glndulas da
paratiride, os tumores medulares malignos e benignos das gldulas adrenais e os
papilomas/carcinomas do estmago no glandular foram observados aps administrao de doses de
60 mg/kg por dia, representando, aproximadamente, 1,7 a 1 vezes a exposio diria no ser humano
(com base na AUC) para doses de 400 mg por dia ou 800 mg por dia, respetivamente, e 1,2 vezes a
exposio diria em crianas (com base na AUC) para doses de 340 mg/m2 por dia. A dose sem
efeitos observados (NOEL) foi de 30 mg/kg por dia.
Permanece por clarificar o mecanismo e relevncia para o ser humano destes resultados obtidos no
estudo de carcinogenicidade no rato.
Foram observadas leses no neoplsicas no identificadas nos estudos pr-clnicos iniciais,
nomeadamente ao nvel do sistema cardiovascular, pncreas, rgos endcrinos, e dentes. As
alteraes mais relevantes incluram hipertrofia e dilatao cardacas, conduzindo a sinais de
insuficincia cardaca em alguns animais.
6.
INFORMAES FARMACUTICAS
6.1
Ncleo do comprimido:
Celulose microcristalina
Crospovidona
Hipromelose
Estearato de magnsio
Slica coloidal anidra
Revestimento do comprimido
xido de ferro, vermelho (E172)
xido de ferro, amarelo (E172)
Macrogol
Talco
Hipromelose
6.2
Incompatibilidades
No aplicvel.
6.3
Prazo de validade
3 anos
6.4
6.5
Blisters em PVDC/alumnio.
Embalagens contendo 10, 30 ou 90 comprimidos revestidos por pelcula.
possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes.
6.6
EU/1/01/198/009
EU/1/01/198/010
EU/1/01/198/013
9.
Est disponvel informao pormenorizada sobre este medicamento no stio da internet da Agncia
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
121
ANEXO II
A.
B.
C.
122
A.
Medicamento de receita mdica restrita, de utilizao reservada a certos meios especializados (ver
anexo I: Resumo das Caractersticas do Medicamento, seco 4.2).
C.
Sistema de Farmacovigilncia
O Titular da AIM tem de assegurar que o sistema de farmacovigilncia apresentado no Mdulo 1.8.1.
da Autorizao de Introduo no Mercado est implementado e em funcionamento antes e enquanto o
medicamento estiver no mercado.
Plano de Gesto do Risco (PGR)
O Titular da AIM deve efetuar as atividades de farmacovigilncia detalhadas no Plano de
Farmacovigilncia, de acordo com o PGR apresentado no Mdulo 1.8.2. da Autorizao de
Introduo no Mercado, e quaisquer atualizaes subsequentes do PGR adotadas pelo Comit dos
Medicamentos para Uso Humano (CHMP).
De acordo com a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gesto do Risco para
medicamentos de uso humano, a atualizao do PGR deve ser apresentado ao mesmo tempo que o
prximo Relatrio Peridico de Segurana (RPS).
Alm disso, deve ser apresentado um PGR atualizado
Quando for recebida nova informao que possa ter impacto nas atuais Especificaes de
Segurana, no Plano de Farmacovigilncia ou nas atividades de minimizao do risco
No aplicvel.
123
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
124
A. ROTULAGEM
125
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Glivec 50 mg cpsulas
Imatinib
2.
3.
4.
30 cpsulas
5.
6.
7.
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL
9.
126
10.
11.
12.
EU/1/01/198/001
13.
NMERO DO LOTE
Lote
14.
15.
INSTRUES DE UTILIZAO
16.
INFORMAO EM BRAILLE
Glivec 50 mg
127
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Glivec 50 mg cpsulas
Imatinib
2.
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NMERO DO LOTE
Lote
5.
OUTRAS
128
1.
NOME DO MEDICAMENTO
2.
3.
4.
24 cpsulas
48 cpsulas
96 cpsulas
120 cpsulas
180 cpsulas
5.
6.
7.
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL
9.
10.
11.
12.
EU/1/01/198/002
EU/1/01/198/003
EU/1/01/198/004
EU/1/01/198/005
EU/1/01/198/006
13.
24 cpsulas
48 cpsulas
96 cpsulas
120 cpsulas
180 cpsulas
NMERO DO LOTE
Lote
14.
15.
INSTRUES DE UTILIZAO
16.
INFORMAO EM BRAILLE
Glivec 100 mg
130
1.
NOME DO MEDICAMENTO
2.
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NMERO DO LOTE
Lote
5.
OUTRAS
131
1.
NOME DO MEDICAMENTO
2.
Cada comprimido revestido por pelcula contm 100 mg de imatinib (como mesilato).
3.
4.
5.
6.
7.
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL
9.
132
10.
11.
12.
EU/1/01/198/007
EU/1/01/198/008
EU/1/01/198/011
EU/1/01/198/012
13.
20 comprimidos
60 comprimidos
120 comprimidos
180 comprimidos
NMERO DO LOTE
Lote
14.
15.
INSTRUES DE UTILIZAO
16.
INFORMAO EM BRAILLE
Glivec 100 mg
133
1.
NOME DO MEDICAMENTO
2.
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NMERO DO LOTE
Lote
5.
OUTRAS
134
1.
NOME DO MEDICAMENTO
2.
Cada comprimido revestido por pelcula contm 400 mg de imatinib (como mesilato).
3.
4.
5.
6.
7.
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL
9.
135
10.
11.
12.
EU/1/01/198/009
EU/1/01/198/010
EU/1/01/198/013
13.
10 comprimidos
30 comprimidos
90 comprimidos
NMERO DO LOTE
Lote
14.
15.
INSTRUES DE UTILIZAO
16.
INFORMAO EM BRAILLE
Glivec 400 mg
136
1.
NOME DO MEDICAMENTO
2.
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NMERO DO LOTE
Lote
5.
OUTRAS
137
B. FOLHETO INFORMATIVO
138
Glivec um medicamento que contem uma substncia ativa chamada imatinib. Este medicamento
atua atravs da inibio do crescimento de clulas anormais nas doenas abaixo listadas. Estas
incluem alguns tipos de cancro.
Glivec um tratamento para os adultos e crianas para:
-
Leucemia mieloide crnica (LMC). A leucemia um cancro dos glbulos brancos do sangue.
Normalmente, os glbulos brancos ajudam o organismo a combater infees. A leucemia
mieloide crnica uma forma de leucemia na qual certos glbulos brancos anormais
(denominados de clulas mielides) comeam a crescer sem controlo.
139
Glivec ser-lhe- prescrito apenas por um mdico com experincia em medicamentos para o tratamento
de cancros do sangue ou tumores slidos.
Siga cuidadosamente todas as instrues que lhe foram dadas pelo seu mdico, mesmo que sejam
diferentes da informao geral contida neste folheto.
No tome Glivec:
se tem alergia ao imatinib ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na
seco 6)..
Se isto se aplica a si, informe o seu mdico antes de tomar Glivec.
Caso pense que poder ser alrgico, mas no tem a certeza, consulte o seu mdico para
aconselhamento.
Advertncias e precaues
Fale com o seu mdico antes de tomar Glivec:
Se tem ou alguma vez teve problemas de fgado, rim ou corao.
Se est a tomar levotiroxina devido remoo da sua tiride.
Caso ocorra qualquer das situaes acima referidas, fale com o seu mdico antes de tomar Glivec.
Durante o tratamento com Glivec, fale com o seu mdico imediatamente caso tenha aumento de
peso rpido. Glivec poder provocar reteno de gua (reteno de lquidos grave).
Enquanto tomar Glivec, o seu mdico ir verificar regularmente se o medicamento est a ter o efeito
desejado. Tambm far anlises sanguneas e ser pesado regularmente.
Crianas e adolescentes
Glivec tambm um tratamento para crianas com LMC. No existe experincia em crianas com
menos de 2 anos de idade com LMC. Existe experincia limitada em crianas com LLA Ph-positiva.
No existe experincia em crianas com GIST.
Algumas crianas e adolescentes a tomar Glivec podem ter um crescimento mais lento que o normal.
O mdico ir controlar o crescimento nas consultas regulares.
Outros medicamentos e Glivec
Informe o seu mdico ou farmacutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a
tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita mdica (como paracetamol)
e incluindo medicamentos base de plantas (como o hiperico). Alguns medicamentos podem
interferir com o efeito de Glivec quando tomados simultaneamente. Esses medicamentos podem
aumentar ou diminuir o efeito de Glivec, quer aumentando os efeitos secundrios, quer tornando
Glivec menos eficaz. Glivec pode fazer o mesmo a outros medicamentos.
140
O seu mdico prescreveu-lhe Glivec porque sofre de uma doena grave. Glivec pode ajud-lo a
combater esta doena.
No entanto, tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu mdico ou farmacutico.
importante que o faa enquanto o seu mdico ou farmacutico o disser. Fale com o seu mdico ou
farmacutico se tiver dvidas.
No pare de tomar Glivec at que o seu mdico o diga. Se no conseguir tomar o medicamento como
o seu mdico prescreveu ou sente que j no precisa, fale imediatamente com o seu mdico.
Que quantidade de Glivec tomar
Utilizao em adultos
O seu mdico dir-lhe- exatamente quantas cpsulas de Glivec deve tomar.
Para a LMC e GIST, o seu mdico poder receitar uma dose superior ou inferior dependendo da
resposta ao tratamento. Se a sua dose diria de 800 mg (16 cpsulas), deve tomar 8 cpsulas de
manh e 8 cpsulas noite.
141
142
4.
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundrios, embora estes no
se manifestem em todas as pessoas. Estes efeitos secundrios so, geralmente, ligeiros a moderados.
Estes efeitos secundrios podero ocorrer com alguma frequncia, como se encontra definida a seguir:
Muito frequentes: podem afetar mais de 1 em 10 pessoas.
Frequentes: podem afetar at 1 em 10 pessoas.
Pouco frequentes: podem afetar at1 em 100 pessoas.
Raros: podem afetar at 1 em 1.000 pessoas.
Muito raros: podem afetar at 1 em 10.000 pessoas.
Desconhecidos: no podem ser calculados a partir dos dados disponveis.
Alguns efeitos secundrios podero ser graves. Diga imediatamente ao seu mdico se tiver
algum dos seguintes:
Efeitos secundrios muito frequentes ou frequentes:
Rpido aumento de peso. Glivec pode causar que o seu organismo retenha gua (reteno grave
de lquidos).
Sinais de infeo tais como febre, arrepios graves, dor de garganta ou lceras na boca. Glivec
pode reduzir o nmero de glbulos brancos, logo poder apanhar infees mais facilmente.
Sentir-se mal (nuseas), com perda de apetite, ligeira colorao da urina, amarelecimento da
pele ou olhos (sinais de problemas no fgado).
Erupo cutnea, vermelhido da pele, com bolhas nos lbios, olhos, pele ou boca, descamao
da pele, febre, aumento de manchas vermelhas ou prpuras na pele, comicho, sensao de
queimadura, erupo com pstulas (sinais de problemas na pele).
Dor abdominal grave, sangue no vomitado, nas fezes ou na urina, escurecimento das fezes
(sinais de problemas gastrointestinais).
Diminuio grave do volume de urina, sensao de sede (sinais de problemas nos rins).
Sentir-se mal (nuseas) com diarreia e vmitos, dor abdominal ou febre (sinais de problemas
intestinais).
Dor de cabea grave, fraqueza ou paralisia dos membros ou da face, dificuldade em falar, perda
sbita de conscincia (sinais de problemas do sistema nervoso).
Palidez, sensao de cansao e dificuldade em respirar e urina escura (sinais de baixos nveis
sanguneos de glbulos vermelhos).
Dormncia ou arrefecimento dos dedos dos ps e das mos (sinais de sndrome de Raynaud).
Inchao e vermelhido repentina da pele (sinais de uma infeo da pele chamada de celulite).
Dificuldades de audio.
Ndoas negras.
Espasmos musculares com febre, urina vermelho-acastanhada, dor ou fraqueza nos msculos
(sinais de problemas musculares).
143
Dor plvica por vezes acompanhada de nuseas e vmitos, com hemorragia vaginal inesperada,
tonturas e desmaios devido diminuio da presso sangunea (sinais de problemas nos varios
ou no tero).
Nuseas, falta de ar, batimento cardaco irregular, urina turva, cansao e/ou desconforto nas
articulaes associado a alteraes de exames laboratoriais (ex. nveis elevados de potssio,
cido rico e de fsforo e baixos nveis de clcio no sangue).
Se tiver algum dos efeitos secundrios acima descritos, informe o seu mdico imediatamente.
Outros efeitos secundrios podem incluir:
Efeitos secundrios muito frequentes:
Erupo cutnea.
Aumento de peso.
Caso algum destes efeitos o afete gravemente, avise o seu mdico.
Efeitos secundrios frequentes:
Hemorragias nasais.
Comicho.
lceras na boca.
Vermelhido e/ou inchao das palmas das mos e solas dos ps podendo ser acompanhadas de
sensao de formigueiro e queimadura.
144
5.
6.
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Tl/Tel: +49 911 273 0
Magyarorszg
Novartis Hungria Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
esk republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
145
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 66 30 810
sterreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Espaa
Novartis Farmacutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tl: +33 1 55 47 66 00
Romnia
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000
Slovensk republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 67 887 070
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Este folheto foi revisto pela ltima vez em
Outras fontes de informao
Est disponvel informao pormenorizada sobre este medicamento no stio da internet da Agncia
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
146
Glivec um medicamento que contem uma substncia ativa chamada imatinib. Este medicamento
atua atravs da inibio do crescimento de clulas anormais nas doenas abaixo listadas. Estas
incluem alguns tipos de cancro.
Glivec um tratamento para os adultos e crianas para:
-
Leucemia mieloide crnica (LMC). A leucemia um cancro dos glbulos brancos do sangue.
Normalmente, os glbulos brancos ajudam o organismo a combater infees. A leucemia
mieloide crnica uma forma de leucemia na qual certos glbulos brancos anormais
(denominados de clulas mielides) comeam a crescer sem controlo.
147
Glivec ser-lhe- prescrito apenas por um mdico com experincia em medicamentos para o tratamento
de cancros do sangue ou tumores slidos.
Siga cuidadosamente todas as instrues que lhe foram dadas pelo seu mdico, mesmo que sejam
diferentes da informao geral contida neste folheto.
No tome Glivec:
se tem alergia ao imatinib ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na
seco 6)..
Se isto se aplica a si, informe o seu mdico antes de tomar Glivec.
Caso pense que poder ser alrgico, mas no tem a certeza, consulte o seu mdico para
aconselhamento.
Advertncias e precaues
Fale com o seu mdico antes de tomar Glivec:
Se tem ou alguma vez teve problemas de fgado, rim ou corao.
Se est a tomar levotiroxina devido remoo da sua tiride.
Caso ocorra qualquer das situaes acima referidas, fale com o seu mdico antes de tomar Glivec.
Durante o tratamento com Glivec, fale com o seu mdico imediatamente caso tenha aumento de
peso rpido. Glivec poder provocar reteno de gua (reteno de lquidos grave).
Enquanto tomar Glivec, o seu mdico ir verificar regularmente se o medicamento est a ter o efeito
desejado. Tambm far anlises sanguneas e ser pesado regularmente.
Crianas e adolescentes
Glivec tambm um tratamento para crianas com LMC. No existe experincia em crianas com
menos de 2 anos de idade com LMC. Existe experincia limitada em crianas com LLA Ph-positiva.
No existe experincia em crianas com GIST.
Algumas crianas e adolescentes a tomar Glivec podem ter um crescimento mais lento que o normal.
O mdico ir controlar o crescimento nas consultas regulares.
Outros medicamentos e Glivec
Informe o seu mdico ou farmacutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a
tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita mdica (como paracetamol)
e incluindo medicamentos base de plantas (como o hiperico). Alguns medicamentos podem
interferir com o efeito de Glivec quando tomados simultaneamente. Esses medicamentos podem
aumentar ou diminuir o efeito de Glivec, quer aumentando os efeitos secundrios, quer tornando
Glivec menos eficaz. Glivec pode fazer o mesmo a outros medicamentos.
148
O seu mdico prescreveu-lhe Glivec porque sofre de uma doena grave. Glivec pode ajud-lo a
combater esta doena.
No entanto, tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu mdico ou farmacutico.
importante que o faa enquanto o seu mdico ou farmacutico o disser. Fale com o seu mdico ou
farmacutico se tiver dvidas.
No pare de tomar Glivec at que o seu mdico o diga. Se no conseguir tomar o medicamento como
o seu mdico prescreveu ou sente que j no precisa, fale imediatamente com o seu mdico.
Que quantidade de Glivec tomar
Utilizao em adultos
O seu mdico dir-lhe- exatamente quantas cpsulas de Glivec deve tomar.
Para o LMC e GIST, o seu mdico poder receitar uma dose superior ou inferior dependendo da
resposta ao tratamento. Se a sua dose diria de 800 mg (8 cpsulas), deve tomar 4 cpsulas de
manh e 4 cpsulas noite.
149
150
4.
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundrios, embora estes no
se manifestem em todas as pessoas. Estes efeitos secundrios so, geralmente, ligeiros a moderados.
Estes efeitos secundrios podero ocorrer com alguma frequncia, como se encontra definida a seguir:
Muito frequentes: podem afetar mais de 1 em 10 pessoas.
Frequentes: podem afetar at 1 em 10 pessoas.
Pouco frequentes: podem afetar at1 em 100 pessoas.
Raros: podem afetar at 1 em 1.000 pessoas.
Muito raros: podem afetar at 1 em 10.000 pessoas.
Desconhecidos: no podem ser calculados a partir dos dados disponveis.
Alguns efeitos secundrios podero ser graves. Diga imediatamente ao seu mdico se tiver
algum dos seguintes:
Efeitos secundrios muito frequentes ou frequentes:
Rpido aumento de peso. Glivec pode causar que o seu organismo retenha gua (reteno grave
de lquidos).
Sinais de infeo tais como febre, arrepios graves, dor de garganta ou lceras na boca. Glivec
pode reduzir o nmero de glbulos brancos, logo poder apanhar infees mais facilmente.
Sentir-se mal (nuseas), com perda de apetite, ligeira colorao da urina, amarelecimento da
pele ou olhos (sinais de problemas no fgado).
Erupo cutnea, vermelhido da pele, com bolhas nos lbios, olhos, pele ou boca, descamao
da pele, febre, aumento de manchas vermelhas ou prpuras na pele, comicho, sensao de
queimadura, erupo com pstulas (sinais de problemas na pele).
Dor abdominal grave, sangue no vomitado, nas fezes ou na urina, escurecimento das fezes
(sinais de problemas gastrointestinais).
Diminuio grave do volume de urina, sensao de sede (sinais de problemas nos rins).
Sentir-se mal (nuseas) com diarreia e vmitos, dor abdominal ou febre (sinais de problemas
intestinais).
Dor de cabea grave, fraqueza ou paralisia dos membros ou da face, dificuldade em falar, perda
sbita de conscincia (sinais de problemas do sistema nervoso).
Palidez, sensao de cansao e dificuldade em respirar e urina escura (sinais de baixos nveis
sanguneos de glbulos vermelhos).
Dormncia ou arrefecimento dos dedos dos ps e das mos (sinais de sndrome de Raynaud).
Inchao e vermelhido repentina da pele (sinais de uma infeo da pele chamada de celulite).
Dificuldades de audio.
Ndoas negras.
Espasmos musculares com febre, urina vermelho-acastanhada, dor ou fraqueza nos msculos
(sinais de problemas musculares).
151
Dor plvica por vezes acompanhada de nuseas e vmitos, com hemorragia vaginal inesperada,
tonturas e desmaios devido diminuio da presso sangunea (sinais de problemas nos varios
ou no tero).
Nuseas, falta de ar, batimento cardaco irregular, urina turva, cansao e/ou desconforto nas
articulaes associado a alteraes de exames laboratoriais (ex. nveis elevados de potssio,
cido rico e de fsforo e baixos nveis de clcio no sangue).
Se tiver algum dos efeitos secundrios acima descritos, informe o seu mdico imediatamente.
Outros efeitos secundrios podem incluir:
Efeitos secundrios muito frequentes:
Erupo cutnea.
Aumento de peso.
Caso algum destes efeitos o afete gravemente, avise o seu mdico.
Efeitos secundrios frequentes:
Hemorragias nasais.
Comicho.
lceras na boca.
Vermelhido e/ou inchao das palmas das mos e solas dos ps podendo ser acompanhadas de
sensao de formigueiro e queimadura.
152
5.
6.
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Tl/Tel: +49 911 273 0
Magyarorszg
Novartis Hungria Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
esk republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
153
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 66 30 810
sterreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Espaa
Novartis Farmacutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tl: +33 1 55 47 66 00
Romnia
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000
Slovensk republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 67 887 070
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
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Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
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Glivec um medicamento que contem uma substncia ativa chamada imatinib. Este medicamento
atua atravs da inibio do crescimento de clulas anormais nas doenas abaixo listadas. Estas
incluem alguns tipos de cancro.
Glivec um tratamento para os adultos e crianas para:
-
Leucemia mieloide crnica (LMC). A leucemia um cancro dos glbulos brancos do sangue.
Normalmente, os glbulos brancos ajudam o organismo a combater infees. A leucemia
mieloide crnica uma forma de leucemia na qual certos glbulos brancos anormais
(denominados de clulas mielides) comeam a crescer sem controlo.
155
Glivec ser-lhe- prescrito apenas por um mdico com experincia em medicamentos para o tratamento
de cancros do sangue ou tumores slidos.
Siga cuidadosamente todas as instrues que lhe foram dadas pelo seu mdico, mesmo que sejam
diferentes da informao geral contida neste folheto.
No tome Glivec:
se tem alergia ao imatinib ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na
seco 6)..
Se isto se aplica a si, informe o seu mdico antes de tomar Glivec.
Caso pense que poder ser alrgico, mas no tem a certeza, consulte o seu mdico para
aconselhamento.
Advertncias e precaues
Fale com o seu mdico antes de tomar Glivec:
Se tem ou alguma vez teve problemas de fgado, rim ou corao.
Se est a tomar levotiroxina devido remoo da sua tiride.
Caso ocorra qualquer das situaes acima referidas, fale com o seu mdico antes de tomar Glivec.
Durante o tratamento com Glivec, fale com o seu mdico imediatamente caso tenha aumento de
peso rpido. Glivec poder provocar reteno de gua (reteno de lquidos grave).
Enquanto tomar Glivec, o seu mdico ir verificar regularmente se o medicamento est a ter o efeito
desejado. Tambm far anlises sanguneas e ser pesado regularmente.
Crianas e adolescentes
Glivec tambm um tratamento para crianas com LMC. No existe experincia em crianas com
menos de 2 anos de idade com LMC. Existe experincia limitada em crianas com LLA Ph-positiva.
No existe experincia em crianas com GIST.
Algumas crianas e adolescentes a tomar Glivec podem ter um crescimento mais lento que o normal.
O mdico ir controlar o crescimento nas consultas regulares.
Outros medicamentos e Glivec
Informe o seu mdico ou farmacutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a
tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita mdica (como paracetamol)
e incluindo medicamentos base de plantas (como o hiperico). Alguns medicamentos podem
interferir com o efeito de Glivec quando tomados simultaneamente. Esses medicamentos podem
aumentar ou diminuir o efeito de Glivec, quer aumentando os efeitos secundrios, quer tornando
Glivec menos eficaz. Glivec pode fazer o mesmo a outros medicamentos.
156
O seu mdico prescreveu-lhe Glivec porque sofre de uma doena grave. Glivec pode ajud-lo a
combater esta doena.
No entanto, tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu mdico ou farmacutico.
importante que o faa enquanto o seu mdico ou farmacutico o disser. Fale com o seu mdico ou
farmacutico se tiver dvidas.
No pare de tomar Glivec at que o seu mdico o diga. Se no conseguir tomar o medicamento como
o seu mdico prescreveu ou sente que j no precisa, fale imediatamente com o seu mdico.
Que quantidade de Glivec tomar
Utilizao em adultos
O seu mdico dir-lhe- exatamente quantos comprimidos de Glivec deve tomar.
-
Para a LMC e GIST, o seu mdico poder receitar uma dose superior ou inferior dependendo da
resposta ao tratamento. Se a sua dose diria de 800 mg (8 comprimidos), deve tomar 4 comprimidos
de manh e 4 comprimidos noite.
-
157
Aps a dissoluo dos comprimidos, beba imediatamente todo o contedo do copo. Podem
ficar vestgios dos comprimidos dissolvidos no copo.
Durante quanto tempo tomar Glivec
Continue a tomar Glivec diariamente durante o perodo recomendado pelo seu mdico.
Se tomar mais Glivec do que deveria
Caso acidentalmente tenha tomado demasiados comprimidos, fale com o seu mdico imediatamente.
Poder precisar de cuidados mdicos. Leve a embalagem do medicamento consigo.
Caso se tenha esquecido de tomar Glivec
Se se esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. No entanto se estiver quase na
hora da prxima dose, salte a dose esquecida.
De seguida, continue com o horrio de administrao normal.
No tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.
Caso ainda tenha dvidas sobre a utilizao deste medicamento, fale com o seu mdico, farmacutico
ou enfermeiro.
158
4.
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundrios, embora estes no
se manifestem em todas as pessoas. Estes efeitos secundrios so, geralmente, ligeiros a moderados.
Estes efeitos secundrios podero ocorrer com alguma frequncia, como se encontra definida a seguir:
Muito frequentes: podem afetar mais de 1 em 10 pessoas.
Frequentes: podem afetar at 1 em 10 pessoas.
Pouco frequentes: podem afetar at1 em 100 pessoas.
Raros: podem afetar at 1 em 1.000 pessoas.
Muito raros: podem afetar at 1 em 10.000 pessoas.
Desconhecidos: no podem ser calculados a partir dos dados disponveis.
Alguns efeitos secundrios podero ser graves. Diga imediatamente ao seu mdico se tiver
algum dos seguintes:
Efeitos secundrios muito frequentes ou frequentes:
Rpido aumento de peso. Glivec pode causar que o seu organismo retenha gua (reteno grave
de lquidos).
Sinais de infeo tais como febre, arrepios graves, dor de garganta ou lceras na boca. Glivec
pode reduzir o nmero de glbulos brancos, logo poder apanhar infees mais facilmente.
Sentir-se mal (nuseas), com perda de apetite, ligeira colorao da urina, amarelecimento da
pele ou olhos (sinais de problemas no fgado).
Erupo cutnea, vermelhido da pele, com bolhas nos lbios, olhos, pele ou boca, descamao
da pele, febre, aumento de manchas vermelhas ou prpuras na pele, comicho, sensao de
queimadura, erupo com pstulas (sinais de problemas na pele).
Dor abdominal grave, sangue no vomitado, nas fezes ou na urina, escurecimento das fezes
(sinais de problemas gastrointestinais).
Diminuio grave do volume de urina, sensao de sede (sinais de problemas nos rins).
Sentir-se mal (nuseas) com diarreia e vmitos, dor abdominal ou febre (sinais de problemas
intestinais).
Dor de cabea grave, fraqueza ou paralisia dos membros ou da face, dificuldade em falar, perda
sbita de conscincia (sinais de problemas do sistema nervoso).
Palidez, sensao de cansao e dificuldade em respirar e urina escura (sinais de baixos nveis
sanguneos de glbulos vermelhos).
Dormncia ou arrefecimento dos dedos dos ps e das mos (sinais de sndrome de Raynaud).
Inchao e vermelhido repentina da pele (sinais de uma infeo da pele chamada de celulite).
Dificuldades de audio.
Ndoas negras.
Espasmos musculares com febre, urina vermelho-acastanhada, dor ou fraqueza nos msculos
(sinais de problemas musculares).
159
Dor plvica por vezes acompanhada de nuseas e vmitos, com hemorragia vaginal inesperada,
tonturas e desmaios devido diminuio da presso sangunea (sinais de problemas nos varios
ou no tero).
Nuseas, falta de ar, batimento cardaco irregular, urina turva, cansao e/ou desconforto nas
articulaes associado a alteraes de exames laboratoriais (ex. nveis elevados de potssio,
cido rico e de fsforo e baixos nveis de clcio no sangue).
Se tiver algum dos efeitos secundrios acima descritos, informe o seu mdico imediatamente.
Outros efeitos secundrios podem incluir:
Efeitos secundrios muito frequentes:
Erupo cutnea.
Aumento de peso.
Caso algum destes efeitos o afete gravemente, avise o seu mdico.
Efeitos secundrios frequentes:
Hemorragias nasais.
Comicho.
lceras na boca.
Vermelhido e/ou inchao das palmas das mos e solas dos ps podendo ser acompanhadas de
sensao de formigueiro e queimadura.
160
5.
6.
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Tl/Tel: +49 911 273 0
Magyarorszg
Novartis Hungria Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
esk republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
161
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 66 30 810
sterreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Espaa
Novartis Farmacutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tl: +33 1 55 47 66 00
Romnia
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000
Slovensk republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 67 887 070
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Este folheto foi revisto pela ltima vez em
Outras fontes de informao
Est disponvel informao pormenorizada sobre este medicamento no stio da internet da Agncia
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
162
Glivec um medicamento que contem uma substncia ativa chamada imatinib. Este medicamento
atua atravs da inibio do crescimento de clulas anormais nas doenas abaixo listadas. Estas
incluem alguns tipos de cancro.
Glivec um tratamento para os adultos e crianas para:
-
Leucemia mieloide crnica (LMC). A leucemia um cancro dos glbulos brancos do sangue.
Normalmente, os glbulos brancos ajudam o organismo a combater infees. A leucemia
mieloide crnica uma forma de leucemia na qual certos glbulos brancos anormais
(denominados de clulas mielides) comeam a crescer sem controlo.
163
Glivec ser-lhe- prescrito apenas por um mdico com experincia em medicamentos para o tratamento
de cancros do sangue ou tumores slidos.
Siga cuidadosamente todas as instrues que lhe foram dadas pelo seu mdico, mesmo que sejam
diferentes da informao geral contida neste folheto.
No tome Glivec:
se tem alergia ao imatinib ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na
seco 6)..
Se isto se aplica a si, informe o seu mdico antes de tomar Glivec.
Caso pense que poder ser alrgico, mas no tem a certeza, consulte o seu mdico para
aconselhamento.
Advertncias e precaues
Fale com o seu mdico antes de tomar Glivec:
Se tem ou alguma vez teve problemas de fgado, rim ou corao.
Se est a tomar levotiroxina devido remoo da sua tiride.
Caso ocorra qualquer das situaes acima referidas, fale com o seu mdico antes de tomar Glivec.
Durante o tratamento com Glivec, fale com o seu mdico imediatamente caso tenha aumento de
peso rpido. Glivec poder provocar reteno de gua (reteno de lquidos grave).
Enquanto tomar Glivec, o seu mdico ir verificar regularmente se o medicamento est a ter o efeito
desejado. Tambm far anlises sanguneas e ser pesado regularmente.
Crianas e adolescentes
Glivec tambm um tratamento para crianas com LMC. No existe experincia em crianas com
menos de 2 anos de idade com LMC. Existe experincia limitada em crianas com LLA Ph-positiva.
No existe experincia em crianas com GIST.
Algumas crianas e adolescentes a tomar Glivec podem ter um crescimento mais lento que o normal.
O mdico ir controlar o crescimento nas consultas regulares.
Outros medicamentos e Glivec
Informe o seu mdico ou farmacutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a
tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita mdica (como paracetamol)
e incluindo medicamentos base de plantas (como o hiperico). Alguns medicamentos podem
interferir com o efeito de Glivec quando tomados simultaneamente. Esses medicamentos podem
aumentar ou diminuir o efeito de Glivec, quer aumentando os efeitos secundrios, quer tornando
Glivec menos eficaz. Glivec pode fazer o mesmo a outros medicamentos.
164
O seu mdico prescreveu-lhe Glivec porque sofre de uma doena grave. Glivec pode ajud-lo a
combater esta doena.
No entanto, tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu mdico ou farmacutico.
importante que o faa enquanto o seu mdico ou farmacutico o disser. Fale com o seu mdico ou
farmacutico se tiver dvidas.
No pare de tomar Glivec at que o seu mdico o diga. Se no conseguir tomar o medicamento como
o seu mdico prescreveu ou sente que j no precisa, fale imediatamente com o seu mdico.
Que quantidade de Glivec tomar
Utilizao em adultos
O seu mdico dir-lhe- exatamente quantos comprimidos de Glivec deve tomar.
-
Para a LMC e GIST, o seu mdico poder receitar uma dose superior ou inferior dependendo da
resposta ao tratamento. Se a sua dose diria de 800 mg (2 comprimidos), deve tomar um
comprimido de manh e um segundo comprimido noite.
-
165
Aps a dissoluo dos comprimidos, beba imediatamente todo o contedo do copo. Podem
ficar vestgios dos comprimidos dissolvidos no copo.
Durante quanto tempo tomar Glivec
Continue a tomar Glivec diariamente durante o perodo recomendado pelo seu mdico.
Se tomar mais Glivec do que deveria
Caso acidentalmente tenha tomado demasiados comprimidos, fale com o seu mdico imediatamente.
Poder precisar de cuidados mdicos. Leve a embalagem do medicamento consigo.
Caso se tenha esquecido de tomar Glivec
Se se esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. No entanto se estiver quase na
hora da prxima dose, salte a dose esquecida.
De seguida, continue com o horrio de administrao normal.
No tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.
Caso ainda tenha dvidas sobre a utilizao deste medicamento, fale com o seu mdico, farmacutico
ou enfermeiro.
166
4.
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundrios, embora estes no
se manifestem em todas as pessoas. Estes efeitos secundrios so, geralmente, ligeiros a moderados.
Estes efeitos secundrios podero ocorrer com alguma frequncia, como se encontra definida a seguir:
Muito frequentes: podem afetar mais de 1 em 10 pessoas.
Frequentes: podem afetar at 1 em 10 pessoas.
Pouco frequentes: podem afetar at1 em 100 pessoas.
Raros: podem afetar at 1 em 1.000 pessoas.
Muito raros: podem afetar at 1 em 10.000 pessoas.
Desconhecidos: no podem ser calculados a partir dos dados disponveis.
Alguns efeitos secundrios podero ser graves. Diga imediatamente ao seu mdico se tiver
algum dos seguintes:
Efeitos secundrios muito frequentes ou frequentes:
Rpido aumento de peso. Glivec pode causar que o seu organismo retenha gua (reteno grave
de lquidos).
Sinais de infeo tais como febre, arrepios graves, dor de garganta ou lceras na boca. Glivec
pode reduzir o nmero de glbulos brancos, logo poder apanhar infees mais facilmente.
Sentir-se mal (nuseas), com perda de apetite, ligeira colorao da urina, amarelecimento da
pele ou olhos (sinais de problemas no fgado).
Erupo cutnea, vermelhido da pele, com bolhas nos lbios, olhos, pele ou boca, descamao
da pele, febre, aumento de manchas vermelhas ou prpuras na pele, comicho, sensao de
queimadura, erupo com pstulas (sinais de problemas na pele).
Dor abdominal grave, sangue no vomitado, nas fezes ou na urina, escurecimento das fezes
(sinais de problemas gastrointestinais).
Diminuio grave do volume de urina, sensao de sede (sinais de problemas nos rins).
Sentir-se mal (nuseas) com diarreia e vmitos, dor abdominal ou febre (sinais de problemas
intestinais).
Dor de cabea grave, fraqueza ou paralisia dos membros ou da face, dificuldade em falar, perda
sbita de conscincia (sinais de problemas do sistema nervoso).
Palidez, sensao de cansao e dificuldade em respirar e urina escura (sinais de baixos nveis
sanguneos de glbulos vermelhos).
Dormncia ou arrefecimento dos dedos dos ps e das mos (sinais de sndrome de Raynaud).
Inchao e vermelhido repentina da pele (sinais de uma infeo da pele chamada de celulite).
Dificuldades de audio.
Ndoas negras.
Espasmos musculares com febre, urina vermelho-acastanhada, dor ou fraqueza nos msculos
(sinais de problemas musculares).
167
Dor plvica por vezes acompanhada de nuseas e vmitos, com hemorragia vaginal inesperada,
tonturas e desmaios devido diminuio da presso sangunea (sinais de problemas nos varios
ou no tero).
Nuseas, falta de ar, batimento cardaco irregular, urina turva, cansao e/ou desconforto nas
articulaes associado a alteraes de exames laboratoriais (ex. nveis elevados de potssio,
cido rico e de fsforo e baixos nveis de clcio no sangue).
Se tiver algum dos efeitos secundrios acima descritos, informe o seu mdico imediatamente.
Outros efeitos secundrios podem incluir:
Efeitos secundrios muito frequentes:
Erupo cutnea.
Aumento de peso.
Caso algum destes efeitos o afete gravemente, avise o seu mdico.
Efeitos secundrios frequentes:
Hemorragias nasais.
Comicho.
lceras na boca.
Vermelhido e/ou inchao das palmas das mos e solas dos ps podendo ser acompanhadas de
sensao de formigueiro e queimadura.
168
5.
6.
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Tl/Tel: +49 911 273 0
Magyarorszg
Novartis Hungria Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
esk republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
169
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 66 30 810
sterreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Espaa
Novartis Farmacutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tl: +33 1 55 47 66 00
Romnia
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000
Slovensk republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 67 887 070
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Este folheto foi revisto pela ltima vez em
Outras fontes de informao
Est disponvel informao pormenorizada sobre este medicamento no stio da internet da Agncia
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
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