Biofísica para Biologia

Aula 14 – Toxicodinâmica
Prof. Mauro Rebelo
 Tudo pode ser tóxico! A
toxicidade depende da dose
•  “todas as substâncias são
venenos, não há nenhuma que não
o seja. A dose correta determina
o remédio e o veneno. Doses
gradativas de uma droga dada a
um indivíduo geralmente
provocam magnitude de resposta
aumentada à medida que as
doses são elevadas.”
(Paracelcius - Medico alemão:1493-1541)
 Rotas e Destinos
Ingestão Inalação Intravenosa

Intraperitoneal
Sub-cutânea

Trato Intra-muscular
Pulmão
gastrointestinal
Dermal

Fígado
Sangue Sangue
portal
e Linfa
Bile Fluido
extracelular

Rins Pulmões Gordura

Estruturas
Bexiga Alvéolos Órgãos
secretoras

Tecidos
Fezes Urina Expiração Secreções Osso
moles
 Toxicocinética e Toxicodinâmica
Exposição

Alteração de
Dose Dose efetiva Efeito
estrutura e
interna (biologicamente) biológico inicial
função

Doença
Fatores de suscetibilidade

Avaliação da exposição Avaliação do risco

Cassaret & Doull´s, 6 edição
 Entrega em domicílio!
•  A toxicidade depende da concentração e da persistência do ‘agente
final’.
•  O ‘agente final’ é aquela resultante dos processos de biotransformação
e que vai interagir com a ‘molécula alvo’ na célula ou tecido.
•  A concentração do ‘agente final’ depende de processos que trabalham no
aumento e na redução dessa substância.
•  Esses processos recebem o nome de ‘apresentação’(delivery)
•  O resultado pode ser o composto parental (nenhuma transformação), um
metabólito primário, secundário; espécies reativas de oxigênio formadas
no processo ou um composto endógeno.
Depois da exposição a Produto químico
produto químico, a
toxicidade pode acontecer 1
em diferentes momentos: A
Apresentação

a)  A presença física do

Toxicidade
agente causa a 2
toxicidade;
Interação
molecular
b)  a disfunção causada
pela interação do
3
agente com o alvo
Disfunção B
causa a toxicidade; celular

c)  a saturação ou
disfunção do 4
mecanismo de reparo Falha de C
reparo
causa a toxicidade
 Efeito Tóxico
Elementos Essenciais Elementos Não-essenciais
Manutenção e crescimento

deficiente homeostase tóxico letal Homeostase tóxico letal

Concentração Concentração
 Qual é o efeito que vamos
observar e qual o marcador para
ele?
•  Uma das características da resposta tóxica
é a interação entre as substâncias químicas.
Adição, sinergia e antagonismo.
 Toxicidade
•  “Tudo pode ser tóxico! A toxicidade depende da
dose” (Paracelcius)
•  Toxicidade – Dosagem na qual uma substancia pode causar
um efeito danoso (tóxico).
•  “Ainda não foi desenvolvido nenhum instrumento que possa
avaliar toxicidade! Concentração química pode ser medida
com um instrumento, mas apenas material vivo pode ser
usado para medir toxicidade” (Cairns & Mount, 1990)
 Drogas terapêuticas

•  provoca uma série de efeitos e (geralmente)

apenas um deles é relacionado com o objetivo
da terapia.
•  Os outros são efeitos colaterais.
•  A maior parte dos tóxicos possui efeitos imediatos
e uma minoria efeitos retardados (de dias a anos de
latência)
•  Os tóxicos ainda podem ser locais ou sistêmicos.
–  os locais produzem irritação severa
–  sistêmicos precisam ser absorvidos e distribuídos, sendo
que não exercem efeito (o mesmo, ou a mesma
intensidade) em todos os tecidos/órgãos.
 Toxicocinética e Toxicodinâmica
•  Processos envolvidos desde a disponibilidade química até a concentração
no tecido alvo
–  Exposição
–  Absorção,
–  Distribuição,
–  Armazenamento,
–  Biotransformação,
–  Eliminação da substância (inalterada ou metabólito)
•  Mecanismo de interação entre o toxicante e os sítios de ação no
organismo, assim como o aparecimento de efeitos nocivos devido a ação
tóxica
 Toxicidade
•  A toxicidade é mediada pela interação de um tóxico final
com uma molécula alvo. Que disparam uma série de eventos
bioquímicos secundários que podem levar a lesão ou
disfunção.
•  A toxicidade também pode resultar de
–  Alterações no (microabitat) equilíbrio ácido-base e na concentração
de íons
–  Solventes e detergentes que alteram as propriedades das membranas
–  Moléculas que ocupam espaço físico
 Toxicidade dos metais pesados

•  Substituição especifica em sitios ativos de enzimas por uma maior afinidade

química (levando a inativação)

•  Interações inespecificas com grupos nucleofilicos (S, N, O) em AAs

•  Reação com grupos–SH de fosfatases, ATPase, Canais Ionicos (levando ao seu

bloqueio)

•  Desregulação da liberação do citosolico, ativação ou disativação da sinalização

celular dependente de Ca2+ e cinase dependente.
 Biomarcadores
•  Alteração em componentes,
processos estruturas ou
funções, celulares ou
bioquímicas; mensuráveis em
sistemas biológicos ou
amostras
–  Medem efeitos primários (ou
iniciais)
–  Medem Biodisponibilidade
–  Custam menos por unidade
amostrada que análises
químicas
•  Exposição: detecta a presença
do contaminante, de um
metabólito, ou da interação
entre ele e uma molécula ou
célula alvo. (toxicocinética).
•  Efeito: Interação que
notadamente leva a impedimento
fisiológico ou doença
(toxicodinâmica).
 Dose-resposta
•  É o principal conceito em toxicologia
•  integra todas as variáveis em uma resposta e estabelece
uma relação de causa e conseqüência com o tóxico.
–  o efeito é causado pela substância tóxica
–  a magnitude do efeito é devido ao aumento da dose
•  Existe um receptor com o qual o tóxico interage para causar um efeito?
•  A presença e a extensão de um efeito estão relacionados com a concentração
do tóxico no receptor?
•  A concentração do tóxico no receptor está relacionada com a concentração
administrada?

–  Existe um método para quantificar e expressar precisamente esse

efeito.
Como avaliar a toxicidade?
CL e DL50
Mortalidade, irritação e sensibilização,
crescimento e reprodução,
Controle negativo mutagenicidade. Biomarcadores
(Sem Efeito) Bioquímicos.

Concentrações de
teste
(Avaliação do Efeito)

Controle positivo
(Efeito conhecido)
Concentração Letal a 50% da população

Mortalidade

Efeito

CL50

Concentração
Se tudo é tóxico... Agente
Álcool etílico
LD50 (mg.kg-1)
10000
Cloreto de sódio 4000

•  Uma toxina é uma Sulfato ferroso 1500

Morfina 900
substância tóxica natural
Fenobaritol 150
•  Um tóxico (toxicante) é Picrotoxina 5
produzido pelo homem Estriquinina 2
Nicotina 1
•  A CL50 (DL50) é uma
Curare 0.5
forma de determinar a Hemicolinium 0.2
escala de toxicidade de uma Tetradotoxina 0.1
substância Dioxina 0.001
Botulinum 0.00001
 Variação na resposta tóxica
•  Toxicidade seletiva
–  O que é tóxico a uma espécie pode não ser tóxica a outra.
–  A diversidade biológica interfere com a previsão da toxicidade.
–  Depende principalmente das diferenças nas habilidade de células,
órgãos e organismos em acumular e biotransformar tóxicos.

•  Diferenças individuais
–  Mesmo dentro de uma espécie, indivíduos podem apresentar
diferenças na resposta a um tóxico: polimorfismos.
–  Susceptibilidade também é um fator.
Tipos de reação:
• Ligação não covalente,
• Ligação covalente,
• Desidrogenação
• Transferência de eletrons,
• Reação enzimática
Tóxico
Final Resultado:
• Desfunção,
• Destruição,
• Formação
Molécula neo antígena
Alvo

Atributos do alvo:
• Reatividade,
• Acessibilidade,
• Função crítica
 Efeitos
•  Disfunção:
–  simular uma molécula endógena (hormônio ou
neurotransmissor, entre outros),
–  na maior parte das vezes o resultado seja a inibição
•  principalmente por alterações conformacionais

•  Destruição:
–  crosslink de proteínas de citoesqueleto e DNA
–  Destruíção espontane de moléculas após ataque químico.
 Tipos de efeitos

•  Efeitos alérgicos (devido a uma exposição

prévia). Em geral, os tóxicos não são grandes
o suficiente para serem reconhecidos pelos
anticorpos como antígenos.
•  Idiossincrasias químicas: reação anormal a
uma substância química determinada
geneticamente. Ex: CYPs
Interação com alvo •  Ligação não-covalente
(reversível: pontes de H)
•  Ligação covalente (irreversível:
mais importantes)
•  Remoção de hidrogênios (por
radicais livres – formando H2O)
•  Transferência de elétrons
•  Ação enzimática (quebra de
proteínas)
•  Disfunção da molécula alvo
•  Destruição da molécula
•  Ação Neo-antígena
 Efeitos

Desregulação da Imprópria:
expressão gênica • Divisão celular  Neoplasia e teratogenese
• Apoptose  Involução do tecido e teratogenese
• Síntese proteica  proliferação de peroxisomas

Regulação
celular
Desregulação da Atividade neuromuscular imprópria
atividade celular • Tremor, convulsão, espasmos e arritmia
normal cardíaca
Papel da
molécula Impedimento da:
alvo Lesão e
Impedimento da • Síntese de ATP, morte
manutenção interna • Regulação do cálcio celular
• Síntese protéica
• Função microtubular e da membrana
Manutenção
celular

Impedimento da Impedimento do funcionamento de sistemas

manutenção externa integrados:
• Hemostase  Sangramento
 Conclusões
•  Propriedades do •  Oposição:
tóxico: apresentação e –  Detoxificação
reatividade –  Mecanismos de reparo
•  Propriedades do –  Respostas adaptativas
organismos: bioquímica
e fisiologia da célula,
imunologia e fisiologia
do organismo
•  As células realizam funções específicas, programas de
curto, médio e longo prazo que determinam a sua própria
integridade (funcionamento interno) e suportam a
manutenção de outras células (função externa) coordenação
com outras células para realizar funções em nível de
organismo. Para isso, as células possuem redes de regulação
que utilizam moléculas internas e externas para sinalizar
eventos, e que são sensíveis a .
O que eles têm em comum?
 O que eles têm em comum?

•  Anemia
•  Como podemos determinar a causa/cura da
anemia deles?
Heme
Hemoglobina
Metabolismo do Heme
Zinco protoporfirina
 PORFIRIA
• Fotosensibilidade, porfirinas acumuladas na pele absorvem luz do sol tanto
no espectro ultravioleta, como visível e logo transfere sua energia ao
oxigênio da respiração que se libera sob a forma de EROs
• Hirsutismo, o pelo cresce exageradamente e em lugares não habituais,
como no vão dos dedos e dorso das mãos, nas bochechas, no nariz para
proteger os lugares mais expostos à luz. Esses doentes saiam quase
exclusivamente à noite.
• Pigmentação. A pele pode apresentar também zonas de despigmentação e
os dentes podem ser vermelhos.
Porfiria induzida por dioxina
Anais Brasileiros de Dermatologia. An. Bras. Dermatol. vol.81 no.6 Rio de Janeiro Nov./Dec. 2006. doi: 10.1590/S0365-05962006000600010