ENCEFALOPATIA BILIRRUBNICA

(KERNICTERUS)
Aspectos Fisiopatolgicos e Clnicos
Paulo R. Margotto
Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Cincias da Sade
(ESCS)/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
pmargotto@gmail.com
Kernicterus somente prevenvel, mas a severa hiperbilirrubinemia
prevenvel e tratvel (Buthani VK, Johnson L, 2006).
Definio
O kernicterus (do alemo kern ou ncleos + ikteros, ictercia) uma condio
resultante da toxicidade da bilirrubina s clulas dos gnglios da base e diversos ncleos do
tronco cerebral (kernicterus um diagnstico patolgico que se caracteriza pela impregnao
da bilirrubina nos ncleos do tronco cerebral e refere-se colorao amarelada destas reas
nucleares). Na prtica clnica, a palavra kernicterus usada intercambiavelmente com o termo
encefalopatia bilirrubnica (esta se refere s manifestaes agudas da toxicidade da bilirrubina
nas primeiras semanas de vida, enquanto kernicterus refere-se s seqelas clnicas
permanentes da toxicidade bilirrubnica).
Nos anos 50, com o uso da exsangineotransfuso, houve grande diminuio do
kernicterus nos recm-nascidos (RN) a termo, sendo ento a ateno desviada para os RN prtermos. Nos anos 70 houve uma diminuio do kernicterus nos RN pr-termos como resultado
de um cuidado geral melhor e uso precoce de fototerapias. Nos RN pr-termos extremos, o
kernicterus tem sido relatado com baixos nveis de bilirrubina (8mg%).Vrios outros
componentes da patognese do kernicterus no se relacionam ao nvel srico de bilirrubina,
como a capacidade de reserva de ligao albumina, acidose, nvel srico de albumina, uso
de drogas que competem com a bilirrubina pela albumina e a durao do contato entre
bilirrubina livre ou ligada a albumina e o endotlio cerebral.
Quase todas as crianas recentemente descritas com kernicterus apresentam nveis de
bilirrubina muito altos (superiores a 30 mg%). Em RN prximos ao termo, tem sido descrito
kernicterus com nveis de bilirrubina entre 5,2 a 14,4 mg%, enfatizando que estes RN eram
muito doentes.
Fisiopatologia
A bilirrubina livre txica s sinapses e lesa os neurnios e as organelas celulares. A
necrose neuronal precoce seguida por perda celular, gliose e desmielinizao nas reas
afetadas. A bilirrubina causa leso neuronal em reas especficas do crebro com a mais alta
utilizao de oxignio, principalmente o globo plido, certos ncleos talmicos, ncleos
subtalmicos, substncia negra, hipocampo, hipotlamo, ncleos do VIII par craniano. No
kernicterus as leses so mais freqentes no globo plido (especialmente na borda
posteromedial) e ncleos subtalmicos.
O envolvimento dos neurnios do crtex cerebral no uma caracterstica do
kernicterus; quando presente, parece estar relacionado primariamente com a injria hipxicoisqumica concomitante.

Aproximadamente 50% dos recm-nascidos com kernicterus observados na autpsia

tambm apresentam leses extraneurais, como, necrose de clulas tubulares renais, da mucosa
intestinal e de clulas pancreticas.
A teoria de que o Kernicterus no ocorre na ausncia de algum grau de hipoxia no
sistema nervoso central (SNC) pode explicar a sua ocorrncia em situao de baixa
concentrao de bilirrubina, como 5-15 mg% nos RN pr-termos.
importante o reconhecimento dos fatores que aumentam a incidncia de
Kernicterus:
- hipoglicemia;
-hipercapnia;
- acidose;
- hipotermia;
- hipoxia;
- infeco bacteriana;
-hipoalbuminemia;
-hemlise aguda.
-administrao de drogas que competem com a bilirrubina na ligao com a
albumina (benzoatos, salicilatos, sulfanomidas, ceftriaxona, ibuprofeno,
diurticos, como furosemide, clorotiazida, cido etacrnico).
A ceftriaxona uma potente deslocadora da bilirrubina da albumina, com potencial de
induzir encefalopatia bilirrubnica nos RN predispostos. O deslocamento da bilirrubina da
albumina pela ceftriaxona mais potente que o deslocamento produzido pelo sulfisoxazole.
A hipoxia, a acidose e a infeco podem desempenhar um papel importante no
sentido de preparar estas clulas para serem lesadas, aumentando a sua afinidade pela
bilirrubina ou modificando a barreira hematoenceflica.
Na patognese do Kernicterus, a bilirrubina indireta livre move-se do plasma para o
neurnio, movimento este, resultante da quantidade e da qualidade (forte ou fraca) da ligao
da bilirrubina com a albumina (a capacidade de ligao da albumina com a bilirrubina
menor no RN pr-termo e no RN a termo doente, alm destes pacientes apresentarem menor
concentrao srica de albumina).
Como ocorre a morte neuronal pela bilirrubina: sabemos que h uma morte celular
tanto in vivo ou in vitro. O mecanismo desta morte celular se baseia no nvel de clcio
intracelular. A bilirrubina atua prejudicando a homeostase do clcio intracelular, que o
principal mecanismo da morte celular em modelos de isquemia. H sempre um receptor que
permite a entrada da bilirrubina nas clulas, mas tambm ela bombeada para fora. Se h
ruptura deste influxo e efluxo podemos ter a neurotoxicidade. A MDRI (energy dependent
multidrug resistant transporter) ou P-glicoproteina um dos transportadores envolvidos no
efluxo; ela expressa nas clulas endoteliais dos capilares da barreira hematoenceflica,
astrcitos e no plexo coride. A bilirrubina livre um fraco substrato para a MDRI. A
inibio da P-glicoproteina potencializa a apoptose induzida pela bilirrubina.
A entrada da bilirrubina no crebro pode aumentar em condies como: alteraes da
permeabilidade da barreira hematoenceflica (hiperosmolaridade, severa asfixia - havendo
rompimento desta barreira, o complexo bilirrubina-albumina move-se rapidamente para o
espao extracelular do crebro); tempo de trnsito prolongado, como no aumento da presso
venosa; aumento do fluxo sanguneo, como na hipercapnia; aumento da taxa de dissociao
(alterao na ligao bilirrubina-albumina), como ocorre nos RN doentes.
Outros mecanismos de defesa celular que o crebro possui, que ajuda a uma certa
reversibilidade destas alteraes da encefalopatia induzida pela bilirrubina incluem: outros
transportadores, incluindo MDRI e fatores anti-apoptticos. Estes mecanismos de defesa
podem ser bem frgeis nos RN prematuros.

Na era pr-ressonncia magntica, somente os estudos de ps-mortem podiam

confirmar kernicterus. Crucial para o diagnstico o reconhecimento do tipo de leso
neuronal seletiva envolvendo o globo plido e os ncleos subtalmicos com residual gliose,
contrrio ao que ocorre na leso hipxico-isqumica (envolve o putamen e o tlamo). O
envolvimento do globo plido na asfixia no obrigatrio e freqentemente leve. Outras
regies tambm vulnerveis ao kernicterus so: ncleo dentado, hipocampo, substncia negra,
hipotlamo, ncleo do VIII par craniano e oliva inferior. A leucomalcia, quando presente nos
RN pr-termos, improvvel ser causada pela hiperbilirrubinemia.
A leso no globo plido pela bilirrubina independente da maturao. J a leso
talmica um marcador proeminente da asfixia global, mesmo no terceiro trimestre do feto.
Na encefalopatia perinatal hipxico-isqumica ocorre envolvimento principalmente do
putamen, o tlamo, o ncleo caudado (reas estas da gnglia basal que no so afetadas no
kernicterus), alm do crtex e da substncia branca periventricular. As leses no putamen e
tlamo na encefalopatia hipxico-isqumica se apresentam na ressonncia magntica como
reas de sinal anormal de alta intensidade no putamen posterior e tlamo ventrolateral. Na
encefalopatia hipxico-isqumica, as vias excitatrias glutamatrgicas para o putamen e o
tlamo esto superativas, mas o globo plido pode ser protegido devido a sua atividade estar
silenciada pela atividade neuronal inibitria. Em contraste ao descanso da atividade neuronal
relativamente alta no globo plido e ncleo subtalmico torna esta rea mais vulnervel ao
estresse oxidativo menos intenso das toxinas mitocondriais, tais como a bilirrubina ou de
distrbios genticos mitocondriais.
Hayashi et al dividiram os casos de paralisia cerebral atetide em dois grupos: 1)
Grupo globo plido e ncleos subtalmicos (relacionado severa hiperbilirrubinemia) e 2)
grupo tlamo-putamen (relacionado asfixia neonatal). Os pacientes do grupo tlamoputamen mostraram menor habilidade mental e apresentaram mais convulses intratveis do
que o grupo globo plido. No grupo globo plido, a espasticidade rgida foi demonstrada com
freqncia, assim como movimentos atetticos.
Clnica
Praagh, em 1961, estabeleceu uma cronologia de 4 fases clnicas do Kernicterus, a
partir do estudo de 31 casos de Kernicterus em 882 casos de doena hemoltica:
- Fase I: hipotonia, letargia e reflexo de suco dbil nos primeiros 2 a 3 dias;
- Fase II: espasticidade, opisttono e febre;
- Fase III: aparente melhora, instalando-se, geralmente, no fim da primeira
semana, com diminuio da espasticidade;
- Fase IV: incide, geralmente, aos 2 a 3 meses de vida, com sinais sugestivos de
paralisia cerebral.
Na fase crnica os sobreviventes podem desenvolver uma forma severa de paralisia
cerebral atetide, perda da audio, displasia dentria, paralisia do olhar fixo para cima e
deficincias no aprendizado, memria e comportamento adaptativo, conseqncia do
comprometimento do hipocampo.
O espectro de neurotoxicidade da bilirrubina varia das manifestaes sutis at
manifestaes por falta de coordenao por disfuno extrapiramidal, incluindo aqui
isoladamente a neuropatia auditiva e perda auditiva neurosensorial. Estas manifestaes vo
depender da forma que a interveno foi oferecida no caso de hiperbilirrubinemia. H um
consenso de que a preveno da hiperbilirrubinemia previne o kernicterus.Tambm sabemos
que o kernicterus pode ser diagnosticado por uma ressonncia magntica evidenciando sinal
de alta intensidade no globo plido.

No RN pr-termo, a apresentao do kernicterus menos evidente; eles podem no

apresentar os sinais clssicos do kernicterus. A mortalidade ocorre em aproximadamente 50%
nos RN a termo e praticamente 100% nos RN pr-termos
A clnica neurolgica pela leso bilirrubnica varia de sinais muito simples, como
letargia, dificuldade para se alimentar associados alterao a tnus muscular (pode ter
hipotonia ou hipertonia: o beb com encefalopatia pela bilirrubina tem uma mudana rpida
de tnus, passando da hipotonia para hipertonia rapidamente), o tipo de choro especfico e o
comportamento letrgico. Nas situaes irreversveis, temos hipertonia, convulso, apnia,
choro estridente e inconsolvel. Os bebs que sobrevivem a encefalopatia aguda pela
bilirrubina tm seqelas, sendo a neuropatia auditiva (perda auditiva) muito mais comum.
Uma caracterstica desta neurotoxicidade a dificuldade de diferenciar entre sons e tons.Estas
crianas apresentam comumente refluxo gastroesofgico e incapacidade de dormir. Estes
sinais aparecem nos 3 primeiros meses. Com 1 ano de idade, aparecem os sinais de
hipertonicidade, falta de coordenao e atetose. Estas crianas no tm retardo mental. Do
ponto de vista intelectual, estas crianas esto dentro da normalidade. A funo
extrapiramidal que apresenta distrbio. Eles so bons em matemtica, por exemplo. Quando
se tornam adolescentes, eles conseguem controlar o tnus muscular e atetose, mas parecem
crianas com retardo do desenvolvimento.
Neuroimagem
As imagens apresentam-se, na ultra-sonografia cerebral, como uma
hiperecogenicidade bilateral e simtrica em ambas regies do globo plido (geralmente no
cavitam) e na ressonncia magntica, como um sinal de alta intensidade no globo plido
bilateralmente. Vejam as imagens, realizadas no 50 o dia de vida (Fig. 1-ultra-sonografia) de
um RN do sexo feminino, 25 semanas e 4 dias de idade gestacional, peso de 900g, Apgar de 8
e 10 que apresentou vrias complicaes inerentes a prematuridade (nvel de bilirrubina
variou de 4,8 a no mximo 8,37mg%.) e com 38 semanas de idade ps-concepo (Fig. 2:
ressonncia magntica).

Fig.1: Hiperecogenicidade bilateral e simtrica em ambos globos plidos (setas)

(Govaert et al)

Fig. 2: Ressonncia magntica com 38 semanas de idade gestacional ps-concepo,

evidenciando sinal de alta intensidade anormal no globo plido (setas) em T1, mas no
observado em T2 (Govaert et al)
No caso que tivemos recentemente, o RN (a termo) deu entrada na Emergncia de
Pediatria com uma bilirrrubina total de 57mg%, apresentando-se com opisttono e grande
irritabilidade. A ressonncia magntica evidenciou sinal de alta intensidade abnormal no
subtlamo (Fig.3)

.
Figura3. Ressonncia magntica, evidenciando (setas) sinal de alta intensidade no
subtlamo (Paulo R. Margotto)
A ressonncia magntica uma poderosa prova para estudos de anatomia e para
avaliar as alteraes que ocorrem com o desenvolvimento do crebro.O kernicterus pode ser
suspeito no perodo neonatal com dados clnicos especficos, laboratoriais e de imagem. A
ressonncia magntica tem um valor crucial, mas o sinal muda em T1 e T2. Os estudos
confirmam os achados de anormalidades do sinal em T1 e em T2 na ressonncia magntica
feita mais precocemente. O padro de leso precoce pode ser identificado na ultra-sonografia
cerebral.
Quanto clnica do kernicterus e os achados de neuroimagem: as duas principais
sadas do corpo estriado (ncleo caudado, putamen e globo plido), as vias estriatopalidal
direta e indireta, modulam a sada da gnglia basal para as vias talamocorticais. Hipercinesias
e discinesias podem ser causadas por uma diminuio da sada do globo plido interno. No
kernicterus, a leso aos ncleos subtalmicos e globo plido pode reduzir a excitao do globo
plido interno/ substancia negra, desinibindo a ativao motora tlamo-cortical, resultando
assim no aparecimento de movimentos atetticos. Ou seja, a destruio das sadas do globo
plido reduz o influxo inibitrio ao tlamo motor e a desinibio do tlamo leva aos
movimentos excessivos da atetose e a distonia do kernicterus. Os defeitos na funo dos
gnglios basais (s vezes denominados leses extrapiramidais) so caracterizados por
alteraes do tnus muscular, pobreza de movimentos voluntrios (acinesia) ou movimentos
involuntrios anormais (discinesias).

O risco do kernicterus no recm-nascido uma certeza biolgica se a progresso da

hiperbilirrubinemia inadequadamente monitorada ou tratada ou quando h uma predileo
do recm-nascido.
A abordagem agressiva dos RN pr-termos, eliminando os fatores que transformam a
bilirrubina em neurotoxina (hipoxemia, acidose, hipoglicemia, infeco) e dos RN que nos
chegam com grave hiperbilirrubinemia (uso de 1g/kg de albumina seguida de
exsangineotransfuso, fototerapia intensiva e hidratao venosa) pode evitar seqelas
devastadoras. Ateno deve ser dada amamentao inadequada e a alta precoce das nossas
Unidades de RN com 35, 36 e 37 semanas (o risco destes RN apresentarem
hiperbilirrubinemia acima de 20mg% 5 vezes maior em relao ao RN a um RN de 40
semanas).
O Kernicterus devastador, porm, evitvel.
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