Sndromes Neurolgicas e

Transtorno do Espetro Autista

Dra. Marclia Lima Martyn

Neurologista Infantil

EAD Desvendando o Autismo

1 Introduo

O transtorno do espectro do autismo (TEA) est classificado entre os transtornos do

neurodesenvolvimento no DSM V, e refere-se a um transtorno complexo do
desenvolvimento cerebral com sinais e sintomas que se manifestam precocemente e
comprometem os desempenhos social e intelectual do indivduo por toda a sua vida.

Os pilares para o diagnstico do TEA, alm do incio precoce dos sinais e sintomas,
so (1) os dficits persistentes na comunicao e interao social em mltiplos
contextos, e (2) a presena de padres restritos, fixos e intensos de interesses e
comportamentos repetitivos.

Porm, por ser um transtorno do neurodesenvolvimento, sabemos que podem ser

associados

ou

consequentes

outros

distrbios

que

comprometem

desenvolvimento cerebral, e, estes, podem ou no estar associados a causas

genticas ou ambientais, podendo apresentar sintomas diversos.

Diversos trabalhos na literatura demonstram que os indivduos com TEA

frequentemente apresentam outros distrbios ou patologias associadas, sendo
descrito que 70% deles apresentam pelo menos uma comorbidade. A comorbidade
mais frequente, que atinge cerca de 75% dos indivduos com TEA a deficincia
intelectual (DI), porm sabe-se que um pequeno grupo possui habilidades cognitivas
adequadas at excelentes. Outra comorbidade muito frequente, que atinge quase
metade dos indivduos com TEA, sendo mais comum entre os indivduos com DI, a
epilepsia e pode ser um fator de piora importante da qualidade de vida destes
indivduos e suas famlias.

Dentre os indivduos com DI e TEA mais comum apresentarem tambm distrbio

de linguagem, dficit atencional e incoordenao motora. So descritos ainda
alteraes do ciclo sono-viglia e distrbios gastrointestinais, alm das comorbidades
psiquitricas, tais como transtorno de ansiedade, transtorno depressivo ou transtorno
obsessivo compulsivo.

2 Causas Etiolgicas

Apesar dos grandes avanos da neurocincia, atualmente, somente, 15 a 20 % dos

indivduos com TEA tm definio etiolgica, que pode ser uma causa ambiental,
como a sndrome alcolica fetal, ou uma causa gentica, como a sndrome de
Angelman. Os demais 80% dos casos de TEA no h uma definio diagnstica, e
por tratar-se de um transtorno complexo, com grande heterogeneidade fenotpica,
supe-se o envolvimento de vrios genes, isolados ou simultaneamente, e uma
complexa interao entre esses genes e fatores ambientais. Muitos investigadores
acreditam que alguns indivduos tenham uma predisposio gentica para
desenvolver TEA, mas s o desenvolvero se expostos a um gatilho / fator
ambiental especfico.

Os estudos evidenciam que um recm-nascido com um irmo() mais velho(a) com

TEA tem at 20 % de chance de desenvolver o transtorno, o que indica um padro
herdado, ou uma herana gentica. Praticamente todos os cromossomos tem sido
implicados na etiologia do TEA, em especial os cromossomos 15 e 16. As principais
mutaes genticas envolvidas no TEA so delees (22q11 e 16p11.2) ou
duplicaes (22q11, 16p11.2 e 15q11-13) cromossmicas, ou ainda, diversas as
mutaes gnicas relacionadas ao retardo mental sndrmico com caractersticas
autistas (mutaes nos genes FMR1, UBE3A, TSC1/2, NF1/2 e MeCP2).

Dentre os fatores ambientais, as pesquisas procuram indcios desde alguma

intercorrncia na gestao ou no parto, at infeces, poluio, distrbios
metablicos ou exposio a substncias qumicas. Alguns estudos evidenciam um
maior risco de desenvolver o TEA entre os prematuros, em especial os recmnascidos de baixo peso, assim como entre as crianas institucionalizadas. Porm at
o momento no h evidncias suficientes para responsabilizar nenhum dos fatores
descritos como responsveis nicos por o indivduo desenvolver o TEA.

3 Avaliao Neurolgica no TEA

Como j discutimos o TEA um transtorno complexo do neurodesenvolvimento, com

sinais e sintomas variados. Durante a avaliao diagnstica de um indivduo com
suspeita de TEA, o neurologista infantil poder auxiliar no diagnstico etiolgico.

Para estruturar o raciocnio diagnstico ser necessrio uma anamnese detalhada

que dever incluir desde o histrico familiar: presena ou no de consanguinidade,
se h algum familiar com sintomas semelhantes e qual o grau de parentesco deste
familiar.

Quanto a anamnese do indivduo, deveremos iniciar pela gestao, interrogar se foi

planejada ou no, se houveram intercorrncias, em qual perodo da gestao as
intercorrncias ocorreram, como foram conduzidas essas intercorrncias. A seguir,
vamos interrogar sobre o parto e o perodo neonatal. Saber se o parto foi prematuro,
por causas maternas ou fetais; se o recm-nascido necessitou de internao logo
aps o nascimento, qual o motivo e por quanto tempo foi esta internao. Aps a
alta do berrio, como o recm-nascido evoluiu em casa, por exemplo, se conseguia
se alimentar sozinho e se teve um ganho pondero-estatural adequado.

Ao completarmos esta parte da anamnese deveremos nos dedicar ao interrogatrio

minucioso do Desenvolvimento NeuroPsicoMotor (DNPM). Para avaliar o DNPM, a
escala de desenvolvimento de Denver II, o instrumento mais usualmente aplicado
no Brasil, e refere-se a um instrumento de rastreamento do desenvolvimento da
criana, para evidenciar possveis situaes de risco e ento acompanhar a melhora
ou no da criana. So avaliadas quatro reas: motor-grosseiro, motor finoadaptativo, linguagem e pessoal-social, com testes especficos para cada faixa etria.
Ao concluir a avaliao do DNPM poderemos identificar se h um atraso no
desenvolvimento, em qual rea ou reas este atraso, e se o atraso ocorreu desde
o nascimento ou se inicialmente a criana teve um DNPM adequado e ento evoluiu

com uma regresso, e nesta situao podemos identificar com qual idade esta
regresso se iniciou.

Ao conclumos a anamnese outro ponto importante na avaliao feita pelo

neurologista o exame fsico e neurolgico do indivduo. Sabemos que os
indivduos com TEA tm uma grande dificuldade de interao inter-pessoal assim
como outros indivduos com comprometimentos neuropsiquitricos diversos, logo,
essencial observar este indivduo durante a conversa com os familiares, avaliar
como ele interage / reage aos pais ou cuidadores, assim como qual sua interao
com o meio e com o examinador.

Durante o exame fsico geral deveremos aferir peso, estatura e permetro ceflico; e
observar a presena de dismorfismos, alteraes da genitlia, assim como
alteraes na pigmentao de pele e cabelos.

Ao realizar o exame neurolgico, duas situaes que devem ser excludas,

principalmente em crianas pequenas, especialmente nas menores de 6 meses:
dficits auditivo e visual. Quando h a suspeita de dficit sensorial , muitas vezes o
neurologista necessitar do apoio diagnstico de um especialista, como um
otorrinolaringologista ou um oftalmologista.

Ao

concluir

exame

neurolgico,

neurologista

poder

definir

se

comprometimento neurolgico ou somente um atraso do DNPM, e dever associar

estes achados aos dados da anamnese, definindo qual o comprometimento do
indivduo e para poder conduzir a investigao diagnstica.

4 Sndromes Neurolgicas

Diversas afeces do sistema nervoso central (SNC) podem levar a sinais e

sintomas caractersticos do TEA, como dificuldade de interao social e atitudes
repetitivas, associados a outros sinais e sintomas dependentes do local do SNC
afetado e de sua gravidade.

Entre as afeces do SNC que frequentemente evoluem com caractersticas

autsticas, existem sndromes neurolgicas com etiologias definidas e afeces do
SNC com etiologias variadas, ou seja, podem ser causadas por fatores ambientais
ou genticos, ou ainda desconhecidos, e evolurem com sintomatologia semelhante,
como a encefalopatia crnica no progressiva e as encefalopatias epilpticas.

4.1 Encefalopatia Crnica No-Progressiva

A encefalopatia crnica no progressiva, ou paralisia cerebral, se refere a uma

afeco do SNC causada por leso cerebral no progressiva ou malformao do
SNC. Esta afeco ocorre em um crebro imaturo, em desenvolvimento, ou seja,
pode ocorrer desde o perodo gestacional at os primeiros anos de vida. Entre as
causas da

paralisia

cerebral esto

anxia

neonatal, mutaes

genticas

responsveis por malformaes do SNC, exposio a substncias teratognicas,

infeces do SNC, como encefalites ou infeces congnitas, at traumatismo
crnio-enceflico. A gravidade e o grau de comprometimento dos indivduos com
paralisia cerebral diretamente proporcional gravidade e extenso da leso do
SNC.

A paralisia cerebral afeta primordialmente os msculos, causando dficit motor,

alterao do tnus muscular e da coordenao, com consequente comprometimento
do equilbrio e da postura. Outras complicaes, como a deficincia intelectual,
distrbios psiquitricos, convulses e dficits sensoriais, visual e auditivo, podem
ocorrer.

Para a definio diagnstica da paralisia cerebral ser necessrio realizar um estudo

de imagem do SNC, preferencialmente a ressonncia magntica do crnio, para
avaliar a extenso e a gravidade da leso. Dependendo dos sintomas de cada
indivduo sero realizados outros exames diagnsticos, como o exame de
eletroencefalograma (EEG) nos indivduos com convulses, testes sensoriais, at
exames genticos quando necessrio. A avaliao adequada do comprometimento
intelectual e de linguagem importante na orientao escolar destes indivduos.

Os

indivduos

com

paralisia

cerebral

necessitaro

de

acompanhamento

multidisciplinar por longo perodo, incluindo profissionais da sade e da educao. A

afeco do SNC responsvel pela paralisia cerebral no progressiva, porm o
comprometimento muscular pode agravar-se ao longo dos anos, sendo necessria a
reabilitao intensiva.

No existe tratamento medicamentoso especfico para a paralisia cerebral, porm

muitas vezes estes indivduos necessitam de medicaes especficas para os seus
sintomas como para o controle das convulses por exemplo.

4.2 Encefalopatias Epilpticas

As encefalopatias epilpticas so distrbios cerebrais graves consequentes

intensa atividade epileptiforme sob o crtex cerebral levando a uma disfuno
psicomotora progressiva. Caracteristicamente se manifestam por: (1) intensa
atividade epileptiforme ao EEG, (2) convulses de difcil controle e vrios tipos de
crises, e (3) progressivo dficit cognitivo, associado a distrbios de comportamento e
dficits neurolgicos.

Existem vrias encefalopatias epilpticas que se distinguem por caractersticas

clnicas e eletrogrficas, e algumas so consequncia de mutao gentica
especfica, outras devido leso do SNC e outras sem etiologia definida. As
encefalopatias epilpticas mais graves ocorrem no primeiro ano de vida, podendo
levar ao bito em tenra idade.

A caracterizao da encefalopatia epilptica importante para definir o tratamento e

o prognstico. O tratamento medicamentoso depende do tipo de crise, porm
comum a necessidade do uso de mais de um anticonvulsivante na tentativa de
minimizar a intensidade e a frequncia das crises e da atividade epileptiforme.

Alm do tratamento medicamentoso com anticonvulsivantes, geralmente

necessrio que o indivduo com encefalopatia epilptica seja submetido a terapias
de reabilitao especficas para os seus comprometimentos.

5 Sndromes Neurolgicas com Etiologia Definida

5.1 Sndrome Neurolgica devido a Fator Ambiental: Sndrome

Alcolica Fetal

No final da dcada de 1960 foram descritos casos de filhos de gestantes alcoolistas

com comprometimentos fsicos e mentais. Desde ento, tm sido descritas e
compreendidas as consequncias para o feto quando h o consumo de bebida
alcolica pela gestante, que podem ser desde disfunes sutis at quadros graves,
com deficincias fsica e mental graves, parto prematuro, aborto, ou morte fetal.

O termo sndrome alcolica fetal (SAF) caracteriza a causa mais comum de retardo
mental no herdado, ou seja, no geneticamente determinado. Estima-se uma
prevalncia de 0.5 a 2 / 1000 nascidos vivos, e cerca de 0.1% das mortes causadas
pelo consumo de lcool foram devido a SAF (OMS, 2012).

Podemos discernir trs situaes de comprometimento do feto quando h consumo

de lcool durante a gestao:

1. Sndrome Alcolica Fetal: retardo do crescimento e alteraes dos traos

faciais, que se tornam menos evidentes com o passar do tempo, dficit
cognitivo evidenciado por distrbio de aprendizado, memria, ateno, alm
de dificuldades para a resoluo de problemas e socializao.

2. Distrbios do neurodesenvolvimento relacionados ao lcool: somente

comprometimento cognitivo, porm menos intenso que na SAF.

3. Defeitos congnitos relacionados ao lcool: alteraes esquelticas e de

outros rgos.

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Etiologia
A SAF ocorre quando h a combinao do consumo de bebida alcolica pela
gestante com outros fatores de risco, como idade e sade materna; uso
concomitante ou no de outras drogas, inclusive o tabaco; em qual perodo da
gestao foi o consumo de lcool; quanto de bebida alcolica e com qual frequncia
ingerida.

Os mecanismos da ao direta e indireta do lcool sobre o sistema nervoso

embrionrio tem sido descritos e parecem ser responsveis pelos defeitos
encontrados com mais freqncia entre os portadores desta sndrome. Os estudos
demonstram que o lcool poderia interferir no processo de maturao neuronal,
migrao celular, mielinizao e adeso celular; alterar membranas celulares e a
resposta aos fatores que regulam o crescimento celular e diviso celular, entre
outros. Observou-se que as regies cerebrais centrais como as mais intensamente
afetadas, sendo a agenesia do corpo caloso a malformao mais comumente
associada SAF.

Caractersticas Clnicas
Os critrios diagnsticos da SAF foram estabelecidos e padronizados pela Research
Society on Alcoholism Fetal Alcohol Study Group, desde 1980 (figura abaixo):
1. Retardo do crescimento pr ou ps-natal,
a. Abaixo do dcimo percentil.
b. Restrio ao crescimento apesar de nutrio adequada.
c. Baixo peso relativo estatura.

2. Acometimento do sistema nervoso central

a. Microcefalia
b. Atrasos no DNPM
c. Distrbios do comportamento
d. Dficit cognitivo

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e. Malformaes cerebrais, incluindo agenesia do corpo caloso e

hipoplasia cerebelar, podendo evoluir com epilepsia.

3. Fcies caracterstica.
a. Fissuras palpebrais curtas (olhos abertos)
b. Lbio superior fino
c. Philtrum indefinido e nariz antevertido
d. Fcies plana

Outros defeitos congnitos podem ser observados nos portadores da SAF, como
anomalias cardacas e esquelticas, fenda palatina e alteraes sensoriais.

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Diagnstico
O diagnstico da SAF baseado na histria clnica, com antecedente da ingesto de
bebida alcolica pela gestante, e na avaliao clnica do beb.

Os dismorfismos faciais descritos podem ocorrer, isoladamente, em outras

sndromes, mas a sua combinao caracterstica da SAF, e vale ressaltar que a
presena desse conjunto de dismorfismo praticamente fecha o diagnstico de SAF.

Tratamento
Assim como as diversas outras sndromes abordadas neste texto, no h tratamento
para a SAF. Suas complicaes, tais como cardiopatia, epilepsia, distrbio de
comportamento, entre outros, devem receber tratamentos especficos adequados a
cada um.

Mas necessrio destacar que SAF uma patologia passvel de preveno, sendo
mandatrio haver um plano de ateno multidisciplinar, onde os profissionais da
sade investiguem o consumo de lcool pela me ou gestantes que frequentam os
servios de atendimento primrio. Geralmente as gestantes alcoolistas tendem a
omitir a informao sobre o consumo atual de bebida alcolica, uma estratgia
perguntar sobre o padro de consumo de lcool antes da gravidez. Ao se identificar
uma gestante alcoolista ou com maior propenso de ingesto de bebida alcolica
durante a gravidez, esta paciente deve receber tratamento mais intensivo, com
abordagens que a motivem e a conscientizem sobre os riscos. E, sempre que
possvel, incluir os familiares nestas abordagens na tentativa de prevenir o consumo
de lcool durante a gestao.

A SAF uma patologia que traz graves conseqncias para o recm-nascido, logo,
afeta diretamente sua famlia, requerendo tratamentos complexos e por vezes
dispendiosos. A preveno a melhor estratgia.

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5.2 .Sndromes Neurolgicas com Etiologia Gentica Definida

5.2.1.Sndrome de Down

A sndrome de Down (SD) ocorre em um a cada 800 recm-nascidos vivos nos

Estados Unidos, e trata-se de uma condio gentica que est associada com
deficincia intelectual, caractersticas fsicas tpicas e diminuio do tnus muscular
na infncia. Todos os indivduos afetados pela SD apresentam algum grau de dficit
cognitivo, geralmente leve a moderado, e cerca de 50% dos indivduos com SD
apresentam defeito cardaco congnito. Frequentemente associam-se outras
patologias, como refluxo gastroesofgico, doena celaca, hipotireoidismo e dficit
visual. Alm disso, uma pequena percentagem dos indivduos com SD desenvolvem
leucemia.

As crianas com SD evoluem com atraso no desenvolvimento, tanto motor quanto de

linguagem, e problemas comportamentais que podem incluir dficit de ateno,
comportamento obsessivo / compulsivo e teimosia, e somente 5% a 7% so
diagnosticadas com transtornos do espectro do autismo.

Etiologia
Na maioria dos indivduos com SD, cerca de 95%, a condio resulta da trissomia do
cromossomo 21, o que significa que cada uma das clulas do corpo tem trs cpias
do cromossomo 21, em vez das habituais duas cpias.

Nos demais indivduos, a SD ocorre devido a translocao ou mosaicismo do

cromossomo 21. A translocao ocorre quando uma parte do cromossomo 21 se
apega a outro cromossomo durante a formao de clulas reprodutivas (vulos e
espermatozides) de um dos genitores ou muito cedo no desenvolvimento fetal,
assim o indivduo afetado ter duas cpias normais do cromossomo 21 mais material
extra do cromossomo 21 ligado a outro cromossomo, resultando em trs cpias do

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material gentico do cromossomo 21. O mosaicismo gentico ocorre quando h uma

cpia extra do cromossomo 21 em apenas algumas das clulas do corpo.

Os portadores da SD devido a trissomia e ao mosaicismo gentico do cromossomo

21 no herdaram esta condio, ou seja, uma mutao de novo. J os indivduos
com translocao do cromossomo 21 podem ter herdado a condio de um dos
genitores, o qual no apresenta a SD. Isto ocorre porque o genitor carrega um
rearranjo de material gentico entre o cromossomo 21 e outro cromossomo,
chamado translocao equilibrada, quando nenhum material gentico ganho ou
perdido, de modo que essas alteraes cromossmicas normalmente no causam
quaisquer problemas de sade. No entanto, durante a formao de clulas
reprodutivas o cromossomo com rearranjo fica susceptvel a ruptura, levando ao
apego do material gentico extra em outro cromossomo, que a translocao
desequilibrada, e nesta situao h os sintomas sindrmicos.

Caractersticas Clnicas
As caractersticas tpicas dos portadores da SD, alm do dficit cognitivo, so os
olhos amendoados (inclinados para cima e para fora), boca pequena com lngua
saliente, plagiocefalia, hipotonia muscular, peso e comprimento abaixo da mdia ao
nascer evoluindo com baixa estatura.

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5.2.2.Complexo da Esclerose Tuberosa

Esclerose tuberosa ou complexo da esclerose tuberosa (CET), pertence ao grupo de

doenas neurocutneas, um distrbio gentico autossmico dominante que afeta a
diferenciao, proliferao e migrao celular, resultando em uma variedade de
leses que podem afetar praticamente todos os sistemas do corpo. As leses
observadas no CET caracterizam-se por tumores benignos (hamartomas ou tberes)
principalmente no crebro e em outros rgos vitais, como rins, corao, olhos,
pulmes e pele. Estes tumores geralmente apresentam crescimento lento ao longo
da vida, podendo estar presentes ao nascimento, e evoluir com a calcificao do
tumor. O comprometimento do SNC resulta em uma combinao de sintomas,
incluindo convulses, atraso no DNPM e distrbios de comportamento.

Apresenta uma prevalncia estimada de um em cada 60.000 indivduos.

Etiologia
CET causada por mutaes, em dois genes: TSC1 e TSC2, sendo necessria a
mutao de um dos genes para causar a CET.

O gene TSC1 est localizado

no cromossomo 9 (9q34.13), codifica a protena

hamartina e sua mutao responsvel at um tero dos casos de CET; e o gene

TSC2, localizado no cromossomo 16 (16p13.3), e codifica a protena tuberina.

Estudos evidenciam que estas protenas, hamartina e tuberina, atuam como

supressores de crescimento celular por inibirem a ativao da mTOR (protenaquinase que regula o crescimento, a proliferao, a motilidade e a sobrevivncia
celular, assim como a sntese e transcrio protica), e isto conduz a uma
diferenciao e desenvolvimento celular anormal, como visto nas leses cerebrais
TSC.

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A maioria dos casos de CET, cerca de 75%, so espordicos, e ocorrem devido

mutao de novo nos genes TSC1 ou TSC2. Nesta situao, nenhum dos genitores
tem a doena ou o gene com mutao, em vez disso, um gene defeituoso ocorre
pela primeira vez no indivduo afetado.

Nos casos familiares de CET h o padro autossmico dominante, com 100% de

penetrncia, o que significa que a doena pode ser transmitida diretamente de um
dos genitores para seus filhos. Se um pai tem CET, cada filho tem uma chance de
50% de desenvolver a condio. Os filhos que herdam CET podem no ter os
mesmos sintomas que o seu genitor, podendo ser tanto uma forma mais suave como
uma forma mais grave da doena.

Existem ainda casos raros de indivduos que herdam o CET pelo processo de
mosaicismo gonadal. Nestes casos, os genitores no apresentam mutao em
nenhum dos dois genes nas clulas somticas, no entanto, a mutao ocorrem em
parte das clulas reprodutivas dos genitores (espermatozides ou vulos).

Caractersticas Clnicas
O CET pode afetar diversos rgos e sistemas, levando a uma heterogeneidade de
sinais e sintomas, que variam de indivduo para indivduo, desde muito leve a muito
grave, e que evoluem ao longo da vida. Alguns sintomas comuns do CET incluem
convulses, dficit cognitivo, distrbio de comportamento e anormalidades na pele.
Os hamartomas podem crescer em quase qualquer rgo, mais comumente no
crebro, rins, corao, pulmes e pele, e consequentemente os sinais e sintomas
esto relacionados ao rgo afetado.

O principal rgo afetado no CET o SNC, e os principais tipos de leses cerebrais

so: (1) tber cortical, geralmente se forma na superfcie do crebro, mas tambm
pode ocorrer em reas mais profundas; (2) ndulos subependimrios, que se
formam nas paredes dos ventrculos; e (3) astrocitomas de clulas gigantes

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subependimrios

(subependymal

giant-cell

astrocytomas:

SEGA),

que

se

desenvolvem a partir dos ndulos subependimrios e crescem de tal modo que

podem bloquear o fluxo do lquor cerebral, causando um acmulo do mesmo, com
aumento da presso intracraniana, levando a dores de cabea e viso turva.

Devido s leses cerebrais no CET, os principais sintomas so convulses, que

podem ocorrer desde o perodo neonatal, e na sua grande maioria so de difcil
controle medicamentoso, algumas vezes, havendo indicao de cirurgia para
exrese do tber. Nos lactentes com CET a forma mais comum de epilepsia so os
espasmos infantis, inclusive com padro de hipsarritmia ao EEG.

Alm das convulses, cerca de dois teros dos indivduos com CET, evoluem com
atraso de DNPM nos primeiros anos de vida, e com o passar da idade outros
sintomas ficam evidentes, como dificuldade de aprendizado, distrbios de
comportamento, hiperatividade, dficit atencional, transtorno obsessivo-compulsivo e
comportamento repetitivo. Estima-se que 30% das crianas com CET preencham os
critrios para transtorno do espectro do autismo, sendo mais comum nos indivduos
com maior comprometimento cognitivo.

Por se tratar de uma doena neurocutnea, outro rgo muito afetado a pele. H
uma grande variedade de anormalidades de pele pode ocorrer em indivduos com
CET. A maioria no causa problemas graves, mas so teis no diagnstico. As
anomalias mais comuns da pele antes dos 3 anos so: manchas em folha de freixo
(reas hipopigmentadas, planas, e pode estar presente em 0,2-0,3% de recmnascidos normais) e manchas chgrem (espessamentos, rea cutnea elevada, com
consistncia de casca de laranja, frequentemente vistas na regio lombossacra).
Mais tardiamente desenvolvem-se fibromas sub e periungueais, teleangiectasias e
adenomas sebceos.

Os problemas renais mais comuns nos indivduos com CET so cistos e

angiomiolipomas, que podem ocorrer em at 80% deles, quando adolescentes ou
adultos jovens (15 a 30 anos de idade).

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Os tumores chamados rabdomiomas cardacos so frequentemente encontradas em

lactentes e crianas jovens com CET, e muitas vezes so visualizados nos exames
de ultra-som pr-natal. A gravidade desses tumores depende do tamanho deles, que
podem ser volumosos ao nascimento, quando na maioria dos casos esto no seu
maior tamanho, e geralmente tornam-se menores com o tempo e no afetam o
indivduo mais tarde na vida.

Os tumores chamados facomas podem ser encontrados nos olhos de indivduos com
CET, aparecendo como manchas brancas na retina, geralmente no causam perda
de viso ou outros problemas de viso, mas podem ajudar no diagnstico a doena.
Outros tumores ou cistos podem ser encontrados em outras partes do corpo,
incluindo fgado, pulmo, pncreas e ossos. Os tumores malignos so raros no CET,
sendo mais frequentemente encontrados nos rins.

Diagnstico
O diagnstico de CET baseia-se em critrios clnicos. Em muitos casos, a primeira
pista para reconhecer CET a presena de convulses ou atraso no DNPM, e, em
outros, o primeiro sinal podem ser as manchas hipocrmicas na pele ou o
rabdomioma cardaco.

O diagnstico da doena baseado em um exame clnico detalhado, com ateno

especial pele, em combinao com exames de imagem do crebro, que pode
evidenciar tberes cerebrais, e exame de ultra-sonografia do corao, fgado e rins,
que pode mostrar tumores nesses rgos. Com a suspeita clnica corroborada pelos
exames de imagem pode-se pedir o exame gentico para melhor definio etiolgica,
pois a literatura sugere que os casos de mutao no gene TSC2 (16p13.3 - tuberina)
tm uma apresentao clnica mais grave.

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5.2.3.Neurofibromatose Tipo 1

A neurofibromatose tipo 1 (NF1) tambm pertence ao grupo de doenas

neurocutneas, e um distrbio gentico autossmico dominante associado a
manifestaes cutneas, ortopdicas e neurolgicas, como neurofibromas benignos
e tumores malignos do sistema nervoso, central e perifrico. Difere da
neurofibromatose tipo central ou tipo 2 (NF2), a qual demonstra manifestaes
cutneas discretas mas possui alta incidncia de meningeomas e neuromas
acsticos.

Estima-se que a prevalncia da NF1 seja de um a cada 2.000-5.000 indivduos,

caracterizando-a como uma das doenas gentica de herana autossmica
dominante mais frequentes.

Etiologia
A NF1 causada por mutaes no gene NF1, localizado no brao longo do
cromossomo 17 (17q11.2), com penetrncia de 100%. O gene NF1 codifica a
sntese da protena neurofibromina, que tem entre suas funes a interveno nos
mecanismos reguladores da proliferao celular. A perda da expresso desse gene
resulta no aumento da proliferao celular, favorecendo o desenvolvimento de
neoplasias.

Apesar da NF1 ser uma patologia com herana autossmica dominante, cerca de
50% dos portadores desta condio apresentam mutaes de novo. Estudos
demonstraram at o momento mais de 1400 mutaes distintas no gene NF1, a
maioria dos quais levam a uma sntese de protena truncada, ou seja, uma a
protena produzida no tem funo adequada. Estima-se que as mutaes de ponto
so responsveis por aproximadamente 90% dos casos de NF1. Os demais 5-7%
dos casos NF1 esto associados a deleo completa ou de parte do gene NF1.

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Caractersticas Clnicas
As principais manifestaes clnicas da NF1 so os neurofibromas, as manchas
caf-com-leite e ndulos de Lisch, que ocorrem em mais de 90% dos pacientes at a
puberdade.

As manifestaes clnicas so extremamente variveis entre os indivduos

portadores da NF1, inclusive entre familiares, e ainda variveis ao longo da vida do
prprio indivduo. Em 50% dos indivduos, as manifestaes clnicas tornam-se
evidentes ainda no primeiro ano de vida, principalmente as manchas caf-com-leite,
a pseudoartrose e os neurofibromas plexiformes, e, em quase 100% dos portadores
as manifestaes clnicas ocorrem at o final da primeira dcada de vida, como as
sardas axilares, o glioma ptico e a escoliose grave. Porm outros sintomas
somente se evidenciam na adolescncia, como os neurofibromas cutneos e
ndulos de Lisch; e na fase adulta, outras neoplasias e neurofibromas.

Muitas crianas com NF1 evoluem com dficit cognitivo e so mais propensas
epilepsia, assim como a distrbios de linguagem, dificuldades de aprendizagem,
inclusive com transtorno de dficit de ateno e hiperatividade (TDAH), e podem
apresentar permetro craniano acima da mdia para a idade, e pode haver
hidrocefalia. Estima-se que cerca de um tero das crianas com NF1 preenchem os
critrios diagnsticos do TEA. As complicaes cardiovasculares associadas com
NF1 incluem defeitos congnitos cardacos, hipertenso arterial e vasculopatia.
Estima-se que 3 a 5% dos tumores podem tornar-se malignos, necessitando de
tratamento agressivo.

Diagnstico
Para auxiliar o diagnstico da NF1, foram desenvolvidos critrios clnicos pelo NIH
(National Institut of Health) americano, durante o Consensus Development
Conference, e exige a presena de, pelo menos, dois dos seguintes critrios:

20

21

1. Seis ou mais manchas caf-com-leite, com dimetro acima de 5mm em

indivduos pr-pberes ou acima de 15mm, em ps-pberes.
2. Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme,
baseado em parmetros clnicos e histolgicos.
3. Eflides (sardas) em regio axilar ou inguinal.
4. Glioma ptico.
5. Dois ou mais ndulos de Lisch (harmatomas pigmentados da ris).
6. Uma leso ssea distinta como pseudo-artrose de um osso longo ou displasia da
asa do esfenide.
7. Um parente em primeiro grau com NF1 que preencha os critrios precedentes.

Aps a avaliao dos critrios descritos, devem-se realizar exames complementares

para melhor definio das leses, sendo necessrio o auxlio do dermatologista e do
oftalmologista. E ao final realizar o estudo gentico para definir qual a mutao
responsvel pelo quadro clnico.

21

22

5.2.4.Sndrome do X Frgil

A Sndrome do X Frgil (SXF) uma condio de origem gentica, rara, porm

considerada a causa mais frequente de comprometimento intelectual herdado e
resulta de mutao no gene FMR1 encontrado no cromossomo X. Estudos estimam
cerca de 1 em 4.000 homens e 1 em 8.000 mulheres sejam portadores da SXF; e 1
em cada 250 mulheres e 1 em 700 homens so portadores da pr-mutao. Os
indivduos com a pr-mutao no apresentam sintomas da SXF, porm h o risco
da pr-mutao passar por vrias geraes at se transformar numa mutao
completa e a criana com essa mutao completa apresenta a sndrome.

Etiologia
A sndrome do X frgil resulta da mutao no gene FMR1 (Fragile X Mental
Retardation 1), que se encontra no cromossomo X, poro subterminal de seu brao
longo (Xq27.3). Este gene est envolvido na produo da protena FMRP (Fragile X
Mental RetardationProtein). Esta protena importante para desenvolvimento normal
do crebro.

Na populao geral, no portadora da SXF, o gene FMR1 apresenta em sua regio

reguladora (poro 5 no traduzida) de 6 a 55 repeties de trinucleotdeos (CGG)n.
Nos portadores da SXF, o nmero dessas repeties (CGG)n superior a 200,
constituindo a mutao completa. Porm, alguns indivduos por apresentar entre 55
e 200 repeties de trinucleotdeos (CGG)n, configurando-se a pr-mutao. Nas
pessoas com a pr-mutao, o gene pode no funcionar corretamente, mas no
causa deficincia intelectual. Os homens transmitem a pr-mutao a todas as suas
filhas.

O indivduo portador da mutao do gene FMR1 pode no apresentar os sintomas

da SXF, pois o organismo ainda pode ser capaz de produzir a protena FMRP.

22

23

Alguns fatores podem influenciar quanto o organismo produz de protena FMRP,

como:

Tamanho da mutao: Algumas pessoas tm uma mutao menor (menor

nmero de repeties) no seu gene FMR1, enquanto outros tm grandes
mutaes (um grande nmero de repeties). Se a mutao pequena, o
corpo pode ser capaz de produzir alguma protena, e assim os sintomas so
mais leves.

Quantidade de clulas mutadas: Algumas clulas podem ter a mutao FMR1,

enquanto outras no, caracterizando o mosaicismo gentico. Se maior parte
das clulas do corpo possuem a mutao, a pessoa provavelmente ter
sintomas da SXF, e, se a mutao ocorre em apenas algumas das clulas, a
pessoa pode no ter nenhum sintoma ou apenas sintomas leves.

Ser do sexo feminino: As mulheres possuem dois cromossomos X (46 XX),

enquanto os homens possuem apenas um (46 XY). Logo, nas mulheres, se o
gene FMR1 de um dos cromossomos X tem a mutao, pode ser que o gene
FMR1 do outro cromossomo X no tenha a mutao. Mesmo que o gene
mutado, seja uma mutao muito grande, o organismo pode produzir alguma
quantidade da protena FMRP, pois o gene do outro cromossomo X no est
comprometido, levando a sintomas mais leves.

Caractersticas Clnicas
A caracterstica marcante da SXF o dficit cognitivo, o qual varivel entre os
indivduos portadores desta condio. Os sintomas muitas vezes so mais leves em
mulheres do que em homens. Associam-se ao quadro, os distrbios de
comportamento, a hiperatividade e dficit de ateno, assim como os sinais do TEA.

A maioria dos lactentes e crianas jovens portadores da SXF no apresentam as

caractersticas fsicas especficas desta sndrome, pois estas se tornam mais

23

24

evidentes aps a puberdade, como face alongada e estreita com a fronte

proeminente, orelhas grandes e em abano, mandbula proeminente, ps chatos e
macroorquidia. Os meninos, especialmente, podem apresentar dficit de ateno ou
comportamento agressivo, e, as meninas podem ser mais tmidas. Podem
apresentar ainda hipotonia muscular, e o prolapso da vlvula mitral mais comum
entre os portadores da SXF que na populao em geral.

Quanto linguagem, comum observarmos o atraso de aquisio de linguagem, e

em raros casos podem ficar no-verbais. A gagueira ou fala repetitiva e dislalia de
supresso so distrbios de linguagem comuns nos portadores da SXF. Eles
tambm podem ter problemas em entender pistas sociais das pessoas, como o tom
de voz ou tipos especficos de linguagem corporal. Muitas crianas com SXF se
incomodam por certas sensaes, como luz brilhante, rudos altos ou a maneira
como sentem certas roupas em seus corpos. Estes problemas sensoriais podem
lev-los a agir agressivamente ou exibir distrbios de comportamento.

Os adultos portadores da pr-mutao do gene FMRP podem apresentar a sndrome

do

tremor/

ataxia

associada

frgil

(FXTAS)

que

uma

doena

neurodegenerativa, de incio tardio, e seus sinais e sintomas pioram com a idade. Os

homens com FXTAS, geralmente tm mais de 50 anos de idade e evoluem com
ataxia cerebelar e tremor de inteno. As mulheres, podem ser afetadas pela FXTAS,
porm compreendem apenas uma pequena parte dos indivduos com FXTAS, seus
sintomas tendem a ser menos grave, geralmente a menopausa precoce o principal
sintoma, e se caracteriza pela cessao completa dos perodos menstruais antes
dos 40 anos de idade.

Diagnstico
O diagnstico da SXF muitas vezes difcil de se confirmar por suas caractersticas
clnicas, principalmente na infncia, quando os sinais so mais sutis. Mas toda vez
que estivermos diante de um indivduo com dficit cognitivo sem etiologia definida,
deve-se suspeitar da SXF, o exame gentico dever ser realizado.

24

25

Nos casos confirmados de SFX os genitores devero ser testados para avaliarmos
os portadores de pr-mutao.

O exame do caritipo pode diagnosticar a SFX quando h a mutao completa,

havendo a possibilidade de resultado falso negativo, pois o exame no identifica os
portadores da pr-mutao. Para o diagnstico definitivo devero ser realizados os
exames de anlise especfica do gene.

25

26

5.2.5.Sndrome de Prader-Willi

A sndrome de Prader-Willi (SPW) considerada a causa mais frequente de

obesidade de origem gentica, foi inicialmente descrita em 1956, e caracteriza-se
por um distrbio gentico complexo que compromete o apetite, o crescimento, o
metabolismo, a funo cognitiva e o comportamento. Atualmente, estima-se uma
prevalncia de 1 a 10.000 at 1 a 22.000 (Lee PD et al, 2002).

Etiologia
Aproximadamente 75% dos portadores da SPW apresentam uma deleo intersticial,
de novo, no brao longo do cromossomo 15, herdado do pai, na regio 15q11-q13.
Nos outros 25% dos casos, h ausncia da informao gentica paterna, devido ,
principalmente, dissomia uniparental materna* (UPD), ou seja, a criana herdou
ambos os cromossomos 15 da me; e em poucos casos ao defeito de imprinting
genmico** (IG) durante a gametognese. H ainda relato de raros casos de outros
mecanismos genticos, como translocaes na regio 15q11-q13.

A ocorrncia da SPW espordica, mas o pai pode herdar o cromossomo 15

materno com defeito de IG e passar este defeito para sua prole, nestes casos h
50% de risco de recorrncia da SPW.

Caractersticas Clnicas
Clinicamente observam-se duas fases distintas, sendo a primeira nos primeiros 18 a
24 meses de vida, e a segunda aps esta idade.

A primeira fase evidente desde o nascimento, quando, apesar de uma gestao

sem intercorrncias, o beb apresenta baixo peso ao nascer e, frequentemente, um
baixo score de Apgar. J nos primeiros dias de vida, observa-se hipotonia importante,

26

27

com hipoatividade e choro fraco, baixa temperatura corporal e hipogonadismo.

Devido hipotonia grave, h dificuldade para sugar e deglutir, sendo frequente a
necessidade de sonda nasogstrica para a alimentao adequada.

Ao final do primeiro ano de vida, observa-se melhora gradual da hipotonia, a criana

fica mais alerta, e comea a conseguir comer sem a necessidade da sonda
nasogstrica. Apesar da melhora clnica, inclusive com ganho de peso, mantm-se o
atraso do DNPM.

A segunda fase ocorre entre dois e cinco de idade, quando fica evidente a constante
sensao de fome e um interesse exagerado por comida, e a criana evolui com
rpido ganho de peso, chegando obesidade. Nesta poca o atraso do DNPM fica
mais evidente.

Associa-se ao quadro a baixa estatura e alteraes hormonais com atraso no

desenvolvimento sexual.

Os portadores da SPW evoluem com dificuldades de aprendizagem e de linguagem,

com retardo mental leve a moderado, apresentam instabilidade emocional, distrbios
de sono e de comportamento e, uma caracterstica marcante, a diminuio da
sensibilidade dor, que pode permite leses frequentes ou a dificuldade de
cicatrizao da ferida por manipulao da mesma ou trauma recorrente no mesmo
local.

Caractersticas Fsicas

Testa estreita

Olhos amendoados

Estrabismo

Reduo da pigmentao cutnea, com pele mais clara do que o padro

familiar.

Tamanho reduzido de mos, ps e genitais.

Boca pequena com o lbio superior fino e inclinado para baixo nos cantos da
boca.

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28

Diagnstico
As caractersticas clnicas pouco especficas para a SPW nos primeiros meses de
vida podem ser um desafio para diagnstico, que provavelmente englobar a
experincia de pediatras, endocrinologistas, neurologistas e geneticistas. Com a
evoluo para a segunda fase, quando h, especialmente, o ganho rpido de peso a
suspeita clnica da sndrome maior, mas somente o teste gentico confirmar o
diagnstico da SPW.

Os testes de metilao do DNA conseguem detectar a deleo do cromossomo 15,

assim como a UPD e IG, confirmando o diagnstico da SPW em praticamente 100%
das pessoas afetada com PWS.

A regio do cromossomo 15 envolvida na SPW a mesma regio responsvel pela

Sndrome de Angelman (SA), mas na SA a regio comprometida est no
cromossomo 15 herdado da me. As diferenas das sndromes se devem a
diferena na expresso gnica, o alelo paterno expressa os genes MKRN3,
MAGEL2, NDN, SNURF-SNRPN, C15orf2 e PWRN1; e o alelo materno expressa os
genes UBE3A, ATP10A. Ao realizar o exame gentico ser analisado o padro de
metilao do DNA nesta regio do cromossomo 15 para determinar qual o
mecanismo gentico responsvel pelo quadro clnico, em qual alelo, e a
probabilidade de risco de recorrncia da sndrome, sendo necessria a anlise do
DNA do paciente e de seus genitores.

Tratamento
Por se tratar de uma desordem gentica, no h tratamento especfico, porm
quanto mais precoce o diagnstico da SPW, em especial antes da manifestao da
obesidade, melhores so os prognsticos em longo prazo para o indivduo. Ser
possvel a conscientizao da famlia quanto a peculiaridades da sndrome, havendo
uma melhora na qualidade de vida dos portadores da SPW.

28

29

O acompanhamento clnico do portador da SPW dever ser realizado por uma

equipe multidisciplinar, incluindo endocrinologista, oftalmologista, nutricionista e
terapeutas especializados.

29

30

5.2.6.Sndrome de Landau-Kleffner

A sndrome de Landau-Kleffner (SLK) uma doena neurolgica rara caracterizada

por uma afasia infantil adquirida (incapacidade de compreenso ou expresso),
associada a anormalidades eletroencefalogrficas tpicas, e, na maioria, dos casos
h uma regresso ou estabilizao do quadro aps um tempo varivel.

O distrbio geralmente atinge em crianas entre 4 e 7 anos de idade, previamente

hgidas, que subitamente evoluem com regresso de suas competncias lingusticas,
sem causa evidente. Observa-se o comprometimento das funes cognitivas e
evoluindo com distrbios de comportamento

Geralmente a epilepsia o primeiro sintoma da SLK, embora ocorra em cerca de

60% dos indivduos afetados. Nestas crianas que evoluem com epilepsia, em geral
as convulses so de fcil tratamento.

Depois de um tempo varivel, que pode ser de alguns meses a anos, a afasia se
estabiliza e geralmente observa-se melhora antes da idade adulta.

As alteraes comportamentais so comuns (50-70%), especialmente no incio da

doena. A deteriorao normalmente paralela deteriorao da linguagem e no
se relaciona com a inteligncia. Os distrbios de comportamento, em especial a
agressividade, geralmente esto relacionados ansiedade da criana por
incapacidade de compreenso do que est acontecendo a sua volta. Tambm so
observados

sintomas

de

hiperatividade

dficit

de

ateno;

alteraes

comportamentais caractersticas de TEA, como comprometimento da interao

social, prejuzo na comunicao, repertrio de atividades repetitivo e restrito; alm
de distrbios do sono.

A SLK difcil de diagnosticar e pode mimetizar quadros de deficincia auditiva,

retardo mental, transtorno auditivo / processamento verbal, transtorno de dficit de
ateno, esquizofrenia infantil, ou problemas emocionais / comportamentais. Para

30

31

definir o diagnstico, essencial a realizao do exame de EEG em sono, se

possvel de noite inteira, para observar e quantificar as alteraes tpicas da SLK.

O tratamento medicamentoso para SLK consiste na tentativa de minimizar os danos

cerebrais da sndrome e o controle das convulses, sendo frequentemente usados
medicamentos, tais como anticonvulsivantes e corticosteride. A fonoterapia deve
ser iniciada precocemente.

O prognstico da SLK varivel. Algumas crianas afetadas podem ter um distrbio

de linguagem grave e permanente, enquanto outros podem recuperar quase
totalmente suas capacidades lingusticas, porm h relatos de remisso e recada.
Tem sido descrito um melhor prognstico quando o incio dos sintomas ocorre aps
os 6 anos de idade e quanto mais precoce for iniciada a fonoterapia. As convulses
geralmente desaparecem antes da idade adulta.

31

32

5.2.7.Sndrome de Rett

Sndrome de Rett (SR) uma desordem do desenvolvimento neurolgico infantil que

afeta predominantemente o sexo feminino, caracterizada por regresso psicomotora
e de linguagem, com perda de uso intencional das mos, o desenvolvimento de
estereotipias manuais repetitivas e alterao da marcha.

Estima-se uma incidncia de uma para cada 10.000 a 20.000 recm-nascidos vivos
do sexo feminino.

Etiologia
A SR causada pela mutao no gene MECP2 (do ingls, methyl-CpG-binding
protein 2), localizado na poro terminal do brao longo do cromossomo X (Xq28),
foi identificada inicialmente em 1999. Porm 5% das portadoras da SR no possuem
mutaes neste gene.

O gene MECP2 codifica a protena com mesmo nome, MECP2, que expressa em
todos os tecidos do organismo. No crebro, MECP2 expresso em neurnios e
astrcitos, sendo regulador de certos genes, ou seja, desligando os genes durante
fases especficas do desenvolvimento neuronal. No caso da SR, o gene MECP2
mutado codifica protena truncada, incapaz de exercer adequadamente sua funo
biolgica, consequentemente os genes que deveriam ser inativados durante
determinadas fases do desenvolvimento dos neurnios permaneam ativos,
resultando em prejuzos ao desenvolvimento do SNC.

Cerca de 95% dos casos de SR so espordicos, ou seja, sem antecedentes

familiares. A anlise da origem parental nos casos espordicos revelou que, na
maioria deles, se devem a mutao de novo no alelo de origem paterna, que explica
a predominncia de SR clssica em meninas, pois os meninos possuem um
cromossomo X, o qual tem origem materna.

32

33

J nos casos familiais, que representam cerca de 0,5% dos casos de SR, o alelo
mutado tem origem materna, que no apresenta o quadro clnico de SR, isso se
explica por: (1) pela inativao do cromossomo X materno, que tem a mutao; ou
(2) pela ocorrncia de mosaicismo gonadal.

Caractersticas Clnicas
Os indivduos portadores da SR, no incio da vida, apresentam desenvolvimento
neuropsicomotor e crescimento pondero-estatural adequados, sendo incomum a
presena de sintomas nos primeiros seis meses de vida. Um sinal de alerta precoce
a desacelerao do crescimento do permetro ceflico, que por vezes pode ser
evidenciado a partir do terceiro ms de vida, que pode ou no levar a uma
microcefalia. Retrospectivamente comum o relato de hipotonia muscular desde o
nascimento, sendo referidos como bebs bonzinhos.

Os sintomas iniciais da SR ocorrem at os 18 meses de vida, alm da

desacelerao

do

crescimento

do

permetro

ceflico,

incluem

tambm

desacelerao do ganho de peso e do crescimento linear, estagnao ou a

involuo do DNPM e diminuio do contato visual. Com a progresso da sndrome,
outro sinal importante a perda do uso intencional de suas mos, evoluindo com
movimentos compulsivos, repetitivos e estereotipados das mos, tais como torcer,
lavar, esfregar, apertar, bater as mos ou levar a(s) mo(s) boca.

Quanto linguagem, muitas dessas crianas apresentam aquisio de linguagem na

forma de palavras ou frases simples, e progressivamente perdem a capacidade de
se expressar verbalmente. Concomitantemente h uma progressiva falta de
interesse pelo ambiente que a rodeia e pela socializao e interao com os outros.
Ao final da primeira dcada de vida fica evidente o dficit cognitivo importante.

Mais

de

dois

teros

dos

portadores

da

SR

adquirem

marcha,

que

progressivamente torna-se disprxica, ou seja, sem destino intencional, para

33

34

definitivamente perder a capacidade da marcha. Naqueles indivduos que preservam

a marcha, esta realizada com a base alargada e tambm sem destino intencional.

Padres respiratrios anormais so frequentemente descritos nos portadores da SR,

sendo os mais comuns a apneia, que uma pausa respiratria com durao de
alguns segundos; e a hiperventilao, que a respirao rpida, e geralmente com
grande volume de ar inspirado. Assim como os movimentos estereotipados das
mos, estes padres respiratrios ocorrem somente em viglia e so intensificados
em situaes de estresse ou de grande excitao.

De 50 a 90% dos portadores da SR apresentam convulses, que podem ser de difcil

controle medicamentoso, necessitando de politerapia medicamentosa, e em casos
graves, pode-se incluir terapias no farmacolgicas, como dieta cetognica e
estimulador do nervo vago. As estereotipias caractersticas da SR muitas vezes se
confundem a sintomatologia das convulses sendo difcil diferenci-las, o que pode
comprometer o tratamento das convulses.

Outros sintomas frequentemente descritos na SR so bruxismo, distrbios de sono,

refluxo gastroesofgico e constipao intestinal. Na segunda dcada de vida, h a
perda da marcha, e comum a evoluo de escoliose que, em muitos casos, requer
correo cirrgica.

Diagnstico
Atualmente o diagnstico definitivo da SR feito pela anlise molecular do gene
MECP2, exame que deve ser realizado da portadora da sndrome e na sua genitora,
para verificar se a mutao foi herdada da me, e assim poder realizar o
aconselhamento gentico.

Porm, desde 2002, foram definidos critrios para o diagnstico clnico da SR em

consenso mundial publicado por Hagberg et al, estes critrios foram revistos em
2010 por Neul et al, e esto dispostos na tabela abaixo:

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35

SR tpica ou clssica

Perodo de regresso seguido de recuperao ou estabilizao.

Todos os critrios maiores

Todos os critrios de excluso.

Critrios de apoio no so necessrios, embora muitas vezes presentes.

SR atpica ou variante

Perodo de regresso seguido de recuperao ou estabilizao.

2 dos 4 critrios maiores.

5 dos 11 critrios de suporte.

Critrios maiores
Perda parcial ou completa de habilidades manuais voluntrias adquiridas.
Perda parcial ou completa da linguagem.
Anormalidades da marcha: disprxica ou sem inteno.
Estereotipias manuais.

Critrios de excluso para a SR tpica ou clssica

Leso cerebral secundria a trauma peri ou ps-natal,
Doena neurometablica ou infeco grave com problemas neurolgicos.
Atraso do DNPM nos primeiros seis meses de vida.

Critrios de suporte para a SR atpica (atualmente ou a qualquer momento) *

1. Distrbios respiratrios em
viglia.

7. Hipotermia, ps arroxeados.
8. Crescimento pondero-estatural comprometido.

2. Bruxismo em viglia.

9. Risos ou gritos imotivados.

3. Distrbios do padro de sono.

10. Diminuio da resposta dor.

4. Tnus muscular anormal.

11. Intensa comunicao visual ("olho no olho").

5. Distrbios vasomotores
perifricos.
6.

Escoliose / cifose

Tabela: Critrios Diagnstico da Sndrome de Rett

35

36

5.2.8.Sndrome de Angelman

Em 1965 o pediatra britnico, Dr. Harry Angelman, descreveu trs crianas com
quadro de distrbio neuro-comportamental grave e algumas caractersticas fsicas
distintivas que hoje reconhecemos como Sndrome de Angelman (SA). Uma das
caractersticas mais marcantes desta sndrome o riso fcil.

A literatura sugere que a SA tenha ocorrncia espordica na maioria dos casos, com
uma prevalncia estimada entre 1: 10.000 e 1: 40.000 (Peterson et al, 1995;
Thomson et al., 2006).

Etiologia
Diferentes mecanismos genticos podem causar a SA e resultar em fentipo clnico
semelhante com retardo mental, atraso de linguagem e distrbios de comportamento.
No entanto, os portadores da SA apresentam diferentes caractersticas clnicas,
assim como causas genticas distintas.

Atualmente vrios mecanismos genticos envolvendo o cromossomo 15 foram

identificados na SA. Dentre eles, a deleo intersticial, de novo, no brao longo do
cromossomo 15, herdado da me, na regio 15q11-13, ocorre em cerca de 70% dos
casos. Nestes casos, o comprometimento clnico mais intenso, com microcefalia,
importante atraso do DNPM, crises epilpticas mais intensas e frequentes,
importante atraso de linguagem e hipopigmentao.

Nos demais portadores da SA, em 3 a 5%, observa-se a dissomia uniparental

paterna* (UPD), ou seja, a criana herdou ambos os cromossomos 15 do pai; em
outros 5% dos casos da SA resulta de defeitos de imprinting genmico** (ID) durante
a gametognese; em cerca de 8 % dos casos ocorre mutao do gene UBE3A, no
alelo materno, e em at 15 % dos casos o mecanismo gentico responsvel pela
sndrome ainda no foi identificado.

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37

Estima-se que o risco de recorrncia da SA seja de aproximadamente 1%, quando o

mecanismo responsvel a deleo de novo no cromossomo 15. A avaliao
gentica familiar sempre necessria para melhor estimar o risco de recorrncia,
pois se estima que nos outros mecanismos genticos envolvidos na SA o risco de
recorrncia pode chegar a 50%, com especial ateno para os portadores da
mutao do gene UBE3A, que est presente em 85% dos portadores da SA com
recorrncia familiar e 15 -23% de casos espordicos.

Caractersticas Clnicas
Geralmente, na histria dos portadores da SA, no h relatos de intercorrncias
gestacionais ou peri-natais. Nos primeiros meses de vida os sinais so sutis
dificultando o diagnstico, pode haver relato de dificuldade para se alimentar e
hipotonia muscular. Porm, aos 6 meses de idade, o atraso do DNPM fica mais
evidente, assim como a desacelerao do crescimento da cabea. Nos dois
primeiros anos de vida, outros sinais corroboram para o diagnstico, como o incio
de crises epilpticas, distrbios do sono e a presena de movimentos trmulos ou
instveis antes de caminhar.

A criana evolui com as caractersticas tpicas de SA, retardo mental grave, atraso
importante ou ausncia de aquisio de linguagem, gargalhadas, microcefalia,
macrostomia, hipoplasia maxilar, prognatia e problemas neurolgicos como crises
epilpticas com anormalidades especficas ao eletroencefalograma, e distrbios da
marcha, caracterizado por andar bastante desequilibrado, com a base alargada e
com os membros superiores afastados do corpo, como se tentando melhorar o
equilbrio, acompanhado de movimentos trmulos e imprecisos.

As crises epilpticas na grande maioria dos casos se iniciam antes dos trs anos de
idade. Nas crianas com SA foram descritas crises epilpticas dos tipos: tnicoclnicas generalizadas, ausncia atpicas, mioclnicas, estado de mal epilptico, do
tipo ausncia e / ou mioclnico. A intensidade e frequncia das crises geralmente

37

38

diminuem com a idade, mas a no cessam. Alteraes eletrogrficas caractersticas

so descritas tanto nos portadores da SA com ou sem crises epilpticas. So trs
caractersticas: (1) Atividade delta ritmada, de grande amplitude, ocorre em surtos
prolongados, predominando nas regies anteriores e sobrepostos por atividade
epileptiforme; ocorre principalmente na infncia (2) Atividade teta ritmada persistente,
de grande amplitude, ocorre antes dos 12 anos de idade; e (3) Atividade
epileptiforme entremeada a ondas lentas ritmadas (3-4 Hz), de grande amplitude,
predominando nas regies posteriores. Estas alteraes caractersticas ao
eletroencefalograma tornam-se mais evidente com a idade e pode sugerir o
diagnstico SA em pacientes com retardo mental.
Quanto ao comportamento, em geral, so referidos como bebs bonzinhos e com
passar da idade, apesar da dificuldade de comunicao, mantm uma personalidade
feliz, com episdios de gargalhadas, muitas vezes imotivadas; estereotipias com as
mos; hiperatividade, sem agressividade; dficit de ateno, problemas de
excitabilidade e diminuio da necessidade de dormir; aumento da sensibilidade ao
calor, atrao e fascnio pela gua.

Caractersticas Fsicas

Microcefalia, evidente aps os 2 anos de idade e mais grave nos portadores

da deleo 15q11.2-q13.

Achatamento de sua poro posterior do crnio;

Reduo da pigmentao cutnea, (pele mais clara do que o padro familiar),

cabelos finos e loiros e olhos claros (nos portadores de deleo 15q11-q13).

Caractersticas faciais distintivas: boca grande com protuso da lngua,

prognatismo (queixo proeminente), lbio superior fino e dentes espaados;

Estrabismo

Escoliose

38

39

Diagnstico
O diagnstico da SA geralmente realizado aps avaliaes de vrios especialistas
e geralmente no ocorre nos primeiros meses de vida. Devido s caractersticas
clnicas descritas, em especial o atraso do DNPM, frequentemente a criana ser
avaliada por neurologista ou geneticista. O raciocnio diagnstico ser baseado no
atraso

do

DNPM,

marcado

comprometimento

da

linguagem,

apesar

da

personalidade risonha, na epilepsia e na presena de caractersticas fsicas

peculiares. Nas crianas mais velhas, que j adquiriram a marcha, o andar
desequilibrado, outra caracterstica que compor o raciocnio diagnstico.

Alm do quadro clnico, o eletroencefalograma pode ajudar no diagnstico da SA,

por apresentar alteraes sugestivas da SA mesmo naqueles que no apresentam
crises epilpticas. J os exames de imagem do crnio, como a tomografia
computadorizada e a ressonncia magntica, geralmente no apresentam
alteraes, pouco contribuindo para o diagnstico de SA.

Em 80% dos casos o diagnstico confirmado por exames genticos que

identificam a alterao gentica em um dos cromossomos 15. O estudo de
citogentica, o caritipo, consegue visualizar grandes delees, translocaes ou
inverses, logo atravs desta tcnica s possvel o diagnstico de menos de 1%
dos casos de SA.

Os testes de metilao do DNA conseguem detectar a deleo do cromossomo 15,

assim como a UPD e IG confirmando o diagnstico da SA, se necessrio pode-se
usar o teste de FISH ou CGH-array para complementar a anlise. Quando no h a
definio do mecanismo gentico responsvel pelo quadro, ser necessrio o
sequenciamento do gene UBE3A, pois sua mutao ocorre em at 8% dos casos e
no identificada pelos testes descritos.

A regio do cromossomo 15 envolvida na SA a mesma regio responsvel da

Sndrome de Prader-Willi (SPW), mas na SPW a regio comprometida est no
cromossomo 15 herdado do pai. As diferenas das sndromes se devem a diferena

39

40

na expresso gnica, o alelo paterno expressa os genes MKRN3, MAGEL2, NDN,

SNURF-SNRPN, C15orf2 e PWRN1; e o alelo materno expressa os genes UBE3A,
ATP10A. Ao realizar o exame gentico ser analisado o padro de metilao do
DNA nesta regio do cromossomo 15 para determinar qual o mecanismo gentico
responsvel pelo quadro clnico, em qual alelo, e a probabilidade de risco de
recorrncia da sndrome, sendo necessria a anlise do DNA do paciente e de seus
genitores.

40

41

6 Concluses

A avaliao e definio diagnstica das diversas sndromes neurolgicas associadas

ao TEA com suas variadas e distintas etiologias e caractersticas clnicas, constituem
um desafio a cada paciente avaliado. Para o raciocnio diagnstico devemos nos
atentar a todos os detalhes da histria do indivduo, que se inicia no perodo
gestacional, s vezes at no perodo pr-concepcional.

Como ponderamos no decorrer da discusso das sndromes neurolgicas

associadas ao TEA, o diagnstico, em sua grande maioria, feito aps uma
avaliao clnica minuciosa. Sero necessrios exames complementares especficos
dependendo dos sinais e sintomas encontrados, como por exemplo nos casos de
indivduos com alteraes de pele ou convulses.

A avaliao de outros especialistas muitas vezes necessria para corroborar o

diagnstico, como psiquiatra, geneticista, otorrinolaringologista ou oftalmologista.
Nos casos de suspeita clnica de etiologia gentica os exames especficos devero
ser realizados sempre que possvel, inclusive para um aconselhamento familiar
adequado.

Dentre as sndromes descritas no h tratamentos especficos ou definitivos. Os

tratamentos medicamentosos so utilizados, na sua maioria, nos casos de epilepsia
e de distrbios de comportamento.

As vrias terapias comportamentais, sempre individualizadas para cada paciente,

tm ajudado a melhorar a qualidade de vida das pessoas com TEA independente de
sua etiologia. Muitas vezes ser necessrio um trabalho em equipe para minimizar
as diversas deficincias observadas nos indivduos com TEA, e inclui psicoterapia,
psicopedagogia,

fisioterapia,

fonoterapia,

terapia

ocupacional,

equoterapia;

hidroterapia e musicoterapia.

O diagnstico sndrmico e, se possvel, etiolgico das sndromes neurolgicas com

sinais e sintomas do TEA importante pois possibilitar a famlia e a equipe

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42

multidisciplinar envolvida no tratamento deste indivduo a se preparar para cuidar e

lidar com as dificuldades advindas da condio do paciente, assim como definir
estratgias de atendimento com consequente melhora a qualidade de vida do
indivduo e de sua famlia.

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43

Apndice:
Imprinting Genmico (IG)

Normalmente, as pessoas herdam duas cpias de cada gene: uma de sua me e

outra do seu pai. Normalmente, as duas cpias de cada gene so ativas, ou
"ligadas", nas clulas. Em alguns casos, no entanto, apenas uma das duas cpias
normalmente ligada. Alguns genes so ativados apenas quando so herdados do
pai; outros so ativos somente quando herdados da me. Este fenmeno
conhecido como imprinting genmico.

Apenas uma pequena porcentagem de todos os genes humanos sofre imprinting

genmico. Os genes que sofrem imprinting genmico tendem a se agrupar nas
mesmas regies dos cromossomos. Dois grandes grupos desses genes foram
identificados em seres humanos, um no brao curto (p) do cromossomo 11 (na
posio 11p15) e outro no brao longo (q) do cromossomo 15 (na regio 15q11 para
15q13).

Dissomia uniparental

Dissomia uniparental (UPD) ocorre quando uma pessoa recebe duas cpias de um
cromossomo do mesmo genitor. UPD pode ocorrer aleatoriamente durante a
formao de vulos ou de espermatozides ou pode acontecer no desenvolvimento
fetal precoce.

A maioria dos casos, UPD provavelmente no tem nenhum efeito sobre a sade ou
o desenvolvimento, mas em outros, no entanto, faz diferena se o gene herdado
da me ou o pai.

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