ARTIGO DE REVISO

Acta Med Port 2007; 20: 167-174

DIFERENAS FARMACODINMICAS
E FARMACOCINTICAS ENTRE OS SSRI
Implicaes na Prtica Clnica

DIOGO TELLES-CORREIA, DIOGO F. GUERREIRO, SNIA OLIVEIRA, M LUSA FIGUEIRA

Departamento de Psiquiatria e Sade Mental. Hospital de Santa Maria. Lisboa

RESUMO

Os Inibidores Selectivos da Recaptao da Serotonina [Selective serotonin reuptake

inhibitors (SSRI)] so actualmente o tratamento preferido para a depresso e para as
perturbaes da ansiedade, quando comparados com os tradicionais antidepressivos
tricclicos. Todos os SSRI potenciam selectivamente a actividade da serotonina [5-
hidroxitriptamina (5-HT)], atravs da inibio da bomba de recaptao da serotonina
(receptores 5-HT). Contudo, apesar da comprovada eficcia antidepressiva comum e
da gama de indicaes semelhante, cada SSRI tem propriedades individuais, no s
farmacodinmicas, mas tambm farmacocinticas, o que contribui para um diferente
perfil de indicaes clnicas, efeitos adversos e interaces medicamentosas.
Os autores pretendem rever as diferenas entre os vrios SSRI, em termos de
metabolismo e alvos clnicos. Analisaram vrios estudos publicados nos ltimos anos,
obtidos por pesquisa na MedLine.
Os autores descrevem como que propriedades de ligao secundria de cada SSRI
contribuem para diferenas clinicamente significativas na tolerabilidade e nos efeitos
secundrios, particularmente nalguns pacientes. Propriedades secundrias da classe
dos SSRI incluem combinaes de aces a nvel de receptores noradrenrgicos,
dopaminrgicos, muscarnicos, colinrgicos, histaminrgicos e sigma. Adicionalmente
a maioria dos SSRI inibem pelo menos um citocromo P450 [cytochrome P45O(CYP450)],
resultando em interaces farmacocinticas com outros frmacos prescritos.

SUMMARY

DIFFERENCES BETWEEN SSRIS PHARMACOKINETICS

AND PHARMACODINAMICS

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) are nowadays the preferred treatment
for patients with depression and anxiety disorders, when compared with traditional
tricyclic antidepressants. All the SSRIs were designed to selectively potentiate
serotonin [5-hydroxytryptamine (5-HT)] activity through inhibition of the 5 HT
neuronal reuptake transporter. However, despite a common mode of proven
antidepressant efficacy and a similar range of indications, each SSRI has individual
properties, not only pharmacodinamics, but also pharmacokinetics, which contributes
for different pattern of clinical indications, side effects and interactions.

Recebido para publicao: 167

DIOGO TELLES-CORREIA et al

The authors pretended to review the differences between each SSRI, in terms of
metabolism and clinical goals. They analyzed several studies published in the last
years, obtained through MedLine research.
The authors describe how the unique secondary binding properties of each SSRI
account for clinical significant differences in tolerability and side-effects profiles,
particularly in some patients. Secondary properties within the class of SSRIs include
some combinations of actions at noradrenergic, dopaminergic, muscarinic, cholinergic,
histaminergic and sigma receptors. In addition, most SSRI inhibit al least one of the
cytochrome P450 enzymes, resulting in potential pharmacokinetics interactions with
co-prescribed drugs.

Key-words: selective serotonin reuptake inhibitor, serotonin, 5-HT receptor, dopamine,

noradrenaline, anti-colinergic, sigma, cytochrome P450, depression, anxiety

INTRODUO A actividade teraputica dos SSRI faz se sobretudo

Os SSRI (Selective Serotonin Recaptation Inhibitors)
constituem um grupo de antidepressivos, no qual se in-
cluem os mais prescritos em todo o mundo nos nossos
dias1. Deste grupo fazem parte a fluoxetina, a sertralina, a
paroxetina, a fluvoxamina, o citalopram e o escitalopram.
Todos estes frmacos, pertencentes a famlias qumi-
cas diferentes, tm em comum a capacidade de inibir se-
lectivamente a recaptao de serotonina, aco mais im-
portante do que as suas outras aces, nomeadamente de
recaptao de noradrenalina e de actuao em receptores
como os adrenrgicos (alfa-1), os colinrgicos
(muscarnicos) ou os histamnicos1-4.
Os receptores neuronais mais implicados na aco dos
antidepressivos SSRI so os receptores 5-HT. Existem
vrios receptores 5-HT, destacando-se os receptores 5-
HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT3. A estimulao do receptor
5-HT1A tem efeitos ansiolticos e antidepressivos. Por sua
vez, a estimulao do receptor 5-HT2A tem efeitos anti-
depressivos, anti-obsessivos e de controlo do comporta-
mento alimentar compulsivo. Apresenta ainda efeitos
ansiognicos a curto prazo, mas com reduo de sintomas
ansiosos como o pnico a longo prazo, reduo da lbido
e alteraes no funcionamento sexual. Este receptor est
tambm implicado no sistema dopaminrgico por exem-
plo os antipsicticos atpicos aumentam os nveis de
dopamina em determinadas reas atravs do bloqueio des-
tes receptores. A estimulao dos receptores 5-HT2C tem
efeitos ansiognicos, est associada regulao do peso
e tambm tem uma aco importante a nvel da regulao
do sistema dopaminrgico, embora ainda no esclarecida
completamente. Finalmente a estimulao dos receptores
5-HT3 origina os efeitos secundrios gastrointestinais
destes medicamentos, como nuseas e vmitos1-3,5.
atravs da inibio da bomba de recaptao de serotonina
(reuptake pump) 1-5 . Os efeitos imediatos destes
antidepressivos fazem-se sentir atravs de um aumento
dos nveis de serotonina disponveis para actuar a nvel
dos auto-receptores 5-HT 1A. O efeito mais retardado
corresponde a uma dessensibilizao destes receptores,
com consequente desinibio dos mesmos e aumento da
libertao de serotonina para a fenda sinptica. A
serotonina fica assim disponvel para actuar nos recepto-
res ps-sinpticos 5-HT. Inicialmente ela activa estes re-
ceptores, que posteriormente podem dessensibilizar-se.
Segundo vrios autores esta dessensibilizao est na
origem do desaparecimento dos efeitos secundrios1,5.
Assim sendo os efeitos teraputicos podero dever-se a
uma actividade serotoninrgica prolongada aumentada em
diferentes subtipos de receptores daqueles que medeiam
os efeitos secundrios1,5.
Quadro I Efeito dos SSRI
> inibio da bomba de serotonina
> estimulao do autoreceptor 5-HT 1A
> dessensibilizao do autoreceptor 5-HT1A
> estimulao dos receptores ps-sinpticos 5-HT1A
> dessensibilizao do receptor ps-sinptico/
activao serotoninrgica continuada
Embora os SSRI partilhem claramente o mesmo meca-
nismo de aco, perfis teraputicos e de tolerabilidade
semelhantes, os diversos doentes reagem de modo dife-
rente a cada um dos frmacos deste grupo. Estas diferen-
as no so geralmente observadas nos grandes ensaios
clnicos e so muito difceis de documentar1. Por outro
lado, a experincia dos prescritores que de facto alguns
SSRI so mais bem tolerados e eficazes em determinadas

168
 DIFERENAS FARMACODINMICAS E FARMACOCINTICAS
situaes que outros1,4,6,7. Tambm a nvel do seu metabo-
lismo pelo citocrmio P450, os SSRI apresentam diferen-
as importantes, e que so determinantes do seu perfil de
segurana e tolerabilidade6,7.
OBJECTIVO
Pretende-se com este trabalho rever as diferenas en-
tre os vrios tipos de Inibidores Selectivos da Recaptao
da Serotonina (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors
SSRI), relativamente aos seus alvos teraputicos e ao
seu metabolismo.
MATERIAL E MTODOS
Foi efectuada uma pesquisa sistemtica da literatura
em Ingls e Francs, de Janeiro de 1980 at Janeiro de 2006
atravs da MEDLINE utilizando como palavras-chave
SSRI, serotonin, dopamine, noradrenaline, anti-
colinergic, sigma, cytochrome P450, depression, anxiety,
bulimia. Os estudos revistos incluem estudos de investi-
gao em cincias bsicas, ensaios clnicos analticos,
estudos observacionais, metanlises e artigos de reviso.
De um total de 114 artigos encontrados, 41 foram selecci-
onados pela sua adequao e adquiridos para a realizao
desta reviso
RESULTADOS
Os SSRI apresentam, no s diferenas
farmacodinmicas, mas tambm farmacocinticas. Assim,
os autores pesquisaram as diferenas a ambos os nveis.
A) Diferenas Farmacodinmicas entre os SSRI
A farmacodinmica estuda a forma como o frmaco
actua no organismo, particularmente a nvel do crebro,
no caso dos antidepressivos.
A actividade teraputica dos SSRI, como j foi referi-
do, faz-se sobretudo atravs da inibio recaptao de
serotonina (IRS). Paralelamente os SSRI tm outras ac-
es, responsveis pela sua aco antidepressiva e no
s. Assim, entre as caractersticas farmacolgicas secun-
drias dos SSRI destacam-se a inibio da recaptao de
noradrenalina, de dopamina, a actividade anticolinrgica,
a actividade agonista serotoninrgica 2C e a actividade
no receptor sigma. Outras aces, como aquela verificada
a nvel da inibio do sistema de citocrmio P450 ou da
NO sintase, podem relacionar-se com a tolerabilidade1,5.
O efeito antidepressivo dos frmacos serotoninrgicos
e noradrenrgicos est bem estabelecido, e h muito tem-
po, em toda a literatura1,3,4.
A activao do sistema dopaminrgico induzida por
alguns antidepressivos tambm parece potenciar a sua
aco antidepressiva. Para alm disso, o efeito
antidepressivo de alguns antipsicticos atpicos, como a
olanzapina, permanece ainda um paradoxo, sugerindo que
o efeito da dopamina na depresso ainda no est total-
mente esclarecido8.
O significado da aco anti-colinrgica dos
antidepressivos controverso. Alguns estudos sugerem
que os estados depressivos se associam a uma
hiperactivao do sistema colinrgico, podendo o efeito
teraputico de alguns ser explicado em parte pelo seu efei-
to anticolinrgico9.
Relativamente ao efeito sigma, sabe-se que existem dois
tipos de receptores sigma: os sigma-1 e os sigma-2. Os
receptores sigma-1 exercem funes de transuduco de
sinal a nvel do crebro tendo como ligandos algumas
hormonas sexuais (como a progesterona), a cocana, entre
outros. A sua estimulao conduz a vrias alteraes
intracelulares, bem como amplificao dos sinais obti-
dos pela aco dopaminrgica e GABArgica. Desta for-
ma, embora no esteja ainda totalmente clara a sua funo,
os receptores sigma-1 funcionam, pelo menos em parte,
como amplificadores da resposta de determinados siste-
mas biolgicos. Foi demonstrado nalguns estudos pr-
clnicos que a estimulao do receptor sigma-1 beneficia-
va determinadas funes como a aprendizagem e mem-
ria, a cognio e o humor, podendo exercer um papel im-
portante no tratamento da depresso e da demncia1,2,10,11.
Desta forma, alm do mecanismo de IRS, cada SSRI
tem outras aces paralelas especficas1,2,11-13.
A fluoxetina alm de actuar na IRS, tambm inibe a
recaptao de noradrenalina e actua sobre os receptores
5-HT2C. ainda controverso se a fluoxetina actua a nvel
destes receptores como agonista ou antagonista. Porm,
as evidncias mais recentes apontam para o efeito antago-
nista.
A sertralina alm da IRS, inibe a recaptao da
dopamina e possui uma actividade sigma (reduzida).
A paroxetina, alm da IRS, inibe a recaptao da
noradrenalina, possui actividade anticolinrgica e inibe a
NO sintase.
A fluvoxamina alm da IRS, inibe os receptores
serotoninrgicos 1A2 e 3A4, e possui actividade sigma.
O citalopram e o escitalopram so selectivos para
a IRS (o citalopram tem uma ligeira actividade anti-
histamnica).
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DIOGO TELLES-CORREIA et al
Quadro II Diferenas farmacodinmicas entre os SSRI
Aco IRS IRN IRD AAC ASig
Farmacol.
Tipo de SSRI
Fluoxetina + +
Paroxetina + +
Setralina + + (+)
Fluvoxamina + +
Citalopram +
Escitalopram + promissor nestes casos. Uma vez que os receptores sigma
IRS: Inibio da recaptao da serotonina. IRN: Inibio da
recaptao da noradrenalina. IRD: Inibio da recaptao da
dopamina. AAC: Actividade anti-colinrgica. ASig: Actividade
Sigma
Assim, com base nos dados apresentados por vrios
artigos consultados, pode-se esboar algumas escolhas
teraputicas racionais em diferentes situaes particulares:
SSRI com perfil activador vs no activador
A depresso muito frequentemente acompanha-
da de sintomas de ansiedade, sendo muito frequente ha-
ver situaes que cumpram, quer os critrios de perturba-
o de ansiedade, quer de perturbao depressiva.
A paroxetina, devido aos efeitos anticolinrgicos
que apresenta (20% dos efeitos anticolinrgicos dos
antidepressivos tricclicos14), apresenta um perfil mais se-
dativo ou calmante1,2. Por outro lado, como referido, a
fluvoxamina possui uma grande afinidade ao receptor
sigma-1, o que pode de acordo com vrios autores asso-
ciar-se a um perfil mais sedativo2.
Numa meta-anlise que incluiu 20 estudos recentes
concluiu-se que a sedao ocorria com maior frequncia
nos doentes medicados com paroxetina e fluvoxamina2.
Por outro lado, alguns SSRI tm um efeito mais
activador, que pode ser til nas depresses com caracte-
rsticas melanclicas mais marcadas. Assim, a fluoxetina
pode ter uma aco mais activadora pelo seu efeito anta-
gonista 5-HT2C o que promove um aumento dos nveis
dopaminrgicos (e tambm noradrenrgicos)2,12. Por ou-
tro lado a sertralina poder ter um efeito mais activador
pelo seu efeito directo de inibio da recaptao de
dopamina2.
Numa meta-anlise que incluiu sete ensaios clnicos
(com mais de 2000 doentes) foi comprovada uma melhoria
do estado energtico dos doentes (com base no Retarda-
tion Factor score) tratados com fluoxetina15. Noutros en-
saios o mesmo se verificou em doentes medicados com
sertralina16-18. Em alguns estudos foi tambm demonstra-
do que se verifica um aumento da ansiedade, agitao e
nalguns doentes medicados com fluoxetina e sertralina,
embora os doentes com fluoxetina apresentassem mais
sintomas deste tipo19,20.
Depresso com caractersticas psicticas
A depresso com sintomas psicticos tem como trata-
mentos privilegiados a electroconvulsivoterapia e a com-
binao de antidepressivos tricclicos com antipsicticos.
No entanto, o uso de SSRI tem-se mostrado cada vez mais
parecem estar relacionados com os sintomas psic-
ticos2,10,11, a fluvoxamina (que possui actividade sigma)
pode ser til nestes casos, facto que foi comprovado em
alguns estudos10,11.
Por outro lado tambm existem estudos que compro-
vam a eficcia deste frmaco sobre esquizofrnicos com
sintomas de depresso10,11.
Disfuno sexual associada ao uso de SSRI
Como conhecido o uso de SSRI pode provocar efei-
tos a nvel da libido e do funcionamento sexual, sobretu-
do a nvel da funo ejaculatria (nomeadamente
anorgasmia), sendo mediado pelos receptores 5-HT2A da
medula espinhal1,2.
Embora o uso de qualquer SSRI se possa complicar
com efeitos a nvel da sexualidade indiscutvel que al-
guns dos frmacos deste grupo tenham perfis de tolern-
cia diferentes a este nvel. Em vrios estudos foi compro-
vado que a paroxetina possui efeitos de reduo da libido,
disfuno erctil e anorgasmia significativamente supe-
riores aos associados aos outros SSRI. Este facto pode
relacionar-se com os efeitos anticolinrgicos e inibidores
da NO sintetase que a paroxetina exerce2,21.
Alguns autores hierarquizam os SSRI relativamente aos
efeitos secundrios sexuais. Neste mbito, a paroxetina
o SSRI com mais efeitos a este nvel, seguido da sertralina
e fluoxetina e por fim a fluvoxamina e o escitalopram22.
B) Diferenas Farmacocinticas entre os SSRI
A farmacocintica estuda a forma como o organismo
actua sobre os frmacos, nomeadamente a nvel da absor-
o destes, da sua distribuio sistmica, da sua
metabolizao e excreo. Na metabolizao heptica e
intestinal desempenha um papel preponderante o sistema
de citocrmio P450 (CYP450). Este sistema tem por objec-
170
 DIFERENAS FARMACODINMICAS E FARMACOCINTICAS

tivo converter os frmacos em compostos que so liberta-
dos na circulao. Assim, aps passar pela parede intesti-
nal e pelo fgado, o frmaco passa a existir sob a forma
natural mas tambm sob a forma biotransformada23.
Existem vrios sistemas de CYP450 (mais de 30), entre
os quais se destacam o CYP450 1A 2, o CYP450 2D6, o
CYP450 2C9, o CYP450 2C19 e o CYP450 3A4. importante
salientar que nem todos os indivduos possuem e utilizam
de igual forma os mesmos sistemas de CYP450. Por exem-
plo em 5-10% dos caucasianos o CYP450 2D6 pouco
funcional sendo utilizadas vias metablicas alternativas e
em 20% dos Japoneses e Chineses e 3-5% dos caucasianos
existe uma reduo da actividade do CYP450 2C1924.
O CYP450 1A2 tem como substratos alguns anti-
depressivos tricclicos como a clomipramina e imipramina,
sendo estes compostos transformados por este sistema
citocromico em dismetil-metabolitos que permanecem com-
postos activos. Este citocrmio inibido por alguns SSRI
como a fluvoxamina. Assim, se a fluvoxamina for adminis-
tantemente com benzodiazepinas pode elevar grandemente
os nveis destas ltimas. Entre outros substratos deste
CYP450 destacam-se vrios frmacos no psicotrpicos
como o cisapride, a terfenadina, que quando administra-
dos concomitantemente com inibidores deste sistema po-
dem acumular-se e provocar efeitos cardiovasculares gra-
ves como aumento do intervalo QT e a morte sbita. O
CYP450 3A4 tem como indutores a carbamazepina (que
ao mesmo tempo substrato, podendo ao longo do tempo
levar a uma reduo dos seus nveis)28,29.
Desta forma, sempre que se medica um doente com um
SSRI fundamental ter em conta toda a medicao que
este est a fazer, uma vez que se o SSRI inibidor do
citocrmio que metaboliza um frmaco vai aumentar a sua
concentrao srica.
Quadro III - Potencial de inibio dos antidepressivos nos
sistemas enzimticos CYP450
POTENCIAL DE
1A2 2C9/19 2D 6 3A4
INIBIO

trada conjuntamente com outros frmacos que dependem Fluvoxamina Paroxetina

Fluvoxamina
Ele vado Fluvoxamina Nefazodona
do CYP450 1A2 para a sua metabolizao, os processos Fluoxetina Fluoxetina
Fluoxetina
de metabolizao destes ltimos no ocorrem com eficin- ADT tercerios Sertralina
Sertralina
M ode rado a Baixo Fluoxetina ADT tercirios ADT
cia. So exemplos de frmacos nestas circunstncias (meta- Paroxetina
Fluoxetina
Paroxetina
bolizados pelo CYP450 1A2) a teofilina, os antipsicticos Venlafaxina Venlafaxina Venlafaxina
atpicos (nomeadamente a clozapina) e a cafena, cujos n- Bupropio Bupropio Bupropio Venlafaxina
Citalopram Citalopram Citalopram Bupropio
veis aumentam na presena de inibidores deste citocrmio. Baixo a M nimo Reboxetina Reboxetina Reboxetina Citalopram
Mirtazapina Mirtazapina Mirtazapina Reboxetina
O CYP450 1A2 induzido pelo tabaco25. Sertralina Nefazodona Nefazodona Mirtazapina
Nefazodona Paroxetina Fluvoxamina
Outro sistema citocrmico importante CYP450 2D6,
que tem como substratos os antidepressivos tricclicos
que so, em condies normais, hidroxilos e inactiva dos C) Utilizao dos SSRI em perturbaes psiquitricas
por este sistema. Outros substratos deste CYP so alguns
anti psicticos (haloperidol, risperidona, zuclopentixol, Numerosos estudos demonstraram a eficcia dos SSRI
sertindol).Vrios so os SSRI que inibem este sistema na depresso, mas para alm disso, este grupo de frmacos
citocrmico nomeadamente a fluoxetina e a paroxetina (com mostrou-se eficaz no tratamento de perturbaes da ansi-
maior potncia) e a fluvoxamina, sertralina e citalopram edade (incluindo perturbao obsessivo-compulsiva, per-
(com menos potncia). Consequentemente, a administra- turbao de pnico, perturbao da ansiedade generaliza-
o destes SSRI concomitantemente com antidepressivos da e fobia social)30, apresentando algumas especificidades
tricclicos (no caso da co-teraputica ou do switching) a nvel de mecanismo de aco. O seu papel relativamente
pode elevar os nveis destes ltimos at toxicidade26,27. s desordens do comportamento alimentar ainda perma-
O CYP450 2C9/10/19 (subfamlia 2C) tem como nece controverso, apresentando resultados mistos no tra-
inibidores alguns SSRI, sobretudo a fluvoxamina e tamento da anorexia nervosa31 e mostrando alguma efic-
fluoxetina e substratos os antidepressivos tricclicos, o cia no tratamento da bulimia nervosa32 e do binge eating33.
citalopram, a bupropio, o topiramato, a varfarina.
Outro citocrmio o CYP450 3A4, que tem como Depresso
substratos algumas benzodiazepinas como o aplrazolam e A introduo dos SSRI no final da dcada de 80 pro-
o triazolam, bem como estabilizadores de humor como o vocou grandes alteraes no que diz respeito ao trata-
valproato. Por outro lado funcionam como inibidores des- mento da depresso. Este grupo teraputico apresenta um
te CYP450 alguns SSRI como a fluoxetina, a fluvoxamina, maior segurana teraputica que os antigos anti-
bem como outros antidepressivos como a nefazodona. depressivos tricclicos (ADT), com menos efeitos adver-
Desta forma a administrao destes inibidores concomi- sos e reduo do nmero de interaces medicamento-

171
DIOGO TELLES-CORREIA et al
sas34. Vrias meta-anlises verificaram a eficcia compara-
tiva dos ADT com os SSRI concluindo que tm eficcia
semelhante35-37. Em termos de tolerabilidade e toxicidade
os SSRI parecem ser mais aceitveis tanto para os doen-
tes como para os mdicos em comparao com os
antidepressivos mais antigos36,38, tendo-se mostrado cus-
to-eficazes, de administrao fcil e sem necessidade de
monitorizao laboratorial5. Todos os frmacos desta classe
esto aprovados para o tratamento da depresso, excepto
a fluvoxamina (que est apenas indicada para o tratamen-
to da perturbao obsessivo-compulsiva), pela Food and
Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos41,42.
Perturbaes da ansiedade
Aps o sucesso e generalizao do uso dos SSRI na
depresso, estes frmacos esto rapidamente a tornar-se
os frmacos de primeira linha no tratamento das perturba-
es da ansiedade39. Os SSRI esto indicados na pertur-
bao de pnico, na perturbao obsessivo-compulsiva
(POC), fobia social, perturbao de stress ps-traumtico
(Posttraumatic stress disorder PTSD) e perturbao de
ansiedade generalizada (General anxiety disorder
GAD)39,30. Esta popularidade dos SSRI no espectro das
perturbaes da ansiedade deve-se sua igual ou superi-
or efectividade quando comparados com frmacos do gru-
po das benzodiazepinas ou dos antidepressivos tricclicos
e ao seu melhor perfil de efeitos secundrios39. Uma vez
que pacientes com este tipo de perturbao tendem a refe-
rir mais efeitos secundrios que doentes com outras pato-
logias psiquitricas, os SSRI apresentam vantagens cla-
ras quer para o paciente, quer para o mdico39. A fluoxetina,
a sertralina, a fluvoxamina e a paroxetina esto aprovadas
pela FDA para o tratamento da POC. J para o tratamento
da perturbao de pnico e da PTSD os frmacos aprova-
dos so a paroxetina, a sertralina e a fluoxetina (indicada
apenas para a perturbao de pnico). Relativamente
PAG os frmacos aprovados so a paroxetina e o escitalo-
pram, Para o tratamento da fobia social esto aprovados a
sertralina e a paroxetina41,42.
Relativamente aos mecanismos de aco do SSRI, es-
tes tem alguma especificidade quando abordamos estas
patologias, sendo a sua compreenso paradoxal. Por um
lado existem evidncias pr-clnicas (em estudos animais)
que indicam que uma funo 5-HT aumentada facilita com-
portamentos evitativos e que frmacos antiserotoninr-
gicos poderiam ter um papel na reduo do medo e da
ansiedade10,11. Por outro lado, o sucesso dos SSRI no tra-
tamento das perturbaes da ansiedade parece sugerir que
um aumento do tnus seretoninrgico pode ser ansioltico
em humanos39.
172
Tm crescido evidncias de que a desregulao
serotoninrgica primria responsvel pelas perturba-
es de ansiedade em humanos. Tomando como exemplo
doentes com perturbao de pnico comparados com in-
divduos normais, so observveis diferenas significa-
tivas como, reduo dos transportadores de 5-HT
plaquetrios, aumento das respostas neuroendcrinas
aos agonistas 5-HT, respostas ansiognicas a agonistas
directos e indirectos 5-HT, sugerindo uma
hipersensibilidade dos receptores 5-HT ps-sinpticos12.
Apesar dos estudos ainda no serem conclusivos no
que diz respeito a este hipersensibilidade, o argumento
mais forte para o papel da desregulao da serotonina na
patognese da ansiedade vem da eficcia dos SSRI no
tratamento destas perturbaes, que altera directamente
a funo serotoninrgica39.
O problema que se prende com a responsabilizao de
uma desregulao serotoninrgica como factor etiolgico
primrio das perturbaes da ansiedade, o facto deste
sistema interferir com numerosos sistemas de
neurotransmissores e estruturas cerebrais chave envolvi-
das na expresso do medo e ansiedade. Conforme os da-
dos de vrios estudos pr-clnicos, vrias vias implicadas
na gnese da ansiedade podem ser influenciadas pelo uso
de SSRI, tais como as vias do ncleo amigdalino para subs-
tncia cinzenta periaqueductal, para o hipotlamo e para o
tronco cerebral 39.
Estudos realizados para investigar o mecanismo de
aco dos SSRI atravs da depleo de l-triptofano (o
aminocido percusor da serotonina) demonstraram que
os SSRI exercem os seus efeitos teraputicos, na depres-
so e na perturbao de pnico, aumentando a disponibi-
lidade da serotonina na sinapse. Em contraste, a sua efic-
cia na perturbao obsessivo-compulsiva pensa-se ser me-
diada atravs de mudanas nos receptores ps-sinpticos
(uma vez que a depleo de triptofano no tem efeitos
neste caso)13.
Foi tambm postulado que a 5-HT um modulador,
fazendo a modulao da homeostasia entre a dopamina, a
noradrenalina e o GABA. Quando esta homeostasia per-
turbada podem ocorrer as perturbaes do humor e da
ansiedade, os frmacos serotoninrgicos potencialmente
re-equilibram o balano destes neurotransmissores5. Exis-
tem evidncias que mostra que aumentando a neuro-
transmisso serotoninrgica, atravs da administrao
sustida de SSRI, se obtm uma lentificao da actividade
dos neurnios noradrenrgicos o que, dado o estado
hiperadrenrgico observado nas condies ansiognicas,
pode ser uma possvel explicao para os efeitos dos SSRI
nas perturbaes da ansiedade14.
 DIFERENAS FARMACODINMICAS E FARMACOCINTICAS
Perturbaes do comportamento alimentar
Apesar da investigao ter vindo a apontar para a pos-
sibilidade de uma base gentica e biolgica substancial
nas desordens do comportamento alimentar, a investiga-
o clnica do uso de SSRI nestas perturbaes apresenta
ainda resultados pouco claros5. O nmero de ensaios
clincos em pacientes com Anorexia Nervosa (AN) ainda
muito limitado. A maioria dos estudos no demonstraram
eficcia de qualquer psicofrmaco no tratamento agudo
da AN, apesar disso existem dados que sugerem que a
fluoxetina pode ter um papel na teraputica de manuten-
o para prevenir as recadas. A Bulimia Nervosa, pelo
contrrio foi exaustivamente estudada e neste momento a
fluoxetina, na dose de 60 mg/dia est indicada para o seu
tratamento. Apesar disto, menos eficaz que uma inter-
veno psicoteraputica (particularmente cognitivo-
comportamental) e os dados actuais sugerem a associa-
o destas duas formas teraputicas40. S a fluoxetina est
correntemente aprovada pela FDA para o tratamento da
BN41,42. Apesar dos estudos de farmacoterapia no Binge
Eating (BE) ainda estarem em fases preliminares, alguns
frmacos mostram resultados promissores e os SSRI so a
classe mais estudada. A fluoxetina, a fluvoxamina, a
sertralina e o citalopram mostraram uma reduo modesta
mas significativa da frequncia de BE e do peso corporal a
curto termo33.
CONCLUSO
Com base nos estudos mais recentes, possvel con-
cluir que os diferentes SSRI possuem, para alm do efeito
inibidor da recaptao da serotonina comum, outras pro-
priedades farmacodinmicas e farmacocinticas especfi-
cas importantes para o seu perfil teraputico.
Na prtica clnica, sempre que se decidir iniciar um tra-
tamento com um SSRI, este dever ser adequado ao doen-
te em causa. Devem ser sempre tidas em conta, no s as
caractersticas da depresso, mas tambm as do prprio
doente, nomeadamente a presena de patologias
comrbidas e medicaes concomitantes.
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