UNIFESO CENTRO UNIVERSITRIO SERRA DOS RGOS

AGNNES MATTA
CAMILA TELLES
FERNANDO RESENDE
FRANCINE FRANCIS
GABRIEL MESQUITA
GABRIELA VIEIRA
JOAQUIM GABRIEL
LOUISE ARAGO
MARCELA RUAS
VITRIA VIANNA

REPARO DE DNA
Xeroderma Pigmentoso

Terespolis - RJ
2017
 AGNNES MATTA
CAMILA TELLES
FERNANDO RESENDE
FRANCINE FRANCIS
GABRIEL MESQUITA
GABRIELA VIEIRA
JOAQUIM GABRIEL
LOUISE ARAGO
MARCELA RUAS
VITRIA VIANNA

REPARO DE DNA
Xeroderma Pigmentoso

Trabalho apresentado ao Centro

Universitrio Serra dos rgos como
parte das exigncias do perodo.

Terespolis - RJ, 01 de Maio de 2017

PROFESSOR THIAGO BRETZ

Reparo de DNA

O reparo de DNA um fenmeno que ocorre com uma frequncia

considervel nas clulas humanas. Esse evento se define como a capacidade
que a maquinaria celular possui para corrigir erros causados por mutaes. Esse
reparo essencial para que se mantenha o equilbrio celular, haja vista as altas
taxas de mutaes que ocorrem diariamente em cada clula humana o
somatrio delas pode chegar milhares por dia -, muitas das quais precisam ser
imediatamente corrigidas para que no haja maiores prejuzos para o organismo
humano.

A grande maioria dos danos no material gentico ocorrem em fitas

simples, em detrimento das mutaes que ocorrem em fitas duplas. Isso faz com
que haja mais chance de reparo de DNA, j que, quando apenas uma fita da
dupla-hlice afetada, a informao perdida pode ser recuperada na outra fita.

Os mecanismos conhecidos de reparo de DNA so tidos como

universais. Isso ocorre porque, na maioria dos seres vivos, os mtodos utilizados
para corrigir o material gentico so bem semelhantes. Alm disso, uma clula
pode atuar simultaneamente de vrias maneiras diferentes, o que evidencia a
necessidade de se restabelecer a informao do material gentico da maneira
mais rpida possvel, a fim de se evitar complicaes mais graves.

Dentre as inmeras maneiras existentes de se reparar o DNA, existem

algumas principais. Esses tipos so:

Fotorreativao enzimtica: ativada quando dmeros de bases

pirimdicas (Timina, Citosina e Uracila) so formados no material gentico por
meio da exposio a raios ultravioleta. Nesse caso, a enzima fotoliase se liga ao
dmero e, utilizando a energia proveniente da luz, catalisa a reao de
dissociao do dmero.

Reparo de bases alquiladas: ocorre quando h a adio de radicais alquila

principalmente o grupo metil - no material gentico. Nesse caso a enzima O-
metilguanina-metiltransferase reconhece essa alterao no DNA e remove o
grupamento metila causador da mutao. Vale lembrar que cada molcula de
CH3 (metil) removida consome uma enzima O-metilguanina-metiltransferase.
Ou seja, no existe uma maneira de se reciclar a enzima que catalisa o reparo.

Reparo por exciso de bases: acontece quando ocorre a desaminao da

citosina uracila. O sistema de reparao, ento, reconhece a uracila como base
estranha ao DNA, j que ela caracterstica de RNA. Como esse problema
ocorre, geralmente, em apenas uma das fitas de DNA, a clula faz o reparo
utilizando a fita no-danificada como molde. Esse processo consiste na
transformao da uracila citosina voltando conformao original e
mediado por um complexo enzimtico que possui enzimas como a DNA
glicosilase, a AP-endonuclease e, principalmente, a DNA-polimerase.

O sistema de reparo de DNA extremamente importante para a

manuteno da homeostase equilbrio corporal. Isso se justifica pelo fato de
que o corpo possui mecanismos que, de forma seletiva, atuam nas mutaes do
material gentico, a fim de corrigi-los. Por ser um processo to constante e que
deve possuir uma preciso extrema, h a necessidade de que esse seja um
processo bem especfico, com atuaes de diferentes enzimas em cada caso,
para que haja uma correo das mutaes ocorridas.
Xeroderma pigmentoso

Gentica da doena
Xeroderma pigmentoso (XP) uma doena rara, com frequncia
estimada de 1 afetado para cada 200.000 indivduos. Apresenta padro de
herana autossmico recessivo, e, portanto, para qualquer casal com uma
criana afetada, o risco de que uma segunda criana venha a apresentar XP
de 25%.

Esta doena caracteriza-se por grande heterogeneidade gentica e

causada principalmente por mutaes em genes envolvidos no reparo de
DNA: XPA, ERCC3, XPC, ERCC2, DDB2, ERCC4 e ERCC5, que constituem
respectivamente os grupos de complementao XP-A a XP-G. Alm destes,
a forma variante XP-V foi associada a mutaes no gene POLH, envolvido
na sntese de DNA. A depender do gene afetado e do tipo de mutao, o
quadro clnico pode ser mais leve ou grave.

A heterogeneidade gentica reflete alteraes moleculares a nvel

gnico encontradas em um conjunto de genes que codificam protenas
envolvidas na via de Reparo por Exciso de Nucleotdeos (NER) em clulas
no estado replicativo ou quiescente.

A expressividade varivel das manifestaes fsicas e clnicas

resultado da interao entre risco gentico, heterogeneidade gentica e
exposio ambiental.

Mecanismo de Reparo Falho

O NER um processo complexo envolvendo muitas protenas que

removem leses que destorcem a dupla hlice do DNA como leses causadas
por radiao UV de baixo comprimento de onda (UVB e UVC) que geram
ligaes covalentes entre duas pirimidinas adjacentes na mesma fita de DNA
formando os dmeros de pirimidina ciclobutano (CPDs) e 6-4 pirimidinapirimidona
fotoprodutos (6-4 PPs). O sistema de reparo NER consiste basicamente de seis
etapas sequenciais: (1) reconhecimento da leso; (2) abertura (desnaturao)
da dupla fita de DNA onde se situa a leso; (3) inciso da fita danificada; (4)
deslocamento do fragmento de DNA de fita simples contendo a leso; (5) sntese
de reparo para cobrir a lacuna, com o uso da fita complementar intacta como
molde; (6) e ligao da nova fita sintetizada. A capacidade reduzida ou ausente
de NER representa perda das funes necessrias para manuteno da
integridade do genoma, resultando no acmulo de mutaes em oncogenes e
genes supressores tumorais.

Histria Natural, Achados Fsicos e Clnicos

Paciente com XP desenvolvem sintomas a uma idade mdia de 1 a 2

anos aps primeiras exposies radiao solar, apesar do incio aps os 14
anos ser visto em aproximadamente 5% dos casos. Os sintomas iniciais
acometem predominantemente a pele exposta ao sol. Compreendem
queimadura solar em exposio mnima ao sol, fotossensibilidade aguda e
mculas hiperpigmentadas parecidas com sardas (eflides). Na continuidade do
dano cutneo a pele fica com aspecto envelhecido (afinamento, enrugamento,
lentigos solares, telangiectasias) e surge mltiplas ceratose actnica pr-maligna,
neoplasia benignas e malignas da pele (carcinoma espinocelular, carcinoma de
clulas basais e melanoma). Cerca de 90% das leses neoplsicas ocorrem em
stios de maior exposio UV (face, pescoo, cabea e ponta da lngua). Alm
dos sinais cutneos 80% dos pacientes apresentam anomalias oculares antes
da segunda dcada de vida.

Os achados clnicos oftalmolgicos so limitados as estruturas da

poro anterior expostas a UV. Inclui fotofobia, hiperemia conjuntival, blefarite,
ceratite severa, opacificao corneal, perda dos clios, ectrpio, entrpio e
neoplasia. Aproximadamente 30% dos pacientes sofrem degenerao neuronal
progressiva, representadas alteraes cognitivas, surdez sensorineural,
espasticidade, hiporeflexia, arreflexia, desmielinizao segmentar, ataxia e
coreoatetose. A gravidade dos sintomas neurolgicos normalmente
proporcional gravidade do dficit no reparo por exciso de nucleotdeos.
Pacientes XP possuem um aumento de 10 a 20 vezes na incidncia de
neoplasias em rgos internos, como tumores de cerebral, leucemia, tumores
pulmonares, carcinomas gstricos, uterinos e pancreticos, cncer de mama,
cncer renal e de testculo. Acredita-se que a neurodegenerao e alguns
tumores internos como os pulmonares, resultem de uma incapacidade de reparar
o DNA danificado por radicais livres de oxignio gerados endogenamente, como
tem sido mostrado atravs do estudado da interao da protena XPC com a
protena OGG1, uma DNA glicosilase iniciadora do reparo por exciso de base
(BER) que repara leses oxidativas de base que fracamente destorcem a
conformao helicoidal do DNA. A expectativa de vida dos pacientes com XP
principalmente limitada pela alta incidncia de cncer, a qualidade do
acompanhamento clnico dos pacientes e alteraes gnicas ainda
desconhecidas. Sem proteo preventiva, sua expectativa de vida cerca de 30
anos a menos do que aquela de indivduos saudveis.

Diagnstico e tratamento

O diagnstico da sndrome do Xeroderma Pigmentoso inicialmente

clnico, realizado a partir da anamnese do paciente, constatao de uma doena
de carter autossmico recessivo e relato de consanguinidade entre os pais. A
confirmao do diagnstico baseia-se em anlises funcionais do reparo do DNA
e sensibilidade a UV realizadas em cultura de fibroblastos da pele e anlises
gnicas por sequenciamento do DNA de linfcitos perifricos. O tratamento dos
pacientes consiste na remoo das leses de pele pr-malignas por
administrao tpica de 5-fluorouracil ou imiquimode ou por criocirurgia. No h
relatos sobre a segurana da terapia fotodinmica nestes pacientes. Leses
maiores podem ser tratadas por raspagem dermatolgica e dermatoabraso.
Leses neoplsicas malignas da pele podem ser tratadas por eletrocoagulao,
curetagem, criocirrgia, quimioterapia e exciso cirrgica com ou sem
mapeamento intraoperatrio das margens da leso. Radiaoterapia
contraindicado para estes pacientes. Os pacientes com XP devem evitar
exposio ao sol e qualquer fonte de radiao UV utilizando protetores solares
qumicos (filtro solar tpico) e fsicos (tecidos fotoprotetores, culos escuros e
chapu) e adaptando o local de estudo/trabalho de maneira a impedir a entrada
dos raios solares.
 BIBLIOGRAFIA

AZULAY, David. Dermatologia. 5 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,

2008.

YOUSSEF, Arthur. Reparo de DNA, 09 de junho de 2013.

http://envelhecimento97unb.blogspot.com.br/2013/06/reparo-de-dna-oreparo-
de-dna-e-um.html?m=1

SALOMO, Karin. Instituto de Cincias Biomdicas da USP estuda Crianas

da Lua, 24 de maio de 2010. http://www.icb.usp.br/~mutagene/index_pt-
br.php/Imagem:Karin_Salomao_24maio2010.jpg

BUSCH, David. Gene therapy and protein therapy. July 1997

https://www.xps.org/gene-therapy