Quim. Nova, Vol. 26, No.

4, 550-555, 2003

ANTIMONIAIS EMPREGADOS NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE: ESTADO DA ARTE

Divulgao

Susanne Rath*, Luciano Augusto Trivelin, Talitha Rebecca Imbrunito, Daniela Maria Tomazela, Marcelo Nunes de Jess
e Percy Calvo Marzal
Instituto de Qumica, Universidade Estadual de Campinas, CP 6154, 13084-971 Campinas - SP
Heitor Franco de Andrade Junior e Andr Gustavo Tempone
Instituto de Medicina Tropical de So Paulo, Universidade de So Paulo, Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 470, 05403-000
So Paulo - SP

Recebido em 27/5/02; aceito em 15/1/03

ANTIMONIALS EMPLOYED IN THE TREATMENT OF LEISHMANIAISIS: THE STATE OF THE ART. Antimony preparations
are the drugs of choice for the treatment of leishmaniasis over 90 years, a disease that currently affects 12 million people worldwide.
Its introduction was based on 19th century concepts of therapeutic effects of metal salts as arsenicals and other metals, most of
them abandoned due to toxic effects or better drugs. In the last three decades, there was a great improvement in the knowledge of
cell biology and immunology of those infections, but chemotherapy has not been improved in the same strength. The structure
and mechanism of action of the two pentavalent antimonial drugs of choice, meglumine antimoniate and sodium stibogluconate,
are not well known and the contamination of those pharmaceutical by toxic contaminants have been verified.

Keywords: antimony; leishmaniasis; therapy.

INTRODUO
Leishmaniose
A leishmaniose uma doena infecciosa zoontica, amplamente
distribuda em todo mundo, que afeta o homem e os animais. Esta
parasitose ocorre na sia, Europa, frica e Amricas, sendo que exis-
tem relatos sobre a doena, no continente americano, desde a poca
colonial. Em 1571, Pedro Pizarro relatou que os povos situados nos
vales quentes do Peru eram dizimados por uma doena que desfigu-
rava o nariz, a qual foi posteriormente caracterizada como
leishmaniose1. A importncia desta doena era tamanha, que as de-
formaes provocadas2 chegaram a ser registradas em peas cermi-
cas por artistas da poca.
A descoberta dos agentes etiolgicos das leishmanioses, entre-
tanto, s ocorreu o final do sculo XIX, quando Cunningham em
1885, na ndia, descreveu formas amastigotas em casos de Calazar.
Em 1898, o pesquisador russo Borovisky demonstrou ser um
protozorio o agente etiolgico do Boto do Oriente. Em 1903,
Leishman e Donovan realizaram as primeiras descries do
protozorio responsvel pelo Calazar indiano, denominado mais tar-
de de Leishmania donovani. Igualmente em 1903, Wright descreveu
o parasita do Boto do Oriente, conhecido atualmente como
Leishmania tropica3 .
A partir de 1904, diferentes relatos demonstram que o calazar
no ocorria exclusivamente na ndia, visto que alguns casos tambm
foram registrados na China.
Como o Calazar na regio do Mediterrneo atingia principal-
mente crianas, as evidncias de diferenas entre o organismo cau-
sador do Calazar de uma regio para outra justificaram o estabeleci-
mento de uma espcie Leishmania infantum por Nicole, em 1908.
Um organismo semelhante foi descrito por Wright em 1903 em uma
criana com Boto do Oriente na Sria, sendo proposto o nome de
*e-mail: raths@iqm.unicamp.br
Helcosoma tropicum para este parasita. Mais tarde ele foi colocado
no gnero Leishmania: Leishmania tropica, Wright 1903.
No continente americano, vrias doenas que criavam leses,
freqentes em determinadas regies, eram chamadas de lcera de
Bauru, ferida brava, uta, lcera dechiclero. A correlao destas le-
ses com um protozorio do gnero Leishmania foi estabelecida por
Gaspar Vianna, em 1909, no Instituto Oswaldo Cruz, recebendo o
nome de Leishmania braziliensis.
Em 1993, a Organizao Mundial da Sade considerou a
Leishmaniose como a segunda doena de importncia pblica, cau-
sada por protozorio.
VETORES
Os vetores da leishmaniose so dpteros da famlia Psychodida,
hematfagos pertencentes aos gneros Phlebotomus (Velho Mundo)
e Lutzomyia (Novo Mundo), com vasta distribuio nos climas quen-
tes e temperados. Somente as fmeas so hematfagas. Pertencem
ao tipo dos dpteros de atividade crepuscular e ps-crepuscular, abri-
gando-se durante o dia em lugares midos, sombrios e bem protegi-
dos dos ventos. So encontrados em tocas de animais silvestres, bu-
racos de pau, ocos de bambu4.
Os flebtomos, dos gneros Lutzomyia e Psychopopygus,
infectam-se ao picar o animal portador da doena, aspirando macr-
fagos parasitados ou amastigotas livres no sangue ou tecidos e po-
dem, assim, transmitir a doena ao homem5. Os mamferos portado-
res da leishmaniose so geralmente animais silvestres como a pre-
guia, o tamandu, roedores, raposas e outros, sendo que grande
parte das leses nestes no aparente. No Brasil, o mais importante
reservatrio animal o co e a raposa6. A partir de estudos patofi-
siolgicos foi verificado que a Leishmania se desenvolve no tubo
intestinal do hospedeiro invertebrado, na forma promastigota, e essa,
uma vez introduzida nos mamferos atravs da picada, transforma-se
na forma amastigota. Enquanto a forma promastigota flagelada e
extracelular, a forma amastigota intracelular e sem movimento. A
multiplicao dos amastigotas ocorre no interior de vacolos parasi-
Vol. 26, No. 4 Antimoniais Empregados no Tratamento da Leishmaniose: Estado da Arte
tforos em macrfago de diferentes tecidos, originando a doena na
forma cutnea, mucocutnea e visceral.
No Novo Mundo, so reconhecidas oito espcies de Leishmanias
responsveis pela doena no homem, pertencentes ao subgnero
Vianna (V) e Leishmania (L), onde os agentes etiolgiocos corres-
pondentes so: Leishmania (V) braziliensis, Leishmania (V)
guyanensis, Leishmania (V) panamensis, Leishmania (V) lainsoni,
Leishmania (L) mexicana, Leishmania (L) amazonensis, Leishmania
(L) venezuelensis e Leishmania (L) chagasi7.
Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose:
a Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) e a Leishmaniose
Visceral Americana (LVA).
No Estado de So Paulo, o agente etiolgico responsvel pela
ocorrncia da doena, principalmente da forma cutnea, a
Leishmania (V) braziliensis.
REAS ENDMICAS
A leishmaniose prevalece nos quatro continentes, sendo consi-
derada endmica em 88 pases, dos quais 72 so pases considerados
em desenvolvimento.
Segundo a Organizao Mundial da Sade 90% dos casos de
leishmaniose visceral so registrados em Bangladesh, Brasil, Nepal,
ndia e Sudo; 90% dos casos da leishmaniose mucocutnea ocor-
rem no Brasil, Bolvia e Peru e 90% dos casos da leishmaniose cutnea
ocorrem no Afeganisto, Brasil, Ir, Peru, Arbia Saudita e Sria8.
No Brasil, a leishmaniose visceral encontra-se disseminada em
17 estados das regies Nordeste, Centro-Oeste e Sudeste. A amplia-
o da rea de distribuio geogrfica da AIDS e sua extenso para
camadas mais pobres da populao e, por outro lado, a crescente
urbanizao da leishmaniose visceral faz supor que a prevalncia da
co-infeco LVA / HIV venha a aumentar nos prximos anos. Entre
1985 e 2000, a leishmaniose atingiu no Brasil 422,5 mil pessoas e
nos ltimos dois anos foram detectados 66,8 mil novos casos da
doena, que permanece sem controle9. De 1999 a 2001, foram regis-
trados no Estado de So Paulo, 87 casos de LVA, sendo que em sete
casos a doena levou a bito10.
DIAGNSTICO DA DOENA
De modo geral o diagnstico da doena baseado no exame
clnico dos sintomas e histrico fornecidos pelo paciente. Um dos
principais problemas quanto a esse diagnstico inicial a semelhan-
a do quadro clnico da leishmaniose visceral com algumas doenas
linfoproliferativas e com a esquistossomose mansnica associada
bacteriose septicmica prolongada. O diagnstico laboratorial pode
ser realizado por (i) ensaios sorolgicos, entre os quais destaca-se o
ensaio imunoadsorvente ligado enzima (ELISA) e o de imunofluo-
rescncia indireta (IFI) e (ii) exame parasitolgico, realizado no
material colhido por puno na medula ssea, bao ou fgado, onde
o material examinado em lminas coradas, inoculado em cultura
ou em hamster ou cultivado em meios apropriados. Ainda podem
servir para diagnosticar a doena a anlise do hemograma e dosa-
gem de protenas. Dependendo da forma clnica, pode ocorrer uma
diminuio do nmero total de hemceas, leucopenia com linfocitose
relativa e plaquetopenia, bem como inverso da relao albumina/
globulina11.
FRMACOS EMPREGADOS NO TRATAMENTO DA
LEISHMANIOSE
Apesar do uso medicinal de compostos de antimnio j ser conhe-
cido desde a Antigidade, sculos antes da era crist, para diversos
551
fins teraputicos, somente em 1912, Gaspar de Oliveira Vianna12 ob-
servou que o trtaro emtico era eficaz na teraputica da leishmaniose
tegumentar americana. Trs anos mais tarde, na Itlia, tambm foi com-
provada a eficcia desta droga no tratamento de Calazar13.
Devido aos efeitos txicos e graves efeitos colaterais indesej-
veis associados ao emprego do trtaro emtico, e.g. intolerncia
gastrintestinal e efeitos cardiotxicos, os antimoniais trivalentes (Ta-
bela 1) foram sendo substitudos por compostos estibiados penta-
valentes (Tabela 2). Bramachari, em 1920, desenvolveu o primeiro
composto base de antimnio pentavalente, o uria estibamina, de-
rivado urico do cido p-aminofenil estibnico. Em 1936, Schmidt
introduziu na terapia mdica o gluconato de antimnio (V) sdico,
conhecido comercialmente como Solustibosan (Bayer) ou
Pentostam (Glaxo Wellcome)5,14.
Tabela 1. Estrutura qumica de antimoniais trivalentes empregados
na clnica mdica, com os respectivos nomes qumicos e comerciais
Frmula estrutural Nome qumico/
Nome comercial
Tartarato de antimnio
e potssio16
Trtaro emtico
Antimoniato de
bis-catecol-3,5-
dissulfonato sdico16
Stibophen, Repodral,
Fuadina
Tioglicolato de sdio
e antimnio16
Durante a Segunda Guerra Mundial, surgiu na Frana um medi-
camento alternativo ao at ento gluconato de antimnio(V) sdico,
o antimoniato de N-metil glucamina, comercializado como
Glucantime (Rhne-Poulenc-Rohrer) ou antimoniato de meglumina.
Enquanto o Pentostam distribudo, at hoje, nos pases de lngua
inglesa, o Glucantime manufaturado comercializado nos pases
de lnguas francesa e espanhola.
Um estudo comparativo ente o medicamento original e o genrico
correspondente do gluconato de sdio antimnio, realizado no Qunia,
revela a viabilidade de comercializao do medicamento a custos me-
nores e, em conseqncia, a possibilidade do tratamento de maior n-
mero de pacientes infectados pela leishmaniose visceral na frica15.
ANTIMONIATO DE METILGLUCAMINA
No Brasil, o medicamento base de antimnio, utilizado como
primeira escolha na teraputica da leishmaniose, o antimoniato de
metilglucamina. O composto obtido sinteticamente a partir do ci-
do antimnico e da N-metil-glucamina, sendo a ltima obtida previa-
mente a partir da aminao redutora da glicose em presena de metila-
552
Tabela 2. Estrutura qumica de antimoniais pentavalentes empregados
na clnica mdica
Frmula estrutural proposta Nome qumico
Nome comercial
Antimoniato de
N-metilglucamina14
Glucantime;
Antimoniato de
meglumina
Gluconato de
antimnio (V)
sdico 14, 17
ou Estibogluconato
de sdio
Pentostam
Solustibosan
Uria estibamina16
Estibamine
mina. O composto, de frmula estrutural no definida, solvel em
gua e pouco solvel em solventes orgnicos.
O antimoniato de metilglucamina especialmente eficaz no trata-
mento de leishmaniose cutnea, mucocutnea e visceral. O medicamen-
to provoca regresso rpida das manifestaes clnicas e hematolgicas
da doena, bem como provoca a esterilizao do parasita.
Devido s baixas dosagens e tratamentos descontnuos, comea-
ram a ocorrer falhas na terapia e conseqente aumento das formas
resistentes de parasitas18-20. A Organizao Mundial de Sade preco-
niza que as doses de antimoniais no devem ultrapassar 20 mg/kg/
dia, no se ultrapassando o limite de 850 mg de antimnio18, devido
sua elevada toxicidade. Mialgias, dores abdominais, alteraes
hepticas e distrbios cardiolgicos so efeitos colaterais freqente-
mente associados ao uso destas drogas18.
Aps administrao endovenosa ou intramuscular, o antimoniato
de metilglucamina rapidamente absorvido e, praticamente, 90%
do antimnio excretado nas primeiras 48 h pelos rins16. Em conse-
qncia, faz-se necessria a administrao de doses elevadas do
frmaco, em regime contnuo, para garantir um elevado teor de anti-
mnio nos tecidos e, assim, obter a eficcia do tratamento. Efeitos
colaterais como nefrites, distrbios gastrintestinais, cardiovasculares
e respiratrios tm sido observados. Antimoniais pentavalentes so
geralmente 10 vezes menos txicos em clulas de mamferos, quan-
do comparados aos antimoniais trivalentes (trtaro emtico), utiliza-
dos primeiramente por Vianna em 191221. Em determinados casos,
alm de destruir o parasita, o medicamento acaba por levar o pacien-
te ao bito14. O antimnio ainda pode ser detectado no cabelo do
paciente tratado com antimoniais pentavalentes aps um ano do tr-
mino do tratamento22.
Rath et al. Quim. Nova
Apesar do emprego do antimoniato de metilglucamina no trata-
mento da leishmaniose por mais de 50 anos, a estrutura e composi-
o do composto, igualmente ao gluconato de antimnio (V) sdico,
ainda permanecem indeterminadas.
Os dados mais recentes sobre a tentativa de caracterizao do
antimoniato de metilglucamina foram reportados por Roberts et al.21.
Segundo os autores, a razo molar antimnio: N-metil-D-glucamina
de 1:1,37 e vrias espcies complexas entre o antimnio e N-metil-
D-glucamina coexistem em soluo. Oligmeros foram observados,
sendo a maior massa molar encontrada de 507 uma. Espcies de
forma geral (NMG-SB)n-NMG, onde NMG: N-metil-D-glucamina,
foram identificadas. Demicheli et al.23 sintetizaram o antimoniato de
metilglucamina e sugeriram que o antimnio se liga na metilgluca-
mina atravs do oxignio do carbono C-3.
No entanto, a eficcia teraputica destas formas polimricas ou
mesmo do antimnio pentavalente ainda no foi esclarecida. H in-
dcios que o Sb(III) substancialmente mais potente do que o Sb(V)
contra promastigotas e amastigotas de, pelo menos, trs espcies de
Leishmania. Esses resultados reforam a hiptese de uma converso
metablica intramacrofgica do Sb(V) em Sb(III) sendo, neste caso,
o Sb(III) o elemento txico s leishmanias no estado intracelular19.
Pouco se compreende ainda sobre o mecanismo de ao desta droga
e, sugere-se que o antimnio pentavalente possa ser uma pr-droga,
sendo convertido a antimnio trivalente aps sua admistrao21, e
que assim possa interferir no processo de -oxidao de cidos graxos
e gliclise do parasita, levando uma depleo dos nveis de ATP
intracelular18. Alm disso, existe na forma amastigota uma metalopro-
tease zinco dependente, que poderia ser inativada se o antimnio
substitusse o zinco nesta enzima, essencial para o desenvolvimento
do parasita24. Recentemente, Miekeley et al.25 verificaram que, aps
administrao intramuscular de antimoniato de N-metilglucamina
em pacientes com leishmaniose, ocorre converso in vivo do com-
posto orgnico estibiado para as formas inicas Sb3+ e Sb5+. Ainda,
foi observado que ocorre a bio-reduo do Sb5+ para a sua forma
trivalente, corroborando outros estudos que evidenciam que a for-
mao in vivo do Sb3+ seja responsvel tanto pela toxicidade da dro-
ga como pela atividade teraputica da mesma.
OUTROS AGENTES QUIMIOTERPICOS UTILIZADOS
NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE
Alm dos antimoniais, outras drogas tm sido empregadas no
tratamento das diversas formas da leishmaniose, entre as quais se
destacam a pentamidina, anfotericina B, paromomicina e o miltefosine
(Tabela 3).
A descoberta da atividade quimioterpica das substncias do
grupo das diamidas, do qual faz parte a pentamidina, foi inteiramen-
te fortuita. A pentamidina, alm de ser relativamente eficaz na tera-
pia da leishmaniose, eficaz no tratamento de casos incipientes de
tripanossomase gambiense ou rodesiana26. A pentamidina comer-
cializada sob o nome de Lomidina e encontra-se disponvel, nos
Estados Unidos, somente no Servio de Medicamentos para Doen-
as Parasitrias do Servio de Sade Pblica. No tratamento da
leishmaniose visceral (leishmaniose por L. donovani, ou Calazar) a
pentamidina foi usada com sucesso, em sries de 12 a 15 doses. A
segunda srie, administrada aps intervalo de 1 a 2 semanas, pode
ser necessria em reas onde se sabe que a infeco responde de
modo insatisfatrio ao tratamento. A substncia particularmente
til em casos que no responderam aos antimoniais ou para pacien-
tes com Calazar que sejam hipersensveis ao antimnio. A alta toxi-
cidade desta droga tambm fator limitante para o uso. Hipoglicemia,
hipotenso, alteraes cardiolgicas, nefrotoxicidade e, at mesmo,
morte repentina foram descritas18.
Vol. 26, No. 4 Antimoniais Empregados no Tratamento da Leishmaniose: Estado da Arte
Tabela 3. Outras drogas empregadas na terapia da leishmaniose, com
os respectivos nomes qumicos e comercial
Frmula estrutural Nome Qumico/
Nome comercial
Isetionato de
pentamidina18
Lomidina
Anfotericina B18
Fungizone
Miltefosine30
Paromomicina18
Humatin
A anfotericina B um antibitico antifngico derivado de uma
cepa de Streptomyces nodosus, sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutnea americana, embora no se considere
frmaco de primeira eleio. A anfotericina B pode ser incorporada
em lipossomas carregadores sendo absorvida pelo sistema reticulo-
endotelial onde o parasita da leishmania reside, e assim pouco ab-
sorvido pelos rins, o maior rgo alvo para a toxicidade da anfo-
tericina B. Estudos de fase II, em pequena escala, determinaram a
dose mnima efetiva e os resultados confirmaram que o AmBisomeTM
consideravelmente menos txico que a anfotericina B convencional.
O AmBisomeTM provou ser eficaz tanto no tratamento da leishmaniose
cutnea como mucocutnea, sendo utilizado nos casos onde existe
falha com a terapia de antimoniais27. Sua administrao mais eficaz
d-se por via endovenosa e como as outras, tambm possui nefrotoxi-
cidade e pode levar depleo dos nveis de potssio e magnsio no
organismo28.
Outro medicamento que se tem mostrado efetivo contra a
leishmaniose visceral a paromomicina (tambm chamada amino-
sidine), antibitico aminoglicosdeo que ativo contra espcies de
leishmania in vitro e in vivo. Estudos clnicos, para se testar a efic-
cia da paromomicina injetvel contra a leishmaniose visceral, tm
sido realizados na ndia, onde o tratamento antimonial padro no
muito efetivo e as taxas de mortalidade so altas. Outro medicamen-
to ainda utilizado no arsenal teraputico o alopurinol, vantajoso
especialmente por sua administrao oral e baixa toxicidade, porm
h diversos casos relatados em que esta droga no foi eficaz no con-
trole da infeco29.
Atualmente, todos os medicamentos disponveis para o tratamento
da leishmaniose so injetveis. Foi verificado que o miltefosine, uma
droga anti-cncer alquilfosfolipdica, ativo contra Leishmania spp,
in vitro e in vivo, e pode vir a ser o primeiro tratamento oral para a
leishmaniose visceral. Resultados de estudos de fase II, na ndia,
indicam que quando o miltefosine oralmente administrado bem
553
tolerado. Em todas as doses testadas, a droga produziu excelentes
resultados de cura parasitolgica (contra Leishmania donovani). Es-
tudos clnicos de fase III do miltefosine contra leishmaniose visceral
esto sendo planejados30.
TOXICOLOGIA DO ANTIMNIO
Antimnio considerado um agente clastognico, mas no
mutagnico no seu estado trivalente, sendo esta espcie responsvel
pelos principais efeitos txicos. Ainda no foi comprovada a
carcinogenicidade do antimnio em humanos, embora o Sb2O3 seja
classificado, pelo IARC, como possvel carcingeno humano31. Es-
tudos epidemiolgicos ocupacionais no comprovam para humanos,
a ocorrncia de cncer de pulmo causada pelo antimnio em ani-
mais de experimentao, particularmente ratos fmeas32-34. As pou-
cas informaes existentes sobre os aspectos toxicolgicos do antim-
nio so provenientes de estudos de compostos orgnicos base de
antimnio de uso farmacolgico35.
O antimnio acumula-se, em geral, em rgos vascularizados e
tecidos, principalmente rins e fgado, alm de possuir grande afini-
dade pelo bao e pelo sangue. Uma quantidade expressiva de anti-
mnio no sangue pode estar relacionada com a grande afinidade do
Sb(III) pelos eritrcitos36.
O metabolismo do antimnio est relacionado com a mudana
de valncia aps incorporao no organismo vivo, aproximadamen-
te de 5-10%. No homem, assim como em roedores, apenas uma pe-
quena quantidade de Sb(V) reduzida para a forma trivalente. En-
tretanto, quantidades similares de Sb (III) so oxidadas para o esta-
do pentavalente. A evidncia de metilao de antimnio em mamfe-
ros baixa. Assim sendo, parece que o organismo no possui meca-
nismos eficientes de detoxificao do Sb(III)37.
A excreo de Sb (III) e (V) em humanos preferencialmente
via renal. Mais que 80% do Sb (V) administrado intravenosamente
como estibogluconato excretado na urina aps 6-8 h38. A cintica,
de compostos de antimnio pentavalente (estibogluconato e antimo-
nato de meglumina), aps injeo intramuscular, pode ser descrita
por um modelo de dois compartimentos e trs termos farmacocin-
ticos, representando uma fase inicial de absoro com tempo de meia
vida de 0,85 h, seguida de uma fase de eliminao rpida com tempo
de meia vida de 2,02 h e, por ltimo, uma fase de eliminao com
tempo mdio de meia vida de 76 h37,39.
METODOLOGIAS ANALTICAS PARA A
DETERMINAO DE ANTIMNIO
Diversas metodologias analticas tm sido desenvolvidas para a
determinao de antimnio em matrizes como sedimento, material
biolgico, ligas metlicas, medicamentos, alimentos, bebidas e ou-
tros. No entanto, pelo fato do antimnio ser um elemento txico
cumulativo, que foi detectado em guas naturais, a matriz gua tem
sido a mais estudada. A especiao do antimnio nas diferentes ma-
trizes fundamental, visto que a toxicidade e o comportamento bio-
lgico so dependentes do estado de oxidao.
Muitos mtodos permitem apenas a determinao do elemento
em um dos estados de oxidao, sendo o outro determinado indireta-
mente, por diferena entre o antimnio total e o previamente determi-
nado. Neste sentido, as tcnicas hifenadas so promissoras, visto que
permitem simultaneamente separar e quantificar as espcies Sb(III),
Sb(V) e organoantimoniais, diminuindo assim a introduo de erros
provenientes da determinao indireta. As tcnicas hifenadas repre-
sentam uma tendncia atual no desenvolvimento de metodologias ana-
lticas, entre as quais se destacam, entre outras, a eletroforese capilar
com espectrometria de massas com fonte de plasma acoplado induti-
554 Rath et al.
vamente (CE-ICP-MS), cromatografia lquida de alta eficincia com
espectrometria de fluorescncia atmica com gerao de hidretos
(HPLC-HG-AFS) e a cromatografia lquida de alta eficincia com
espectrometria de absoro atmica e gerao de hidretos (HPLC-HG-
AAS)40. Embora esses mtodos sejam indubitavelmente promissores
para a especiao de antimnio, ainda so pouco viveis para serem
empregados no controle e qualidade de medicamentos, onde se requer
mtodos simples, baratos e de elevada freqncia analtica.
Metodologias analticas reportadas na literatura para a determi-
nao de antimnio em frmacos recomendam, principalmente, m-
todos volumtricos e/ou potenciomtricos. Os mtodos volumtricos
so baseados na reduo do Sb(V) para Sb(III) com um agente redu-
tor, geralmente iodeto em meio cido. O iodo formado no processo
evaporado e Sb(III) determinado por iodometria. Essa metodologia
no adequada, visto que permite apenas a determinao de antimnio
total. Ainda, est sujeita a erros decorrentes de uma eliminao in-
completa do iodo formado anteriormente determinao do Sb(IIII).
A farmacopia brasileira ainda no apresenta monografia para o
doseamento de antimnio no antimoniato de metilglucamina. A de-
terminao de antimnio pentavalente no estibogluconato de sdio,
segundo a monografia contida na Farmacopia Britnica, realizada
mediante titulao potenciomtrica do antimnio com sulfato ferroso
amoniacal. No entanto, essa metodologia, alm de ser lenta, carece
de preciso. Bloomfield et al.41 descreveram um mtodo por injeo
em fluxo para a determinao de antimnio pentavalente no
Pentostam. No entanto, at ento, nenhuma das metodologias acima
citadas faz referncia a determinao seletiva de Sb(III) e (V) nos
frmacos estudados.
A importncia da especiao do antimnio no frmaco impor-
tante, visto que o efeito teraputico versus toxicidade est intima-
mente relacionado com o estado de oxidao do elemento. Nesse
sentido, importante que as monografias apresentadas nas farmaco-
pias sejam revistas. A contaminao do antimoniato de metilgluca-
mina por antimnio (III) foi relatada por Franco et al.42 e Rath et
al.43 empregando diversas metodologias como a polarografia de pul-
so diferencial, espectrometria de absoro atmica, espectrometria
de emisso tica com plasma indutivamente acoplado e a espectro-
fotometria.
Cabe destacar, que a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
do Ministrio da Sade do Brasil colocou, recentemente, em estudo
e consulta pblica uma monografia para o antimoniato de meglumina
a ser introduzida no 4 Fascculo da Farmacopia Brasileira. Nesta
monografia, sugere-se o doseamento do antimnio trivalente e
pentavalente por espectrometria de absoro atmica com gerao
de hidretos em batelada, com atomizao em cela de quartzo, sendo
que o Sb(V) previamente reduzido por uma soluo redutora de
tetraidroborato de sdio em meio alcalino44.
CONCLUSES
A leishmaniose uma doena infecciosa que vem aumentando
consideravelmente em todo mundo. Nas ltimas trs dcadas, houve
um grande avano no conhecimento da biologia celular e imunologia
nestas infeces, mas a quimioterapia no foi aprimorada em igual
amplitude. Preparaes de antimnio so as drogas de escolha no
tratamento das leishmanioses, nos ltimos 90 anos. Sua introduo
foi baseada em conceitos teraputicos do sculo XIX, onde era sig-
nificativa a participao teraputica de sais de metais, como arsnio
e outros.
A indstria pouco tem contribudo no desenvolvimento de novos
medicamentos para o tratamento da leishmaniose e, no Brasil, a droga
de eleio continua sendo o antimoniato de metilglucamina. A estru-
tura e composio desta droga ainda no foram totalmente esclarecidas,
Quim. Nova
e o mecanismo de ao ainda pouco conhecido. Existem fortes evi-
dncias que o antimnio pentavalente seja reduzido in vivo sua for-
ma trivalente, o que vem a explicar a toxicidade da droga, bem como
seu efeito teraputico. Ainda, o medicamento disponvel no Brasil tem
apresentado problemas quanto sua qualidade.
Quanto s metodologias analticas, ainda existe uma deficincia
quanto disponibilidade de mtodos simples e de baixo custo que
permitam a especiao de antimnio e que possam ser implantados
em laboratrios de controle de qualidade de medicamentos, visando
no somente a determinao do teor de Sb(V), mas tambm de pos-
sveis contaminantes txicos.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem FAPESP e ao CNPq por auxlios e bol-
sas concedidas. Em homenagem ao Mdico, Cientista e Professor P.
Marsden, in memorian, que tanto contribuiu para os avanos na tera-
pia da leishmaniose no Brasil.
REFERNCIAS
1. Goldman, L.; Arch. Dermatol. 1983, 119, 540.
2. http://www.dbbm.fiocruz.br/tropical/leishman/indice.html, acessada em
Setembro 2002.
3. Hoare, C. A.; Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1938, 32, 67.
4. http://www.sucen.sp.gov.br/doencas/index.htm, acessada em Maio 2002.
5. Berman, J. D.; Rev. Infect. Dis. 1988, 10, 560.
6. http://www.funasa.gov.br/pub/GVE/GVE0517A.htm, acessada em Maio
2002.
7. Grimaldi, G.; Tesh, A. B.; McMahon, P. D.; Am. J. Trop. Med. Hyg. 1989,
41, 689.
8. http://www.who.int/emc/diseases/leish/leisgeo1.html, acessada em Maio
2002.
9. Zorzetto, R.; Pesquisa FAPESP 2001, 68, 53.
10. http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/leishvis.htm, acessada em Maio 2002.
11. http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/inf_lva2000.htm, acessada em Maio
2002.
12. Vianna, G. O.; Anais do 7 Congresso Brasileiro de Medicina e Cirurgia
1912, 4, 426.
13. Di Christina, G.; Caronia, G.; Bull. Soc. Pathol. Exot. 1915, 8, 63.
14. Marsden, P. D.; Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 1985, 18, 187.
15. Moore, E.; OFlaherty, D.; Heuvelmans, H.; Seaman, J.; Veeken, H.; Wit,
S.; Davidson, R. N.; Bulletin of the World Health Organization 2001, 79,
388.
16. Limongi, J. P. Em Farmacodinmica; Corbett, C. E., ed.; Livraria Editora
Artes Mdicas: So Paulo, 1973, cap. 61.
17. Goldsmith, R. S. Em Farmacologia Bsica e Clnica; Katzung, B. G., ed.;
Guanabara Koogan S.A.: Rio de Janeiro, 1998, cap. 54.
18. Balaa-Fouce, R.; Reguera, R. M.; Cubra, C.; Ordez, D.; Gen.
Pharmacol. 1998, 30, 435.
19. Sereno, D.; Lemesre, J. L.; Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 972.
20. Berman, J. D.; Wyler, D. J.; J. Inf. Diseases 1980, 142, 83.
21. Roberts, W. L.; McMurray, W. J.; Rainey, P. M.; Antimicrob. Agents
Chemother. 1998, 42, 1076.
22. Drea, J. G.; Costa, J. M. L.; Holzbecher, J.; Ryan, D. E.; Marsden, P. D.;
Clin. Chem. 1987, 33, 2081.
23. Demicheli, C.; Figueiredo, T. L.; Carvalho, S.; Sinesterra, R. D.; Lopes, J.
C. D.; Frezard, F.; BioMetals 1999, 12, 63.
24. Bangs, J. D.; Ransom, D. A.; Nimick, M.; Christie, G. H.; Mol. Biochem.
Parasitol. 2001, 114, 111.
25. Miekeley, N.; Mortari, S. R.; Schubach, A. O.; Anal. Bioanal. Chem. 2002,
372, 495.
26. Doua, F.; Miezan, T. W.; Singaro, J. R. S.; Yapo, F. B.; Baltz, T.; Am. J.
Trop. Med. Hyg. 1996, 55, 586.
27. Yardley, V.; Croft, S. L.; Int. J. Antimicrob. Agents 2000, 13, 243.
28. Rang, H. P.; Dale, M. M. Em Pharmacology; 2nd ed., Churchill Livingstone:
UK, 1991.
29. Martinez, S.; Marr, J. J.; New Engl. J. Med. 1992, 326, 741.
30. Fischer, C.; Voss, A.; Engel, J.; Medical Microbiol. Immunolog. 2001, 190,
85.
31. http://www-cie.iarc.fr/htdocs/monographs/vol47/47-11.htm, acessada em
Setembro 2002.
Vol. 26, No. 4 Antimoniais Empregados no Tratamento da Leishmaniose: Estado da Arte
32. Gerhardsson, L.; Brune, D.; Nordberg, G. F.; Wester, P. O.; Scand. J. Work
Environ. Health 1982, 8, 201.
33. Jones, R. D.; Occup. Environ. Med. 1994, 51, 772.
34. Groth, D. H.; Stettler, L. E.; Burg, J. R.; Busey, W. M.; Grant, G. C.; Wong,
L.; J. Toxicol. Environ. Health 1986, 18, 607.
35. Gebel, T.; Chem.-Biol. Interact. 1997, 107, 131.
36. Felicetti, S. A.; Thomas, R. G.; McClellan, R. O.; Am. Ind. Hyg. Assoc. J.
1974, 35, 292.
37. Chulay, J. D.; Fleckenstein, L.; Smith, D. H.; Trans. R. Soc. Trop. Med.
Hyg. 1988, 82, 69.
38. Rees, P. H.; Kesting, M. I.; Kager, P. A.; Hockmeyer, W. T.; Lancet 1980,
2, 226.
555
39. Pamplin, C. L.; Desjadins, R.; Chulay, J.; Tramont, E.; Henricks, L.;
Canfield, C.; Clin. Pharm. Ther. 1981, 29, 270.
40. Krachler, M.; Emons, H.; J. Anal. At. Spectrom. 2001, 16, 20.
41. Bloomfield, M. S.; Dow, D. A.; Prebble, K. A.; J. Pharm. Biomed. Anal.
1992, 10, 779.
42. Franco, A.; Barbosa, A. C.; Rath, S.; Drea, J. G.; Am. J. Trop. Med. Hyg.
1995, 52, 435.
43. Rath, S.; Jardim, W. F.; Drea, J. G.; Fresenius J. Anal. Chem. 1997, 358,
548.
44. http://www.ufsm.br/farmacopeia/.html, acessada em Setembro 2002.