Você está na página 1de 102

Avaliação do interferon peguilado comparado com interferon recombinante e análogo de nucleosídeos no tratamento da hepatite B crônica.

Brasília DF

2009

MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia

Revisão Sistemática:

Avaliação do interferon peguilado comparado com interferon recombinante e análogo de nucleosídeos no tratamento da hepatite B crônica.

Brasília DF

2009

2012 Ministério da Saúde.

É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada

a fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial.

A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta

obra é da área técnica.

Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS).

Informações:

MINISTÉRIO DA SAÚDE

Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos

Departamento de Ciência e Tecnologia

Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8° andar, sala 852

CEP: 70058-900, Brasília DF

Tel.: (61) 3315-3633

Elaboração:

Álvaro Nagib Atallah

Lista de Abreviaturas ALT Alanina aminotransferases

Anti-HBc – Anticorpo contra o antígeno “c” do vírus da hepatite B

Anti-HBe – Anticorpo contra o antígeno “e” do vírus da hepatite B

BCP basal core promoter

DNA Ácido desoxirribonucléico

EUA Estados Unidos da América

HBcAg Antígeno central do vírus da hepatite B

HBeAg Antígeno “e” do vírus da hepatite B

HBsAg Antígeno de superfície do vírus da hepatite B

HBV Hepatite B vírus

NND Número necessário para causar dano

NNT Número necessário para tratar

PCR Reação de cadeia de polimerase

RR Risco relativo

Resumo

Contexto. A infecção pelo vírus da hepatite B é um problema de saúde global. Segundo estimativas recentes há, em todo o mundo, aproximadamente dois bilhões de pessoas infectadas e 360 milhões sofrem de infecção crônica pelo HBV. Após dez anos, cerca de vinte por cento dos pacientes com hepatite B crônica evoluem para cirrose e cinco por cento progredirão para carcinoma hepatocelular. O interferon peguilado alfa-2a ou alfa 2b surgiu recentemente como alternativa ao interferon recombinante para tratamento da hepatite B crônica com expectativa de melhor taxa de resposta e pela comodidade de uma aplicação semanal com conseqüente menor incidência de eventos adversos e melhora na qualidade de vida. Entretanto, o interferon peguilado alfa-2a ou alfa 2b tem custo elevado e está associado com alta incidência de efeitos colaterais. Os análogos de nucleosídeos como a lamivudina, entecavir, adefovir, telbivudina e mais recentemente o tenefovir têm sido utilizados como tratamento alternativo ou associado com interferon-alfa recombinante e interferon peguilado alfa.

Objetivo. Comparar a efetividade e segurança do interferon peguilado com o interferon recombinante e com os análogos de nucleosídeos.

Métodos:

randomizados com metanálises. Local. Centro Cochrane do Brasil / Escola Paulista de Medicina. As fontes de estudos utilizadas foram: EMBASE, LILACS, MEDLINE, registro de ensaios clínicos da COLABORAÇÃO COCHRANE, www.controlledtrials.com, lista de referências bibliográficas. Critérios para

seleção dos estudos. Estudos: ensaios clínicos randomizados analisando o efeito do interferon peguilado comparado com o interferon recombinante e qualquer análogo de nucleosídeos. Participantes: pacientes de qualquer idade portadores de hepatite B crônica. Intervenções: interferon peguilado monoterapia ou associado aos análogos de nucleosídeos. Variáveis estudadas:

clínicos

Tipo

de

estudo.

Revisão

sistemática

de

ensaios

Supressão do HBV-DNA, soroconversão do HBeAg em Anti-HBe, desaparecimento do HBeAg no soro, normalização da ALT, resposta combinada, melhora histológica, eventos adversos classificados como sérios, abandono do tratamento devido a eventos adversos, modificação da dosagem

devido a eventos adversos. Extração e análise dos resultados. Dois autores independentes avaliaram a qualidade dos estudos e extraíram os dados.

Resultados.

randomizados foram incluídos. Quatro ensaios clínicos avaliaram o tratamento com interferon peguilado em pacientes portadores de hepatite B sem mutação pré-central e três estudos avaliaram o tratamento em pacientes com mutação. Comparações. Interferon peguilado versus lamivudina. Pacientes com hepatite crônica HBeAg positivo, resultados ao término do seguimento: O interferon peguilado foi mais eficaz que a lamivudina na obtenção da supressão

do HBV-DNA (RR 2,8; IC95% 1,55 a 5,03; p = 0,0006); no desaparecimento do HBeAg (RR 1,60 IC95% 1,20 a 2,13), na soroconversão do HBeAg (RR 1,68; IC95% 1,24 a 2,27); na normalização da ALT (RR 1,47; IC 95% 1,15 a 1,86); e na resposta combinada (RR 2,22 IC95% 1,47 a 3,36). Nos pacientes com HBeAg negativo: O interferon peguilado foi mais eficaz que a lamivudina na obtenção da supressão do HBV-DNA (RR 2,90 IC95% 1,55 e 5,41; p = 0,0008; NNT de 8 IC95% 5 a 17); na normalização da ALT (RR 2,42 IC 95% 1,23 a 4,74; NNT de 11 IC95% 7 a 50); e na resposta combinada (RR 1,53 IC95% 1,10 a 2,14; NNT de 8 IC95% 5 a 33). Em relação a segurança o interferon peguilado teve maior risco de eventos adversos graves (RR 2,12 IC95% 1,01 a 4,46) e mais interrupções do tratamento por eventos adversos (RR 8,70 IC95% 2,37 a 31,97) que a lamivudina. Interferon peguilado versus interferon recombinante: Não foram constatadas diferenças estatisticamente significativas entre interferon peguilado e recombinante na supressão do HBV- DNA, na soroconversão do HBeAg, no desaparecimento do HBeAg, na normalização da ALT e na resposta combinada. Também não houve diferença estatisticamente significativa na ocorrência de eventos adversos classificados como sérios. Interferon peguilado associado à lamivudina versus interferon peguilado ao término do seguimento. Pacientes com HBeAg

positivo: O interferon peguilado associado à lamivudina não foi mais eficaz que

o interferon peguilado monoterapia na obtenção da supressão do HBV-DNA

(RR 1,03 IC95% 0,71 a 1,49; p=0,87); no desaparecimento do HBeAg (RR 0,89 IC95% 0,73 a 1,09; p=0,26), na soroconversão do HBeAg (RR 0,84 IC95% 0,68

a 1,03; p=0,09); na normalização da ALT (RR 0,99 IC95% 0,83 a 1,18; p=0,94);

clínicos

Nove

estudos

correspondendo

a

sete

ensaios

e na resposta combinada (RR 0,90 IC95% 0,66 a 1,24). Nos pacientes com HBeAg negativo: O interferon peguilado associado à lamivudina não foi mais eficaz que o interferon peguilado monoterapia na obtenção da supressão do HBV-DNA (RR 1,16 IC95% 0,85 a 1,51; p=0,39); na normalização da ALT (RR 0,96 IC95% 0,70 a 1,32; p=0,80); e na resposta combinada (RR 1,07 IC95% 0,81 a 1,40). Em relação a segurança o interferon peguilado associado à lamivudina não teve maior risco de eventos adversos graves (RR 1,68 IC95% 0,91 a 3,12; p = 0,10) e mais interrupções do tratamento por eventos adversos (RR 0,90 IC95% 0,49 a 1,65; p = 0,73) que o interferon peguilado monoterapia. Interferon peguilado associado à lamivudina versus lamivudina monoterapia ao término do seguimento: O interferon peguilado associado à lamivudina foi mais eficaz que a lamivudina na obtenção da supressão do HBV- DNA (RR 2,51 IC95% 1,44 a 4,38; p = 001; no desaparecimento do HBeAg (RR 1,36 IC95% 1,01 a 1,83), na soroconversão do HBeAg); na normalização da ALT (RR 1,44 IC95% 1,16 a 1,80; p = 0,001); e na resposta combinada (RR 2,12 IC95% 1,46 a 3,07; p = 0,0001). Nos pacientes com HBeAg negativo: O interferon peguilado foi mais eficaz que a lamivudina na obtenção da supressão do HBV-DNA (RR 2,88 IC95% 1,55 a 5,37); na normalização da ALT (RR 2,61 IC95% 1,34 a 5,05); e na resposta combinada (RR 2,12 IC95% 1,46 a 3,07; p = 0,0001). Em relação a segurança o interferon peguilado associado à lamivudina teve maior risco de eventos adversos graves (RR 3,26 IC95% 1,61 a 6,61; p = 0,001) e mais interrupções do tratamento por eventos adversos (RR 7,79 IC95% 2,10 a 28,92; p = 0,002) que a lamivudina.

Conclusões. O interferon peguilado parece ser superior a lamivudina, mas as evidências disponíveis não permitem afirmar que ele seja superior ao interferon recombinante. A associação do interferon peguilado com lamivudina não parece ser superior ao interferon peguilado monoterapia.

Abstract

Background. Infection with hepatitis B virus is a global health problem and current estimates are that 2 billion people have been infected around the world and 360 million suffer from chronic HBV infection. After ten years, about twenty percent of patients with chronic hepatitis B progress to cirrhosis and five percent progress to hepatocellular carcinoma. Interferon peginterferon alfa-2a or alpha 2b has recently emerged as alternative to recombinant interferon for treatment of chronic hepatitis B with expectation of a better rate of response and the convenience of a weekly application and consequent lower incidence of adverse events and improvement in quality of life. However, interferon peginterferon alfa-2a or alpha 2b is expensive and is associated with high incidence of side effects. The nucleoside analogues such as lamivudine, entecavir, adefovir, telbivudine and more recently tenefovir have been used as an alternative treatment or combined with recombinant interferon-alpha and pegylated interferon alpha. Objective. To compare the effectiveness and safety of pegylated interferon with recombinant interferon nucleoside analogues. Nine studies representing seven clinical trials were included. Four trials evaluated treatment with pegylated interferon in patients with hepatitis B without pre- central mutations and three studies evaluated the treatment in patients with mutation. Comparisons. Pegylated interferon versus lamivudine. Patients with chronic HBeAg positive results at the end of follow-up: Pegylated interferon was more effective than lamivudine in achieving the suppression of HBV-DNA (RR 2.8, 95%CI 1.55 to 5.03), the disappearance of HBeAg (RR 1.60 95%CI 1.20 to 2.13), seroconversion of HBeAg (RR 1.68 95%CI 1.24 to 2.27), normalization of ALT (RR 1.47, 95%CI 1.15 to 1.86, NNT 8 (95% 5 to 20), and the combined response (RR 2.22 95%CI 1.47 to 3.36). In patients with HBeAg negative:

Pegylated interferon was more effective than lamivudine in achieving the suppression of HBV-DNA (RR 2.90 95% CI 1.55 to 5.41), normalization of ALT (RR 2.42 CI 1.23 to 4.74), and the combined response (RR 1.53 95%CI 1.10 to 2.14). For safety pegylated interferon had a higher risk of serious adverse events (RR 2.12 95%CI 1.01 to 4.46) and more discontinuations due to adverse events (RR 8.70 95% CI 2.37 to 31.97) than lamivudine. Pegylated interferon versus recombinant interferon: No statistically significant differences was found

between pegylated interferon and recombinant interferon in achieving the suppression of HBV DNA, HBeAg soroconversão, HBeAg loss, ALT normalization and a combined response. There was no statistically significant difference in adverse events classified as serious. Pegylated interferon combined with lamivudine versus pegylated interferon at the end of follow-up. Patients with HBeAg positive: Pegylated interferon combined with lamivudine was not more effective than pegylated interferon immunotherapy in achieving the elimination of HBV-DNA (RR 1.03 95% CI 0.71 to 1.49, p = 0.87); the disappearance of HBeAg (RR 0.89 95% CI 0.73 to 1.09, p = 0.26), with soroconversão of HBeAg (RR 0.84 95%CI 0.68 to 1.03, p = 0.09 ), normalization of ALT (RR 0.99 95% CI 0.83 to 1.18, p = 0.94), and the combined response (RR 0.90 95% CI 0.66 to 1.24). In patients with HBeAg negative: Pegylated interferon combined with lamivudine was not more effective than pegylated interferon monotherapy in achieving the elimination of HBV-DNA (RR 1.16 95% CI 0.85 to 1.51, p = 0.39), normalization of ALT (RR 0.96 95% CI 0.70 to 1.32, p = 0.80), and the combined response (RR 1.07 95%CI 0.81 to 1.40). For safety pegylated interferon combined with lamivudine did not have higher risk of serious adverse events (RR 1.68 95% CI 0.91 to 3.12, p = 0.10) or more discontinuations due to adverse events (RR 0,90 95%CI 0.49 to 1.65, p = 0.73) than pegylated interferon alone. Pegylated interferon combined with lamivudine versus lamivudine monotherapy at the end of follow-up: Pegylated interferon combined with lamivudine was more effective than lamivudine in achieving the elimination of HBV-DNA (RR 2.51 95% CI 1.44 to 4.38, p = 001; the disappearance of HBeAg (RR 1.36 95% CI 1.01 to 1.83) in HBeAg seroconversion), normalization of ALT (RR 1.44 95% CI 1.16 to 1.80, p = 0.001) , and the combined response (RR 2.12 95% CI 1.46 to 3.07, p = 0.0001). In patients with HBeAg negative: Pegylated interferon was more effective than lamivudine in achieving the elimination of HBV-DNA (RR 2.88 95% CI 1.55 to 5.37), normalization of ALT (RR 2.61 95% CI 1,34 to 5.05), and the combined response (RR 2.12 95% CI 1.46 to 3.07, p = 0.0001). For safety pegylated interferon combined with lamivudine had a higher risk of serious adverse events (RR 3.26 95% CI 1.61 to 6.61, p = 0.001) and more discontinuations due to adverse events (RR 7.79 95%CI 2.10 to 28.92, p = 0.002) than lamivudine. Conclusions. Pegylated interferon appears to be superior to lamivudine, but the

evidence available does not allow us to say that it is superior to recombinant interferon. The combination of pegylated interferon with lamivudine does not appear to be superior to pegylated interferon alone.

1. Introdução

A infecção pelo vírus da hepatite B é um problema de saúde global. Segundo estimativas recentes há, em todo o mundo, aproximadamente dois bilhões de pessoas infectadas e 360 milhões sofrem de infecção crônica pelo HBV, resultando em mais de 520.000 mortes por ano (50.000 de hepatite aguda e 470.000 de hepatite B crônica ou carcinoma hepatocelular). De acordo com Organização Mundial de Saúde, cerca de 5,2 milhões de casos de hepatite B aguda ocorreram em 2000 (de Franchis et al, 2003).

A distribuição da infecção pelo HBV pode ser dividida em três áreas que apresentam variações nos padrões de transmissão. São classificadas como áreas de alta endemicidade de HBV aquelas que apresentam prevalência de infecção crônica pelo HBV superior a 8%. Nessas áreas a principal forma de transmissão é a vertical, através das mães cronicamente infectadas ou de infecção no início da infância. Aproximadamente 45% da população global vivem em áreas de alta endemicidade, que incluem muitos países da África e Ásia (de Franchis et al, 2003).

Áreas com endemicidade intermediária são aquelas com prevalência de infecção crônica de 1 a 8%. Estão inclusos nessas áreas os países do Mediterrâneo, Oriente Médio e subcontinente indiano. As principais fontes de transmissão são: a perinatal, sexual e contato domiciliar. Também são fontes de infecção o compartilhamento de agulhas entre usuários de drogas injetáveis, tatuagens, transmissão nosocomial e uso de piercings. Nessas áreas, 95% dos novos casos de infecção ocorrem na fase adulta e em indivíduos imunocompetentes, por isso, cerca de 95% dos casos de infecção apresentam resolução espontânea (de Franchis et al, 2003).

Áreas com baixa endemicidade de HBV são aquelas onde a infecção crônica ocorre em menos de 1% da população, como acontece nos países do norte e oeste da Europa, América do Norte e Austrália. Contatos sexuais e compartilhamento de agulhas por usuários de drogas são as principais formas de infecção nessas áreas. Nessas regiões, a incidência de hepatite B aguda diminuiu como resultado das campanhas de imunização e através de medidas

preventivas para o controle da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) (de Franchis et al, 2003).

Avaliando-se a soroprevalência da hepatite B na América Latina a partir da detecção de anti-HBc, as maiores taxas de prevalência foram observadas na República Dominicana (21,4%), Brasil (7,9%), Venezuela (3,2%) e Argentina (2,1%), enquanto as mais baixas foram encontradas no México (1,4%) e Chile (0,6%) (Silveira et al, 1999). No Brasil foi observada grande variação na soroprevalência da hepatite B, sendo a maior taxa detectada em Manaus (21%), taxas intermediárias em Porto Alegre (7,5%) e Rio de Janeiro (5,5%) e a menor em Fortaleza (1,2%) (Silveira et al, 1999).

1.2. História Natural

A história natural da hepatite B tem relação direta com a idade em que a infecção é adquirida. A infecção adquirida no período perinatal não está associada ao surgimento de sinais e de sintomas de hepatite aguda e sua evolução para a forma crônica ocorre em cerca de 90% dos casos. A aquisição da infecção na infância também é, na maioria das vezes, assintomática e a evolução para a forma crônica da doença ocorre em torno de 30% dos casos. Quando se adquire o VHB na idade adulta, o surgimento de sintomas de hepatite aguda ictérica é mais freqüente (cerca 30% dos casos), enquanto que a evolução para cronicidade torna-se mais rara (1 a 5% dos casos). Hepatite fulminante ocorre especialmente, quando se adquire a infecção na idade adulta (até 0,5% dos casos) (Lok et al, 2001).

Hepatite B crônica caracteriza-se por níveis elevados de ALT, altos níveis de HBV-DNA no soro e achados histológicos compatíveis com doença hepática ativa. Pessoas com hepatite B crônica podem ter HBeAg ou anti-HBe positivos no soro. Naqueles com HBeAg-positivo a soroconversão espontânea para anti- HBe é comum e frequentemente acompanhada de elevação dos níveis de aminotransferases. Após a soroconversão a maioria dos pacientes evolui para normalização dos níveis de aminotransferases e diminuição nos níveis de HBV- DNA, usualmente, para menos de 10 3 cópias/ml, caracterizando a fase inativa da doença (McMahon, 2004).

Nos pacientes com hepatite B inativa, três desfechos têm sido observados, a saber: A maioria dos portadores (entre 70% a 80%) permanece sem doença ativa; dez a 20% dos pacientes têm uma ou mais reversões para o estado de HBeAg positivo, usualmente acompanhadas de elevações nos níveis de aminotransferases e reativação da inflamação hepática; uma parcela de pacientes desenvolve hepatite B crônica anti-HBe-positivo que se caracteriza por elevação de aminotransferases, níveis elevados de HBV-DNA (maiores que 10 5 cópias/ml) e doença hepática ativa (McMahon, 2004).

A hepatite B crônica pode evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular. No

estudo de McMahon et al (McMahon et al, 1990) a incidência de cirrose entre nativos do Alasca foi de 107 e 95 por 100.000 pessoas/ano em homens e mulheres, respectivamente. Neste mesmo estudo a incidência de carcinoma hepatocelular foi de 387 e 63 por 100.000 pessoas/ano, respectivamente, para homens e mulheres. No estudo de Donato et al (1998) observou-se que indivíduos com hepatite B crônica têm um risco aumentado para desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. O risco para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular entre indivíduos portadores de HBsAg foi cerca de 22 vezes maior que o observado na população normal e a ocorrência de co- infecção com o vírus da hepatite C elevou esse risco a um valor 165 vezes maior. (Donato 1998). Outro estudo constatou, também, uma incidência aumentada de carcinoma hepatocelular entre pacientes com hepatite B co- infectados pelo vírus da hepatite C (Chen et al, 2002). O desaparecimento do HBeAg no soro e a remissão bioquímica sustentada não garantem proteção contra o surgimento de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular entre pacientes com hepatite B crônica (Hsu et al, 2002; McMahon, 2004).

A mortalidade entre pacientes com hepatite B crônica é em torno de cinco

vezes maior que na população em geral. A idade, a existência de cirrose no momento do diagnóstico, anormalidade nos níveis séricos de ALT (Di Marco et al, 1999), HBeAg positivo no soro (Jongh et al, 1992; Realdi et al, 1994), HBV-DNA sérico (Realdi et al, 1994), são fatores associados ao aumento da mortalidade.

1.3. Avaliação do Paciente com Hepatite B Crônica

A avaliação inicial de um paciente com hepatite B crônica inclui a realização de história clínica e exame físico completos, com ênfase especial na pesquisa de possíveis fatores de risco para co-infecções, uso excessivo de bebidas alcoólicas, história familiar de infecção pelo VHB e de carcinoma hepatocelular (Conjeevaram, Lok, 2003).

Testes laboratoriais devem incluir marcadores de doença hepática, marcadores de replicação do VHB e testes para pesquisar co-infecções com o VHC, VHD e HIV. Por causa do curso flutuante da infecção crônica pelo VHB, testes seriados durante 6 a 12 meses devem ser realizados para a detecção do VHB- DNA e HBeAg/anti-HBe séricos, e avaliação dos níveis séricos de ALT. A biopsia hepática é recomendada como parte da avaliação inicial de um paciente com infecção crônica pelo VHB que apresente elevações persistentes ou intermitentes nos níveis séricos de ALT. Pesquisa de carcinoma hepatocelular deve ser realizada em pacientes do sexo masculino com mais de 45 anos de idade e em indivíduos com cirrose hepática ou com história familiar de carcinoma hepatocelular (Conjeevaram, Lok, 2003; Keefe et al, 2004).

1.4.

Tratamento

Os principais objetivos do tratamento da hepatite B crônica são: suprimir a replicação do VHB e induzir a remissão da doença hepática no sentido de prevenir o desenvolvimento de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular (Conjeevaram, Lok, 2003; Keefe et al, 2004).

Segundo Conjeevaram, Lok (2003) a resposta terapêutica deve ser definida como a não detecção do HBV-DNA sérico, perda sustentada de HBeAg com ou sem detecção de anti-HBe (soroconversão do HBeAg) e melhora da doença hepática a partir da normalização dos níveis séricos de ALT associada à diminuição da atividade necroinflamatória ou prevenção da progressão para fibrose hepática avaliada através da biópsia hepática. Além disso, a resposta ao tratamento deve ser definida como virológica, bioquímica e histológica durante e ao término do tratamento e que se mantém sustentada por 6 a 12 meses após o fim da terapia.

Keefe et al (2004) definem como resposta ao tratamento a redução dos níveis de HBV-DNA no soro, melhora histológica e normalização dos níveis de ALT. Nos pacientes com HBeAg-positivo antes da terapia, um objetivo adicional é o desaparecimento do HBeAg com soroconversão para anti-HBe.

Esteban (2002) estabelece que para pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo, a soroconversão (a perda de HBeAg no soro e desenvolvimento de anti-HBe-positivo) é geralmente aceita como objetivo do tratamento. Para aqueles com anti-HBe-positivo, a resposta ao tratamento se faz pela não detecção do HBV-DNA sérico, preferencialmente pela técnica de PCR. Esteban (2002) também define como resposta virológica, a redução do HBV- DNA sérico para níveis indetectáveis, avaliado através de PCR quantitativo; resposta sorológica como soroconversão do HBeAg para anti-HBe e não apenas o desaparecimento do HBeAg no soro; como resposta histológica diminuições da inflamação, necrose e fibrose avaliadas através da biópsia hepática; e como resposta bioquímica a normalização dos níveis séricos de ALT.

1.4.1. Interferon-alfa

O interferon-alfa foi introduzido na década de 70 para o tratamento da hepatite

B crônica. O interferon-alfa tem efeitos antivirais e antiproliferativos e é,

também, potente estimulador das células dendríticas e natural killer (NK) (Heathcote 2003).

Há várias revisões sistemáticas publicadas ou em fase de publicação sobre intervenções para o tratamento da hepatite B crônica. Abaixo segue uma breve descrição de tais revisões, identificadas através de busca eletrônica no MEDLINE e EMBASE.

A primeira revisão sistemática de boa qualidade descrevendo os efeitos

benéficos e as variáveis preditoras de resposta foi realizada por Wong et al (1983). Esta revisão sistemática incluiu dezesseis ensaios clínicos aleatórios, totalizando 837 pacientes (498 tratados e 339 controles). O desaparecimento do HBsAg e, conseqüentemente, perda do estado portador do VHB, ocorreu em 7,8% dos pacientes usando interferon, comparado a 1,8% do grupo controle. O desaparecimento do HBeAg e HBV-DNA entre os pacientes que

usaram interferon foi, respectivamente, 33% e 37%, comparado a 12% e 17% do grupo controle.

Krogsgaard et al (1994) realizaram uma metanálise utilizando dados individuais de dez ensaios clínicos aleatórios avaliando a efetividade do interferon-alfa. Concluíram que níveis séricos de ALT ou AST e história positiva de hepatite aguda foram fatores preditivos independentes para o desaparecimento do HBeAg. Observou-se maior benefício terapêutico em uma dose total excedendo a 200 UM/m2.

Malaguarnera et al (1996) incluíram vinte e sete ensaios clínicos aleatórios, sendo que três avaliaram pacientes com HBeAg-negativo. A taxa de soroconversão HBeAg/anti-HBe variou de 30% a 60%, enquanto o desaparecimento de HBsAg ocorreu em 10% a 25%. Dos 773 pacientes tratados, 306 (39,6%) foram considerados respondedores completos, 74 de 532 (13,9%) dos pacientes do grupo controle tiveram remissão espontânea. O odds ratio para a resposta completa foi 4,0 (IC 95% 3,09; 5,18). Esta revisão sistemática não descreve a avaliação da qualidade metodológica dos ensaios clínicos incluídos.

Na revisão sistemática de Torre et al (1996), avaliou-se o efeito do interferon- alfa em crianças com hepatite B crônica. Observou-se uma taxa de desaparecimento de HBV-DNA em 34,6% (44/127) dos pacientes usando interferon-alfa, comparada a 8% (9/113) do grupo controle. Ao término do seguimento, o clareamento do HBV-DNA ocorreu em 28,6% (36/126) dos pacientes, comparado a 14,2% (16/113) dos pacientes que não receberam tratamento. O HBeAg desapareceu em 23% (29/126) dos pacientes tratados e em 10,6% (12/113) dos não tratados. A normalização da ALT ocorreu em 38,8% (33/85) dos pacientes tratados e em 21,1% (15/71) do grupo controle. Doses maiores de interferon-alfa não resultaram em melhor benefício e o tratamento prolongado (6-12 meses) esteve associado à melhor resposta virológica. Melhor resposta também foi observada nos pacientes com ALT elevada antes do início do tratamento. A resposta ao tratamento foi observada em 44,8% (13/29) dos pacientes com ALT elevada em pelo menos duas vezes acima do limite da normalidade, comparada a 6,3% (2/32) dos pacientes que tinham ALT menor que duas vezes o limite superior da normalidade.

Krogsgaard et al (1996) em outra revisão sistemática de dados individuais, incluíram dez ensaios clínicos aleatórios com 746 pacientes, sendo a maioria dos pacientes caucasianos e cerca de 10,2% de origem asiática. Os resultados demonstraram que quando se alcança uma dose acumulativa de, aproximadamente, 480 MU, há um aumento na taxa de desaparecimento de HBeAg, mas uma dose acumulativa acima de 480 MU não resultou em aumento da eficácia do tratamento. Em um paciente recebendo interferon-alfa na dosagem de 5 a 10 MU, três vezes por semana, haverá, após 4 a 8 semanas, um aumento na taxa de desaparecimento de duas vezes. Depois desse período, esta taxa aumentará lentamente e alcançará 2,7 vezes após 16 a 32 semanas.

Numa revisão sistemática avaliando a efetividade das ervas medicinais chinesas constatou-se que a planta do gênero phyllanthus foi mais eficaz que o placebo no clareamento do HBsAg, mas não foi eficaz no clareamento dos HBeAg e HBV-DNA séricos. Quando comparada com interferon-alfa, a phyllanthus não demonstrou nenhum efeito sobre o clearance dos HBeAg, HBsAg e HBV-DNA séricos, entretanto, apenas um estudo foi identificado com essa comparação. A associação da phyllanthus com interferon alfa demonstrou ser mais eficaz que o tratamento com interferon isolado, no clareamento dos HBeAg e HBV-DNA séricos, mas não foi superior para o clearance do HBsAg sérico. A combinação da phyllanthus com timosina alfa-1 foi mais eficaz que a timosina alfa-1 isolada, no clearance do HBeAg, mas não para o HBV-DNA e HBsAg (Liu et al, 2001a).

Outra revisão sistemática que avaliou a efetividade das ervas medicinais chinesas incluiu nove RCT. Todos os pacientes eram chineses. Quatro ensaios clínicos avaliaram um único tipo de erva ou suas substâncias ativas, quatro testaram compostos e um testou combinação de um tipo de erva com compostos. Apenas um RCT tinha boa qualidade metodológica. A erva do gênero phyllanthus, espécie amarus, demonstrou efeito significativo no desaparecimento do HBeAg no soro, mas nenhum efeito foi observado sobre o clareamento do HBsAg ou HBV-DNA e nem na soroconversão do HBeAg para anti-HBe. Já a erva Polyporus umbellatus apresentou efeito sobre o clearance do HBeAg e HBV-DNA, mas não na negativação do HBsAg. Um composto de

ervas denominado Fuzheng Jiedu Tang mostrou benefício no clearance dos HBeAg, HBV-DNA e HBsAg no soro. Outras ervas analisadas não demonstraram nenhum efeito benéfico (Liu et al, 2001b).

Outra revisão sistemática (McCulloch et al, 2002) comparou medicina tradicional chinesa com interferon-alfa. Vinte e sete RCT preencheram os critérios de inclusão. Quinze destes compararam ervas chinesas com interferon, quatorze compararam combinação de ervas chinesas com interferon versus interferon isolado. Ervas chinesas isoladas foram mais eficazes que interferon no clareamento do HBsAg, mas foram equivalentes na soroconversão do HBeAg e no desaparecimento do HBV-DNA. Pacientes recebendo tratamento combinado teriam maior probabilidade em apresentar soroconversão do HBsAg e HBeAg e tornar negativo o HBV-DNA, do que o tratamento isolado com interferon. Os autores concluíram que, devido à má qualidade dos ensaios clínicos incluídos na revisão, não foi possível estabelecer conclusões.

Mellerup et al (2002) avaliaram o efeito da combinação seqüenciada de glicocorticóides e interferon-alfa em pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo. Treze ensaios clínicos aleatórios foram identificados e o tratamento seqüenciado foi, aparentemente, mais eficaz em induzir o desaparecimento dos HBV-DNA e HBeAg no soro do que o interferon-alfa isolado, mas não resultou em melhora bioquímica. Todavia, os autores foram cautelosos em recomendar o uso de glicocorticóides seguido de interferon-alfa no tratamento da hepatite B crônica devido à ausência de evidências mais substanciais sobre a história natural da hepatite B, especialmente em relação às respostas bioquímica e histológica, mortalidade, qualidade de vida e efeitos colaterais.

1.4.2. ANÁLOGOS DOS NUCLEOSÍDEOS

Análogos de nucleosídeos têm excelente biodisponibilidade quando administrados por via oral, bom perfil de segurança e eficácia antiviral comparável ao interferon-alfa. Também são considerados menos onerosos do que o interferon-alfa quando administrado por 48 a 52 semanas (Perrillo, 2004). Os análogos dos nucleosídeos substituem os nucleosídeos naturais

durante a síntese do primeiro ou segundo filamento do HBV. Como os análogos de nucleosídeos suprimem parcial ou reversivelmente a replicação viral, eles têm que ser administrados por mais de um ano para se obter eficácia máxima. Infelizmente, algumas limitações do emprego dos análogos dos nucleosídeos, em especial a lamivudina, têm sido relatadas, tais como:

resistência à droga quando usada em regime de monoterapia prolongada e a rara ocorrência de clearance de HBsAg após um ano de tratamento (Perrillo,

2004).

1.4.2.1.

Lamivudina

O mecanismo de ação da lamivudina consiste na competição com a 2’- deoxicitidine-5’-trifosfato, inibindo a transcriptase reversa viral e a síntese do DNA viral (Hagmeyer, Pan, 1999; Leung, 2000). Além da atividade antiviral direta, também age restabelecendo a resposta das células T. Dentro de duas semanas de tratamento com lamivudina, detecta-se, na maioria dos pacientes, significante aumento da resposta mediada por CD-4 aos antígenos do nucleocapsídeo do VHB, acompanhado de diminuição da carga viral (Leung, 2000). A recuperação da resposta da célula T associa-se, temporariamente, à queda na concentração de HBV-DNA sérico após o início da lamivudina. A lamivudina tem boa absorção oral (maior que 80% em adultos), requer pouco metabolismo hepático (5 a 10%) e, aproximadamente, 70% da dose é eliminada de forma inalterada na urina (Hagmeyer, Pan, 1999).

Saconato (2004) realizou revisão sistemática sobre o efeito da lamivudina no tratamento da hepatite B crônica. Na comparação da lamivudina 100 mg com o placebo foram incluídos seis estudos e constatou-se que a lamivudina nesta dose foi mais efetiva no sentido de tornar o HBV-DNA e HBeAg negativos em crianças, adultos ocidentais e adultos de origem chinesa, mas não aumentou a chance de soroconversão para anti-HBe e nem induziu o desaparecimento do HBsAg. Nesta comparação a melhora bioquímica só foi observada na população adulta ocidental. Na comparação da lamivudina associada ao interferon-alfa com a lamivudina monoterapia foram incluídos sete ensaios clínicos randomizados e observou-se que a associação foi mais efetiva para induzir o desaparecimento do HBV-DNA entre pacientes

com mutação pré-central (HBeAg-negativo/anti-HBe-positivo) do que a monoterapia com lamivudina, mas não foram detectadas diferenças estatisticamente significativas nos pacientes sem mutação. Para indução do desaparecimento do HBeAg, o tratamento combinado mostrou-se mais efetivo do que a monoterapia em pacientes de origem ocidental (RR 0,82 IC 95% 0,72 a 0,94; P = 0,004; NNT = 7 IC 95% 4 a 20). A incidência de efeitos colaterais foi mais freqüente nos pacientes que receberam tratamento combinado. A comparação da Lamivudina associada ao interferon-alfa com o interferon- alfa teve três ensaios clínicos randomizados incluídos. Ao término do seguimento, o tratamento combinado não se mostrou mais efetivo que a monoterapia para induzir o desaparecimento do HBV-DNA (RR 0,95 IC 95% 0,80 a 1,13; P = 0,54) e HBeAg (RR 1,00 IC 95% 0,77 a 1,30; P = 0,97) e nem para induzir a normalização dos níveis da ALT (RR 1,00 IC 95% 0,77 a 1,30; p = 0,97) ou surgimento do anti-HBe (RR 0,88 IC 95% 0,76 a 1,02; p = 0,09)

A presença de cepas resistentes à lamivudina surge em 14% a 32% dos pacientes após um ano usando lamivudina (Leung, 2000). Alguns fatores têm sido associados à maior probabilidade de aparecimento de cepas resistentes, tais como níveis mais elevados de HBV-DNA e de ALT séricos antes do tratamento (de Franchis 2003). O curso clínico dos pacientes com cepas resistentes é variável e o prognóstico a longo prazo ainda não está claramente definido (Lok et al, 2001). As ocorrências de exacerbação aguda (Honkoop et al, 1998, Liaw et al, 1999), descompensação hepática e morte (Honkoop 1998) têm sido descritas. Entretanto, em curto prazo, pacientes com VHB mutantes resistentes à lamivudina que surgem após o tratamento com ela, não parecem ter doença hepática mais agressiva que aqueles que não têm vírus mutantes. Todavia, os efeitos a longo prazo dos mutantes, especialmente no que diz respeito ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular e outras complicações da cirrose, permanecem desconhecidos (Yuen, Lai, 2001).

O surgimento de mutante do VHB resistente à lamivudina, mesmo após o HBV- DNA ter sido suprimido para níveis abaixo da capacidade de detecção dos testes, enfatiza que a lamivudina não suprime completamente a replicação viral (Yuen, Lai, 2001).

A dose recomendada para adultos com a função renal normal e sem co-

infecção pelo HIV é de 100 mg ou 150 mg, diariamente, por via oral. A dose recomendada para crianças é 3 mg/Kg/dia, com dose máxima de 100 mg/dia. A

dose deve ser reduzida nos pacientes que têm insuficiência renal. Pacientes com co-infecção pelo HIV devem ser tratados com lamivudina na dose de 100 mg ou 150 mg duas vezes ao dia, associada a outros medicamentos antivirais.

O

tratamento não deve ter duração inferior a um ano mesmo nos casos em que

o

desaparecimento do HBeAg ocorre precocemente. Após um ano de

tratamento, caso o HBeAg tenha desaparecido no soro e o anti-HBe tenha se tornado positivo, o mesmo deve ser descontinuado. Nos casos em que o HBeAg persiste positivo o tratamento pode ter duração superior a um ano (Lok

et al, 2001).

1.4.2.2. Adefovir dipivoxil

Adefovir dipivoxil é rapidamente absorvido e convertido em adefovir no plasma

e tecidos com uma meia-vida de 5 a 7 horas. O adefovir dipivoxil tem como mecanismo de ação inibição de modo competitivo com cadeia terminal da replicação viral (Dando et al, 2003).

O adefovir dipivoxil é administrado por via oral na dosagem de 10mg/dia e tem

se mostrado efetivo em suprimir HBV-DNA no soro, em reduzir níveis de ALT e

resultar em melhora histológica tanto em pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo como em pacientes com HBeAg-negativo (Marcellin et al, 2003; Hadziyannis et al, 2003), . O adefovir dipivoxil também suprime o HBV- DNA em pacientes que adquiriram resistência a lamivudina.

Em pacientes com HBeAg-positivo o uso do adefovir de dipivoxil por 1 ano resultou em redução dos níveis do HBV-DNA para valores inferiores a 1000 cópias/ml em 21% dos pacientes tratados, com normalização da ALT em 48%, enquanto que em pacientes não tratados estas taxas foram, respectivamente, 0% e 16%. A soroconversão do HBeAg entre aqueles que usaram o adefovir de dipivoxil foi de 12% em comparação a 6% do grupo controle. O uso do adefovir de dipivoxil por dois anos resultou numa taxa de soroconversão de 29% e após 3 anos esta taxa foi de 43% (Marcellin et al, 2003).

Em pacientes com HBeAg-negativo o uso do adefovir de dipivoxil por 1 ano resultou em queda dos níveis do HBV-DNA para valores inferiores a 1000 cópias/ml em 51% dos pacientes tratados, com normalização da ALT em 72%, enquanto que em pacientes não tratados estas taxas foram, respectivamente, 0% e 29% (Hadziyannis et al, 2003). Após dois anos a taxa de redução de valores inferiores a 1000 cópias/ml foi de 71% e após cinco anos foi de 67%. A normalização de ALT foi observada em 73% e 69% após dois e cinco anos, respectivamente (Hadziyannis et al, 2005; Hadziyannis et al, 2006).

Em caso de resistência à lamivudina recomenda-se que o adefovir de dipovoxil seja administrado concomitantemente com a lamivudina por 3 meses para evitar recaída bioquímica (Peters et al, 2004).

Como acontece com a lamivudina, a resposta antiviral ao adefovir dipivoxil não perdura após sua interrupção, mas resistência ao adefovir dipivoxil é menos comum do que à lamivudina (Hadziyannis et al, 2003; Hadziyannis et al, 2006). A resistência ao adefovir dipivoxil ocorre em 4% a 6% dos pacientes após três anos de tratamento. O surgimento de cepas mutantes YMDD é diferente do observado com a lamivudina. Conseqüentemente, pacientes que desenvolvem resistência ao adefovir dipivoxil respondem ao tratamento com lamivudina (Angus et al, 2003). Embora seja raro, um dos efeitos adversos mais preocupantes com o uso do adefovir dipivoxil é a insuficiência renal, cujo risco de ocorrência aumenta a partir do segundo ano de tratamento. Por isso, pacientes que fazem uso do adefovir de dipivoxil necessitam ter a função renal monitorizada após um ano de tratamento (Lok et al, 2001).

1.4.2.3.

Entacavir

O Entacavir tem como mecanismo de ação a inibição da replicação do HBV por interferir com o prolongamento da cadeia da transcriptase da polimerase do HBV. O Entacavir é administrado por via oral na dose de 0,5mg a 1 mg/dia. Tem se mostrado mais efetivo do que a lamivudina em suprimir o HBV-DNA no soro e em reduzir níveis de ALT, levando a melhora histológica tanto de pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo quanto de pacientes com HBeAg-negativo (Shouval et al, 2004; Chang et al, 2006; Lai et al, 2006)

Em pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo, o uso de entacavir por

48 semanas na dose de 0,5 mg ao dia suprimiu HBV-DNA em 21%. Esteve

associado à taxa de soroconversão de HBeAg de 21% e de normalização dos

níveis de ALT de 68% (Chang et al, 2006). O prolongamento do tratamento por

96 semanas resultou numa taxa de soroconversão de HBeAg de 31% e de

supressão de HBV-DNA de 80%.

Em pacientes com hepatite B crônica HBeAg-negativo o uso de entacavir na dose de 0,5mg ao dia por 48 semanas suprimiu HBV-DNA em 90% e resultou em normalização dos níveis de ALT (Lai et al, 2006).

Nos casos de resistência à lamivudina, o uso de entacavir 1,0 mg resultou em níveis indetectáveis de HBV-DNA de 26%, soroconversão do HBeAg de 4% e normalização de ALT em 68% (Chang et al, 2005). Assim, a dose recomendada para o entecavir é de 0,5mg ao dia em pacientes que nunca usaram análogos de nucleosídeos e de 1,0mg para os casos de pacientes que se tornaram resistentes à lamivudina.

O surgimento de resistência ao entacavir é um evento raro e em pacientes que

nunca usaram análogos de nucleosídeos não foi observado surgimento de cepas resistentes ao entacavir após uso de 48 e 96 semanas (Chang et al,

2004).

1.4.2.4.

telbivudina

telbivudina é um análogo de nucleosideo que tem se mostrado mais potente em suprimir o HBV-DNA do que a lamivudina. Um estudo demonstrou que 61% dos pacientes que usaram o telbivudina apresentaram HBV-DNA indetectável e 31% apresentaram soroconversão para o HBeAg após 52 semanas de tratamento. Resistência ao telbivudina ocorreu em 5% dos pacientes após um ano de tratamento (Lai et al, 2005).

1.4.2.5.

Tenofovir

O tenofovir está estruturalmente relacionado com adefovir e é mais potente do

que o adefovir em conseguir supressão viral, definida como <400 cópias / ml (76% vs 13%), melhoria histológica (67% vs 12%) e maiores taxas de perda de

HBsAg (3,2% vs 0%) em pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo, após 48 semanas. A probabilidade de surgimento de cepas resistentes parece

menor com tenofovir do que com outros análogos de nucleosídeos. Até o momento poucos ensaios clínicos randomizados foram publicados sobre o tratamento do tenofovir na hepatite B crônica.

2. Objetivos

2.1. Objetivo Geral

Avaliar o efeito do interferon peguilado monoterapia ou associado à antivirais no tratamento da hepatite B crônica em adultos e crianças.

2.2. Objetivos Específicos

Avaliar se:

O interferon peguilado monoterapia é mais efetivo e seguro do que o interferon recombinante

O interferon peguilado monoterapia é mais efetivo e seguro do que os análogos de nucleosídeos

O interferon peguilado associado aos análogos de nucleosídeos é

mais efetivo e seguro do que os análogos de nucleosídeos

O interferon peguilado associado aos análogos de nucleosídeos é

mais efetivo e seguro do que interferon peguilado monoterapia

3. METODOLOGIA

3.1.

Critérios para inclusão de estudos

3.1.1.

Tipo de desenho

Somente ensaios clínicos randomizados foram incluídos independentes de serem único-cegos ou duplo-cegos. Não houve restrição em relação a idiomas.

3.1.2. Tipos de participantes

Pacientes portadores de hepatite B crônica, HBeAg positivo como HBeAg negativo. Pacientes com cirrose hepática compensados foram considerados.

3.1.3. Tipos de intervenções

As seguintes comparações foram pesquisadas:

Interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b versus interferon recombinante

Interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b versus antiviral (entecavir, adefovir e telbivudina, etc.)

Interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b associado à antiviral (entecavir, adefovir e telbivudina, etc.) versus interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b monoterapia

Interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b associado à antiviral versus antiviral monoterapia (entecavir, adefovir e telbivudina, etc.)

Não foi pesquisada comparação interferon peguilado versus placebo por acreditarmos ser antiético este tipo de estudo.

Também não incluímos estudos que compararam esquemas diferentes de interferon-peguilado.

3.1.4. Tipos de desfecho

Os resultados foram considerados ao término do tratamento e ao término do seguimento. Consideramos 6 meses como seguimento mínimo. Os desfechos pesquisados foram:

Supressão do HBV-DNA

Soroconversão do HBeAg em anti-HBe

Desaparecimento do HBeAg no soro

Normalização da ALT

Resposta combinada

o

Para

os

casos

HBeAg

positivo:

Supressão

HBV-DNA

+

soroconversão HBeAg + normalização da ALT

 

o

Para os casos de HBeAg negativo: Supressão do HBV-DNA + normalização da ALT

Melhora histológica

Eventos adversos classificados como sérios

Abandono do tratamento devido a eventos adversos

Modificação da dosagem devido a eventos adversos

Morte devido a eventos adversos relacionados com o tratamento

3.2. Método de seleção dos estudos

3.2.1. Estratégias estudos

para

localização

e

identificação

dos

Ampla busca em várias bases de dados eletrônicas foi realizada no sentido de identificar todos os ensaios clínicos randômicos relevantes.

Não houve restrição de idiomas. Estudos publicados ou não foram considerados como elegíveis.

Na pesquisa dos estudos foram utilizadas as seguintes fontes e estratégias:

3.2.1.1. Banco de dados eletrônicos

A

- Cochrane of Controlled Trials Register (CENTRAL the Cochrane Library Vol

2,

2009)

B

- PubMed (1966- 25 de junho de 2009)

C EMBASE (1980- 25 de junho de 2009)

3.2.1.2. Listas de referências

Referências dos ensaios clínicos identificados e de artigos de revisão foram escrutinadas para localização de estudos adicionais não localizados pelas bases de dados.

3.2.2. Seleção dos estudos

Resumos de cada citação localizada pelas bases de dados eletrônicas foram lidos e a versão integral dos estudos potencialmente elegíveis foi obtida por meio do Portal Capes ou por meio da BVS. Cada estudo foi avaliado de forma independente por dois revisores para determinar se o estudo preenchia ou não os critérios de inclusão. Discordâncias sobre a elegibilidade do estudo foram resolvidas por discussão. Os motivos para exclusão de qualquer estudo foram anotados.

3.2.3. Avaliação da qualidade

Dois revisores independentes avaliaram a qualidade metodológica de cada estudo de acordo com os critérios adotados pelo manual da Cochrane que avalia os estudos a partir de cinco itens que estão descritos na tabela 1.

Avaliação da qualidade foi utilizada para análise de sensibilidade e não como um critério de exclusão.

Tabela 1 - Critérios adotados pelo manual da Cochrane na avaliação da qualidade metodológica

 

Sim

Não

Pouco claro

 

Os investigadores descrevem um

Informação insuficiente que permita julgar se o processo de geração da alocação foi adequado ou não.

Geração da sequência da alocação

Os autores descrevem processo de geração da alocação adequada como:

tabela de número randômico, uso de computador para geração dos números randômicos, jogar moeda, baralhar cartas, jogar dados, sorteio.

componente não randômico no processo de geração da sequência. Por exemplo:

sequência gerada pelos dias do nascimento pares ou ímpares, pela data de admissão, pelo número de registro do prontuário. Outros métodos não randômicos envolvem julgamento ou algum método de categorização não randômico dos participantes como:

 

alocação pelo julgamento do clínico, alocação pela preferência do paciente, alocação baseada nos resultados dos testes laboratoriais ou série de testes, alocação de acordo com a disponibilidade da alocação.

Tabela 1 - Critérios adotados pelo manual da Cochrane na avaliação da qualidade metodológica (continuação)

Sim

Não

Pouco claro

Ocultação da alocação Os participantes e os investigadores não podem prever a alocação, porque um dos seguintes métodos ou equivalentes foram utilizados:

Participantes ou pesquisadores poderiam prever a alocação e, assim, introduzir viés de seleção: Utilizando um esquema de alocação aleatória aberto (por exemplo, uma lista de números aleatórios); envelopes foram utilizados sem salvaguardas adequadas (por exemplo, os envelopes não estavam selados ou não eram opacos ou não eram numerados sequencialmente); Alocação alternada; data de nascimento; Número do prontuário ou qualquer outro procedimento explicitamente manifesto.

Ausência de informações para permitir responder se 'Sim' ou 'Não'. Este é normalmente o caso se o método de ocultação não é descrito ou não é feito em detalhes suficientes para permitir uma decisão definitiva - por exemplo, se a utilização de envelopes é descrita, mas não fica claro se foram numerados sequencialmente, se eram opacos e fechados.

Alocação central (incluindo telefone, web-based, randomização controlada por farmácia); recipientes com as drogas numerados sequencialmente com aparência idêntica; envelopes numerados sequencialmente, opacos e lacrados.

Tabela 1 - Critérios adotados pelo manual da Cochrane na avaliação da qualidade metodológica (continuação)

 

Sim

Não

Pouco claro

Participantes, pesquisadores, avaliadores cegos

Qualquer um dos seguintes procedimentos: Não cego, mas os autores consideram que mensurações dos resultados não eram susceptíveis de serem influenciadas; cegamento dos participantes, pacientes e dos pesquisadores do estudo, improvável de ter sido quebrado; ou participantes, pesquisadores e pacientes do estudo não eram cegos, mas resultado da avaliação foi cego e os indivíduos não- cegos provavelmente não introduziram vieses.

Não cegos ou cegamento incompleto com mensuração do resultado susceptível de ser influenciada pela falta de cegamento; os principais participantes, pacientes e pesquisadores eram cegos, mas provavelmente a cegueira poderia ter sido quebrada; pesquisadores ou participantes ou pacientes não estavam cegos, e a não cegueira tornar susceptível a introdução de vieses.

Ausência de

informações para

permitir responder se 'Sim' ou

 

'Não'.

Tabela 1 - Critérios adotados pelo manual da Cochrane na avaliação da qualidade metodológica (continuação)

 

Sim

Não

Pouco claro

 

Informações sobre resultados incompletos

Qualquer um dos seguintes procedimentos: Não faltam informações sobre os resultados; Razões para a falta de informações dos resultados provavelmente não estão ligadas ao resultado real (dados de sobrevivência, censura improváveis de introduzir vieses); Falta de informações dos resultados está equilibrada nos grupos intervenção e controle, sendo a ausência de dados semelhantes em ambos os grupos; para resultados a partir de dados dicotômicos, a proporção de informações desaparecidas em comparação com os eventos observados não é suficiente para provocar um impacto clinicamente relevante sobre a estimativa do efeito da intervenção; No caso de resultado expresso por variável contínua,

Qualquer um dos seguintes procedimentos: Motivos da falta de dados provavelmente estão relacionados aos verdadeiros resultados; Para resultados dicotômicos, a proporção de perdas, em comparação com os resultados observados pode induzir diferenças nos risco de eventos suficientes para induzir vieses clinicamente relevantes na estimativa de efeito; nos resultados a partir de dados contínuos o tamanho do efeito (diferença de média ou diferença de média padronizada) entre os resultados ausentes são suficientes para induzir vieses clinicamente relevantes no tamanho do efeito observado; aplicação inadequada de imputação de resultado

Ausência de

informações

para

permitir responder se 'Sim' ou

 

'Não'.

diferenças nos tamanhos de efeitos (diferença de média ou diferença de media padronizada) entre os

diferenças nos tamanhos de efeitos (diferença de média ou diferença de media padronizada) entre os resultados não chegam a ter um impacto clinicamente relevante sobre os tamanhos de efeitos observados; Dados das perdas foram imputados usando métodos apropriados.

relevante sobre os tamanhos de efeitos observados; Dados das perdas foram imputados usando métodos apropriados.
relevante sobre os tamanhos de efeitos observados; Dados das perdas foram imputados usando métodos apropriados.

Tabela 1 - Critérios adotados pelo manual da Cochrane na avaliação da qualidade metodológica (continuação)

 

Sim

Não

Pouco claro

 

Relato seletivo de resultados

Qualquer um dos seguintes:

Qualquer um dos seguintes procedimentos: Nem todos os desfechos primários foram pré- especificados; Um ou mais desfechos primários são relatados usando medidas, métodos de análise ou subgrupos de dados que não foram pré-especificados; Um ou mais resultados primários não pré- especificados (salvo justificativa clara para a sua apresentação, como um inesperado efeito adverso); Um ou mais resultados de interesse na revisão são relatados de modo incompleto impedindo de serem introduzidos em uma metanálise;

Ausência

de

informações

para

 

permitir responder se 'Sim' ou

'Não'.

 

O protocolo do estudo está disponível e todos os resultados (primário e secundário) de interesse para revisão foram pré-especificados;

O protocolo do estudo não está disponível, mas fica claro que os desfechos publicados incluem todos os resultados esperados, incluindo aqueles que foram pré-especificados (texto convincente desta natureza pode ser incomum).

 

O

relato

do

estudo

não

inclui

os

resultados importantes

que

seriam

 

esperados constar estudo.

desse

tipo

de

Tabela 1 - Critérios adotados pelo manual da Cochrane na avaliação da qualidade metodológica (continuação)

 

Sim

Não

Pouco claro

Outras possíveis riscos de vieses

O estudo não tem risco de apresentar outros vieses

Existe pelo menos um importante risco de viés. Por exemplo: o estudo tinha uma fonte potencial de viés relacionada com a especificidade do estudo, ou foi interrompido cedo devido a algum processo dependente dos dados (incluindo uma regra de interrupção formal), ou tinha extremo desequilíbrio entre os grupos no início do estudo, ou com suspeita de ter sido fraudulento, ou teve algum outro problema.

Pode haver um risco de viés, mas: as informações são insuficientes para avaliar se um importante risco de viés existe; ou fundamentação ou provas são insuficientes para afirmar se um problema identificado irá introduzir vieses.

3.2.4. Coleta de Dados

Os dados foram coletados e verificados duas vezes de forma independente no sentido de evitar possíveis erros no procedimento. Usou-se um formulário específico para as informações relevantes, colhendo os seguintes dados fundamentais:

o

MÉTODOS: questão de pesquisa; processo de randomização, ocultação de alocação, duração do tratamento e período de acompanhamento, avaliação cega dos desfechos primários, avaliação inicial dos resultados primários e confiáveis dos principais desfechos, proteção contra a contaminação. Ambiente (local de atendimento, status acadêmico, país), unidade de randomização, unidade de análise, cálculo da amostra.

o

PARTICIPANTES: Os critérios de inclusão, critérios de exclusão, sexo, gravidade da doença. Proporção de pacientes elegíveis (ou unidades de alocação), número de pacientes incluídos no estudo, as razões para a retirada do estudo.

o

INTERVENÇÕES: Dose, duração do tratamento e co-intervenções.

o

RESULTADOS: Os desfechos primários e secundários, quaisquer outros resultados avaliados, outros eventos, o comprimento de follow-up, a qualidade do relato dos resultados. Para os resultados e tempo de avaliação (incluindo medida de variação), se necessário, convertido em medidas de efeito a seguir especificado.

o

NOTAS: As fontes de financiamento, aprovação ética, conflito de interesse dos autores.

Quaisquer discrepâncias foram resolvidas através de consenso após consulta à fonte de dados original para confirmar se as informações estavam corretas.

3.2.5. Lidando com a falta de dados dos artigos originais

No caso de publicações em duplicatas, o objetivo foi colher o máximo de informações através da avaliação simultânea de todos os dados disponíveis nas publicações, sem excluir nenhuma. Em caso de dúvida, a publicação original (geralmente a versão mais antiga), foi usada como prioridade.

3.2.6. Avaliação da heterogeneidade

Em caso de heterogeneidade substancial clínica ou metodológica ou estatística, os resultados dos estudos foram planejados para não serem combinados em uma metanálise. Heterogeneidade foi identificada por inspeção visual dos gráficos, por teste de

qui-quadrado para heterogeneidade, usando como ponto de corte de significância 0,1, tendo em vista o baixo poder de tais testes.

Quantificação da heterogeneidade também foi analisada com I2, que varia de 0% a 100%, incluindo o intervalo de confiança de 95% (Higgins 2009). O I2 demonstra o percentual da variação total entre os estudos devido à heterogeneidade e foi utilizado para avaliar a consistência das provas. Foi considerada heterogeneidade estatisticamente significativa quando o I2 é maior que 50% e o valor de p é menor do que < 0,10 (<10%). Quando o valor do I2 está entre 25% e 50% sugere heterogeneidade importante, mas não significativa (Higgins 2009).

Diante de heterogeneidade considerável, buscou-se determinar possíveis motivos para sua ocorrência examinando as características individuais de estudo.

3.2.7. Síntese dos dados e análise

Os resultados foram apresentados em subgrupos de acordo com a duração do tratamento (6, 12 e 24 semanas) na fase randomizada do estudo. Dados dicotômicos foram analisados usando risco relativo com intervalo de confiança usando o modelo fixo. Dados contínuos foram analisados por meio de diferença de média ponderada com intervalo de confiança pelo modelo fixo.

Metanálises só foram realizadas se dois ou mais estudos avaliassem um mesmo desfecho. Quando apenas um estudo era incluído então os resultados eram convertidos em risco relativo ou diferença de média ponderal com respectivos intervalos de confiança. Quando as comparações apresentavam significância estatística, diferença de risco e o intervalo de confiança eram calculados para obtenção do número necessário para tratar (NNT).

Devido à pequena quantidade de ensaios clínicos randômicos não foi possível realizar a análise de sensibilidade ou pesquisa de viés de publicação. (Higgins 2009).

4. Resultados

Nove estudos (Cooksley et al, 2003; Marcellin et al, 2004; Lau et al, 2005; Janssen et al, 2005; Chan et al, 2005a; Chan et al, 2005b; van Zonneveld et al, 2006; Kaymakoglu et al, 2007; Papadopoulos et al, 2009) correspondendo a sete ensaios clínicos randomizados preencheram os critérios de inclusão. Apenas estudos comparando interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b com lamivudina foram publicados. Não encontramos estudos comparando interferon peguilado com entecavir, adefovir e telbivudina.

As descrições das principais características relacionadas aos participantes e às intervenções estão resumidas nas tabelas 2.

Quatro ensaios clínicos avaliaram o tratamento com interferon peguilado em pacientes portadores de hepatite B sem mutação pré-central (Cooksley et al, 2003; Lau et al, 2005; Janssen et al, 2005; Chan et al, 2005) e três estudos (Marcellin et al, 2004; Kaymakoglu et al, 2007; Papadopoulos et al, 2009) avaliaram o tratamento em pacientes com mutação, isto é, pacientes portadores de hepatite B crônica HBeAg-negativo. Foi utilizado Interferon peguilado alfa-2a em três estudos (Cooksley et al, 2003; Lau et al, 2005; Marcellin et al, 2004) e nos outros quatro estudos usou-se interferon peguilado alfa-2b (Janssen et al, 2005; Chan et al, 2005; Kaymakoglu et al, 2007; Papadopoulos et al,

2009).

Com exceção do estudo de Cooksley et al (2003) em que os paciente foram tratados durante 24 semanas, nos demais estudos, o período de tratamento variou de 48 a 52 semanas.

A

qualidade metodológica dos estudos incluídos está resumida na tabela 3 e nas figuras 1

e

2. No geral os estudos podem ser classificados como de moderados a com alto risco de

vieses.

Seis estudos abertos, mas derivados de ensaio clínicos randomizados incluídos nesta revisão sistemática tiveram seus principais resultados apresentados na tabela 4. Eles não foram incluídos nas metanálises por serem fase aberta, pós-randomização, ou porque não avaliaram desfechos de interesse para esta revisão sistemática.

Tabela 2 - Características dos estudos incluídos

Cooksley 2003

Lau 2005

Janssen 2005

Chan 2005

Nº de pacientes

194

814

266

100

Local do estudo

Austrália

Multicêntrico (Ásia, Europa, Austrália, América do Norte e América do Sul)

Multicêntrico (Ásia, Europa, América do Norte)

Hong-Kong

Comparação

Peginterferon-α-2a (três esquemas diferentes) versus interferon recombinante

Peginterferon-α-2a

Peginterferon-α-2b

Peginterferon-α-2b

(180µg/semana) mais placebo versus

(100µg/semana) mais lamivudina 100mg/dia versus Peginterferon-α-2b

(100µg/semana) mais lamivudina 100mg/dia versus lamivudina 100mg/dia monoterapia

 

Peginterferon-α-2a

(180µg/semana) mais lamivudina 100mg/dia versus lamivudina

(100µg/semana)

monoterapia

Genótipos (%)

A

0

9

34

-

B

32

28

9

31

C

64

59

15

64

D

0

5

39

-

Outros

-

<1

4

-

Misto

4

<1

-

6

Tabela 2 - Características dos estudos incluídos (continuação)

Autor

Cooksley 2003

Lau 2005

Janssen 2005

Chan 2005

HBeAg-positivo

Sim

Sim

Sim

Sim

% de asiáticos

94

87

20

100

Idade

29,6 32,2

31,6 32,5

34 - 36

32 34

Sexo (masculino)

73,7

78

77

67

Nível de ALT

2-10xULN

102 114 UI/L

4,3 4,4

119 144 U/L

Nível de HBV-DNA

9,23- 9,44

9,9 10,1

9,1 9,1

7,67 8,04

(log 10 )

% de cirrose

8,8

17

9

?

Uso prévio de:

Interferon (%)

0

12

21

0

lamivudina (%)

0

12

13

0

Duração do tratamento (semanas)

24

48

52

48

Duração do

24

24

26

seguimento

Tabela 2 - Características dos estudos incluídos (continuação)

Autor

Marcellin 2004

Kaymakoglu 2007

Papadopoulos 2009

Nº de pacientes

537

48

123

Local do estudo

Multicêntrico (Ásia e Europa)

Turquia

Grécia

Comparação Peginterferon-α-2a (180µg/semana) mais placebo versus Peginterferon-α-2a (180µg/semana) mais lamivudina 100mg/dia versus lamivudina

Peginterferon-α-2b (1,5µg/kg semana) mais placebo versus Peginterferon-α-2a (180µg/semana) mais lamivudina

Peginterferon-α-2b (100µg/semana) mais lamivudina 100mg/dia versus Peginterferon-α-2b (100µg/semana) monoterapia

Genótipos (%)

A

Dados não disponíveis

Dados não disponíveis

B

Dados não disponíveis

C

D

Outros

Misto

Tabela 2 - Características dos estudos incluídos (continuação)

Autor

 

Marcellin 2004

Kaymakoglu 2007

Papadopoulos 2009

HBeAg-positivo

Não

Não

Não

%

de asiáticos

61

0%

0

Idade

 

40 41

42,6±10,9 \ 43±7,8

46,3 46,5

Sexo (masculino)

85

77

Nível de ALT

 

90,8 105,7 UI/L

130.4 ± 45 \ 161.5 ± 127.4

96,5 135,7 UI/ml

Nível (log 10 )

de

HBV-DNA

7,14 7,35

182,3 ± 175,4 ⁄ 209,6 ± 207,8

5,78 6,16

%

de cirrose

27

4

Dado não disponível

Uso prévio de:

 

Dado não disponível

Dado não disponível

Interferon (%)

 

8

lamivudina (%)

6

Duração do tratamento (semanas)

48

48

48

 

Duração

do

24

24

24

seguimento (semanas)

Tabela 3 Qualidade metodológica dos estudos incluídos

 

Cooksley 2003

Lau 2005

Janssen 2005

Chan 2005

Marcellin 2004

Kaymakoglu

Papadopoulos

 

2007

2009

Geração da

Não descrito

Não descrito.

Randomização em blocos de 6 por centro

Gerado por

Não descrito

Não descrito

Não descrito

seqüência da

computador

alocação

Segredo da

Não descrito

Central

Central

Envelope opaco

Central

Não descrito

Os

autores

alocação

relatam

“randomização

não controlada”

Cegamento dos

Não descrito, provavelmente o estudo não foi cego.

Pacientes e

Duplo-cego.

Não cego

Duplo-cego

Não descrito

Não cego

participantes,

patologistas eram

pesquisadores e

cegos.

avaliadores

Dados dos

Os resultados mais importantes foram relatados.

Não

Não

Sim

Não

Não

Sim

resultados

 

incompletos

Relato seletivo dos resultados

Não

Não

Não

Sim

Não

Não

Sim

(não

 

apresentaram

 

dados

sobre

efeitos colaterais)

Outras fontes de vieses.

O estudo foi patrocinado pela indústria

O estudo foi patrocinado pela indústria que manteve os dados coletados e também foi responsável pela análise estatística

Apoio financeiro das indústrias fornecedoras dos medicamentos em estudo,mas a análise, manuseio e interpretação dos resultados foram independentes. dados

Os medicamentos foram fornecidos pelas indústrias farmacêuticas. Os autores negam conflito de interesse.

O estudo foi patrocinado pela indústria que manteve os dados coletados e também foi responsável pela análise estatística

Os autores não relatam se houve ou não conflito de interesse.

Os autores não relatam se houve ou não conflito de interesse.

Tabela 4 - Resumo dos estudos excluídos, mas por serem derivados de resultados de ensaio clínico randomizado incluído nesta revisão tiveram seus resultados resumidos.

Autor

Motivo da exclusão

Resumo

Flink et al (2007) Utiliza dados do estudo de Janssen et al (2005) para avaliar

Flink et al (2007) Utiliza dados do estudo de Janssen et al (2005) para avaliar papel da exacerbação da doença na resposta ao tratamento com interferon peguilado mais lamivudina ou interferon peguilado monoterapia.

Vinte e nove por cento dos pacientes experimentaram uma exacerbação durante tratamento (n = 34) ou seguimento (n = 33). Não foi encontrada diferença significativa entre o número de surtos de exarcebação em pacientes tratados com o interferon peguilado alfa-2b isolado, comparado ao tratamento combinado com a lamivudina. Pacientes com ALT basal baixa ou cirrose pré-existente foram mais propensos a ter exacerbações. Cirróticos apresentaram exacerbações com valores elevados de ALT.

Chan et al (2007) Compara três esquemas de interferon peguilado associado com lamivudina, não havendo outro medicamento ou tratamento monoterápico com uma das duas drogas no grupo controle.

O estudo compara três esquemas de associação e conclui que a melhor resposta na obtenção de supressão do HBV-DNA foi no grupo que recebeu simultaneamente interferon peguilado e lamivudina desde o início.

Flink et al (2007) Utiliza dados do estudo de Janssen et al (2005) para avaliar possíveis preditores de resposta. Não foi utilizado na metanálise.

Recaída com reaparecimento do HBeAg ocorre mais frequentemente após uso do interferon peguilado alfa-2b e lamivudina associados, do que após peguinterferon alfa- 2b monoterapia. Ausência de anti-HBe no final de tratamento foi o mais forte fator prognosticador de recaída.

Tabela 4 - Resumo dos estudos excluídos, mas por serem derivados de resultados de ensaio clínico randomizado incluído nesta revisão tiveram seus resultados resumidos (continuação)

Autor

Motivo da exclusão

Resumo

Buster et al, 2007 Utiliza dados do estudo de Janssen et al (2005) para avaliar

Buster et al, 2007 Utiliza dados do estudo de Janssen et al (2005) para avaliar o efeito do tratamento do interferon peguilado associado ou não com lamivudina nos pacientes cirróticos. Os autores comparam diferenças entre cirróticos e não cirróticos e não entre as diferentes modalidades de tratamento

Após 78 semanas de acompanhamento foi observada taxa de resposta maior em pacientes com fibrose avançada do que naqueles sem (25% versus 12%, respectivamente; P= 0,02). Também pacientes com cirrose (n= 24) apresentaram uma resposta virológica mais freqüente do que os pacientes sem cirrose (30% versus 14%, respectivamente; P= 0,02). Melhora na fibrose hepática ocorreu com mais freqüência em pacientes com fibrose avançada (66% versus 26%, P <0,001). Não houve diferença na taxa de eventos adversos entre pacientes com fibrose avançada e aqueles sem doença avançada.

Marcellin

et

al,

Utiliza dados de dois ensaios clínicos randomizados

Foram observadas diferenças na incidência de eventos adversos (HBV 88-89 vs

2007

que avaliaram interferon peguilado em pacientes com hepatite B crônica e os compara com quatro ensaios clínicos que avaliaram a mesma medicação em pacientes com hepatite C crônica no sentido de avaliar tolerabilidade e qualidade de vida.

HCV 96-100%), eventos adversos graves (HBV 4-5 vs HCV 7-16%) e nas desistências de tratamento (HBV 6-8 vs 17-33%). A freqüência de depressão foi menor nos paciente com hepatite B (4 vs 22%, P<0.001).

Borg et al, 2006 Usa dados de um ensaio clínico randomizado (Janssen et al, 2005)

Borg et al, 2006 Usa dados de um ensaio clínico randomizado (Janssen et al, 2005) para avaliar a dinâmica viral que não era objetivo desta revisão sistemática.

Diferentes padrões de diminuição da carga viral durante o tratamento com PEG- IFN monoterapia foram associados com diferentes taxas de perda de HBeAg e HBsAg no final do seguimento. Como não havia uma resposta considerável, mesmo em pacientes com um atraso de resposta ou padrão de declínio pós- tratamento, tornou difícil a predição de resposta com base no declínio viral durante os primeiros meses de tratamento.

Figura 1 - Gráfico de qualidade metodológica de acordo com o risco de viés.

Figura 1 - Gráfico de qualidade metodológica de acordo com o risco de viés.

Figura 2 – Sumário da avaliação da qualidade metodológica.

Figura 2 Sumário da avaliação da qualidade metodológica.

4.1. Resultados das comparações

4.1.1. Interferon peguilado versus lamivudina.

4.1.1.1.

Supressão do HBV-DNA ao término do tratamento

4.1.1.1.1.

Pacientes com hepatite crônica HBeAg positivo

Apenas o estudo da Lau et al. (2005) foi incluído nesta análise e a proporção de pacientes que responderam ao término do tratamento entre os que receberam interferon peguilado foi 25% e entre aqueles que receberam lamivudina foi 40%, esta diferença foi estatisticamente significativa favorável a lamivudina, resultando num risco relativo de 0,63 (IC95% de 0,49 a 0,81, p = 0,0004) e um NNT de 7 (Figura 3, subgrupo 1.1.1).

4.1.1.1.1.1.

Pacientes com hepatite crônica com HBeAg negativo

O estudo de Marcellin et al (2004) observou que a proporção de pacientes que apresentaram supressão do HBV-DNA após o tratamento foi maior naqueles que receberam lamivudina (74%) do que nos que receberam interferon peguilado (63%) e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável à lamivudina, resultando num risco relativo de 0,86 (IC95% 0,75 a 0,99; p = 0,04) e um NNT de 9 (Figura 3, subgrupo 1.1.2).

0,99; p = 0,04) e um NNT de 9 (Figura 3, subgrupo 1.1.2) . Figura 3

Figura 3 Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da supressão do HBV-DNA ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.1.1.2.

Supressão do HBV-DNA ao término do seguimento

4.1.1.2.1.

Pacientes com hepatite crônica HBeAg positivo

No estudo de Lau et al (2005) 14% dos pacientes que usaram interferon peguilado apresentaram supressão do HBV-DNA ao término do seguimento comparado a 7% dos que usaram lamivudina, sendo esta diferença estatisticamente significativa favorável ao

interferon peguilado com risco relativo de 2,8 (IC95% 1,55 a 5,03; p = 0,0006) e num NNT de 11 (Figura 4, subgrupo 1.2.1).

4.1.1.2.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo

No estudo de Marcellin et al (2004) 19% dos pacientes tratados com interferon peguilado e 7% dos pacientes tratados com lamivudina apresentaram supressão do HBV-DNA ao término do tratamento e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao interferon peguilado com risco relativo de 2,90 (IC95% 1,55 e 5,41; p = 0,0008) e NNT de 8 (Figura 4, subgrupo 1.2.2).

e 5,41; p = 0,0008) e NNT de 8 (Figura 4, subgrupo 1.2.2) . Figura 4

Figura 4 Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da supressão do HBV-DNA ao término do seguimento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.1.1.3. Desaparecimento do HBeAg ao término do tratamento

O desaparecimento do HBeAg ao término do tratamento foi observado em 30% dos pacientes tratados com interferon peguilado e em 22% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa, resultando num risco relativo de 1,38 (IC 1,03 a 1,84) e num NNT de 13 (Figura 5).

de 1,38 (IC 1,03 a 1,84) e num NNT de 13 (Figura 5) . Figura 5

Figura 5 Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção do desaparecimento do HBeAg ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.1.1.4. Desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento

O desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento foi observado em 34% dos

pacientes tratados com interferon peguilado e em 21% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa, resultando num risco relativo de 1,60 (IC95% 1,20 a 2,13) e num NNT de 8 (Figura 6).

de 1,60 (IC95% 1,20 a 2,13) e num NNT de 8 (Figura 6) . Figura 6

Figura 6 Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção do desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.1.1.5. Soroconversão HBeAg ao término do tratamento

O soroconversão do HBeAg ao término do tratamento ocorreu em 27% dos pacientes

tratados com interferon peguilado e em 20% dos tratados com lamivudina e esta diferença não foi estatisticamente significativa, resultando num risco relativo de 1,31

(IC95% 0,97 a 1,79) (Figura 7).

num risco relativo de 1,31 (IC95% 0,97 a 1,79) (Figura 7) . Figura 7 – Comparação

Figura 7 Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da soroconversão do HBeAg ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.1.1.6. Soroconversão do HBeAg ao término do seguimento

O soroconversão do HBeAg ao término do seguimento ocorreu em 32% dos pacientes

tratados com interferon peguilado e em 19% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa, resultando num risco relativo de 1,68 (IC 95% 1,24 a 2,27) e num NNT de 8 (Figura 8).

Figura 8 – Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da soroconversão do HBeAg

Figura 8 Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da soroconversão do HBeAg ao término do seguimento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.1.1.7.

Normalização da ALT ao término do tratamento

4.1.1.7.1.

Pacientes com hepatite crônica HBeAg positivo

A normalização da ALT ao término do tratamento foi observada em 39% dos pacientes com hepatite crônica HBeAg positivo tratados com interferon peguilado e em 62% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável a lamivudina, resultando num risco relativo de 0,63 (IC95% 0,53 a 0,75) e um NNT de 4 (Figura 9, subgrupo 1.7.1).

4.1.1.7.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo

A normalização da ALT ao término do tratamento foi observada em 27% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo tratados com interferon peguilado e em 60% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável a lamivudina, resultando num risco relativo de 0,44 (IC95% 0,34 a 0,58) e um NNT de 3 (Figura 9, subgrupo 1.7.2).

0,34 a 0,58) e um NNT de 3 (Figura 9, subgrupo 1.7.2) . Figura 9 –

Figura 9 Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da normalização da ALT ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.1.1.8. Normalização da ALT ao término do seguimento

4.1.1.8.1. Pacientes com HBeAg positivo

A normalização da ALT ao término do seguimento foi observada em 41% dos

pacientes com hepatite crônica HBeAg positivo tratados com interferon peguilado e em 28% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao interferon peguilado, resultando num risco relativo de 1,47 (IC95% 1,15 a 1,86) e um NNT de 8 (Figura 10, subgrupo 1.8.1).

4.1.1.8.2. Pacientes com HBeAg negativo

A normalização da ALT ao término do seguimento foi observada em 15% dos

pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo tratados com interferon peguilado e em 6% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao interferon peguilado, resultando num risco relativo de 2,42 (IC95% 1,23 a 4,74) e um NNT de 11 (Figura 10, subgrupo 1.8.2).

1,23 a 4,74) e um NNT de 11 ( Figura 10, subgrupo 1.8.2 ). Figura 10

Figura 10 Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da normalização da ALT ao término do seguimento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.1.1.9.

Resposta combinada ao término do tratamento

4.1.1.9.1.

Pacientes com HBeAg positivo

Respostas virológica e bioquímica combinadas ao término do tratamento foram observadas em 10% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo tratados com interferon peguilado e em 18% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável lamivudina, resultando num risco relativo de 0,54 (IC95% 0,35 a 0,84) e um NNT de 13 (Figura 11, subgrupo 1.9.1).

4.1.1.9.2. Pacientes com HBeAg negativo

Respostas virológica e bioquímica combinadas ao término do tratamento foram observadas em 36% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo tratados com interferon peguilado e em 69% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável lamivudina, resultando num risco relativo de 0,52 (IC95% 0,41 a 0,64) e um NNT de 3 (Figura 11, subgrupo 1.91.2).

0,41 a 0,64) e um NNT de 3 ( Figura 11, subgrupo 1.91.2 ). Figura 11

Figura 11 Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da resposta combinada ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.1.1.10. Resposta combinada ao término do seguimento

4.1.1.10.1. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo

Respostas virológica e bioquímica combinadas ao término do seguimento foram observadas em 23% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo tratados com interferon peguilado e em 10% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao interferon peguilado, resultando num risco relativo de 2,22 (IC95% 1,47 a 3,36) e um NNT de 8 (Figura 12, subgrupo 1.10.1).

4.1.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo

Respostas virológica e bioquímica combinadas ao término do seguimento foram observadas em 36% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo tratados com interferon peguilado e em 23% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao interferon peguilado, resultando num risco relativo de 1,53 (IC95% 1,10 a 2,14) e um NNT de 8 (Figura 12, subgrupo 1.10.2).

Figura 12 – Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da resposta combinada ao

Figura 12 Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da resposta combinada ao término do seguimento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.1.1.11. Melhora histológica 4.1.1.11.1. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo

Melhora histológica nos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo foi observada em 38% dos pacientes que usaram interferon peguilado e em 34% dos pacientes tratados com lamivudina e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 1,10 IC95% 0,88 a 1,38) (Figura 13, subgrupo 1.11.1).

4.1.1.11.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo

Melhora histológica nos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo foi observada em 55% dos pacientes que usaram interferon peguilado e em 46% dos pacientes tratados com lamivudina e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 1,21 IC95% 0,95 a 1,54) (Figura 13, subgrupo 1.11.2).

(RR 1,21 IC95% 0,95 a 1,54) ( Figura 13, subgrupo 1.11.2 ). Figura 13 – Comparação

Figura 13 Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da melhora histológica ao término do seguimento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.1.1.12. Risco de eventos adversos classificados como graves

O resultado da ocorrência de risco de eventos adversos foi analisado usando os dados

agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004). Ocorreram 21 eventos adversos classificados como graves entre 450 (5%) pacientes tratados com interferon peguilado e 10 eventos em 453 (2,2%) pacientes tratados com lamivudina, sendo que esta diferença foi marginalmente significativa (RR 2,12 IC95% 1,01 a 4,46) e o número necessário para causar dano (NND) foi 50, ou seja, a cada 50 indivíduos tratados ocorrerá

um evento adverso classificado como sério. Esta metanálise não apresentou heterogeneidade estatisticamente significativa (I 2 = 0%) (Figura 14).

estatisticamente significativa (I 2 = 0%) ( Figura 14 ). Figura 14 – Comparação entre interferon

Figura 14 Comparação entre interferon peguilado e lamivudina quanto ao risco de desenvolvimento de eventos adversos classificados como sérios. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.1.1.13. Risco de interromper o tratamento devido à ocorrência de eventos adversos

O resultado do risco de interromper o tratamento devido a eventos adversos foi analisado

usando os dados agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004). Ocorreram 21 interrupções por eventos adversos entre 450 (5%) pacientes tratados com interferon peguilado e 2 eventos em 453 (0,4%) pacientes tratados com lamivudina, sendo que esta diferença foi marginalmente significativa (RR 8,70 IC95% 2,37 a 31,97), e o número necessário para causar dano (NND) foi 25, ou seja, a cada 25 indivíduos tratados ocorrerá um evento adverso classificado como sério. Esta metanálise apresentou heterogeneidade moderada (I 2 = 38%), provavelmente devido ao estudo de Marcellin et al

(2004) que apresentou taxa de eventos adversos no grupo com interferon peguilado (7%) bem maior que a observada no estudo de Lau et al (2005) (2%) (Figura 15).

observada no estudo de Lau et al (2005) (2%) ( Figura 15 ). Figura 15 –

Figura 15 Comparação entre interferon peguilado e lamivudina quanto ao risco de interromper o tratamento devido a eventos adversos. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.2.

Interferon peguilado versus interferon convencional

Apenas um estudo randomizado fase II (Cooksley et al, 2003) comparou três dosagens diferentes de interferon peguilado (90µg, 180µg e 270µg uma vez por semana) com o interferon recombinante α-2a 4,5 MIL três vezes por semana em pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivos.

4.2.1. Supressão do HBV-DNA

As taxas de supressão do HBV-DNA entre os pacientes que receberam interferon peguilado nas doses de 90µg, 180µg e 270µg foram, respectivamente, 43%, 39% e 27% e entre os que receberam interferon recombinante foi de 26%. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nas chances de supressão do HBV-DNA nas três dosagens de interferon peguilado 90µg (RR 1,68 IC95% 0,95 a 2,97) (Figura 16, subgrupo 4.1.1), 180µg (1,54 IC85% 0,85 a 2,77) (Figura 16, subgrupo 4.1.2) e 270µg (RR 1,06 IC95% 0,55 a 2,06)) (Figura 16, subgrupo 4.1.3) em relação ao interferon recombinante.

subgrupo 4.1.3 ) em relação ao interferon recombinante. Figura 16 – Comparação entre interferon peguilado e

Figura 16 Comparação entre interferon peguilado e interferon recombinante na obtenção da supressão do HBV-DNA ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.2.2. Soroconversão do HBeAg

As taxas de soroconversão do HBeAg entre os pacientes que receberam interferon peguilado nas doses de 90µg, 180µg e 270µg foram, respectivamente, 37%, 33% e 27% e entre os que receberam interferon recombinante foi de 26%. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nas chances de soroconversão do HBeAg nas três dosagens de interferon peguilado 90µg (RR 1,44 IC95% 0,79 a 2,62) (Figura 17, subgrupo 4.2.1), 180µg (RR 1,28 IC95% 0,68 a 2,39) (Figura 17, subgrupo 4.2.2) e 270µg (RR 1,06 IC95% 0,55 a 2,06)) (Figura 17, subgrupo 4.2.3) em relação ao interferon recombinante.

subgrupo 4.2.3 ) em relação ao interferon recombinante. Figura 17 – Comparação entre interferon peguilado e

Figura 17 Comparação entre interferon peguilado e interferon recombinante na obtenção da soroconversão do HBeAg ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.2.3. Desaparecimento do HBeAg no soro.

As taxas de desaparecimento do HBeAg entre os pacientes que receberam interferon peguilado nas doses de 90µg, 180µg e 270µg foram, respectivamente, 37%, 35% e 29% e entre os que receberam interferon recombinante foi de 26%. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nas chances de desaparecimento do HBeAg nas três dosagens de interferon peguilado 90µg (RR 1,44 IC95% 0,79 a 2,62) (Figura 18, subgrupo 4.3.1), 180µg (RR 1,36 IC95% 0,74 a 2,52) (Figura 18, subgrupo 4.3.2) e 270µg (RR 1,14 IC95% 0,60 a 2,18)) (Figura 18, subgrupo 4.3.3) em relação ao interferon recombinante.

subgrupo 4.3.3 ) em relação ao interferon recombinante. Figura 18 – Comparação entre interferon peguilado e

Figura 18 Comparação entre interferon peguilado e interferon recombinante na obtenção do desaparecimento do HBeAg no soro ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.2.4. Normalização da ALT

As taxas de normalização da ALT entre os pacientes que receberam interferon peguilado nas doses de 90µg, 180µg e 270µg foram, respectivamente, 43%, 35% e 31% e entre os que receberam interferon recombinante foi de 26%. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nas chances de normalização da ALT nas três dosagens de interferon peguilado 90µg (RR 1,68 IC95% 0,95 a 2,97) (Figura 19, subgrupo 4.4.1), 180µg (RR 1,36 IC95% 0,74 a 2,52) (Figura 19, subgrupo 4.4.2) e 270µg (RR 1,23 IC95% 0,65 a 2,30)) (Figura 19, subgrupo 4.4.3) em relação ao interferon recombinante.

subgrupo 4.4.3 ) em relação ao interferon recombinante. Figura 19 - Comparação entre interferon peguilado e

Figura 19 - Comparação entre interferon peguilado e interferon recombinante na obtenção da normalização da ALT ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.2.5. Resposta combinada

As taxas de obtenção da resposta combinada (supressão HBV-DNA, soroconversão do HBeAg e normalização da ALT) entre os pacientes que receberam interferon peguilado nas doses de 90µg, 180µg e 270µg foram, respectivamente, 26%, 28% e 19% e entre os que receberam interferon recombinante foi de 12%. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nas chances de resposta combinada nas três dosagens de interferon peguilado 90µg (RR 2,26 IC95% 0,93 a 5,46) (Figura 20, subgrupo 4.5.1), 180µg (RR 2,40 IC95% 0,99 a 5,80) (Figura 20, subgrupo 4.5.2) e 270µg (RR 1,59 IC95% 0,61 a 4,14)) (Figura 20, subgrupo 4.5.3) em relação ao interferon recombinante.

subgrupo 4.5.3 ) em relação ao interferon recombinante. Figura 20 – Comparação entre interferon peguilado e

Figura 20 Comparação entre interferon peguilado e interferon recombinante na obtenção da reposta combinada ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.2.6. Risco de eventos adversos classificados como sérios

As taxas de eventos adversos classificados como sérios entre os pacientes que receberam interferon peguilado nas doses de 90µg, 180µg e 270µg foram, respectivamente, 2%, 9% e 10% e entre os que receberam interferon recombinante foi de 4%. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nas chances de risco de eventos adversos nas três dosagens de interferon peguilado 90µg (RR 0,52 IC95% 0,05 a 5,56) (Figura 21, subgrupo 4.7.1), 180µg (RR 2,22 IC95% 0,43 a 11,55) (Figura 21, subgrupo 4.7.2) e 270µg (RR 2,66 IC95% 0,54 a 13,05)) (Figura 21, subgrupo 4.7.3) em relação ao interferon recombinante.

subgrupo 4.7.3 ) em relação ao interferon recombinante. Figura 21 – Comparação entre interferon peguilado e

Figura 21 Comparação entre interferon peguilado e interferon recombinante quanto ao risco de desenvolvimento de eventos adversos classificados como sérios ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.

Interferon peguilado α-2b ou α-2b associado à lamivudina (Tratamento combinado) versus interferon peguilado α-2b ou α-2b monoterapia

4.3.1. Supressão do HBV-DNA ao término do tratamento

4.3.1.1. Pacientes com hepatite crônica HBeAg positivo

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Janssen et al, 2005; Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de supressão do HBV-DNA ao término do tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 57% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 20% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 2,85 IC95% 2,32 a 3,51; p=0,00001) e o NNT foi de 3 e não foi constatada heterogeneidade estatisticamente significativa (I 2 = 0%) (Figura 22, subgrupo 2.1.1).

4.3.1.2. Pacientes com hepatite B Crônica HBeAg negativo

Foi realizada metanálise com três ensaios clínicos randomizados (Marcellin et al, 2004; Kaymakoglu et al, 2007; Papadopoulos et al, 2009) com 527 pacientes. A taxa de supressão do HBV-DNA ao término do tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 85% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 65% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,31 IC95% 1,18 a 1,45; p=0,00001) e o NNT foi de 5. Entretanto esta metanálise apresentou heterogeneidade moderada (I 2 = 27%) (Figura 22, subgrupo

2.1.2).

Figura 22 – Comparação entre interferon peguilado associado a lamivudina e interferon peguilado monoterapia na

Figura 22 Comparação entre interferon peguilado associado a lamivudina e interferon peguilado monoterapia na obtenção da supressão do HBV-DNA ao término do tratamento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.2. Supressão do HBV-DNA ao término do seguimento

4.3.2.1. Pacientes com hepatite B crônica B HBeAg positivo

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Janssen et al, 2005; Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de supressão do HBV-DNA ao término do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 12% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado também foi de 12% (RR 1,03 IC95% 0,71 a 1,49; p=0,87) e não foi constatada heterogeneidade estatisticamente significativa (I 2 = 0%) (Figura 23, subgrupo 2.2.1).

4.3.2.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Marcellin et al, 2004; Papadopoulos et al, 2009) com 527 pacientes. A taxa de supressão do HBV- DNA ao término do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 32% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 23% e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 1,16 IC95% 0,85 a 1,51; p=0,39) e esta metanálise não apresentou heterogeneidade estatisticamente significativa (I 2 = 0%) (Figura 23, subgrupo 2.2.2).

Figura 23 – Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia na

Figura 23 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia na obtenção da supressão do HBV-DNA ao término do seguimento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.3. Soroconversão do HBeAg ao término do tratamento

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Janssen et al, 2005; Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de soroconversão do HBeAg ao término do tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 24% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 25% e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 0,96 IC95% 0,76 a 1,23; p=0,77) e não foi constatada heterogeneidade estatisticamente significativa (I 2 = 0%) (Figura 24).

estatisticamente significativa (I 2 = 0%) ( Figura 24 ). Figura 24 – Comparação entre interferon

Figura 24 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia na obtenção da soroconversão do HBeAg ao término do

tratamento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.4. Soroconversão do HBeAg ao término do seguimento

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Janssen et al, 2005; Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de soroconversão do HBeAg ao término do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 28% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 33% e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 0,84 IC95% 0,68 a 1,03; p=0,09) e não foi constatada heterogeneidade estatisticamente significativa (I 2 = 0%) (Figura 25).

estatisticamente significativa (I 2 = 0%) ( Figura 25 ). Figura 25 – Comparação entre interferon

Figura 25 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia na obtenção da soroconversão do HBeAg ao término do seguimento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.5. Desaparecimento do HBeAg ao término do tratamento

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Janssen et al, 2005; Lau et al, 2005) com 808 pacientes. Esta metanálise mostrou uma heterogeneidade significativa (I 2 = 82%) em virtude das diferenças nas taxas de respostas nos grupos controles que resultaram em diferenças no sentido do efeito, pois o estudo de Janssen et al (2005) apresentou benefício estatisticamente significativo do tratamento combinado em relação à monoterapia (RR 1,49 IC95% 2,06), embora o estudo de Lau et al (2005) não tenha apresentado benefício estatisticamente significativo para

monoterapia, a taxa de resposta foi maior neste grupo em relação ao tratamento combinado (RR 0,90 IC95% 0,69 a 1,18) (Figura 26).

combinado (RR 0,90 IC95% 0,69 a 1,18) ( Figura 26 ). Figura 26 – Comparação entre

Figura 26 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia na obtenção do desaparecimento do HBeAg ao término do tratamento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.6. Desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Janssen et al, 2005; Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 31% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 34% e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 0,89 IC95% 0,73 a 1,09; p=0,26) e não foi constatada heterogeneidade estatisticamente significativa (I 2 = 0%) (Figura 27).

estatisticamente significativa (I 2 = 0%) ( Figura 27 ). Figura 27 – Comparação entre interferon

Figura 27 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia na obtenção do desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.7.1.

Pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Janssen et al, 2005; Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de normalização da ALT ao término do tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 48% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 37% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,29 IC95% 1,10 a 1,52; p=0,002) e o NNT foi 9. Foi constatada heterogeneidade moderada (I 2 = 36%) (Figura 28, subgrupo 2.7.1).

4.3.7.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo

Foi realizada metanálise com dois estudos (Marcellin et al 2004; Kayamakoglu et al, 2007). Foi observada uma taxa de normalização da ALT de 49% no tratamento combinado e de 29% na monoterapia e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,63 IC95% 1,26 a 2,10; p = 0,0002) e o NNT foi de 5. Não foi constatada heterogeneidade significativa (I 2 = 20%) (Figura 28, subgrupo 2.7.2).

significativa (I 2 = 20%) ( Figura 28, subgrupo 2.7.2 ). Figura 28 – Comparação entre

Figura 28 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia na obtenção da normalização da ALT ao término do tratamento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.8. Normalização da ALT ao término do seguimento

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Janssen et al, 2005; Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de normalização da ALT ao término do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 38% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado também foi de 38% (RR 0,99 IC95% 0,83 a 1,18; p=0,94) e não foi constatada heterogeneidade estatisticamente significativa (I 2 = 0%) (Figura 29, subgrupo 2.8.1).

4.3.8.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Marcellin et al, 2004; Kayamakoglu et al, 2007; Papadopoulos et al, 2009) com 527 pacientes. A taxa de normalização da ALT ao término do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 23% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 21% e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 0,96 IC95% 0,70 a 1,32; p=0,80) e esta metanálise não apresentou heterogeneidade significativa (I 2 = 43%) (Figura 29, subgrupo 2.8.2).

significativa (I 2 = 43%) ( Figura 29, subgrupo 2.8.2 ). Figura 29 – Comparação entre

Figura 29 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia na obtenção da normalização da ALT ao término do seguimento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.9. Resposta combinada ao término do tratamento

Respostas virológica e bioquímica combinadas ao término do seguimento foi observada em 16% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo que receberam tratamento combinado e em 10% dos tratados com interferon peguilado monoterapia e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 1,56 IC95% 1,47 a 3,36) (Figura 30, subgrupo 2.9.1).

4.3.9.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo

Respostas virológica e bioquímica combinadas ao término do seguimento foram observadas em 49% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo que receberam tratamento combinado e em 36% dos tratados com interferon peguilado monoterapia e esta diferença foi estatisticamente significativa (RR 1,37 IC95% 1,06 a 1,75) e com NNT de 8 (Figura 30, subgrupo 2.9.2).

1,06 a 1,75) e com NNT de 8 ( Figura 30, subgrupo 2.9.2 ). Figura 30

Figura 30 Comparação entre interferon peguilado associado a lamivudina e interferon peguilado monoterapia na obtenção da resposta combinada ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.10. Resposta combinada ao término do seguimento

4.3.10.1. Pacientes com Hepatite B crônica HBeAg positivo

Respostas virológica e bioquímica combinadas ao término do seguimento foram observadas em 21% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo que receberam tratamento combinado e em 23% dos tratados com interferon peguilado monoterapia e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 0,90 IC95% 0,66 a 1,24) (Figura 31, subgrupo 2.10.1).

Respostas virológica e bioquímica combinadas ao término do seguimento foram observadas em 38% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo que receberam tratamento combinado e em 36% dos tratados com interferon peguilado monoterapia e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 1,07 IC95% 0,81 a 1,40) (Figura 31, subgrupo 2.10.2).

(RR 1,07 IC95% 0,81 a 1,40) ( Figura 31, subgrupo 2.10.2 ). Figura 31 – Comparação

Figura 31 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia na obtenção da resposta combinada ao término do seguimento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.11. Melhora histológica

4.3.11.1. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo

A melhora histológica foi observada em 44% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo que receberam tratamento combinado e em 39% dos tratados com interferon peguilado monoterapia e a metanálise com dois estudos não mostrou diferença estatisticamente significativa (RR 1,10 IC95% 0,92 a 1,32) (Figura 32, subgrupo 2.11.1).

4.3.11.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo

Respostas virológica e bioquímica combinadas ao término do seguimento foram observadas em 46% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo que receberam tratamento combinado e em 55% dos tratados com interferon peguilado monoterapia e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 0,84 IC95% 0,66 a 1,05) (Figura 32, subgrupo 2.11.2).

Figura 32 – Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia na

Figura 32 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia na obtenção da melhora histológica ao término do seguimento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.12. Risco de eventos adversos classificados como graves

O resultado da ocorrência de risco de eventos adversos foi analisado usando os dados agrupados dos estudos de Kayamakoglu et al (2007), Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004). Ocorreram 28 eventos adversos classificados como graves entre 479 (6%) pacientes que receberam tratamento combinado e 17 eventos em 467 (4%) pacientes tratados com monoterapia com interferon peguilado, sendo que esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 1,68 IC95% 0,91 a 3,12; p = 0,10). Esta metanálise não apresentou heterogeneidade estatisticamente significativa (I 2 = 0%) (Figura 33).

Figura 33 – Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia quanto

Figura 33 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia quanto ao risco de desenvolvimento de eventos adversos classificados como sérios. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.13. Risco de interrupção do tratamento devido a eventos adversos classificados como sérios

O resultado de interrupção do tratamento decorrente de eventos adversos foi analisado usando os dados agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004). Ocorreram 19 eventos adversos classificados como graves entre 450 (4%) pacientes que receberam tratamento combinado e 21 eventos em 448 (5%) pacientes tratados com interferon peguilado apenas, sendo que esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 0,90 IC95% 0,49 a 1,65; p = 0,73). Esta metanálise apresentou heterogeneidade significativa (I 2 = 62%) (Figura 34).

Figura 34 – Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia quanto

Figura 34 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia quanto ao risco de interromper o tratamento por eventos adversos. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.14. Modificação da dose devido a eventos adversos

Modificação da dose devido a eventos adversos foi analisada usando os dados agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004). Em 46 (10%) pacientes que receberam tratamento combinado houve necessidade de modificar a dose da medicação devido a eventos adversos, o mesmo ocorreu com 33 (7%) dos tratados com monoterapia de interferon peguilado, sendo que esta diferença foi estatisticamente significativa (RR 1,69 IC95% 1,11 a 2,57; p = 0,02) favorável a monoterapia com interferon peguilado. Esta metanálise apresentou heterogeneidade significativa (I 2 = 74%), devido a menor taxa de eventos adversos no grupo controle (monoterapia com interferon peguilado) observada no estudo de Marcellin et al (2004), sendo que esta diferença contribuiu para que fosse observada significância estatística na metanálise (Figura 35).

Figura 35 – Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia quanto

Figura 35 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia quanto ao risco de modificação da dosagem do medicamento por eventos adversos. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.3.15. Modificação da dose devido a alterações laboratoriais

Modificação da dose devido a alterações laboratoriais foi analisada usando os dados agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004). Em 166 de 450 (37%) pacientes que receberam tratamento combinado houve necessidade de modificação da dose da medicação devido a eventos adversos, o mesmo aconteceu com 164 de 448 (37%) pacientes tratados com monoterapia de interferon peguilado, não ocorrendo diferença estatisticamente significativa (RR 1.01 IC95% 0,85 a 1,20; p = 0,93). Esta metanálise não apresentou heterogeneidade significativa (I 2 = 0%) (Figura

36).

Figura 36 – Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia quanto

Figura 36 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon peguilado monoterapia quanto ao risco de modificação da dosagem do medicamento por alterações laboratoriais. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.4. Interferon

peguilado associado

lamivudina

à

lamivudina

comparado

a

monoterapia

com

4.4.1. Supressão do HBV-DNA ao término do tratamento

4.4.1.1. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo

Foi realizada metanálise com dois estudos (Chan et al, 2005; Lau et al, 2005) com 643 pacientes. A taxa de supressão do HBV-DNA ao término do tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 60% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 34% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,74 IC95% 1,47 a 2,06; p = 00001) e o NNT foi de 4 (Figura 37, subgrupo 3.1.1).

4.4.1.2. Pacientes com hepatite B Crônica HBeAg negativo

Não foi realizada metanálise porque apenas um estudo foi incluído nesta análise. A taxa de supressão do HBV-DNA ao término do tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 87% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 74% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,19 IC95% 1,07 a 1,32) e o NNT foi de 8 (Figura 37, subgrupo 3.1.2).

Study or Subgroup

Interferf Peg+Lam

Events

Total

Lamivudina

Events

Total

Weight

Risk Ratio

M-H, Fixed, 95% CI

Risk Ratio

M-H, Fixed, 95% CI

3.1.1 Pacientes com HBeAg positivo

Chan 2005

5

50

2

50

1.8%

2.50 [0.51, 12.29]

Lau 2005

186

271

108

272

98.2%

1.73

[1.46, 2.04]

Subtotal (95% CI)

321

322

100.0%

1.74 [1.47, 2.06]

Total events

191

110

Heterogeneity: Chi² = 0.21, df = 1 (P = 0.65); I² = 0%

 

Test for overall effect: Z = 6.52 (P < 0.00001)

 

3.1.2

Pacientes com HBeAg negativo

Marcellin 2004

156

179

133

181

100.0%

1.19

[1.07, 1.32]

Subtotal (95% CI)

179

181

100.0%

1.19 [1.07, 1.32]

Total events

156

133

Heterogeneity: Not applicable

Test for overall effect: Z = 3.21 (P = 0.001)

1.32] Total events 156 133 Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 3.21 (P
1.32] Total events 156 133 Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 3.21 (P
1.32] Total events 156 133 Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 3.21 (P
1.32] Total events 156 133 Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 3.21 (P

0.02

0.1

Lamivudina

1

10

50

Interfer Pef+Lam

Figura 37 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia na obtenção da supressão do HBV-DNA ao término do tratamento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.4.2. Supressão do HBV-DNA ao término do seguimento

4.4.2.1. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo

Foi realizada metanálise com dois estudos (Chan et al, 2005; Lau et al, 2005) com 643 pacientes. A taxa de supressão do HBV-DNA ao término do tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 13% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 5% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 2,51 IC95% 1,44 a 4,38; p = 001) e o NNT foi de 13. Não foi constatada heterogeneidade significativa (I 2 = 0%) (Figura 38, subgrupo 3.2.1).

4.4.2.2. Pacientes com hepatite B Crônica HBeAg negativo

Não foi realizada metanálise porque apenas um estudo foi incluído nesta análise. A taxa de supressão do HBV-DNA ao término do tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 20% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 7% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 2,88 IC95% 1,55 a 5,37) e o NNT foi de 8 (Figura 38, subgrupo 3.2.2).

Peginterferon-alfa

Lamivudina

Risk Ratio

Risk Ratio

Study or Subgroup

Events

Total

Events

Total

Weight

M-H, Fixed, 95% CI

M-H, Fixed, 95% CI

3.6.1 Pacientes com HBeAg positivo

Chan 2005

3

50

2

50

7.1%

1.50

[0.26, 8.60]

Lau 2005

37

271

14

272

49.8%

2.65

[1.47, 4.79]

Subtotal (95% CI)

321

322

57.0%

2.51

[1.44, 4.38]

Total events

40

16

Heterogeneity: Chi² = 0.37, df = 1 (P = 0.54); I² = 0%

 

Test for overall effect: Z = 3.23 (P = 0.001)

 

3.6.2

Pacientes com HBeAg negativo

Marcellin 2004

35

179

12

177

43.0%

2.88

[1.55, 5.37]

Subtotal (95% CI)

179

177

43.0%

2.88

[1.55, 5.37]

Total events

35

12

Heterogeneity: Not applicable

Test for overall effect: Z = 3.34 (P = 0.0008)

 

Total (95% CI)

500

499

100.0%

2.67 [1.76, 4.04]

Total events

75

28

Heterogeneity: Chi² = 0.48, df = 2 (P = 0.79); I² = 0%

499 100.0% 2.67 [1.76, 4.04] Total events 75 28 Heterogeneity: Chi² = 0.48, df = 2
499 100.0% 2.67 [1.76, 4.04] Total events 75 28 Heterogeneity: Chi² = 0.48, df = 2
499 100.0% 2.67 [1.76, 4.04] Total events 75 28 Heterogeneity: Chi² = 0.48, df = 2
499 100.0% 2.67 [1.76, 4.04] Total events 75 28 Heterogeneity: Chi² = 0.48, df = 2
499 100.0% 2.67 [1.76, 4.04] Total events 75 28 Heterogeneity: Chi² = 0.48, df = 2
499 100.0% 2.67 [1.76, 4.04] Total events 75 28 Heterogeneity: Chi² = 0.48, df = 2

0.05

0.2

1

5

20

Test for overall effect: Z = 4.64 (P < 0.00001)

Favours experimental

Favours control

Test for subgroup differences: Not applicable

Figura 38 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia na obtenção da supressão do HBV-DNA ao término do seguimento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.4.3. Soroconversão do HBeAg ao término do tratamento

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Chan et al, 2005; Lau et al, 2005) com 643 pacientes. A taxa de soroconversão do HBeAg ao término do tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 29% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 21% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,37 IC95% 1,05 a 1,78; p=0,02) e o NNT foi de 13. Foi constatada heterogeneidade significativa (I 2 = 75%) nesta metanálise devido a diferença na taxa de resposta no grupo experimental (tratamento combinado), pois o estudo de Chan et al (2005) apresentou uma taxa de resposta de 60% no grupo tratamento combinado e 23% no grupo lamivudina monoterapia. Esta diferença nas taxas de resposta influenciou o sentido do efeito da metanálise favorecendo o tratamento combinado (Figura 39).

Interfer Peg+LAM

Lamivudina

Risk Ratio

Risk Ratio

Study or Subgroup

Events

Total

Events

Total

Weight

M-H, Fixed, 95% CI

M-H, Fixed, 95% CI

Chan 2005

30

50

14

50

20.3%

2.14

[1.30, 3.53]

Lau 2005

64

271

55

272

79.7%

1.17

[0.85, 1.61]

Total (95% CI)

321

322

100.0%

1.37 [1.05, 1.78]

Total events

94

69

Heterogeneity: Chi² = 4.06, df = 1 (P = 0.04); I² = 75%

322 100.0% 1.37 [1.05, 1.78] Total events 94 69 Heterogeneity: Chi² = 4.06, df = 1
322 100.0% 1.37 [1.05, 1.78] Total events 94 69 Heterogeneity: Chi² = 4.06, df = 1
322 100.0% 1.37 [1.05, 1.78] Total events 94 69 Heterogeneity: Chi² = 4.06, df = 1
322 100.0% 1.37 [1.05, 1.78] Total events 94 69 Heterogeneity: Chi² = 4.06, df = 1
322 100.0% 1.37 [1.05, 1.78] Total events 94 69 Heterogeneity: Chi² = 4.06, df = 1
322 100.0% 1.37 [1.05, 1.78] Total events 94 69 Heterogeneity: Chi² = 4.06, df = 1

0.2

0.5

1

2

5

Test for overall effect: Z = 2.29 (P = 0.02)

Lamivudina

Interfer Peg+LAM

Figura 39 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia na obtenção da soroconversão do HBeAg ao término do tratamento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.4.4. Soroconversão do HBeAg ao término do seguimento

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Chan et al, 2005; Lau et al, 2005) com 643 pacientes. A taxa de soroconversão do HBeAg ao término do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 29% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 18% e esta diferença foi estatisticamente

significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,56 IC95% 1,17 a 2,09; p=0,02) e o NNT foi de 9. Foi constatada heterogeneidade moderada (I 2 = 47%) nesta metanálise (Figura 40).

Peginterferon-alfa

Lamivudina

Risk Ratio

Risk Ratio

Study or Subgroup

Events

Total

Events

Total

Weight

M-H, Fixed, 95% CI

M-H, Fixed, 95% CI

Chan 2005

18

50

7

50

11.9%

2.57

[1.18, 5.61]

Lau 2005

74

271

52

272

88.1%

1.43

[1.05, 1.95]

Total (95% CI)

321

322

100.0%

1.56 [1.17, 2.09]

Total events

92

59

Heterogeneity: Chi² = 1.89, df = 1 (P = 0.17); I² = 47%

322 100.0% 1.56 [1.17, 2.09] Total events 92 59 Heterogeneity: Chi² = 1.89, df = 1
322 100.0% 1.56 [1.17, 2.09] Total events 92 59 Heterogeneity: Chi² = 1.89, df = 1
322 100.0% 1.56 [1.17, 2.09] Total events 92 59 Heterogeneity: Chi² = 1.89, df = 1
322 100.0% 1.56 [1.17, 2.09] Total events 92 59 Heterogeneity: Chi² = 1.89, df = 1
322 100.0% 1.56 [1.17, 2.09] Total events 92 59 Heterogeneity: Chi² = 1.89, df = 1

0.2

0.5

1

2

5

Test for overall effect: Z = 3.04 (P = 0.002)

Favours experimental

Favours control

Figura 40 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia na obtenção da soroconversão do HBeAg ao término do seguimento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.

4.4.5. Desaparecimento do HBeAg no soro ao término do tratamento

Não foi realizada metanálise porque apenas o estudo de Lau et al (2005) apresentou resultados relacionados ao desaparecimento do HBeAg no soro após o tratamento. A taxa de desaparecimento do HBeAg ao término do tratamento entre os pacientes que receberam interferon peguilado associado à lamivudina foi de 24% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 20% e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 1,17 IC95% 0,85 a 1,61) (Figura 41).

significativa (RR 1,17 IC95% 0,85 a 1,61) ( Figura 41 ). Figura 41 – Comparação entre

Figura 41 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia na obtenção do desaparecimento do HBeAg ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.4.6. Desaparecimento do HBeAg no soro ao término do seguimento

Não foi realizada metanálise porque apenas o estudo de Lau et al (2005) apresentou resultados relacionados ao desaparecimento do HBeAg no soro após o seguimento. A

taxa de desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 28% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 21% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,36 IC95% 1,01 a 1,83) e resultou num NNT de 14 (Figura 42).

IC95% 1,01 a 1,83) e resultou num NNT de 14 ( Figura 42 ). Figura 42

Figura 42 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia na obtenção do desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.

4.4.7. Normalização da ALT ao término do tratamento

4.4.7.1. Pacientes com HBeAg positivo

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Chan et al, 2005; Lau et al, 2005) com 643 pacientes. A metanálise mostrou uma heterogeneidade significativa (I 2 = 93%) que impede a interpretação do resultado combinado dos dois estudos. O estudo de Chan et al (2005) apresentou uma taxa de normalização da ALT ao término do tratamento de 90% entre os pacientes com hepatite crônica HBeAg positivo que receberam tratamento combinado e em 78% dos tratados com monoterapia com lamivudina e esta diferença não foi estatisticamente significativa, embora se observe uma tendência favorável ao tratamento combinado (RR 1,15 IC 0,97 a 1,37). Já no estudo de Lau et al (2005) foi observada uma taxa de normalização da ALT de 47% entre os pacientes que receberam o tratamento combinado e de 62% entre os pacientes que receberam apenas lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento com lamivudina isoladamente (RR 0,75 IC95% 0,64 a 0,88) (Figura 43, subgrupo 3.4.1).

4.4.7.2. Pacientes com HBeAg negativo

Não foi realizada metanálise porque apenas um estudo foi incluído nesta análise. A taxa de normalização da ALT ao término do tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 46% e no grupo que recebeu apenas

lamivudina foi de 60% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento com lamivudina monoterapia (RR 0,76 IC95% 0,62 a 0,93) e o NNT foi de 7 (Figura 43, subgrupo 3.4.2).

0,62 a 0,93) e o NNT foi de 7 ( Figura 43, subgrupo 3.4.2 ). Figura

Figura 43 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia na obtenção da normalização da ALT ao término do tratamento. Representação gráfica de metanálise - risco relativo e intervalo de confiança.

4.4.8. Normalização da ALT ao término do seguimento

4.4.8.1. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo

Foi realizada metanálise com dois estudos (Chan et al, 2005; Lau et al, 2005) com 643 pacientes. A taxa de supressão de normalização da ALT ao término do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 41% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 28% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,44 IC95% 1,16 a 1,80; p = 0,001) e o NNT foi de 8. Não foi constatada heterogeneidade significativa (I 2 = 0%) (Figura 44, subgrupo 3.9.1).

4.4.8.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo

Não foi realizada metanálise porque apenas um estudo foi incluído nesta análise. A taxa de normalização da ALT ao término do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 16% e no grupo que recebeu apenas

lamivudina foi de 6% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 2,61 IC95% 1,34 a 5,05) e o NNT foi de 10 (Figura 44, subgrupo 3.9.2).

a 5,05) e o NNT foi de 10 ( Figura 44, subgrupo 3.9.2 ). Figura 44

Figura 44 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia na obtenção da normalização da ALT ao término do seguimento. Representação gráfica de metanálise - risco relativo e intervalo de confiança.

4.4.9. Resposta combinada ao término do tratamento

4.4.9.1. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo

Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Chan et al, 2005; Lau et al, 2005) com 643 pacientes. A metanálise mostrou uma heterogeneidade significativa (I 2 = 88%) que impede a interpretação do resultado combinado dos dois estudos. O estudo de Chan et al (2005) apresentou uma taxa de resposta combinada, ao término do tratamento, de 60% entre os pacientes com hepatite crônica HBeAg positivo que receberam tratamento combinado e em 28% dos tratados com m lamivudina monoterapia e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 2,14 IC 1,30 a 3,53). Já no estudo de Lau et al (2005) foi observada uma taxa de resposta combinada de 16% entre os pacientes que receberam o tratamento combinado e de 18% entre os pacientes que receberam apenas lamivudina e esta diferença não foi estatisticamente significativa, embora se

observe uma tendência favorável ao tratamento com lamivudina isoladamente (RR 0,84 IC95% 0,58 a 1,23) (Figura 45, subgrupo 3.5.1).

4.4.9.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo

Não foi realizada metanálise porque apenas um estudo foi incluído nesta análise. A taxa de resposta combinada ao término do tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 49% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 69% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento apenas com lamivudina (RR 0,70 IC95% 0,59 a 0,84) e o NNT foi de 5 (Figura 45, subgrupo 3.5.2).

0,59 a 0,84) e o NNT foi de 5 ( Figura 45, subgrupo 3.5.2 ). Figura

Figura 45 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia na obtenção da resposta combinada ao término do tratamento. Representação gráfica de metanálise - risco relativo e intervalo de confiança.

4.4.10. Resposta combinada ao término do seguimento

4.4.10.1. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo

Foi realizada metanálise com dois estudos (Chan et al, 2005; Lau et al, 2005) com 643 pacientes. A taxa de supressão de resposta combinada ao término do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento interferon peguilado associado à lamivudina foi de 23% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 11% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 2,12

IC95% 1,46 a 3,07; p = 0,0001) e o NNT foi de 8. Não foi constatada heterogeneidade significativa (I 2 = 0%) (Figura 46, subgrupo 3.10.1).

4.4.10.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo

Não foi realizada metanálise porque apenas um estudo foi incluído nesta análise. A taxa de resposta combinada ao término do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento interferon peguilado associado à lamivudina foi de 38% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 24% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,60 IC95% 1,16 a 2,21) e o NNT foi de 7 (Figura 46, subgrupo 3.10.2).

a 2,21) e o NNT foi de 7 ( Figura 46, subgrupo 3.10.2 ). Figura 46

Figura 46 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia na obtenção da resposta combinada ao término do seguimento. Representação gráfica de metanálise - risco relativo e intervalo de confiança.

4.4.11. Melhora histológica

4.4.11.1. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo

Não foi realizada metanálise porque apenas o estudo de Lau et al (2005) foi incluído nesta análise. A taxa de melhora histológica entre os pacientes que receberam o tratamento combinado foi de 41% e entre os que receberam apenas lamivudina foi de 38% e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 1,10 IC95% 0,89 a 1,35) (Figura 47, subgrupo 3.11.1).

Não foi realizada metanálise porque apenas o estudo de Marcellin et al (2004) foi incluído nesta análise. A taxa de melhora histológica entre os pacientes que receberam o tratamento combinado foi de 46% e entre os que receberam apenas lamivudina foi de 55% e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 0,84 IC95% 0,66 a 1,05) (Figura 47, subgrupo 3.11.2).

(RR 0,84 IC95% 0,66 a 1,05) ( Figura 47, subgrupo 3.11.2 ). Figura 47 – Comparação

Figura 47 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia na obtenção da melhora histológica ao término do seguimento. Representação gráfica do risco relativo e intervalo de confiança.

4.4.12. Risco de eventos adversos classificados como graves

O resultado da ocorrência de risco de eventos adversos foi analisado usando os dados agrupados dos estudos de Lau et al (2005), Chan et al (2005) e Marcellin et al (2004) resultando num total de 1003 pacientes. Ocorreram 32 eventos adversos classificados como graves entre 500 (6%) pacientes que receberam tratamento combinado e 10 eventos em 503 (2%) pacientes tratados com monoterapia com lamivudina, sendo esta diferença estatisticamente significativa (RR 3,26 IC95% 1,61 a 6,61; p = 0,001). Esta metanálise não apresentou heterogeneidade estatisticamente significativa (I 2 = 0%). O número de pacientes tratados com interferon peguilado associado à lamivudina para surgimento de um evento adverso classificado como sério foi 25 (Figura 48).

Figura 48 – Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia quanto ao

Figura 48 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia quanto ao risco de desenvolvimento de eventos adversos classificados como sérios. Representação gráfica de metanálise - risco relativo e intervalo de confiança.

4.4.13. Risco de interrupção do tratamento devido a eventos adversos classificados como sérios

O resultado da ocorrência de risco de eventos adversos foi analisado usando os dados

agrupados dos estudos de Lau et al (2005), e Marcellin et al (2004) resultando num total

de 899 pacientes. Entre 450 pacientes que receberam tratamento combinado, ocorreram

19 (4%) eventos adversos classificados como graves que levaram à interrupção do tratamento enquanto que entre 448 tratados apenas com lamivudina ocorreram 2 eventos

(0,4%), sendo esta diferença estatisticamente significativa (RR 7,79 IC95% 2,10 a 28,92;

p = 0,002). Esta metanálise não apresentou heterogeneidade estatisticamente

significativa (I 2 = 0%). O número de pacientes tratados com interferon peguilado associado à lamivudina para surgimento de um evento adverso classificado como sério foi 28 (Figura 49).

Figura 49 – Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia quanto ao

Figura 49 Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina monoterapia quanto ao risco de interromper o tratamento devido aos eventos adversos. Representação gráfica de metanálise - risco relativo e intervalo de confiança.

5.

DISCUSSÃO

A grande pergunta que gostaríamos de responder é se o interferon peguilado é mais

eficaz do que o interferon recombinante no tratamento da hepatite B crônica, mas

infelizmente apenas um ensaio clínico fase II com pequena amostra fez esta comparação

e pôde ser incluído. A importância em responder esta pergunta se deve ao fato de

existirem várias revisões sistemáticas avaliando a eficácia do interferon recombinante e por ser ele, até recentemente, recomendado pela maioria dos protocolos clínicos sobre

tratamento da hepatite B crônica.

Com o surgimento, na última década, de novos medicamentos, a escolha da terapia antiviral revestiu-se de maior importância e tornou-se mais complexa. Tanto o tratamento com imunomoduladores como o interferon peguilado e os novos análogos de nucleosídeos melhoraram significativamente (Buster et al, 2008).

Lamivudina, o primeiro análogo de nucleosídeo utilizado no tratamento da hepatite B crônica, embora efetiva, apresenta uma alta taxa de desenvolvimento de cepas mutantes resistentes após uso prolongado, enquanto que os novos análogos de nucleosídeos apresentam um risco bem menor de surgimento de cepas mutantes, por isso, o comparador ideal para o interferon peguilado seria o interferon recombinante e os novos medicamentos antivirais como o entecavir, adefovir, telbivudina e tenofovir. Ainda mais se considerarmos os aspectos econômicos destes novos medicamentos.

A partir dos dados desta revisão sistemática constatamos que o interferon peguilado

monoterapia é superior à lamivudina monoterapia por apresentar melhor resposta viral e bioquímica sustentada. A associação do interferon peguilado com lamivudina não resultou em respostas virológica e bioquímica significamente sustentadas quando comparada com interferon peguilado que justifique a associação destes dois medicamentos no tratamento da hepatite B crônica.

Também não encontramos comparação direta entre interferon peguilado alfa-2a com o interferon peguilado alfa-2b e devido à pequena quantidade de estudos publicados sobre interferon peguilado no tratamento da hepatite B crônica, o que impediu realização de metanálises com análise de subgrupo, separando estudos que usaram interferon peguilado alfa-2a e interferon peguilado alfa-2b para que fosse possível uma comparação indireta entre os estudos. Na comparação dos resultados do estudo que usou interferon peguilado alfa-2a (Lau et al, 2005) com o estudo que usou interferon peguilado alfa-2b (Janssen et al, 2005) em pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo, nós

verificamos que após o uso do interferon peguilado alfa 2a as taxas de supressão de HBV-DNA (usando o ponto de corte < 400 cópias/ml) e de soroconversão do HBeAg, ao término de seguimento, foram, respectivamente, 14% e 32%, e as mesmas taxas para o interferon peguilado alfa 2b foram respectivamente 7% e 36%. Esta discrepância nos resultados das taxas de supressão do HBV-DNA poderia ser explicada, provavelmente, mais pelas diferenças dos participantes dos estudos, do que pela diferença na eficácia entre os dois interferons peguilados. Entretanto, no estudo de Lau et al (2005) 87% dos pacientes incluídos eram de origem asiática o que constituiria, teoricamente, um grupo com maior resistência ao tratamento, enquanto no estudo de Janssen et al (2005) apenas 20% dos participantes eram de origem asiática. Outra possibilidade seria possíveis diferenças na sensibilidade dos kits utilizados para pesquisa do HBV-DNA, mas não temos como comprovar isso.

Um problema ao se analisar estudo sobre o tratamento da hepatite B crônica é o desfecho ideal. O principal objetivo ao se tratar um paciente portador de hepatite B crônica seria a soroconversão HBsAg em anti-HBs, mas a ocorrência de tal evento é muito rara, pois são poucos os pacientes que desenvolvem este desfecho após o tratamento. Outros marcadores de avaliação de resposta da terapia antiviral são adotados. Os mais importantes são: a soroconversão do HBeAg (perda do HBeAg com surgimento de anti- HBe) em pacientes previamente positivos para HBeAg, diminuição do HBV-DNA abaixo do limite inferior de detecção a partir de um teste sensível de reação em cadeia da polimerase (PCR) comparáveis, além da resposta bioquímica a partir da normalização de resposta (da alanina aminotransferase, ALT), bem como melhora na histologia do fígado (diminuição da atividade necro-inflamatória e nenhum aumento de fibrose) (Buster et al, 2008). O HBV-DNA tem sido considerado um marcador útil para acompanhamento durante a terapia antiviral oral ou com interferon. Com a supressão da replicação viral pela não detecção do HBV-DNA geralmente resulta em melhora bioquímica e, mais importante, a melhora da histologia do fígado, com redução da inflamação e fibrose. No entanto, embora a supressão viral seja considerada uma condição necessária, não é suficiente para garantir uma resposta duradoura do tratamento. Infelizmente, o padrão de declínio do HBV-DNA durante a terapia antiviral em pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo não significa necessariamente que estes pacientes desenvolverão soroconversão do HBeAg (Feld et al, 2009). Lamentavelmente, também, com o HBeAg a história não é muito diferente, pois a perda do HBeAg com ou sem soroconversão HBeAg nem sempre está associada com a resolução da doença. Em alguns pacientes o HBeAg reaparece logo que o tratamento é suspenso e retorna ao seu nível inicial de atividade.

Em outros pacientes as recaídas clínica, bioquímica e virológica, da doença ocorrem sem reaparecimento do HBeAg (hepatite crônica B HBeAg-negativo), o que pode ser tão grave como a doença com HBeAg positivo. Portanto, para assegurarmos que os pacientes não desenvolverão recaídas da doença, se faz necessário um período maior de seguimento após a suspensão do tratamento.

Os estudos, em geral, incluídos nesta revisão sistemática fizeram um acompanhamento pós-tratamento em torno de 24 semanas. Mesmo este período de seguimento curto esteve associado com uma taxa baixa de resposta sustentada . Por exemplo, a taxa de supressão do HBV-DNA ao término do tratamento monoterápico com interferon peguilado em pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo foi de 20%, enquanto que ao término do seguimento esta taxa foi de apenas 12%. Estes valores são bem inferiores aos obtidos por revisões sistemáticas que avaliaram interferon recombinante no tratamento da hepatite B crônica, no entanto; devemos interpretar estas discrepâncias com cautela por causa da diferença na sensibilidade da pesquisa do HBV-DNA entre os estudos publicados nas décadas de 1980 e 1990 e os estudos mais recentes em que níveis tão baixos quanto 400 cópias por ml podem ser detectados. Vale salientar que as taxas de soroconversão para HBeAg dos estudos que avaliaram interferon recombinante nas décadas de 1980 e 1990 não são muito diferentes das obtidas por estudos mais recentes. A revisão sistemática de Wong et al comparou interferon recombinante com nenhum tratamento e obteve uma taxa de soroconversão, ao término, de 33% e o mesmo resultado foi obtido com interferon-peguilado monoterapia ao combinarmos os resultados dos dois estudos. Isto reforça a necessidade de estudos que comparem interferon- peguilado com interferon recombinante.

Não levando em consideração diferenças na eficácia, a vantagem do interferon peguilado sobre o interferon recombinante é a comodidade da aplicação semanal, ao invés da aplicação três vezes por semana do interferon recombinante. Segundo um estudo que avaliou resultados de ensaios clínicos sobre interferon recombinante com interferon peguilado na hepatite C e na hepatite B, no que diz respeito à qualidade de vida e tolerabilidade, observou-se que os pacientes com hepatite B tratados com interferon peguilado apresentaram melhores resultados em termos de qualidade de vida e menor incidência de eventos adversos do que os com hepatite C.

Dessa forma, considerando a realidade brasileira, se faz necessário estudo de análise econômica, preferencialmente do tipo custo-utilidade (cost-utility analysis), para avaliar a eficiência do interferon peguilado.

No caso da hepatite crônica HBeAg negativo pudemos constatar algumas diferenças nas taxas de resposta. As taxas de supressão do HBV-DNA após tratamento e seguimento com interferon-peguilado monoterapia de, respectivamente, 65% e 23%, foram maiores que as observadas entre portadores de hepatite crônica HBeAg positivo, respectivamente, 20% e 12%. Embora a taxa de supressão do HBV-DNA com o tratamento combinado, interferon peguilado associado à lamivudina, não fosse estatisticamente diferente daquela do tratamento monoterápico com interferon peguilado, ao término do seguimento, ela foi maior do que a observada entre pacientes portadores de hepatite B crônica HBeAg positivo (33% versus 12%). A discrepância nestes resultados é difícil de ser explicada, mas não se pode descartar a possibilidade de ter ocorrido maior risco de viés devido à qualidade metodológica inferior dos estudos que avaliaram interferon peguilado na hepatite B crônica HBeAg negativo. Por isso, é necessário estudo de melhor qualidade avaliando tratamento combinado (interferon peguilado associado à lamivudina) versus tratamento monoterápico com interferon peguilado em pacientes portadores de hepatite B crônica HBeAg negativo visando saber se neste subgrupo de pacientes o tratamento combinado é preferível ao tratamento monoterápico.

.

6.

Conclusões

6.1. Implicações para a prática

6.1.1. As evidências disponíveis não são suficientes para atestar a superioridade ou não do interferon-peguilado em relação ao interferon recombinante no tratamento da hepatite B crônica por ausência de ensaios clínicos fase III.

6.1.2. Baseado em dois ensaios clínicos randomizados, o interferon peguilado parece ser superior a lamivudina em induzir respostas virológica e bioquímica sustentadas em pacientes portadores de hepatite B crônica, tanto HBeAg positivo quanto HBeAg negativo.

6.1.3. A associação do interferon peguilado com lamivudina não é superior ao tratamento com interferon peguilado em induzir respostas virológica e bioquímica sustentadas.

6.2. Implicações para pesquisa

6.2.1. É necessário realização de ensaio clínico randomizado fase III de boa qualidade com bom poder estatístico comparando interferon peguilado com interferon recombinante. Diante da não comprovação da superioridade do interferon peguilado o seu uso só poderá ser baseado em outros critérios como qualidade de vida e estudos de análise econômica.

6.2.2. Ensaios clínicos randomizados fase III comparando interferon peguilado com outros antivirais como entacavir, adefovir, telbivudina e tenofovir são necessários, visto não acreditarmos ser a lamivudina o comparador ideal devido a alta taxa de cepas resistentes que emergem com o tratamento prolongado com esta medicação.

6.2.3. A associação interferon peguilado com antivirais, especialmente em portadores de hepatite B crônica HBeAg-negativo, precisa ser melhor avaliada a partir de mais ensaios clínicos randomizados de melhor qualidade do que os disponíveis no momento.

7.

Referências bibliográficas dos estudos incluídos

Chan HL, Hui AY, Wong VW, et al. Long-term follow-up of peginterferon and lamivudine combination treatment in HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology.

2005;41(6):1357-64.

Chan HL, Leung NW, Hui AY, et al. A randomized, controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B: comparing pegylated interferon-alpha2b and lamivudine with lamivudine alone. Ann Intern Med. 2005;142(4):240-50.

Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al. Peginterferon alpha-2a (40 kDa): an advance

in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2003;

10(4):298-305.

Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet. 2005;365(9454):123-9.

Kaymakoglu S, Oguz D, Gur G, et al. Pegylated interferon Alfa-2b monotherapy and pegylated interferon Alfa-2b plus lamivudine combination therapy for patients with hepatitis

B virus E antigen-negative chronic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother. 2007;

51(8):3020-2.

Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005 ; 352(26):2682-95.

Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med.

2004;351(12):1206-17.

Papadopoulos VP, Chrysagis DN, Protopapas AN, et al. Peginterferon alfa-2b as monotherapy or in combination with lamivudine in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B: a randomized study. Med Sci Monit. 2009;15(2):CR56-61.

van Zonneveld M, Zondervan PE, Cakaloglu Y, et al. Peg-interferon improves liver histology in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: no additional benefit of combination with lamivudine. Liver Int. 2006;26(4):399-405.

8.

Referências dos estudos excluídos

Bonino F, Marcellin P, Lau GK, et al. Predicting response to peginterferon alpha-2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut. 2007;

56(5):699-705.

Buster EH, Hansen BE, Buti M, et al. Peginterferon alpha-2b is safe and effective in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with advanced fibrosis. Hepatology. 2007;

46(2):388-94.

Chan HL, Wong VW, Chim AM, et al Virological response to different combination regimes of peginterferon alpha-2b and lamivudine in hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis B. Antivir Ther. 2007;12(5):815-23.

Flink HJ, Buster EH, Merican I, et al. Relapse after treatment with peginterferon alpha-2b alone or in combination with lamivudine in HBeAg positive chronic hepatitis B. Gut.

2007;56(10):1485-6.

Flink HJ, Sprengers D, Hansen BE, et al. Flares in chronic hepatitis B patients induced by the host or the virus? Relation to treatment response during Peg-interferon {alpha}-2b therapy. Gut. 2005;54(11):1604-9.

ter Borg MJ, van Zonneveld M, Zeuzem S, et al. Patterns of viral decline during PEG- interferon alpha-2b therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B: relation to treatment response. Hepatology. 2006; 44(3):721-7.

9.

Referências Bibliográficas

Angus P, Vaughan R, Xiong S, Yang H, Delaney W, Gibbs C, et al. Resistance to adefovir dipivoxil therapy associated with the selection of a novel mutation in the HBV polymerase. Gastroenterology. 2003; 125(2):292-7.

Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354(10):1001-10.

Chang TT, Gish RG, De Man RA, et al. Entecavir is superior to lamivudine for the treatment of HBeAg(+) chronic hepatitis B: Results of phase III study ETV-022 in nucleoside-naïve patients. Hepatology 2004;40(suppl 1):193A.

Chang TT, Gish RG, Hadziyannis SJ, et al. A dose-ranging study of the efficacy and tolerability of entecavir in Lamivudine-refractory chronic hepatitis B patients. Gastroenterology 2005;129(4):1198-209.

Chen Y-C, Sheen I-S, Chu C-M, et al. Prognosis following spontaneous HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients with or without concurrent infection. Gastroenterology 2002; 123: 1084-9.

Conjeevaram HS, Lok AS-F. Management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 2003; 38 (Suppl.): S90-S103.

Dando T, Plosker G. Adefovir dipivoxil: a review of its use in chronic hepatitis B. Drugs. 2003; 63(20):2215-34.

de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003; 39 Suppl 1: S3-25.

Di Marco V, Iacono OL, Cammà C, et al. The long-term course of chronic hepatitis B. Hepatology 1999; 30: 257-64.

Donato F, Boffeta P, Puoti M. A meta-analysis of Epidemiological studies on the combined effect of hepatitis B and C vírus infections in causing hepatocelular carcinoma. Intenational Journal of Cancer 1998; 75: 347-354.

Esteban R. Management of chronic hepatitis B: An overview. Seminars in Disease. 2002; 22(suppl.1): 1-6.

Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003; 348(9):800-7.

Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005; 352(26):2673-81.

Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006; 131(6):1743-51.

Hagmeyer KO, Pan Y-Y. Role of lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B virus infection. The Annals of Pharmacotherapy 1999; 33: 1104-12.

Heathcote J. Treatment of HBeAg antigen-positive chronic hepatitis B. Seminars in Liver Disease 2003; 23(1): 69-79.

Honkoop P, de Man RA, Niesters HGM, et al. Clinical impact of lamivudine resistance in chronic hepatitis B. J Hepatol 1998; 29: 510-511.

Hsu Y-S, Chien R-N, Yeh C-T, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2002; 35: 1522-7.

Jongh FE, Janssen HLA, Man RA, et al. Survival and prognostic indicators in hepatitis B surface antigen-positive cirrhosis of the liver. Gastroenterology 1992; 103: 1630-5.

Keefe EB, Dieterich DT, Han S-HB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004; 2(2): 67-106.

Krogsgaard K, Bindslev N, Christensen E, et al. The treatment effect of alpha interferon in chronic hepatitis B is independent of pre-treatment variables. Results based on individual patient data from 10 clinical controlled trials. European Concerted Action on Viral Hepatitis (Eurohep). J Hepatol 1994; 21(4): 646-55.

Krogsgaard K, Christensen E, Bindslev N, et al. Relation between treatment efficacy and cumulative dose of alpha interferon in chronic hepatitis B. European Concerted Action on Viral Hepatitis (Eurohep). J Hepatol 1996; 25(6): 795-802.

Lai CL,

combination

Gastroenterology 2005;129(2):528-36.

Leung N, Teo

in

patients

EK,

et

al.

hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.

telbivudine, lamivudine, and the

A 1-year trial

of

with

Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg- negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354(10):1011-20.

Leung N. Nuleoside analogues in the treatment of chronic hepatitis B. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2000; 15 (Suppl): E53-E60.

Liaw YF, Chien RN, Yeh CT, et al. Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy. Hepatology 1999; 30:

567-72.

Liu J, Lin H, McIntosh H. Genus Phyllanthus for chronic hepatitis B virus infection: a systematic review. J Viral Hepat. 2001 Sep; 8(5): 358-66.

Liu J, McIntosh H, Lin H. Título do artigo: Chinese medicinal herbs for chronic hepatitis B:

a systematic review. Liver 2001; 21: 280-286.

Lok AS, McMahon BJ; Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34(6):1225-41.

Malaguarnera M, Restuccia S, Receputo G, et al. The efficacy of interferon alfa in chronic hepatitis B: A review and meta-analysis. Current Therapeutic Research 1996; 57(9): 646-

62.

Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong MJ, Sievert W, Shiffman ML, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003;

348(9):808-16.

McCulloch M, Broffman M, Gao J, et al. Chinese herbal medicine and interferon in the treatment of chronic hepatitis B: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Public Health. 2002 Oct; 92(10): 1619-28.

McMahon BJ, Alberts SR, Wainwright RB, et al. Hepatitis B-related sequelae. Prospective study in 1400 hepatitis B surface antigen-positive Alaska native carriers. Arch Intern Med 1990; 150: 1051-54.

McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Semin Liver Dis. 2004;24 Suppl 1:17-21.

Mellerup MT, Krogsgaard K, Mathurin P, et al. Sequential combination of glucocorticosteroids and alfa interferon versus alfa interferon alone for HBeAg-positive chronic hepatitis B. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD000345.

Perrillo RP. Overview of treatment of chronic hepatitis B: Key approaches and clinical challenges. Seminars in Liver Disease 2004; Suppl. 1: 23-29.

Peters MG, Hann Hw H, Martin P, Heathcote EJ, Buggisch P, Rubin R, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2004; 126(1):91-101.

Realdi G, Fattovich G, Hadziyannis S, et al. Survival and prognostic factors in 366 patients with compensated cirrhosis type B: a multicenter study. The Investigators of the European Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP). J Hepatol. 1994;21(4):656-66.

Saconato H. Tratamento da hepatite b crônica com lamivudina e timosina alfa-1: revisão sistemática e meta-análise. Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina. São Paulo 2004. Pp175.

Shouval D, Lai CL, Cheinquer H, et al. Entecavir demonstrates superior histologic and virological efficacy over lamivudine in nucleoside-naïve HBeAg(-) chronic hepatitis B:

Results of phase-III trial ETV-027. Hepatology 2004;40(suppl 1):728A.

Silveira TR, Fonseca JC, Rivera L, et al. Hepatitis B seroprevalencia in Latin América. Ver Panam Salud Publica 1999; 6(6): 378-82.

Torre D, Tambini R. Interferon-alpha therapy for chronic hepatitis B in children: a meta- analysis. Clin Infect Dis. 1996 Jul; 23(1): 131-7.

Wong DHK, Cheung AM, O’Rourke K, et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Annals of Internal Medicine 1983; 119: 312-23.

Yuen M-F, Lai C-H Treatment of chronic hepatitis B. THE Lancet Infectious Diseases 2001; 1: 232-41.