Avaliao do interferon

peguilado comparado com

interferon recombinante e
anlogo de nucleosdeos no
tratamento da hepatite B
crnica.

Braslia DF

2009
 MINISTRIO DA SADE
Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos
Departamento de Cincia e Tecnologia

Reviso Sistemtica:
Avaliao do interferon peguilado
comparado com interferon recombinante e
anlogo de nucleosdeos no tratamento da
hepatite B crnica.

Braslia DF
2009
2012 Ministrio da Sade.
permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada
a fonte e que no seja para venda ou qualquer fim comercial.
A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta
obra da rea tcnica.
Este estudo foi financiado pelo Departamento de Cincia e Tecnologia
(DECIT/MS) Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e
Tecnolgico (CNPq) e no expressa deciso formal do Ministrio da
Sade para fins de incorporao no Sistema nico de Sade (SUS).

Informaes:
MINISTRIO DA SADE
Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos
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rebrats@saude.gov.br
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Elaborao:

lvaro Nagib Atallah

Lista de Abreviaturas
ALT Alanina aminotransferases

Anti-HBc Anticorpo contra o antgeno c do vrus da hepatite B

Anti-HBe Anticorpo contra o antgeno e do vrus da hepatite B

BCP basal core promoter

DNA cido desoxirribonuclico

EUA Estados Unidos da Amrica

HBcAg Antgeno central do vrus da hepatite B

HBeAg Antgeno e do vrus da hepatite B

HBsAg Antgeno de superfcie do vrus da hepatite B

HBV Hepatite B vrus

NND Nmero necessrio para causar dano

NNT Nmero necessrio para tratar

PCR Reao de cadeia de polimerase

RR Risco relativo
Resumo

Contexto. A infeco pelo vrus da hepatite B um problema de sade global.

Segundo estimativas recentes h, em todo o mundo, aproximadamente dois
bilhes de pessoas infectadas e 360 milhes sofrem de infeco crnica pelo
HBV. Aps dez anos, cerca de vinte por cento dos pacientes com hepatite B
crnica evoluem para cirrose e cinco por cento progrediro para carcinoma
hepatocelular. O interferon peguilado alfa-2a ou alfa 2b surgiu recentemente
como alternativa ao interferon recombinante para tratamento da hepatite B
crnica com expectativa de melhor taxa de resposta e pela comodidade de
uma aplicao semanal com conseqente menor incidncia de eventos
adversos e melhora na qualidade de vida. Entretanto, o interferon peguilado
alfa-2a ou alfa 2b tem custo elevado e est associado com alta incidncia de
efeitos colaterais. Os anlogos de nucleosdeos como a lamivudina, entecavir,
adefovir, telbivudina e mais recentemente o tenefovir tm sido utilizados como
tratamento alternativo ou associado com interferon-alfa recombinante e
interferon peguilado alfa.

Objetivo. Comparar a efetividade e segurana do interferon peguilado com o

interferon recombinante e com os anlogos de nucleosdeos.

Mtodos: Tipo de estudo. Reviso sistemtica de ensaios clnicos

randomizados com metanlises. Local. Centro Cochrane do Brasil / Escola
Paulista de Medicina. As fontes de estudos utilizadas foram: EMBASE, LILACS,
MEDLINE, registro de ensaios clnicos da COLABORAO COCHRANE,
www.controlledtrials.com, lista de referncias bibliogrficas. Critrios para
seleo dos estudos. Estudos: ensaios clnicos randomizados analisando o
efeito do interferon peguilado comparado com o interferon recombinante e
qualquer anlogo de nucleosdeos. Participantes: pacientes de qualquer idade
portadores de hepatite B crnica. Intervenes: interferon peguilado
monoterapia ou associado aos anlogos de nucleosdeos. Variveis estudadas:
Supresso do HBV-DNA, soroconverso do HBeAg em Anti-HBe,
desaparecimento do HBeAg no soro, normalizao da ALT, resposta
combinada, melhora histolgica, eventos adversos classificados como srios,
abandono do tratamento devido a eventos adversos, modificao da dosagem
devido a eventos adversos. Extrao e anlise dos resultados. Dois autores
independentes avaliaram a qualidade dos estudos e extraram os dados.

Resultados. Nove estudos correspondendo a sete ensaios clnicos

randomizados foram includos. Quatro ensaios clnicos avaliaram o tratamento
com interferon peguilado em pacientes portadores de hepatite B sem mutao
pr-central e trs estudos avaliaram o tratamento em pacientes com mutao.
Comparaes. Interferon peguilado versus lamivudina. Pacientes com
hepatite crnica HBeAg positivo, resultados ao trmino do seguimento: O
interferon peguilado foi mais eficaz que a lamivudina na obteno da supresso
do HBV-DNA (RR 2,8; IC95% 1,55 a 5,03; p = 0,0006); no desaparecimento do
HBeAg (RR 1,60 IC95% 1,20 a 2,13), na soroconverso do HBeAg (RR 1,68;
IC95% 1,24 a 2,27); na normalizao da ALT (RR 1,47; IC 95% 1,15 a 1,86); e
na resposta combinada (RR 2,22 IC95% 1,47 a 3,36). Nos pacientes com
HBeAg negativo: O interferon peguilado foi mais eficaz que a lamivudina na
obteno da supresso do HBV-DNA (RR 2,90 IC95% 1,55 e 5,41; p = 0,0008;
NNT de 8 IC95% 5 a 17); na normalizao da ALT (RR 2,42 IC 95% 1,23 a
4,74; NNT de 11 IC95% 7 a 50); e na resposta combinada (RR 1,53 IC95%
1,10 a 2,14; NNT de 8 IC95% 5 a 33). Em relao a segurana o interferon
peguilado teve maior risco de eventos adversos graves (RR 2,12 IC95% 1,01 a
4,46) e mais interrupes do tratamento por eventos adversos (RR 8,70 IC95%
2,37 a 31,97) que a lamivudina. Interferon peguilado versus interferon
recombinante: No foram constatadas diferenas estatisticamente
significativas entre interferon peguilado e recombinante na supresso do HBV-
DNA, na soroconverso do HBeAg, no desaparecimento do HBeAg, na
normalizao da ALT e na resposta combinada. Tambm no houve diferena
estatisticamente significativa na ocorrncia de eventos adversos classificados
como srios. Interferon peguilado associado lamivudina versus
interferon peguilado ao trmino do seguimento. Pacientes com HBeAg
positivo: O interferon peguilado associado lamivudina no foi mais eficaz que
o interferon peguilado monoterapia na obteno da supresso do HBV-DNA
(RR 1,03 IC95% 0,71 a 1,49; p=0,87); no desaparecimento do HBeAg (RR 0,89
IC95% 0,73 a 1,09; p=0,26), na soroconverso do HBeAg (RR 0,84 IC95% 0,68
a 1,03; p=0,09); na normalizao da ALT (RR 0,99 IC95% 0,83 a 1,18; p=0,94);
e na resposta combinada (RR 0,90 IC95% 0,66 a 1,24). Nos pacientes com
HBeAg negativo: O interferon peguilado associado lamivudina no foi mais
eficaz que o interferon peguilado monoterapia na obteno da supresso do
HBV-DNA (RR 1,16 IC95% 0,85 a 1,51; p=0,39); na normalizao da ALT (RR
0,96 IC95% 0,70 a 1,32; p=0,80); e na resposta combinada (RR 1,07 IC95%
0,81 a 1,40). Em relao a segurana o interferon peguilado associado
lamivudina no teve maior risco de eventos adversos graves (RR 1,68 IC95%
0,91 a 3,12; p = 0,10) e mais interrupes do tratamento por eventos adversos
(RR 0,90 IC95% 0,49 a 1,65; p = 0,73) que o interferon peguilado monoterapia.
Interferon peguilado associado lamivudina versus lamivudina
monoterapia ao trmino do seguimento: O interferon peguilado associado
lamivudina foi mais eficaz que a lamivudina na obteno da supresso do HBV-
DNA (RR 2,51 IC95% 1,44 a 4,38; p = 001; no desaparecimento do HBeAg (RR
1,36 IC95% 1,01 a 1,83), na soroconverso do HBeAg); na normalizao da
ALT (RR 1,44 IC95% 1,16 a 1,80; p = 0,001); e na resposta combinada (RR
2,12 IC95% 1,46 a 3,07; p = 0,0001). Nos pacientes com HBeAg negativo: O
interferon peguilado foi mais eficaz que a lamivudina na obteno da supresso
do HBV-DNA (RR 2,88 IC95% 1,55 a 5,37); na normalizao da ALT (RR 2,61
IC95% 1,34 a 5,05); e na resposta combinada (RR 2,12 IC95% 1,46 a 3,07; p =
0,0001). Em relao a segurana o interferon peguilado associado lamivudina
teve maior risco de eventos adversos graves (RR 3,26 IC95% 1,61 a 6,61; p =
0,001) e mais interrupes do tratamento por eventos adversos (RR 7,79
IC95% 2,10 a 28,92; p = 0,002) que a lamivudina.

Concluses. O interferon peguilado parece ser superior a lamivudina, mas as

evidncias disponveis no permitem afirmar que ele seja superior ao interferon
recombinante. A associao do interferon peguilado com lamivudina no
parece ser superior ao interferon peguilado monoterapia.
Abstract

Background. Infection with hepatitis B virus is a global health problem and

current estimates are that 2 billion people have been infected around the world
and 360 million suffer from chronic HBV infection. After ten years, about twenty
percent of patients with chronic hepatitis B progress to cirrhosis and five percent
progress to hepatocellular carcinoma. Interferon peginterferon alfa-2a or alpha
2b has recently emerged as alternative to recombinant interferon for treatment
of chronic hepatitis B with expectation of a better rate of response and the
convenience of a weekly application and consequent lower incidence of
adverse events and improvement in quality of life. However, interferon
peginterferon alfa-2a or alpha 2b is expensive and is associated with high
incidence of side effects. The nucleoside analogues such as lamivudine,
entecavir, adefovir, telbivudine and more recently tenefovir have been used as
an alternative treatment or combined with recombinant interferon-alpha and
pegylated interferon alpha. Objective. To compare the effectiveness and safety
of pegylated interferon with recombinant interferon nucleoside analogues. Nine
studies representing seven clinical trials were included. Four trials evaluated
treatment with pegylated interferon in patients with hepatitis B without pre-
central mutations and three studies evaluated the treatment in patients with
mutation. Comparisons. Pegylated interferon versus lamivudine. Patients with
chronic HBeAg positive results at the end of follow-up: Pegylated interferon was
more effective than lamivudine in achieving the suppression of HBV-DNA (RR
2.8, 95%CI 1.55 to 5.03), the disappearance of HBeAg (RR 1.60 95%CI 1.20 to
2.13), seroconversion of HBeAg (RR 1.68 95%CI 1.24 to 2.27), normalization of
ALT (RR 1.47, 95%CI 1.15 to 1.86, NNT 8 (95% 5 to 20), and the combined
response (RR 2.22 95%CI 1.47 to 3.36). In patients with HBeAg negative:
Pegylated interferon was more effective than lamivudine in achieving the
suppression of HBV-DNA (RR 2.90 95% CI 1.55 to 5.41), normalization of ALT
(RR 2.42 CI 1.23 to 4.74), and the combined response (RR 1.53 95%CI 1.10 to
2.14). For safety pegylated interferon had a higher risk of serious adverse
events (RR 2.12 95%CI 1.01 to 4.46) and more discontinuations due to adverse
events (RR 8.70 95% CI 2.37 to 31.97) than lamivudine. Pegylated interferon
versus recombinant interferon: No statistically significant differences was found
between pegylated interferon and recombinant interferon in achieving the
suppression of HBV DNA, HBeAg soroconverso, HBeAg loss, ALT
normalization and a combined response. There was no statistically significant
difference in adverse events classified as serious. Pegylated interferon
combined with lamivudine versus pegylated interferon at the end of follow-up.
Patients with HBeAg positive: Pegylated interferon combined with lamivudine
was not more effective than pegylated interferon immunotherapy in achieving
the elimination of HBV-DNA (RR 1.03 95% CI 0.71 to 1.49, p = 0.87); the
disappearance of HBeAg (RR 0.89 95% CI 0.73 to 1.09, p = 0.26), with
soroconverso of HBeAg (RR 0.84 95%CI 0.68 to 1.03, p = 0.09 ),
normalization of ALT (RR 0.99 95% CI 0.83 to 1.18, p = 0.94), and the
combined response (RR 0.90 95% CI 0.66 to 1.24). In patients with HBeAg
negative: Pegylated interferon combined with lamivudine was not more effective
than pegylated interferon monotherapy in achieving the elimination of HBV-DNA
(RR 1.16 95% CI 0.85 to 1.51, p = 0.39), normalization of ALT (RR 0.96 95% CI
0.70 to 1.32, p = 0.80), and the combined response (RR 1.07 95%CI 0.81 to
1.40). For safety pegylated interferon combined with lamivudine did not have
higher risk of serious adverse events (RR 1.68 95% CI 0.91 to 3.12, p = 0.10) or
more discontinuations due to adverse events (RR 0,90 95%CI 0.49 to 1.65, p =
0.73) than pegylated interferon alone. Pegylated interferon combined with
lamivudine versus lamivudine monotherapy at the end of follow-up: Pegylated
interferon combined with lamivudine was more effective than lamivudine in
achieving the elimination of HBV-DNA (RR 2.51 95% CI 1.44 to 4.38, p = 001;
the disappearance of HBeAg (RR 1.36 95% CI 1.01 to 1.83) in HBeAg
seroconversion), normalization of ALT (RR 1.44 95% CI 1.16 to 1.80, p = 0.001)
, and the combined response (RR 2.12 95% CI 1.46 to 3.07, p = 0.0001). In
patients with HBeAg negative: Pegylated interferon was more effective than
lamivudine in achieving the elimination of HBV-DNA (RR 2.88 95% CI 1.55 to
5.37), normalization of ALT (RR 2.61 95% CI 1,34 to 5.05), and the combined
response (RR 2.12 95% CI 1.46 to 3.07, p = 0.0001). For safety pegylated
interferon combined with lamivudine had a higher risk of serious adverse events
(RR 3.26 95% CI 1.61 to 6.61, p = 0.001) and more discontinuations due to
adverse events (RR 7.79 95%CI 2.10 to 28.92, p = 0.002) than lamivudine.
Conclusions. Pegylated interferon appears to be superior to lamivudine, but the
evidence available does not allow us to say that it is superior to recombinant
interferon. The combination of pegylated interferon with lamivudine does not
appear to be superior to pegylated interferon alone.
 1. Introduo

A infeco pelo vrus da hepatite B um problema de sade global. Segundo

estimativas recentes h, em todo o mundo, aproximadamente dois bilhes de
pessoas infectadas e 360 milhes sofrem de infeco crnica pelo HBV,
resultando em mais de 520.000 mortes por ano (50.000 de hepatite aguda e
470.000 de hepatite B crnica ou carcinoma hepatocelular). De acordo com
Organizao Mundial de Sade, cerca de 5,2 milhes de casos de hepatite B
aguda ocorreram em 2000 (de Franchis et al, 2003).

A distribuio da infeco pelo HBV pode ser dividida em trs reas que
apresentam variaes nos padres de transmisso. So classificadas como
reas de alta endemicidade de HBV aquelas que apresentam prevalncia de
infeco crnica pelo HBV superior a 8%. Nessas reas a principal forma de
transmisso a vertical, atravs das mes cronicamente infectadas ou de
infeco no incio da infncia. Aproximadamente 45% da populao global
vivem em reas de alta endemicidade, que incluem muitos pases da frica e
sia (de Franchis et al, 2003).

reas com endemicidade intermediria so aquelas com prevalncia de

infeco crnica de 1 a 8%. Esto inclusos nessas reas os pases do
Mediterrneo, Oriente Mdio e subcontinente indiano. As principais fontes de
transmisso so: a perinatal, sexual e contato domiciliar. Tambm so fontes
de infeco o compartilhamento de agulhas entre usurios de drogas injetveis,
tatuagens, transmisso nosocomial e uso de piercings. Nessas reas, 95% dos
novos casos de infeco ocorrem na fase adulta e em indivduos
imunocompetentes, por isso, cerca de 95% dos casos de infeco apresentam
resoluo espontnea (de Franchis et al, 2003).

reas com baixa endemicidade de HBV so aquelas onde a infeco crnica

ocorre em menos de 1% da populao, como acontece nos pases do norte e
oeste da Europa, Amrica do Norte e Austrlia. Contatos sexuais e
compartilhamento de agulhas por usurios de drogas so as principais formas
de infeco nessas reas. Nessas regies, a incidncia de hepatite B aguda
diminuiu como resultado das campanhas de imunizao e atravs de medidas
preventivas para o controle da infeco pelo vrus da imunodeficincia humana
(VIH) (de Franchis et al, 2003).

Avaliando-se a soroprevalncia da hepatite B na Amrica Latina a partir da

deteco de anti-HBc, as maiores taxas de prevalncia foram observadas na
Repblica Dominicana (21,4%), Brasil (7,9%), Venezuela (3,2%) e Argentina
(2,1%), enquanto as mais baixas foram encontradas no Mxico (1,4%) e Chile
(0,6%) (Silveira et al, 1999). No Brasil foi observada grande variao na
soroprevalncia da hepatite B, sendo a maior taxa detectada em Manaus
(21%), taxas intermedirias em Porto Alegre (7,5%) e Rio de Janeiro (5,5%) e a
menor em Fortaleza (1,2%) (Silveira et al, 1999).

1.2. Histria Natural

A histria natural da hepatite B tem relao direta com a idade em que a

infeco adquirida. A infeco adquirida no perodo perinatal no est
associada ao surgimento de sinais e de sintomas de hepatite aguda e sua
evoluo para a forma crnica ocorre em cerca de 90% dos casos. A aquisio
da infeco na infncia tambm , na maioria das vezes, assintomtica e a
evoluo para a forma crnica da doena ocorre em torno de 30% dos casos.
Quando se adquire o VHB na idade adulta, o surgimento de sintomas de
hepatite aguda ictrica mais freqente (cerca 30% dos casos), enquanto que
a evoluo para cronicidade torna-se mais rara (1 a 5% dos casos). Hepatite
fulminante ocorre especialmente, quando se adquire a infeco na idade adulta
(at 0,5% dos casos) (Lok et al, 2001).

Hepatite B crnica caracteriza-se por nveis elevados de ALT, altos nveis de

HBV-DNA no soro e achados histolgicos compatveis com doena heptica
ativa. Pessoas com hepatite B crnica podem ter HBeAg ou anti-HBe positivos
no soro. Naqueles com HBeAg-positivo a soroconverso espontnea para anti-
HBe comum e frequentemente acompanhada de elevao dos nveis de
aminotransferases. Aps a soroconverso a maioria dos pacientes evolui para
normalizao dos nveis de aminotransferases e diminuio nos nveis de HBV-
DNA, usualmente, para menos de 103 cpias/ml, caracterizando a fase inativa
da doena (McMahon, 2004).
Nos pacientes com hepatite B inativa, trs desfechos tm sido observados, a
saber: A maioria dos portadores (entre 70% a 80%) permanece sem doena
ativa; dez a 20% dos pacientes tm uma ou mais reverses para o estado de
HBeAg positivo, usualmente acompanhadas de elevaes nos nveis de
aminotransferases e reativao da inflamao heptica; uma parcela de
pacientes desenvolve hepatite B crnica anti-HBe-positivo que se caracteriza
por elevao de aminotransferases, nveis elevados de HBV-DNA (maiores que
105 cpias/ml) e doena heptica ativa (McMahon, 2004).

A hepatite B crnica pode evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular. No

estudo de McMahon et al (McMahon et al, 1990) a incidncia de cirrose entre
nativos do Alasca foi de 107 e 95 por 100.000 pessoas/ano em homens e
mulheres, respectivamente. Neste mesmo estudo a incidncia de carcinoma
hepatocelular foi de 387 e 63 por 100.000 pessoas/ano, respectivamente, para
homens e mulheres. No estudo de Donato et al (1998) observou-se que
indivduos com hepatite B crnica tm um risco aumentado para
desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. O risco para o desenvolvimento
de carcinoma hepatocelular entre indivduos portadores de HBsAg foi cerca de
22 vezes maior que o observado na populao normal e a ocorrncia de co-
infeco com o vrus da hepatite C elevou esse risco a um valor 165 vezes
maior. (Donato 1998). Outro estudo constatou, tambm, uma incidncia
aumentada de carcinoma hepatocelular entre pacientes com hepatite B co-
infectados pelo vrus da hepatite C (Chen et al, 2002). O desaparecimento do
HBeAg no soro e a remisso bioqumica sustentada no garantem proteo
contra o surgimento de cirrose heptica e carcinoma hepatocelular entre
pacientes com hepatite B crnica (Hsu et al, 2002; McMahon, 2004).

A mortalidade entre pacientes com hepatite B crnica em torno de cinco

vezes maior que na populao em geral. A idade, a existncia de cirrose no
momento do diagnstico, anormalidade nos nveis sricos de ALT (Di Marco et
al, 1999), HBeAg positivo no soro (Jongh et al, 1992; Realdi et al, 1994),
HBV-DNA srico (Realdi et al, 1994), so fatores associados ao aumento da
mortalidade.

1.3. Avaliao do Paciente com Hepatite B Crnica

A avaliao inicial de um paciente com hepatite B crnica inclui a realizao de
histria clnica e exame fsico completos, com nfase especial na pesquisa de
possveis fatores de risco para co-infeces, uso excessivo de bebidas
alcolicas, histria familiar de infeco pelo VHB e de carcinoma hepatocelular
(Conjeevaram, Lok, 2003).

Testes laboratoriais devem incluir marcadores de doena heptica, marcadores

de replicao do VHB e testes para pesquisar co-infeces com o VHC, VHD e
HIV. Por causa do curso flutuante da infeco crnica pelo VHB, testes
seriados durante 6 a 12 meses devem ser realizados para a deteco do VHB-
DNA e HBeAg/anti-HBe sricos, e avaliao dos nveis sricos de ALT. A
biopsia heptica recomendada como parte da avaliao inicial de um
paciente com infeco crnica pelo VHB que apresente elevaes persistentes
ou intermitentes nos nveis sricos de ALT. Pesquisa de carcinoma
hepatocelular deve ser realizada em pacientes do sexo masculino com mais de
45 anos de idade e em indivduos com cirrose heptica ou com histria familiar
de carcinoma hepatocelular (Conjeevaram, Lok, 2003; Keefe et al, 2004).

1.4. Tratamento

Os principais objetivos do tratamento da hepatite B crnica so: suprimir a

replicao do VHB e induzir a remisso da doena heptica no sentido de
prevenir o desenvolvimento de cirrose heptica e carcinoma hepatocelular
(Conjeevaram, Lok, 2003; Keefe et al, 2004).

Segundo Conjeevaram, Lok (2003) a resposta teraputica deve ser definida

como a no deteco do HBV-DNA srico, perda sustentada de HBeAg com ou
sem deteco de anti-HBe (soroconverso do HBeAg) e melhora da doena
heptica a partir da normalizao dos nveis sricos de ALT associada
diminuio da atividade necroinflamatria ou preveno da progresso para
fibrose heptica avaliada atravs da bipsia heptica. Alm disso, a resposta
ao tratamento deve ser definida como virolgica, bioqumica e histolgica
durante e ao trmino do tratamento e que se mantm sustentada por 6 a 12
meses aps o fim da terapia.
Keefe et al (2004) definem como resposta ao tratamento a reduo dos nveis
de HBV-DNA no soro, melhora histolgica e normalizao dos nveis de ALT.
Nos pacientes com HBeAg-positivo antes da terapia, um objetivo adicional o
desaparecimento do HBeAg com soroconverso para anti-HBe.

Esteban (2002) estabelece que para pacientes com hepatite B crnica HBeAg
positivo, a soroconverso (a perda de HBeAg no soro e desenvolvimento de
anti-HBe-positivo) geralmente aceita como objetivo do tratamento. Para
aqueles com anti-HBe-positivo, a resposta ao tratamento se faz pela no
deteco do HBV-DNA srico, preferencialmente pela tcnica de PCR.
Esteban (2002) tambm define como resposta virolgica, a reduo do HBV-
DNA srico para nveis indetectveis, avaliado atravs de PCR quantitativo;
resposta sorolgica como soroconverso do HBeAg para anti-HBe e no
apenas o desaparecimento do HBeAg no soro; como resposta histolgica
diminuies da inflamao, necrose e fibrose avaliadas atravs da bipsia
heptica; e como resposta bioqumica a normalizao dos nveis sricos de
ALT.

1.4.1. Interferon-alfa

O interferon-alfa foi introduzido na dcada de 70 para o tratamento da hepatite

B crnica. O interferon-alfa tem efeitos antivirais e antiproliferativos e ,
tambm, potente estimulador das clulas dendrticas e natural killer (NK)
(Heathcote 2003).

H vrias revises sistemticas publicadas ou em fase de publicao sobre

intervenes para o tratamento da hepatite B crnica. Abaixo segue uma breve
descrio de tais revises, identificadas atravs de busca eletrnica no
MEDLINE e EMBASE.

A primeira reviso sistemtica de boa qualidade descrevendo os efeitos

benficos e as variveis preditoras de resposta foi realizada por Wong et al
(1983). Esta reviso sistemtica incluiu dezesseis ensaios clnicos aleatrios,
totalizando 837 pacientes (498 tratados e 339 controles). O desaparecimento
do HBsAg e, conseqentemente, perda do estado portador do VHB, ocorreu
em 7,8% dos pacientes usando interferon, comparado a 1,8% do grupo
controle. O desaparecimento do HBeAg e HBV-DNA entre os pacientes que
usaram interferon foi, respectivamente, 33% e 37%, comparado a 12% e 17%
do grupo controle.

Krogsgaard et al (1994) realizaram uma metanlise utilizando dados

individuais de dez ensaios clnicos aleatrios avaliando a efetividade do
interferon-alfa. Concluram que nveis sricos de ALT ou AST e histria positiva
de hepatite aguda foram fatores preditivos independentes para o
desaparecimento do HBeAg. Observou-se maior benefcio teraputico em uma
dose total excedendo a 200 UM/m2.

Malaguarnera et al (1996) incluram vinte e sete ensaios clnicos aleatrios,

sendo que trs avaliaram pacientes com HBeAg-negativo. A taxa de
soroconverso HBeAg/anti-HBe variou de 30% a 60%, enquanto o
desaparecimento de HBsAg ocorreu em 10% a 25%. Dos 773 pacientes
tratados, 306 (39,6%) foram considerados respondedores completos, 74 de
532 (13,9%) dos pacientes do grupo controle tiveram remisso espontnea. O
odds ratio para a resposta completa foi 4,0 (IC 95% 3,09; 5,18). Esta reviso
sistemtica no descreve a avaliao da qualidade metodolgica dos ensaios
clnicos includos.

Na reviso sistemtica de Torre et al (1996), avaliou-se o efeito do interferon-

alfa em crianas com hepatite B crnica. Observou-se uma taxa de
desaparecimento de HBV-DNA em 34,6% (44/127) dos pacientes usando
interferon-alfa, comparada a 8% (9/113) do grupo controle. Ao trmino do
seguimento, o clareamento do HBV-DNA ocorreu em 28,6% (36/126) dos
pacientes, comparado a 14,2% (16/113) dos pacientes que no receberam
tratamento. O HBeAg desapareceu em 23% (29/126) dos pacientes tratados e
em 10,6% (12/113) dos no tratados. A normalizao da ALT ocorreu em
38,8% (33/85) dos pacientes tratados e em 21,1% (15/71) do grupo controle.
Doses maiores de interferon-alfa no resultaram em melhor benefcio e o
tratamento prolongado (6-12 meses) esteve associado melhor resposta
virolgica. Melhor resposta tambm foi observada nos pacientes com ALT
elevada antes do incio do tratamento. A resposta ao tratamento foi observada
em 44,8% (13/29) dos pacientes com ALT elevada em pelo menos duas vezes
acima do limite da normalidade, comparada a 6,3% (2/32) dos pacientes que
tinham ALT menor que duas vezes o limite superior da normalidade.
Krogsgaard et al (1996) em outra reviso sistemtica de dados individuais,
incluram dez ensaios clnicos aleatrios com 746 pacientes, sendo a maioria
dos pacientes caucasianos e cerca de 10,2% de origem asitica. Os resultados
demonstraram que quando se alcana uma dose acumulativa de,
aproximadamente, 480 MU, h um aumento na taxa de desaparecimento de
HBeAg, mas uma dose acumulativa acima de 480 MU no resultou em
aumento da eficcia do tratamento. Em um paciente recebendo interferon-alfa
na dosagem de 5 a 10 MU, trs vezes por semana, haver, aps 4 a 8
semanas, um aumento na taxa de desaparecimento de duas vezes. Depois
desse perodo, esta taxa aumentar lentamente e alcanar 2,7 vezes aps 16
a 32 semanas.

Numa reviso sistemtica avaliando a efetividade das ervas medicinais

chinesas constatou-se que a planta do gnero phyllanthus foi mais eficaz que o
placebo no clareamento do HBsAg, mas no foi eficaz no clareamento dos
HBeAg e HBV-DNA sricos. Quando comparada com interferon-alfa, a
phyllanthus no demonstrou nenhum efeito sobre o clearance dos HBeAg,
HBsAg e HBV-DNA sricos, entretanto, apenas um estudo foi identificado com
essa comparao. A associao da phyllanthus com interferon alfa demonstrou
ser mais eficaz que o tratamento com interferon isolado, no clareamento dos
HBeAg e HBV-DNA sricos, mas no foi superior para o clearance do HBsAg
srico. A combinao da phyllanthus com timosina alfa-1 foi mais eficaz que a
timosina alfa-1 isolada, no clearance do HBeAg, mas no para o HBV-DNA e
HBsAg (Liu et al, 2001a).

Outra reviso sistemtica que avaliou a efetividade das ervas medicinais

chinesas incluiu nove RCT. Todos os pacientes eram chineses. Quatro ensaios
clnicos avaliaram um nico tipo de erva ou suas substncias ativas, quatro
testaram compostos e um testou combinao de um tipo de erva com
compostos. Apenas um RCT tinha boa qualidade metodolgica. A erva do
gnero phyllanthus, espcie amarus, demonstrou efeito significativo no
desaparecimento do HBeAg no soro, mas nenhum efeito foi observado sobre o
clareamento do HBsAg ou HBV-DNA e nem na soroconverso do HBeAg para
anti-HBe. J a erva Polyporus umbellatus apresentou efeito sobre o clearance
do HBeAg e HBV-DNA, mas no na negativao do HBsAg. Um composto de
ervas denominado Fuzheng Jiedu Tang mostrou benefcio no clearance dos
HBeAg, HBV-DNA e HBsAg no soro. Outras ervas analisadas no
demonstraram nenhum efeito benfico (Liu et al, 2001b).

Outra reviso sistemtica (McCulloch et al, 2002) comparou medicina

tradicional chinesa com interferon-alfa. Vinte e sete RCT preencheram os
critrios de incluso. Quinze destes compararam ervas chinesas com
interferon, quatorze compararam combinao de ervas chinesas com interferon
versus interferon isolado. Ervas chinesas isoladas foram mais eficazes que
interferon no clareamento do HBsAg, mas foram equivalentes na
soroconverso do HBeAg e no desaparecimento do HBV-DNA. Pacientes
recebendo tratamento combinado teriam maior probabilidade em apresentar
soroconverso do HBsAg e HBeAg e tornar negativo o HBV-DNA, do que o
tratamento isolado com interferon. Os autores concluram que, devido m
qualidade dos ensaios clnicos includos na reviso, no foi possvel
estabelecer concluses.

Mellerup et al (2002) avaliaram o efeito da combinao seqenciada de

glicocorticides e interferon-alfa em pacientes com hepatite B crnica HBeAg
positivo. Treze ensaios clnicos aleatrios foram identificados e o tratamento
seqenciado foi, aparentemente, mais eficaz em induzir o desaparecimento dos
HBV-DNA e HBeAg no soro do que o interferon-alfa isolado, mas no resultou
em melhora bioqumica. Todavia, os autores foram cautelosos em recomendar
o uso de glicocorticides seguido de interferon-alfa no tratamento da hepatite B
crnica devido ausncia de evidncias mais substanciais sobre a histria
natural da hepatite B, especialmente em relao s respostas bioqumica e
histolgica, mortalidade, qualidade de vida e efeitos colaterais.

1.4.2. ANLOGOS DOS NUCLEOSDEOS

Anlogos de nucleosdeos tm excelente biodisponibilidade quando

administrados por via oral, bom perfil de segurana e eficcia antiviral
comparvel ao interferon-alfa. Tambm so considerados menos onerosos do
que o interferon-alfa quando administrado por 48 a 52 semanas (Perrillo,
2004). Os anlogos dos nucleosdeos substituem os nucleosdeos naturais
durante a sntese do primeiro ou segundo filamento do HBV. Como os
anlogos de nucleosdeos suprimem parcial ou reversivelmente a replicao
viral, eles tm que ser administrados por mais de um ano para se obter eficcia
mxima. Infelizmente, algumas limitaes do emprego dos anlogos dos
nucleosdeos, em especial a lamivudina, tm sido relatadas, tais como:
resistncia droga quando usada em regime de monoterapia prolongada e a
rara ocorrncia de clearance de HBsAg aps um ano de tratamento (Perrillo,
2004).

1.4.2.1. Lamivudina

O mecanismo de ao da lamivudina consiste na competio com a 2-

deoxicitidine-5-trifosfato, inibindo a transcriptase reversa viral e a sntese do
DNA viral (Hagmeyer, Pan, 1999; Leung, 2000). Alm da atividade antiviral
direta, tambm age restabelecendo a resposta das clulas T. Dentro de duas
semanas de tratamento com lamivudina, detecta-se, na maioria dos pacientes,
significante aumento da resposta mediada por CD-4 aos antgenos do
nucleocapsdeo do VHB, acompanhado de diminuio da carga viral (Leung,
2000). A recuperao da resposta da clula T associa-se, temporariamente,
queda na concentrao de HBV-DNA srico aps o incio da lamivudina. A
lamivudina tem boa absoro oral (maior que 80% em adultos), requer pouco
metabolismo heptico (5 a 10%) e, aproximadamente, 70% da dose
eliminada de forma inalterada na urina (Hagmeyer, Pan, 1999).

Saconato (2004) realizou reviso sistemtica sobre o efeito da lamivudina no

tratamento da hepatite B crnica. Na comparao da lamivudina 100 mg com
o placebo foram includos seis estudos e constatou-se que a lamivudina
nesta dose foi mais efetiva no sentido de tornar o HBV-DNA e HBeAg
negativos em crianas, adultos ocidentais e adultos de origem chinesa, mas
no aumentou a chance de soroconverso para anti-HBe e nem induziu o
desaparecimento do HBsAg. Nesta comparao a melhora bioqumica s foi
observada na populao adulta ocidental. Na comparao da lamivudina
associada ao interferon-alfa com a lamivudina monoterapia foram
includos sete ensaios clnicos randomizados e observou-se que a associao
foi mais efetiva para induzir o desaparecimento do HBV-DNA entre pacientes
com mutao pr-central (HBeAg-negativo/anti-HBe-positivo) do que a
monoterapia com lamivudina, mas no foram detectadas diferenas
estatisticamente significativas nos pacientes sem mutao. Para induo do
desaparecimento do HBeAg, o tratamento combinado mostrou-se mais efetivo
do que a monoterapia em pacientes de origem ocidental (RR 0,82 IC 95% 0,72
a 0,94; P = 0,004; NNT = 7 IC 95% 4 a 20). A incidncia de efeitos colaterais foi
mais freqente nos pacientes que receberam tratamento combinado. A
comparao da Lamivudina associada ao interferon-alfa com o interferon-
alfa teve trs ensaios clnicos randomizados includos. Ao trmino do
seguimento, o tratamento combinado no se mostrou mais efetivo que a
monoterapia para induzir o desaparecimento do HBV-DNA (RR 0,95 IC 95%
0,80 a 1,13; P = 0,54) e HBeAg (RR 1,00 IC 95% 0,77 a 1,30; P = 0,97) e nem
para induzir a normalizao dos nveis da ALT (RR 1,00 IC 95% 0,77 a 1,30; p
= 0,97) ou surgimento do anti-HBe (RR 0,88 IC 95% 0,76 a 1,02; p = 0,09)

A presena de cepas resistentes lamivudina surge em 14% a 32% dos

pacientes aps um ano usando lamivudina (Leung, 2000). Alguns fatores tm
sido associados maior probabilidade de aparecimento de cepas resistentes,
tais como nveis mais elevados de HBV-DNA e de ALT sricos antes do
tratamento (de Franchis 2003). O curso clnico dos pacientes com cepas
resistentes varivel e o prognstico a longo prazo ainda no est claramente
definido (Lok et al, 2001). As ocorrncias de exacerbao aguda (Honkoop et
al, 1998, Liaw et al, 1999), descompensao heptica e morte (Honkoop
1998) tm sido descritas. Entretanto, em curto prazo, pacientes com VHB
mutantes resistentes lamivudina que surgem aps o tratamento com ela, no
parecem ter doena heptica mais agressiva que aqueles que no tm vrus
mutantes. Todavia, os efeitos a longo prazo dos mutantes, especialmente no
que diz respeito ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular e outras
complicaes da cirrose, permanecem desconhecidos (Yuen, Lai, 2001).

O surgimento de mutante do VHB resistente lamivudina, mesmo aps o HBV-

DNA ter sido suprimido para nveis abaixo da capacidade de deteco dos
testes, enfatiza que a lamivudina no suprime completamente a replicao viral
(Yuen, Lai, 2001).
A dose recomendada para adultos com a funo renal normal e sem co-
infeco pelo HIV de 100 mg ou 150 mg, diariamente, por via oral. A dose
recomendada para crianas 3 mg/Kg/dia, com dose mxima de 100 mg/dia. A
dose deve ser reduzida nos pacientes que tm insuficincia renal. Pacientes
com co-infeco pelo HIV devem ser tratados com lamivudina na dose de 100
mg ou 150 mg duas vezes ao dia, associada a outros medicamentos antivirais.
O tratamento no deve ter durao inferior a um ano mesmo nos casos em que
o desaparecimento do HBeAg ocorre precocemente. Aps um ano de
tratamento, caso o HBeAg tenha desaparecido no soro e o anti-HBe tenha se
tornado positivo, o mesmo deve ser descontinuado. Nos casos em que o
HBeAg persiste positivo o tratamento pode ter durao superior a um ano (Lok
et al, 2001).

1.4.2.2. Adefovir dipivoxil

Adefovir dipivoxil rapidamente absorvido e convertido em adefovir no plasma

e tecidos com uma meia-vida de 5 a 7 horas. O adefovir dipivoxil tem como
mecanismo de ao inibio de modo competitivo com cadeia terminal da
replicao viral (Dando et al, 2003).

O adefovir dipivoxil administrado por via oral na dosagem de 10mg/dia e tem

se mostrado efetivo em suprimir HBV-DNA no soro, em reduzir nveis de ALT e
resultar em melhora histolgica tanto em pacientes com hepatite B crnica
HBeAg-positivo como em pacientes com HBeAg-negativo (Marcellin et al,
2003; Hadziyannis et al, 2003), . O adefovir dipivoxil tambm suprime o HBV-
DNA em pacientes que adquiriram resistncia a lamivudina.

Em pacientes com HBeAg-positivo o uso do adefovir de dipivoxil por 1 ano

resultou em reduo dos nveis do HBV-DNA para valores inferiores a 1000
cpias/ml em 21% dos pacientes tratados, com normalizao da ALT em 48%,
enquanto que em pacientes no tratados estas taxas foram, respectivamente,
0% e 16%. A soroconverso do HBeAg entre aqueles que usaram o adefovir de
dipivoxil foi de 12% em comparao a 6% do grupo controle. O uso do adefovir
de dipivoxil por dois anos resultou numa taxa de soroconverso de 29% e aps
3 anos esta taxa foi de 43% (Marcellin et al, 2003).
Em pacientes com HBeAg-negativo o uso do adefovir de dipivoxil por 1 ano
resultou em queda dos nveis do HBV-DNA para valores inferiores a 1000
cpias/ml em 51% dos pacientes tratados, com normalizao da ALT em 72%,
enquanto que em pacientes no tratados estas taxas foram, respectivamente,
0% e 29% (Hadziyannis et al, 2003). Aps dois anos a taxa de reduo de
valores inferiores a 1000 cpias/ml foi de 71% e aps cinco anos foi de 67%. A
normalizao de ALT foi observada em 73% e 69% aps dois e cinco anos,
respectivamente (Hadziyannis et al, 2005; Hadziyannis et al, 2006).

Em caso de resistncia lamivudina recomenda-se que o adefovir de dipovoxil

seja administrado concomitantemente com a lamivudina por 3 meses para
evitar recada bioqumica (Peters et al, 2004).

Como acontece com a lamivudina, a resposta antiviral ao adefovir dipivoxil no

perdura aps sua interrupo, mas resistncia ao adefovir dipivoxil menos
comum do que lamivudina (Hadziyannis et al, 2003; Hadziyannis et al,
2006). A resistncia ao adefovir dipivoxil ocorre em 4% a 6% dos pacientes
aps trs anos de tratamento. O surgimento de cepas mutantes YMDD
diferente do observado com a lamivudina. Conseqentemente, pacientes que
desenvolvem resistncia ao adefovir dipivoxil respondem ao tratamento com
lamivudina (Angus et al, 2003). Embora seja raro, um dos efeitos adversos
mais preocupantes com o uso do adefovir dipivoxil a insuficincia renal, cujo
risco de ocorrncia aumenta a partir do segundo ano de tratamento. Por isso,
pacientes que fazem uso do adefovir de dipivoxil necessitam ter a funo renal
monitorizada aps um ano de tratamento (Lok et al, 2001).

1.4.2.3. Entacavir

O Entacavir tem como mecanismo de ao a inibio da replicao do HBV por

interferir com o prolongamento da cadeia da transcriptase da polimerase do
HBV. O Entacavir administrado por via oral na dose de 0,5mg a 1 mg/dia.
Tem se mostrado mais efetivo do que a lamivudina em suprimir o HBV-DNA no
soro e em reduzir nveis de ALT, levando a melhora histolgica tanto de
pacientes com hepatite B crnica HBeAg-positivo quanto de pacientes com
HBeAg-negativo (Shouval et al, 2004; Chang et al, 2006; Lai et al, 2006)
Em pacientes com hepatite B crnica HBeAg-positivo, o uso de entacavir por
48 semanas na dose de 0,5 mg ao dia suprimiu HBV-DNA em 21%. Esteve
associado taxa de soroconverso de HBeAg de 21% e de normalizao dos
nveis de ALT de 68% (Chang et al, 2006). O prolongamento do tratamento por
96 semanas resultou numa taxa de soroconverso de HBeAg de 31% e de
supresso de HBV-DNA de 80%.

Em pacientes com hepatite B crnica HBeAg-negativo o uso de entacavir na

dose de 0,5mg ao dia por 48 semanas suprimiu HBV-DNA em 90% e resultou
em normalizao dos nveis de ALT (Lai et al, 2006).

Nos casos de resistncia lamivudina, o uso de entacavir 1,0 mg resultou em

nveis indetectveis de HBV-DNA de 26%, soroconverso do HBeAg de 4% e
normalizao de ALT em 68% (Chang et al, 2005). Assim, a dose
recomendada para o entecavir de 0,5mg ao dia em pacientes que nunca
usaram anlogos de nucleosdeos e de 1,0mg para os casos de pacientes que
se tornaram resistentes lamivudina.

O surgimento de resistncia ao entacavir um evento raro e em pacientes que

nunca usaram anlogos de nucleosdeos no foi observado surgimento de
cepas resistentes ao entacavir aps uso de 48 e 96 semanas (Chang et al,
2004).

1.4.2.4. telbivudina

telbivudina um anlogo de nucleosideo que tem se mostrado mais potente

em suprimir o HBV-DNA do que a lamivudina. Um estudo demonstrou que 61%
dos pacientes que usaram o telbivudina apresentaram HBV-DNA indetectvel e
31% apresentaram soroconverso para o HBeAg aps 52 semanas de
tratamento. Resistncia ao telbivudina ocorreu em 5% dos pacientes aps um
ano de tratamento (Lai et al, 2005).

1.4.2.5. Tenofovir

O tenofovir est estruturalmente relacionado com adefovir e mais potente do

que o adefovir em conseguir supresso viral, definida como <400 cpias / ml
(76% vs 13%), melhoria histolgica (67% vs 12%) e maiores taxas de perda de
HBsAg (3,2% vs 0%) em pacientes com hepatite B crnica HBeAg-positivo,
aps 48 semanas. A probabilidade de surgimento de cepas resistentes parece
menor com tenofovir do que com outros anlogos de nucleosdeos. At o
momento poucos ensaios clnicos randomizados foram publicados sobre o
tratamento do tenofovir na hepatite B crnica.
 2. Objetivos

2.1. Objetivo Geral

Avaliar o efeito do interferon peguilado monoterapia ou associado antivirais

no tratamento da hepatite B crnica em adultos e crianas.

2.2. Objetivos Especficos

Avaliar se:

O interferon peguilado monoterapia mais efetivo e seguro do que o

interferon recombinante

O interferon peguilado monoterapia mais efetivo e seguro do que os

anlogos de nucleosdeos

O interferon peguilado associado aos anlogos de nucleosdeos

mais efetivo e seguro do que os anlogos de nucleosdeos

O interferon peguilado associado aos anlogos de nucleosdeos

mais efetivo e seguro do que interferon peguilado monoterapia
 3. METODOLOGIA

3.1. Critrios para incluso de estudos

3.1.1. Tipo de desenho

Somente ensaios clnicos randomizados foram includos independentes de

serem nico-cegos ou duplo-cegos. No houve restrio em relao a idiomas.

3.1.2. Tipos de participantes

Pacientes portadores de hepatite B crnica, HBeAg positivo como HBeAg

negativo. Pacientes com cirrose heptica compensados foram considerados.

3.1.3. Tipos de intervenes

As seguintes comparaes foram pesquisadas:

Interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b versus interferon recombinante

Interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b versus antiviral (entecavir,

adefovir e telbivudina, etc.)

Interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b associado antiviral (entecavir,

adefovir e telbivudina, etc.) versus interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b
monoterapia

Interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b associado antiviral versus

antiviral monoterapia (entecavir, adefovir e telbivudina, etc.)

No foi pesquisada comparao interferon peguilado versus placebo por

acreditarmos ser antitico este tipo de estudo.

Tambm no inclumos estudos que compararam esquemas diferentes de

interferon-peguilado.

3.1.4. Tipos de desfecho

Os resultados foram considerados ao trmino do tratamento e ao trmino do

seguimento. Consideramos 6 meses como seguimento mnimo. Os desfechos
pesquisados foram:

Supresso do HBV-DNA

Soroconverso do HBeAg em anti-HBe

 Desaparecimento do HBeAg no soro

Normalizao da ALT

Resposta combinada

o Para os casos HBeAg positivo: Supresso HBV-DNA +

soroconverso HBeAg + normalizao da ALT

o Para os casos de HBeAg negativo: Supresso do HBV-DNA +

normalizao da ALT

Melhora histolgica

Eventos adversos classificados como srios

Abandono do tratamento devido a eventos adversos

Modificao da dosagem devido a eventos adversos

Morte devido a eventos adversos relacionados com o tratamento

3.2. Mtodo de seleo dos estudos

3.2.1. Estratgias para localizao e identificao dos

estudos

Ampla busca em vrias bases de dados eletrnicas foi realizada no sentido de

identificar todos os ensaios clnicos randmicos relevantes.

No houve restrio de idiomas. Estudos publicados ou no foram

considerados como elegveis.

Na pesquisa dos estudos foram utilizadas as seguintes fontes e estratgias:

3.2.1.1. Banco de dados eletrnicos

A - Cochrane of Controlled Trials Register (CENTRAL the Cochrane Library Vol

2, 2009)

B - PubMed (1966- 25 de junho de 2009)

C EMBASE (1980- 25 de junho de 2009)

3.2.1.2. Listas de referncias

Referncias dos ensaios clnicos identificados e de artigos de reviso foram

escrutinadas para localizao de estudos adicionais no localizados pelas
bases de dados.

3.2.2. Seleo dos estudos

Resumos de cada citao localizada pelas bases de dados eletrnicas foram

lidos e a verso integral dos estudos potencialmente elegveis foi obtida por
meio do Portal Capes ou por meio da BVS. Cada estudo foi avaliado de forma
independente por dois revisores para determinar se o estudo preenchia ou no
os critrios de incluso. Discordncias sobre a elegibilidade do estudo foram
resolvidas por discusso. Os motivos para excluso de qualquer estudo foram
anotados.

3.2.3. Avaliao da qualidade

Dois revisores independentes avaliaram a qualidade metodolgica de cada

estudo de acordo com os critrios adotados pelo manual da Cochrane que
avalia os estudos a partir de cinco itens que esto descritos na tabela 1.

Avaliao da qualidade foi utilizada para anlise de sensibilidade e no como

um critrio de excluso.
Tabela 1 - Critrios adotados pelo manual da Cochrane na avaliao da qualidade metodolgica

Sim No Pouco claro

Gerao da sequncia da Os autores descrevem processo de Os investigadores descrevem um Informao insuficiente que
alocao gerao da alocao adequada como: componente no randmico no processo permita julgar se o processo de
tabela de nmero randmico, uso de de gerao da sequncia. Por exemplo: gerao da alocao foi
computador para gerao dos sequncia gerada pelos dias do adequado ou no.
nmeros randmicos, jogar moeda, nascimento pares ou mpares, pela data
baralhar cartas, jogar dados, sorteio. de admisso, pelo nmero de registro do
pronturio. Outros mtodos no
randmicos envolvem julgamento ou
algum mtodo de categorizao no
randmico dos participantes como:
alocao pelo julgamento do clnico,
alocao pela preferncia do paciente,
alocao baseada nos resultados dos
testes laboratoriais ou srie de testes,
alocao de acordo com a
disponibilidade da alocao.
Tabela 1 - Critrios adotados pelo manual da Cochrane na avaliao da qualidade metodolgica (continuao)

Sim No Pouco claro

Ocultao da alocao Os participantes e os investigadores Participantes ou pesquisadores Ausncia de informaes para

no podem prever a alocao, porque poderiam prever a alocao e, assim, permitir responder se 'Sim' ou
um dos seguintes mtodos ou introduzir vis de seleo: Utilizando 'No'. Este normalmente o
equivalentes foram utilizados: um esquema de alocao aleatria caso se o mtodo de ocultao
Alocao central (incluindo telefone, aberto (por exemplo, uma lista de no descrito ou no feito em
web-based, randomizao controlada nmeros aleatrios); envelopes foram detalhes suficientes para permitir
por farmcia); recipientes com as utilizados sem salvaguardas adequadas uma deciso definitiva - por
drogas numerados sequencialmente (por exemplo, os envelopes no exemplo, se a utilizao de
com aparncia idntica; envelopes estavam selados ou no eram opacos envelopes descrita, mas no
numerados sequencialmente, opacos ou no eram numerados fica claro se foram numerados
e lacrados. sequencialmente); Alocao alternada; sequencialmente, se eram
data de nascimento; Nmero do opacos e fechados.
pronturio ou qualquer outro
procedimento explicitamente manifesto.
Tabela 1 - Critrios adotados pelo manual da Cochrane na avaliao da qualidade metodolgica (continuao)

Sim No Pouco claro

Participantes, pesquisadores, Qualquer um dos seguintes No cegos ou cegamento incompleto Ausncia de informaes para
avaliadores cegos procedimentos: No cego, mas os com mensurao do resultado permitir responder se 'Sim' ou
autores consideram que mensuraes susceptvel de ser influenciada pela 'No'.
dos resultados no eram susceptveis falta de cegamento; os principais
de serem influenciadas; cegamento participantes, pacientes e
dos participantes, pacientes e dos pesquisadores eram cegos, mas
pesquisadores do estudo, improvvel provavelmente a cegueira poderia ter
de ter sido quebrado; ou participantes, sido quebrada; pesquisadores ou
pesquisadores e pacientes do estudo participantes ou pacientes no estavam
no eram cegos, mas resultado da cegos, e a no cegueira tornar
avaliao foi cego e os indivduos no- susceptvel a introduo de vieses.
cegos provavelmente no introduziram
vieses.
Tabela 1 - Critrios adotados pelo manual da Cochrane na avaliao da qualidade metodolgica (continuao)

Sim No Pouco claro

Informaes sobre resultados Qualquer um dos seguintes Qualquer um dos seguintes Ausncia de informaes para
incompletos procedimentos: No faltam procedimentos: Motivos da falta de permitir responder se 'Sim' ou
informaes sobre os resultados; dados provavelmente esto 'No'.
Razes para a falta de informaes relacionados aos verdadeiros
dos resultados provavelmente no resultados; Para resultados
esto ligadas ao resultado real (dados dicotmicos, a proporo de perdas,
de sobrevivncia, censura improvveis em comparao com os resultados
de introduzir vieses); Falta de observados pode induzir diferenas nos
informaes dos resultados est risco de eventos suficientes para
equilibrada nos grupos interveno e induzir vieses clinicamente relevantes
controle, sendo a ausncia de dados na estimativa de efeito; nos resultados
semelhantes em ambos os grupos; a partir de dados contnuos o tamanho
para resultados a partir de dados do efeito (diferena de mdia ou
dicotmicos, a proporo de diferena de mdia padronizada) entre
informaes desaparecidas em os resultados ausentes so suficientes
comparao com os eventos para induzir vieses clinicamente
observados no suficiente para relevantes no tamanho do efeito
provocar um impacto clinicamente observado; aplicao inadequada de
relevante sobre a estimativa do efeito imputao de resultado
da interveno; No caso de resultado
expresso por varivel contnua,
diferenas nos tamanhos de efeitos
(diferena de mdia ou diferena de
media padronizada) entre os
resultados no chegam a ter um
impacto clinicamente relevante sobre
os tamanhos de efeitos observados;
Dados das perdas foram imputados
usando mtodos apropriados.
Tabela 1 - Critrios adotados pelo manual da Cochrane na avaliao da qualidade metodolgica (continuao)

Sim No Pouco claro

Relato seletivo de resultados Qualquer um dos seguintes: Qualquer um dos seguintes Ausncia de informaes para
procedimentos: Nem todos os permitir responder se 'Sim' ou
O protocolo do estudo est disponvel
desfechos primrios foram pr- 'No'.
e todos os resultados (primrio e
especificados; Um ou mais desfechos
secundrio) de interesse para reviso
primrios so relatados usando
foram pr-especificados;
medidas, mtodos de anlise ou
O protocolo do estudo no est
subgrupos de dados que no foram
disponvel, mas fica claro que os
pr-especificados; Um ou mais
desfechos publicados incluem todos
resultados primrios no pr-
os resultados esperados, incluindo
especificados (salvo justificativa clara
aqueles que foram pr-especificados
para a sua apresentao, como um
(texto convincente desta natureza
inesperado efeito adverso); Um ou mais
pode ser incomum).
resultados de interesse na reviso so
relatados de modo incompleto
impedindo de serem introduzidos em
uma metanlise;

O relato do estudo no inclui os

resultados importantes que seriam
esperados constar desse tipo de
estudo.
Tabela 1 - Critrios adotados pelo manual da Cochrane na avaliao da qualidade metodolgica (continuao)

Sim No Pouco claro

Outras possveis riscos de vieses
O estudo no tem risco de apresentar
outros vieses
Existe pelo menos um importante risco Pode haver um risco de vis,
de vis. Por exemplo: o estudo tinha mas: as informaes so
uma fonte potencial de vis relacionada insuficientes para avaliar se um
com a especificidade do estudo, ou foi importante risco de vis existe;
interrompido cedo devido a algum ou fundamentao ou provas so
processo dependente dos dados insuficientes para afirmar se um
(incluindo uma regra de interrupo problema identificado ir
formal), ou tinha extremo desequilbrio introduzir vieses.
entre os grupos no incio do estudo, ou
com suspeita de ter sido fraudulento,
ou teve algum outro problema.
 3.2.4. Coleta de Dados

Os dados foram coletados e verificados duas vezes de forma independente no sentido de

evitar possveis erros no procedimento. Usou-se um formulrio especfico para as
informaes relevantes, colhendo os seguintes dados fundamentais:

o MTODOS: questo de pesquisa; processo de randomizao, ocultao de

alocao, durao do tratamento e perodo de acompanhamento, avaliao cega
dos desfechos primrios, avaliao inicial dos resultados primrios e confiveis dos
principais desfechos, proteo contra a contaminao. Ambiente (local de
atendimento, status acadmico, pas), unidade de randomizao, unidade de
anlise, clculo da amostra.

o PARTICIPANTES: Os critrios de incluso, critrios de excluso, sexo, gravidade

da doena. Proporo de pacientes elegveis (ou unidades de alocao), nmero
de pacientes includos no estudo, as razes para a retirada do estudo.

o INTERVENES: Dose, durao do tratamento e co-intervenes.

o RESULTADOS: Os desfechos primrios e secundrios, quaisquer outros

resultados avaliados, outros eventos, o comprimento de follow-up, a qualidade do
relato dos resultados. Para os resultados e tempo de avaliao (incluindo medida
de variao), se necessrio, convertido em medidas de efeito a seguir
especificado.

o NOTAS: As fontes de financiamento, aprovao tica, conflito de interesse dos

autores.

Quaisquer discrepncias foram resolvidas atravs de consenso aps consulta fonte de

dados original para confirmar se as informaes estavam corretas.

3.2.5. Lidando com a falta de dados dos artigos originais

No caso de publicaes em duplicatas, o objetivo foi colher o mximo de informaes

atravs da avaliao simultnea de todos os dados disponveis nas publicaes, sem
excluir nenhuma. Em caso de dvida, a publicao original (geralmente a verso mais
antiga), foi usada como prioridade.

3.2.6. Avaliao da heterogeneidade

Em caso de heterogeneidade substancial clnica ou metodolgica ou estatstica, os

resultados dos estudos foram planejados para no serem combinados em uma
metanlise. Heterogeneidade foi identificada por inspeo visual dos grficos, por teste de
qui-quadrado para heterogeneidade, usando como ponto de corte de significncia 0,1,
tendo em vista o baixo poder de tais testes.

Quantificao da heterogeneidade tambm foi analisada com I2, que varia de 0% a 100%,
incluindo o intervalo de confiana de 95% (Higgins 2009). O I2 demonstra o percentual da
variao total entre os estudos devido heterogeneidade e foi utilizado para avaliar a
consistncia das provas. Foi considerada heterogeneidade estatisticamente significativa
quando o I2 maior que 50% e o valor de p menor do que < 0,10 (<10%). Quando o
valor do I2 est entre 25% e 50% sugere heterogeneidade importante, mas no
significativa (Higgins 2009).

Diante de heterogeneidade considervel, buscou-se determinar possveis motivos para

sua ocorrncia examinando as caractersticas individuais de estudo.

3.2.7. Sntese dos dados e anlise

Os resultados foram apresentados em subgrupos de acordo com a durao do tratamento

(6, 12 e 24 semanas) na fase randomizada do estudo. Dados dicotmicos foram
analisados usando risco relativo com intervalo de confiana usando o modelo fixo. Dados
contnuos foram analisados por meio de diferena de mdia ponderada com intervalo de
confiana pelo modelo fixo.

Metanlises s foram realizadas se dois ou mais estudos avaliassem um mesmo

desfecho. Quando apenas um estudo era includo ento os resultados eram convertidos
em risco relativo ou diferena de mdia ponderal com respectivos intervalos de confiana.
Quando as comparaes apresentavam significncia estatstica, diferena de risco e o
intervalo de confiana eram calculados para obteno do nmero necessrio para tratar
(NNT).

Devido pequena quantidade de ensaios clnicos randmicos no foi possvel realizar a

anlise de sensibilidade ou pesquisa de vis de publicao. (Higgins 2009).
 4. Resultados

Nove estudos (Cooksley et al, 2003; Marcellin et al, 2004; Lau et al, 2005; Janssen et al,
2005; Chan et al, 2005a; Chan et al, 2005b; van Zonneveld et al, 2006; Kaymakoglu et al,
2007; Papadopoulos et al, 2009) correspondendo a sete ensaios clnicos randomizados
preencheram os critrios de incluso. Apenas estudos comparando interferon peguilado
alfa-2a ou alfa-2b com lamivudina foram publicados. No encontramos estudos
comparando interferon peguilado com entecavir, adefovir e telbivudina.

As descries das principais caractersticas relacionadas aos participantes e s

intervenes esto resumidas nas tabelas 2.

Quatro ensaios clnicos avaliaram o tratamento com interferon peguilado em pacientes

portadores de hepatite B sem mutao pr-central (Cooksley et al, 2003; Lau et al, 2005;
Janssen et al, 2005; Chan et al, 2005) e trs estudos (Marcellin et al, 2004; Kaymakoglu
et al, 2007; Papadopoulos et al, 2009) avaliaram o tratamento em pacientes com
mutao, isto , pacientes portadores de hepatite B crnica HBeAg-negativo. Foi utilizado
Interferon peguilado alfa-2a em trs estudos (Cooksley et al, 2003; Lau et al, 2005;
Marcellin et al, 2004) e nos outros quatro estudos usou-se interferon peguilado alfa-2b
(Janssen et al, 2005; Chan et al, 2005; Kaymakoglu et al, 2007; Papadopoulos et al,
2009).

Com exceo do estudo de Cooksley et al (2003) em que os paciente foram tratados

durante 24 semanas, nos demais estudos, o perodo de tratamento variou de 48 a 52
semanas.

A qualidade metodolgica dos estudos includos est resumida na tabela 3 e nas figuras 1
e 2. No geral os estudos podem ser classificados como de moderados a com alto risco de
vieses.

Seis estudos abertos, mas derivados de ensaio clnicos randomizados includos nesta
reviso sistemtica tiveram seus principais resultados apresentados na tabela 4. Eles no
foram includos nas metanlises por serem fase aberta, ps-randomizao, ou porque no
avaliaram desfechos de interesse para esta reviso sistemtica.
Tabela 2 - Caractersticas dos estudos includos

Cooksley 2003 Lau 2005 Janssen 2005 Chan 2005

N de pacientes 194 814 266 100

Local do estudo Austrlia Multicntrico (sia, Europa, Multicntrico (sia, Europa, Hong-Kong
Austrlia, Amrica do Norte Amrica do Norte)
e Amrica do Sul)

Comparao Peginterferon--2a (trs Peginterferon--2a Peginterferon--2b Peginterferon--2b

esquemas diferentes) versus
interferon recombinante
(180g/semana) mais (100g/semana) mais (100g/semana) mais
placebo versus lamivudina 100mg/dia lamivudina 100mg/dia versus
Peginterferon--2a versus Peginterferon--2b lamivudina 100mg/dia
(180g/semana) mais (100g/semana) monoterapia
lamivudina 100mg/dia monoterapia
versus lamivudina

Gentipos (%)
A 0 9 34 -
B 32 28 9 31
C 64 59 15 64
D 0 5 39 -
Outros - <1 4 -
Misto 4 <1 - 6
Tabela 2 - Caractersticas dos estudos includos (continuao)

Autor Cooksley 2003 Lau 2005 Janssen 2005 Chan 2005

HBeAg-positivo Sim Sim Sim Sim

% de asiticos 94 87 20 100

Idade 29,6 32,2 31,6 32,5 34 - 36 32 34

Sexo (masculino) 73,7 78 77 67

Nvel de ALT 2-10xULN 102 114 UI/L 4,3 4,4 119 144 U/L

Nvel de HBV-DNA 9,23- 9,44 9,9 10,1 9,1 9,1 7,67 8,04
(log10)

% de cirrose 8,8 17 9 ?

Uso prvio de:

Interferon (%) 0 12 21 0

lamivudina (%) 0 12 13 0

Durao do tratamento 24 48 52 48
(semanas)
Durao do 24 24 26
seguimento

Tabela 2 - Caractersticas dos estudos includos (continuao)

Autor Marcellin 2004 Kaymakoglu 2007 Papadopoulos 2009

N de pacientes 537 48 123

Local do estudo Multicntrico (sia e Europa) Turquia Grcia

Comparao Peginterferon--2a (180g/semana) mais Peginterferon--2b (1,5g/kg semana) mais Peginterferon--2b (100g/semana) mais
placebo versus Peginterferon--2a placebo versus Peginterferon--2a lamivudina 100mg/dia versus Peginterferon--2b
(180g/semana) mais lamivudina 100mg/dia (180g/semana) mais lamivudina (100g/semana) monoterapia
versus lamivudina

Gentipos (%)

A Dados no disponveis Dados no disponveis

B Dados no disponveis

Outros

Misto
Tabela 2 - Caractersticas dos estudos includos (continuao)

Autor Marcellin 2004 Kaymakoglu 2007 Papadopoulos 2009

HBeAg-positivo No No No

% de asiticos 61 0% 0

Idade 40 41 42,610,9 \ 437,8 46,3 46,5

Sexo (masculino) 85 77

Nvel de ALT 90,8 105,7 UI/L 130.4 45 \ 161.5 127.4 96,5 135,7 UI/ml

Nvel de HBV-DNA 7,14 7,35 182,3 175,4 209,6 207,8 5,78 6,16
(log10)

% de cirrose 27 4 Dado no disponvel

Uso prvio de: Dado no disponvel Dado no disponvel

Interferon (%) 8

lamivudina (%) 6

Durao do tratamento 48 48 48
(semanas)

Durao do 24 24 24
seguimento (semanas)
Tabela 3 Qualidade metodolgica dos estudos includos

Cooksley 2003 Lau 2005 Janssen 2005 Chan 2005 Marcellin 2004 Kaymakoglu Papadopoulos
2007 2009

Gerao da No descrito No descrito. Randomizao em Gerado por No descrito No descrito No descrito

seqncia da blocos de 6 por computador
alocao centro

Segredo da No descrito Central Central Envelope opaco Central No descrito Os autores

alocao relatam
randomizao
no controlada

Cegamento dos No descrito, Pacientes e Duplo-cego. No cego Duplo-cego No descrito No cego

participantes, provavelmente o patologistas eram
pesquisadores e estudo no foi cegos.
avaliadores cego.

Dados dos Os resultados mais No No Sim No No Sim

resultados importantes foram
incompletos relatados.

Relato seletivo dos No No No Sim No No Sim (no

resultados apresentaram
dados sobre
efeitos colaterais)

Outras fontes de O estudo foi O estudo foi Apoio financeiro Os medicamentos O estudo foi Os autores Os autores no
vieses. patrocinado pela patrocinado pela das indstrias foram fornecidos patrocinado pela no relatam relatam se houve
indstria indstria que fornecedoras dos pelas indstrias indstria que se houve ou ou no conflito de
manteve os medicamentos em farmacuticas. Os manteve os no conflito interesse.
dados coletados e estudo,mas a autores negam dados coletados de interesse.
tambm foi anlise, manuseio conflito de e tambm foi
responsvel pela e interpretao dos interesse. responsvel pela
anlise estatstica resultados foram anlise
independentes. estatstica
dados
Tabela 4 - Resumo dos estudos excludos, mas por serem derivados de resultados de ensaio clnico randomizado includo nesta reviso
tiveram seus resultados resumidos.

Autor Motivo da excluso Resumo

Flink et al (2007) Utiliza dados do estudo de Janssen et al (2005) para Vinte e nove por cento dos pacientes experimentaram uma exacerbao durante
avaliar papel da exacerbao da doena na resposta tratamento (n = 34) ou seguimento (n = 33). No foi encontrada diferena
ao tratamento com interferon peguilado mais significativa entre o nmero de surtos de exarcebao em pacientes tratados com o
lamivudina ou interferon peguilado monoterapia. interferon peguilado alfa-2b isolado, comparado ao tratamento combinado com a
lamivudina. Pacientes com ALT basal baixa ou cirrose pr-existente foram mais
propensos a ter exacerbaes. Cirrticos apresentaram exacerbaes com valores
elevados de ALT.

Chan et al (2007) Compara trs esquemas de interferon peguilado O estudo compara trs esquemas de associao e conclui que a melhor resposta na
associado com lamivudina, no havendo outro obteno de supresso do HBV-DNA foi no grupo que recebeu simultaneamente
medicamento ou tratamento monoterpico com uma interferon peguilado e lamivudina desde o incio.
das duas drogas no grupo controle.

Flink et al (2007) Utiliza dados do estudo de Janssen et al (2005) para Recada com reaparecimento do HBeAg ocorre mais frequentemente aps uso do
avaliar possveis preditores de resposta. No foi interferon peguilado alfa-2b e lamivudina associados, do que aps peguinterferon
utilizado na metanlise. alfa- 2b monoterapia. Ausncia de anti-HBe no final de tratamento foi o mais forte
fator prognosticador de recada.

Tabela 4 - Resumo dos estudos excludos, mas por serem derivados de resultados de ensaio clnico randomizado includo nesta reviso
tiveram seus resultados resumidos (continuao)

Autor Motivo da excluso Resumo

Buster et al, 2007 Utiliza dados do estudo de Janssen et al (2005) para
avaliar o efeito do tratamento do interferon peguilado
associado ou no com lamivudina nos pacientes
cirrticos. Os autores comparam diferenas entre
cirrticos e no cirrticos e no entre as diferentes
modalidades de tratamento
Marcellin et al, Utiliza dados de dois ensaios clnicos randomizados
2007 que avaliaram interferon peguilado em pacientes
com hepatite B crnica e os compara com quatro
ensaios clnicos que avaliaram a mesma medicao
em pacientes com hepatite C crnica no sentido de
avaliar tolerabilidade e qualidade de vida.
Borg et al, 2006 Usa dados de um ensaio clnico randomizado
(Janssen et al, 2005) para avaliar a dinmica viral
que no era objetivo desta reviso sistemtica.
Aps 78 semanas de acompanhamento foi observada taxa de resposta maior em
pacientes com fibrose avanada do que naqueles sem (25% versus 12%,
respectivamente; P= 0,02). Tambm pacientes com cirrose (n= 24) apresentaram
uma resposta virolgica mais freqente do que os pacientes sem cirrose (30%
versus 14%, respectivamente; P= 0,02). Melhora na fibrose heptica ocorreu com
mais freqncia em pacientes com fibrose avanada (66% versus 26%, P <0,001).
No houve diferena na taxa de eventos adversos entre pacientes com fibrose
avanada e aqueles sem doena avanada.
Foram observadas diferenas na incidncia de eventos adversos (HBV 88-89 vs
HCV 96-100%), eventos adversos graves (HBV 4-5 vs HCV 7-16%) e nas
desistncias de tratamento (HBV 6-8 vs 17-33%). A freqncia de depresso foi
menor nos paciente com hepatite B (4 vs 22%, P<0.001).
Diferentes padres de diminuio da carga viral durante o tratamento com PEG-
IFN monoterapia foram associados com diferentes taxas de perda de HBeAg e
HBsAg no final do seguimento. Como no havia uma resposta considervel,
mesmo em pacientes com um atraso de resposta ou padro de declnio ps-
tratamento, tornou difcil a predio de resposta com base no declnio viral durante
os primeiros meses de tratamento.
Figura 1 - Grfico de qualidade metodolgica de acordo com o risco de vis.
Figura 2 Sumrio da avaliao da qualidade metodolgica.
 4.1. Resultados das comparaes

4.1.1. Interferon peguilado versus lamivudina.

4.1.1.1. Supresso do HBV-DNA ao trmino do tratamento
4.1.1.1.1. Pacientes com hepatite crnica HBeAg positivo

Apenas o estudo da Lau et al. (2005) foi includo nesta anlise e a proporo de pacientes
que responderam ao trmino do tratamento entre os que receberam interferon peguilado
foi 25% e entre aqueles que receberam lamivudina foi 40%, esta diferena foi
estatisticamente significativa favorvel a lamivudina, resultando num risco relativo de 0,63
(IC95% de 0,49 a 0,81, p = 0,0004) e um NNT de 7 (Figura 3, subgrupo 1.1.1).

4.1.1.1.1.1. Pacientes com hepatite crnica com HBeAg negativo

O estudo de Marcellin et al (2004) observou que a proporo de pacientes que

apresentaram supresso do HBV-DNA aps o tratamento foi maior naqueles que
receberam lamivudina (74%) do que nos que receberam interferon peguilado (63%) e esta
diferena foi estatisticamente significativa favorvel lamivudina, resultando num risco
relativo de 0,86 (IC95% 0,75 a 0,99; p = 0,04) e um NNT de 9 (Figura 3, subgrupo 1.1.2).

Figura 3 Comparao entre interferon peguilado e lamivudina na obteno da supresso

do HBV-DNA ao trmino do tratamento. Representao grfica do risco relativo com
intervalo de confiana.

4.1.1.2. Supresso do HBV-DNA ao trmino do seguimento

4.1.1.2.1. Pacientes com hepatite crnica HBeAg positivo

No estudo de Lau et al (2005) 14% dos pacientes que usaram interferon peguilado
apresentaram supresso do HBV-DNA ao trmino do seguimento comparado a 7% dos
que usaram lamivudina, sendo esta diferena estatisticamente significativa favorvel ao
interferon peguilado com risco relativo de 2,8 (IC95% 1,55 a 5,03; p = 0,0006) e num NNT
de 11 (Figura 4, subgrupo 1.2.1).

4.1.1.2.2. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo

No estudo de Marcellin et al (2004) 19% dos pacientes tratados com interferon peguilado
e 7% dos pacientes tratados com lamivudina apresentaram supresso do HBV-DNA ao
trmino do tratamento e esta diferena foi estatisticamente significativa favorvel ao
interferon peguilado com risco relativo de 2,90 (IC95% 1,55 e 5,41; p = 0,0008) e NNT de
8 (Figura 4, subgrupo 1.2.2).

Figura 4 Comparao entre interferon peguilado e lamivudina na obteno da supresso

do HBV-DNA ao trmino do seguimento. Representao grfica do risco relativo com
intervalo de confiana.

4.1.1.3. Desaparecimento do HBeAg ao trmino do tratamento

O desaparecimento do HBeAg ao trmino do tratamento foi observado em 30% dos

pacientes tratados com interferon peguilado e em 22% dos tratados com lamivudina e
esta diferena foi estatisticamente significativa, resultando num risco relativo de 1,38 (IC
1,03 a 1,84) e num NNT de 13 (Figura 5).

Figura 5 Comparao entre interferon peguilado e lamivudina na obteno do

desaparecimento do HBeAg ao trmino do tratamento. Representao grfica do risco
relativo com intervalo de confiana.

4.1.1.4. Desaparecimento do HBeAg ao trmino do seguimento

 O desaparecimento do HBeAg ao trmino do seguimento foi observado em 34% dos
pacientes tratados com interferon peguilado e em 21% dos tratados com lamivudina e
esta diferena foi estatisticamente significativa, resultando num risco relativo de 1,60
(IC95% 1,20 a 2,13) e num NNT de 8 (Figura 6).

Figura 6 Comparao entre interferon peguilado e lamivudina na obteno do

desaparecimento do HBeAg ao trmino do seguimento. Representao grfica do risco
relativo com intervalo de confiana.

4.1.1.5. Soroconverso HBeAg ao trmino do tratamento

O soroconverso do HBeAg ao trmino do tratamento ocorreu em 27% dos pacientes

tratados com interferon peguilado e em 20% dos tratados com lamivudina e esta
diferena no foi estatisticamente significativa, resultando num risco relativo de 1,31
(IC95% 0,97 a 1,79) (Figura 7).

Figura 7 Comparao entre interferon peguilado e lamivudina na obteno da

soroconverso do HBeAg ao trmino do tratamento. Representao grfica do risco
relativo com intervalo de confiana.

4.1.1.6. Soroconverso do HBeAg ao trmino do seguimento

O soroconverso do HBeAg ao trmino do seguimento ocorreu em 32% dos pacientes

tratados com interferon peguilado e em 19% dos tratados com lamivudina e esta
diferena foi estatisticamente significativa, resultando num risco relativo de 1,68 (IC
95% 1,24 a 2,27) e num NNT de 8 (Figura 8).
Figura 8 Comparao entre interferon peguilado e lamivudina na obteno da
soroconverso do HBeAg ao trmino do seguimento. Representao grfica do risco
relativo com intervalo de confiana.

4.1.1.7. Normalizao da ALT ao trmino do tratamento

4.1.1.7.1. Pacientes com hepatite crnica HBeAg positivo

A normalizao da ALT ao trmino do tratamento foi observada em 39% dos pacientes

com hepatite crnica HBeAg positivo tratados com interferon peguilado e em 62% dos
tratados com lamivudina e esta diferena foi estatisticamente significativa favorvel a
lamivudina, resultando num risco relativo de 0,63 (IC95% 0,53 a 0,75) e um NNT de 4
(Figura 9, subgrupo 1.7.1).

4.1.1.7.2. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo

A normalizao da ALT ao trmino do tratamento foi observada em 27% dos pacientes

com hepatite B crnica HBeAg negativo tratados com interferon peguilado e em 60% dos
tratados com lamivudina e esta diferena foi estatisticamente significativa favorvel a
lamivudina, resultando num risco relativo de 0,44 (IC95% 0,34 a 0,58) e um NNT de 3
(Figura 9, subgrupo 1.7.2).

Figura 9 Comparao entre interferon peguilado e lamivudina na obteno da

normalizao da ALT ao trmino do tratamento. Representao grfica do risco relativo
com intervalo de confiana.

4.1.1.8. Normalizao da ALT ao trmino do seguimento

 4.1.1.8.1. Pacientes com HBeAg positivo

A normalizao da ALT ao trmino do seguimento foi observada em 41% dos

pacientes com hepatite crnica HBeAg positivo tratados com interferon peguilado e em
28% dos tratados com lamivudina e esta diferena foi estatisticamente significativa
favorvel ao interferon peguilado, resultando num risco relativo de 1,47 (IC95% 1,15 a
1,86) e um NNT de 8 (Figura 10, subgrupo 1.8.1).

4.1.1.8.2. Pacientes com HBeAg negativo

A normalizao da ALT ao trmino do seguimento foi observada em 15% dos

pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo tratados com interferon peguilado e
em 6% dos tratados com lamivudina e esta diferena foi estatisticamente significativa
favorvel ao interferon peguilado, resultando num risco relativo de 2,42 (IC95% 1,23 a
4,74) e um NNT de 11 (Figura 10, subgrupo 1.8.2).

Figura 10 Comparao entre interferon peguilado e lamivudina na obteno da

normalizao da ALT ao trmino do seguimento. Representao grfica do risco
relativo com intervalo de confiana.

4.1.1.9. Resposta combinada ao trmino do tratamento

4.1.1.9.1. Pacientes com HBeAg positivo

Respostas virolgica e bioqumica combinadas ao trmino do tratamento foram

observadas em 10% dos pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo tratados
com interferon peguilado e em 18% dos tratados com lamivudina e esta diferena foi
estatisticamente significativa favorvel lamivudina, resultando num risco relativo de
0,54 (IC95% 0,35 a 0,84) e um NNT de 13 (Figura 11, subgrupo 1.9.1).

4.1.1.9.2. Pacientes com HBeAg negativo

 Respostas virolgica e bioqumica combinadas ao trmino do tratamento foram
observadas em 36% dos pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo tratados
com interferon peguilado e em 69% dos tratados com lamivudina e esta diferena foi
estatisticamente significativa favorvel lamivudina, resultando num risco relativo de
0,52 (IC95% 0,41 a 0,64) e um NNT de 3 (Figura 11, subgrupo 1.91.2).

Figura 11 Comparao entre interferon peguilado e lamivudina na obteno da resposta

combinada ao trmino do tratamento. Representao grfica do risco relativo com
intervalo de confiana.

4.1.1.10. Resposta combinada ao trmino do seguimento

4.1.1.10.1. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo

Respostas virolgica e bioqumica combinadas ao trmino do seguimento foram

observadas em 23% dos pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo tratados
com interferon peguilado e em 10% dos tratados com lamivudina e esta diferena foi
estatisticamente significativa favorvel ao interferon peguilado, resultando num risco
relativo de 2,22 (IC95% 1,47 a 3,36) e um NNT de 8 (Figura 12, subgrupo 1.10.1).

4.1.2. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo

Respostas virolgica e bioqumica combinadas ao trmino do seguimento foram

observadas em 36% dos pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo tratados
com interferon peguilado e em 23% dos tratados com lamivudina e esta diferena foi
estatisticamente significativa favorvel ao interferon peguilado, resultando num risco
relativo de 1,53 (IC95% 1,10 a 2,14) e um NNT de 8 (Figura 12, subgrupo 1.10.2).
Figura 12 Comparao entre interferon peguilado e lamivudina na obteno da resposta
combinada ao trmino do seguimento. Representao grfica do risco relativo com
intervalo de confiana.

4.1.1.11. Melhora histolgica

4.1.1.11.1. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo

Melhora histolgica nos pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo foi observada
em 38% dos pacientes que usaram interferon peguilado e em 34% dos pacientes tratados
com lamivudina e esta diferena no foi estatisticamente significativa (RR 1,10 IC95%
0,88 a 1,38) (Figura 13, subgrupo 1.11.1).

4.1.1.11.2. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo

Melhora histolgica nos pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo foi
observada em 55% dos pacientes que usaram interferon peguilado e em 46% dos
pacientes tratados com lamivudina e esta diferena no foi estatisticamente
significativa (RR 1,21 IC95% 0,95 a 1,54) (Figura 13, subgrupo 1.11.2).

Figura 13 Comparao entre interferon peguilado e lamivudina na obteno da

melhora histolgica ao trmino do seguimento. Representao grfica do risco relativo
com intervalo de confiana.
 4.1.1.12. Risco de eventos adversos classificados como graves

O resultado da ocorrncia de risco de eventos adversos foi analisado usando os dados

agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004). Ocorreram 21 eventos
adversos classificados como graves entre 450 (5%) pacientes tratados com interferon
peguilado e 10 eventos em 453 (2,2%) pacientes tratados com lamivudina, sendo que
esta diferena foi marginalmente significativa (RR 2,12 IC95% 1,01 a 4,46) e o nmero
necessrio para causar dano (NND) foi 50, ou seja, a cada 50 indivduos tratados ocorrer
um evento adverso classificado como srio. Esta metanlise no apresentou
heterogeneidade estatisticamente significativa (I2 = 0%) (Figura 14).

Figura 14 Comparao entre interferon peguilado e lamivudina quanto ao risco de

desenvolvimento de eventos adversos classificados como srios. Representao grfica
do risco relativo com intervalo de confiana.

4.1.1.13. Risco de interromper o tratamento devido ocorrncia de

eventos adversos

O resultado do risco de interromper o tratamento devido a eventos adversos foi analisado

usando os dados agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004).
Ocorreram 21 interrupes por eventos adversos entre 450 (5%) pacientes tratados com
interferon peguilado e 2 eventos em 453 (0,4%) pacientes tratados com lamivudina, sendo
que esta diferena foi marginalmente significativa (RR 8,70 IC95% 2,37 a 31,97), e o
nmero necessrio para causar dano (NND) foi 25, ou seja, a cada 25 indivduos tratados
ocorrer um evento adverso classificado como srio. Esta metanlise apresentou
heterogeneidade moderada (I2 = 38%), provavelmente devido ao estudo de Marcellin et al
(2004) que apresentou taxa de eventos adversos no grupo com interferon peguilado (7%)
bem maior que a observada no estudo de Lau et al (2005) (2%) (Figura 15).

Figura 15 Comparao entre interferon peguilado e lamivudina quanto ao risco de

interromper o tratamento devido a eventos adversos. Representao grfica do risco
relativo com intervalo de confiana.
 4.2. Interferon peguilado versus interferon convencional

Apenas um estudo randomizado fase II (Cooksley et al, 2003) comparou trs dosagens
diferentes de interferon peguilado (90g, 180g e 270g uma vez por semana) com o
interferon recombinante -2a 4,5 MIL trs vezes por semana em pacientes com hepatite B
crnica HBeAg positivos.

4.2.1. Supresso do HBV-DNA

As taxas de supresso do HBV-DNA entre os pacientes que receberam interferon

peguilado nas doses de 90g, 180g e 270g foram, respectivamente, 43%, 39% e 27% e
entre os que receberam interferon recombinante foi de 26%. No foram observadas
diferenas estatisticamente significativas nas chances de supresso do HBV-DNA nas
trs dosagens de interferon peguilado 90g (RR 1,68 IC95% 0,95 a 2,97) (Figura 16,
subgrupo 4.1.1), 180g (1,54 IC85% 0,85 a 2,77) (Figura 16, subgrupo 4.1.2) e 270g
(RR 1,06 IC95% 0,55 a 2,06)) (Figura 16, subgrupo 4.1.3) em relao ao interferon
recombinante.

Figura 16 Comparao entre interferon peguilado e interferon recombinante na

obteno da supresso do HBV-DNA ao trmino do tratamento. Representao grfica do
risco relativo com intervalo de confiana.
 4.2.2. Soroconverso do HBeAg

As taxas de soroconverso do HBeAg entre os pacientes que receberam interferon

peguilado nas doses de 90g, 180g e 270g foram, respectivamente, 37%, 33% e
27% e entre os que receberam interferon recombinante foi de 26%. No foram
observadas diferenas estatisticamente significativas nas chances de soroconverso
do HBeAg nas trs dosagens de interferon peguilado 90g (RR 1,44 IC95% 0,79 a
2,62) (Figura 17, subgrupo 4.2.1), 180g (RR 1,28 IC95% 0,68 a 2,39) (Figura 17,
subgrupo 4.2.2) e 270g (RR 1,06 IC95% 0,55 a 2,06)) (Figura 17, subgrupo 4.2.3)
em relao ao interferon recombinante.

Figura 17 Comparao entre interferon peguilado e interferon recombinante na

obteno da soroconverso do HBeAg ao trmino do tratamento. Representao grfica
do risco relativo com intervalo de confiana.
 4.2.3. Desaparecimento do HBeAg no soro.

As taxas de desaparecimento do HBeAg entre os pacientes que receberam interferon

peguilado nas doses de 90g, 180g e 270g foram, respectivamente, 37%, 35% e
29% e entre os que receberam interferon recombinante foi de 26%. No foram
observadas diferenas estatisticamente significativas nas chances de
desaparecimento do HBeAg nas trs dosagens de interferon peguilado 90g (RR 1,44
IC95% 0,79 a 2,62) (Figura 18, subgrupo 4.3.1), 180g (RR 1,36 IC95% 0,74 a 2,52)
(Figura 18, subgrupo 4.3.2) e 270g (RR 1,14 IC95% 0,60 a 2,18)) (Figura 18,
subgrupo 4.3.3) em relao ao interferon recombinante.

Figura 18 Comparao entre interferon peguilado e interferon recombinante na

obteno do desaparecimento do HBeAg no soro ao trmino do tratamento.
Representao grfica do risco relativo com intervalo de confiana.
 4.2.4. Normalizao da ALT

As taxas de normalizao da ALT entre os pacientes que receberam interferon

peguilado nas doses de 90g, 180g e 270g foram, respectivamente, 43%, 35% e
31% e entre os que receberam interferon recombinante foi de 26%. No foram
observadas diferenas estatisticamente significativas nas chances de normalizao da
ALT nas trs dosagens de interferon peguilado 90g (RR 1,68 IC95% 0,95 a 2,97)
(Figura 19, subgrupo 4.4.1), 180g (RR 1,36 IC95% 0,74 a 2,52) (Figura 19,
subgrupo 4.4.2) e 270g (RR 1,23 IC95% 0,65 a 2,30)) (Figura 19, subgrupo 4.4.3)
em relao ao interferon recombinante.

Figura 19 - Comparao entre interferon peguilado e interferon recombinante na obteno

da normalizao da ALT ao trmino do tratamento. Representao grfica do risco
relativo com intervalo de confiana.
 4.2.5. Resposta combinada

As taxas de obteno da resposta combinada (supresso HBV-DNA, soroconverso

do HBeAg e normalizao da ALT) entre os pacientes que receberam interferon
peguilado nas doses de 90g, 180g e 270g foram, respectivamente, 26%, 28% e
19% e entre os que receberam interferon recombinante foi de 12%. No foram
observadas diferenas estatisticamente significativas nas chances de resposta
combinada nas trs dosagens de interferon peguilado 90g (RR 2,26 IC95% 0,93 a
5,46) (Figura 20, subgrupo 4.5.1), 180g (RR 2,40 IC95% 0,99 a 5,80) (Figura 20,
subgrupo 4.5.2) e 270g (RR 1,59 IC95% 0,61 a 4,14)) (Figura 20, subgrupo 4.5.3)
em relao ao interferon recombinante.

Figura 20 Comparao entre interferon peguilado e interferon recombinante na

obteno da reposta combinada ao trmino do tratamento. Representao grfica do risco
relativo com intervalo de confiana.
 4.2.6. Risco de eventos adversos classificados como srios

As taxas de eventos adversos classificados como srios entre os pacientes que

receberam interferon peguilado nas doses de 90g, 180g e 270g foram,
respectivamente, 2%, 9% e 10% e entre os que receberam interferon recombinante foi
de 4%. No foram observadas diferenas estatisticamente significativas nas chances
de risco de eventos adversos nas trs dosagens de interferon peguilado 90g (RR
0,52 IC95% 0,05 a 5,56) (Figura 21, subgrupo 4.7.1), 180g (RR 2,22 IC95% 0,43 a
11,55) (Figura 21, subgrupo 4.7.2) e 270g (RR 2,66 IC95% 0,54 a 13,05)) (Figura
21, subgrupo 4.7.3) em relao ao interferon recombinante.

Figura 21 Comparao entre interferon peguilado e interferon recombinante quanto ao

risco de desenvolvimento de eventos adversos classificados como srios ao trmino do
tratamento. Representao grfica do risco relativo com intervalo de confiana.
 4.3. Interferon peguilado -2b ou -2b associado lamivudina (Tratamento
combinado) versus interferon peguilado -2b ou -2b monoterapia
4.3.1. Supresso do HBV-DNA ao trmino do tratamento
4.3.1.1. Pacientes com hepatite crnica HBeAg positivo

Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Janssen et al, 2005;
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de supresso do HBV-DNA ao trmino do
tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 57% e no
grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 20% e esta diferena foi
estatisticamente significativa favorvel ao tratamento combinado (RR 2,85 IC95% 2,32 a
3,51; p=0,00001) e o NNT foi de 3 e no foi constatada heterogeneidade estatisticamente
significativa (I2 = 0%) (Figura 22, subgrupo 2.1.1).

4.3.1.2. Pacientes com hepatite B Crnica HBeAg negativo

Foi realizada metanlise com trs ensaios clnicos randomizados (Marcellin et al, 2004;
Kaymakoglu et al, 2007; Papadopoulos et al, 2009) com 527 pacientes. A taxa de
supresso do HBV-DNA ao trmino do tratamento entre os pacientes que receberam
tratamento combinado foi de 85% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi
de 65% e esta diferena foi estatisticamente significativa favorvel ao tratamento
combinado (RR 1,31 IC95% 1,18 a 1,45; p=0,00001) e o NNT foi de 5. Entretanto esta
metanlise apresentou heterogeneidade moderada (I2 = 27%) (Figura 22, subgrupo
2.1.2).
Figura 22 Comparao entre interferon peguilado associado a lamivudina e interferon
peguilado monoterapia na obteno da supresso do HBV-DNA ao trmino do tratamento.
Representao grfica de metanlise do risco relativo com intervalo de confiana.

4.3.2. Supresso do HBV-DNA ao trmino do seguimento

4.3.2.1. Pacientes com hepatite B crnica B HBeAg positivo

Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Janssen et al, 2005;
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de supresso do HBV-DNA ao trmino do
seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 12% e no
grupo que recebeu apenas interferon peguilado tambm foi de 12% (RR 1,03 IC95%
0,71 a 1,49; p=0,87) e no foi constatada heterogeneidade estatisticamente
significativa (I2 = 0%) (Figura 23, subgrupo 2.2.1).

4.3.2.2. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo

Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Marcellin et al,
2004; Papadopoulos et al, 2009) com 527 pacientes. A taxa de supresso do HBV-
DNA ao trmino do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento
combinado foi de 32% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 23%
e esta diferena no foi estatisticamente significativa (RR 1,16 IC95% 0,85 a 1,51;
p=0,39) e esta metanlise no apresentou heterogeneidade estatisticamente
significativa (I2 = 0%) (Figura 23, subgrupo 2.2.2).
Figura 23 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e interferon
peguilado monoterapia na obteno da supresso do HBV-DNA ao trmino do
seguimento. Representao grfica de metanlise do risco relativo com intervalo de
confiana.

4.3.3. Soroconverso do HBeAg ao trmino do tratamento

Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Janssen et al, 2005;
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de soroconverso do HBeAg ao trmino do
tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 24% e no
grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 25% e esta diferena no foi
estatisticamente significativa (RR 0,96 IC95% 0,76 a 1,23; p=0,77) e no foi
constatada heterogeneidade estatisticamente significativa (I2 = 0%) (Figura 24).

Figura 24 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e interferon

peguilado monoterapia na obteno da soroconverso do HBeAg ao trmino do
tratamento. Representao grfica de metanlise do risco relativo com intervalo de
confiana.

4.3.4. Soroconverso do HBeAg ao trmino do seguimento

Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Janssen et al, 2005;
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de soroconverso do HBeAg ao trmino do
seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 28% e no
grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 33% e esta diferena no foi
estatisticamente significativa (RR 0,84 IC95% 0,68 a 1,03; p=0,09) e no foi
constatada heterogeneidade estatisticamente significativa (I2 = 0%) (Figura 25).

Figura 25 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e interferon

peguilado monoterapia na obteno da soroconverso do HBeAg ao trmino do
seguimento. Representao grfica de metanlise do risco relativo com intervalo de
confiana.

4.3.5. Desaparecimento do HBeAg ao trmino do tratamento

Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Janssen et al, 2005;
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. Esta metanlise mostrou uma heterogeneidade
significativa (I2 = 82%) em virtude das diferenas nas taxas de respostas nos grupos
controles que resultaram em diferenas no sentido do efeito, pois o estudo de Janssen
et al (2005) apresentou benefcio estatisticamente significativo do tratamento
combinado em relao monoterapia (RR 1,49 IC95% 2,06), embora o estudo de Lau
et al (2005) no tenha apresentado benefcio estatisticamente significativo para
 monoterapia, a taxa de resposta foi maior neste grupo em relao ao tratamento
combinado (RR 0,90 IC95% 0,69 a 1,18) (Figura 26).

Figura 26 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e interferon

peguilado monoterapia na obteno do desaparecimento do HBeAg ao trmino do
tratamento. Representao grfica de metanlise do risco relativo com intervalo de
confiana.

4.3.6. Desaparecimento do HBeAg ao trmino do seguimento

Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Janssen et al, 2005;
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de desaparecimento do HBeAg ao trmino
do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 31% e
no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 34% e esta diferena no foi
estatisticamente significativa (RR 0,89 IC95% 0,73 a 1,09; p=0,26) e no foi
constatada heterogeneidade estatisticamente significativa (I2 = 0%) (Figura 27).

Figura 27 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e interferon

peguilado monoterapia na obteno do desaparecimento do HBeAg ao trmino do
seguimento. Representao grfica de metanlise do risco relativo com intervalo de
confiana.

4.3.7. Normalizao da ALT ao trmino do tratamento

 4.3.7.1. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo

Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Janssen et al, 2005;
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de normalizao da ALT ao trmino do
tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 48% e no
grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 37% e esta diferena foi
estatisticamente significativa favorvel ao tratamento combinado (RR 1,29 IC95% 1,10
a 1,52; p=0,002) e o NNT foi 9. Foi constatada heterogeneidade moderada (I2 = 36%)
(Figura 28, subgrupo 2.7.1).

4.3.7.2. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo

Foi realizada metanlise com dois estudos (Marcellin et al 2004; Kayamakoglu et al,
2007). Foi observada uma taxa de normalizao da ALT de 49% no tratamento
combinado e de 29% na monoterapia e esta diferena foi estatisticamente significativa
favorvel ao tratamento combinado (RR 1,63 IC95% 1,26 a 2,10; p = 0,0002) e o NNT
foi de 5. No foi constatada heterogeneidade significativa (I2 = 20%) (Figura 28,
subgrupo 2.7.2).

Figura 28 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e interferon

peguilado monoterapia na obteno da normalizao da ALT ao trmino do tratamento.
Representao grfica de metanlise do risco relativo com intervalo de confiana.

4.3.8. Normalizao da ALT ao trmino do seguimento

4.3.8.1. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo
 Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Janssen et al, 2005;
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de normalizao da ALT ao trmino do
seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 38% e no
grupo que recebeu apenas interferon peguilado tambm foi de 38% (RR 0,99 IC95%
0,83 a 1,18; p=0,94) e no foi constatada heterogeneidade estatisticamente
significativa (I2 = 0%) (Figura 29, subgrupo 2.8.1).

4.3.8.2. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo

Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Marcellin et al,
2004; Kayamakoglu et al, 2007; Papadopoulos et al, 2009) com 527 pacientes. A taxa
de normalizao da ALT ao trmino do seguimento entre os pacientes que receberam
tratamento combinado foi de 23% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado
foi de 21% e esta diferena no foi estatisticamente significativa (RR 0,96 IC95% 0,70
a 1,32; p=0,80) e esta metanlise no apresentou heterogeneidade significativa (I2 =
43%) (Figura 29, subgrupo 2.8.2).

Figura 29 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e interferon

peguilado monoterapia na obteno da normalizao da ALT ao trmino do seguimento.
Representao grfica de metanlise do risco relativo com intervalo de confiana.

4.3.9. Resposta combinada ao trmino do tratamento

4.3.9.1. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo
 Respostas virolgica e bioqumica combinadas ao trmino do seguimento foi
observada em 16% dos pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo que
receberam tratamento combinado e em 10% dos tratados com interferon peguilado
monoterapia e esta diferena no foi estatisticamente significativa (RR 1,56 IC95%
1,47 a 3,36) (Figura 30, subgrupo 2.9.1).

4.3.9.2. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo

Respostas virolgica e bioqumica combinadas ao trmino do seguimento foram

observadas em 49% dos pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo que
receberam tratamento combinado e em 36% dos tratados com interferon peguilado
monoterapia e esta diferena foi estatisticamente significativa (RR 1,37 IC95% 1,06 a
1,75) e com NNT de 8 (Figura 30, subgrupo 2.9.2).

Figura 30 Comparao entre interferon peguilado associado a lamivudina e interferon

peguilado monoterapia na obteno da resposta combinada ao trmino do tratamento.
Representao grfica do risco relativo com intervalo de confiana.

4.3.10. Resposta combinada ao trmino do seguimento

4.3.10.1. Pacientes com Hepatite B crnica HBeAg positivo

Respostas virolgica e bioqumica combinadas ao trmino do seguimento foram

observadas em 21% dos pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo que
receberam tratamento combinado e em 23% dos tratados com interferon peguilado
monoterapia e esta diferena no foi estatisticamente significativa (RR 0,90 IC95%
0,66 a 1,24) (Figura 31, subgrupo 2.10.1).

4.3.10.2. Pacientes com Hepatite B crnica HBeAg negativo

 Respostas virolgica e bioqumica combinadas ao trmino do seguimento foram
observadas em 38% dos pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo que
receberam tratamento combinado e em 36% dos tratados com interferon peguilado
monoterapia e esta diferena no foi estatisticamente significativa (RR 1,07 IC95%
0,81 a 1,40) (Figura 31, subgrupo 2.10.2).

Figura 31 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e interferon

peguilado monoterapia na obteno da resposta combinada ao trmino do seguimento.
Representao grfica do risco relativo com intervalo de confiana.

4.3.11. Melhora histolgica

4.3.11.1. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo

A melhora histolgica foi observada em 44% dos pacientes com hepatite B crnica
HBeAg positivo que receberam tratamento combinado e em 39% dos tratados com
interferon peguilado monoterapia e a metanlise com dois estudos no mostrou
diferena estatisticamente significativa (RR 1,10 IC95% 0,92 a 1,32) (Figura 32,
subgrupo 2.11.1).

4.3.11.2. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo

Respostas virolgica e bioqumica combinadas ao trmino do seguimento foram

observadas em 46% dos pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo que
receberam tratamento combinado e em 55% dos tratados com interferon peguilado
monoterapia e esta diferena no foi estatisticamente significativa (RR 0,84 IC95%
0,66 a 1,05) (Figura 32, subgrupo 2.11.2).
Figura 32 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e interferon
peguilado monoterapia na obteno da melhora histolgica ao trmino do seguimento.
Representao grfica do risco relativo com intervalo de confiana.

4.3.12. Risco de eventos adversos classificados como graves

O resultado da ocorrncia de risco de eventos adversos foi analisado usando os dados

agrupados dos estudos de Kayamakoglu et al (2007), Lau et al (2005) e Marcellin et al
(2004). Ocorreram 28 eventos adversos classificados como graves entre 479 (6%)
pacientes que receberam tratamento combinado e 17 eventos em 467 (4%) pacientes
tratados com monoterapia com interferon peguilado, sendo que esta diferena no foi
estatisticamente significativa (RR 1,68 IC95% 0,91 a 3,12; p = 0,10). Esta metanlise no
apresentou heterogeneidade estatisticamente significativa (I2 = 0%) (Figura 33).
Figura 33 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e interferon
peguilado monoterapia quanto ao risco de desenvolvimento de eventos adversos
classificados como srios. Representao grfica de metanlise do risco relativo com
intervalo de confiana.

4.3.13. Risco de interrupo do tratamento devido a eventos adversos classificados

como srios

O resultado de interrupo do tratamento decorrente de eventos adversos foi

analisado usando os dados agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et
al (2004). Ocorreram 19 eventos adversos classificados como graves entre 450 (4%)
pacientes que receberam tratamento combinado e 21 eventos em 448 (5%) pacientes
tratados com interferon peguilado apenas, sendo que esta diferena no foi
estatisticamente significativa (RR 0,90 IC95% 0,49 a 1,65; p = 0,73). Esta metanlise
apresentou heterogeneidade significativa (I2 = 62%) (Figura 34).
Figura 34 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e
interferon peguilado monoterapia quanto ao risco de interromper o tratamento por
eventos adversos. Representao grfica de metanlise do risco relativo com intervalo
de confiana.

4.3.14. Modificao da dose devido a eventos adversos

Modificao da dose devido a eventos adversos foi analisada usando os dados

agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004). Em 46 (10%)
pacientes que receberam tratamento combinado houve necessidade de modificar a
dose da medicao devido a eventos adversos, o mesmo ocorreu com 33 (7%) dos
tratados com monoterapia de interferon peguilado, sendo que esta diferena foi
estatisticamente significativa (RR 1,69 IC95% 1,11 a 2,57; p = 0,02) favorvel a
monoterapia com interferon peguilado. Esta metanlise apresentou heterogeneidade
significativa (I2 = 74%), devido a menor taxa de eventos adversos no grupo controle
(monoterapia com interferon peguilado) observada no estudo de Marcellin et al (2004),
sendo que esta diferena contribuiu para que fosse observada significncia estatstica
na metanlise (Figura 35).
Figura 35 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e
interferon peguilado monoterapia quanto ao risco de modificao da dosagem do
medicamento por eventos adversos. Representao grfica de metanlise do risco
relativo com intervalo de confiana.

4.3.15. Modificao da dose devido a alteraes laboratoriais

Modificao da dose devido a alteraes laboratoriais foi analisada usando os dados

agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004). Em 166 de 450
(37%) pacientes que receberam tratamento combinado houve necessidade de
modificao da dose da medicao devido a eventos adversos, o mesmo aconteceu
com 164 de 448 (37%) pacientes tratados com monoterapia de interferon peguilado,
no ocorrendo diferena estatisticamente significativa (RR 1.01 IC95% 0,85 a 1,20; p =
0,93). Esta metanlise no apresentou heterogeneidade significativa (I 2 = 0%) (Figura
36).
Figura 36 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e
interferon peguilado monoterapia quanto ao risco de modificao da dosagem do
medicamento por alteraes laboratoriais. Representao grfica de metanlise do
risco relativo com intervalo de confiana.
 4.4. Interferon peguilado associado lamivudina comparado a monoterapia com
lamivudina
4.4.1. Supresso do HBV-DNA ao trmino do tratamento
4.4.1.1. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo

Foi realizada metanlise com dois estudos (Chan et al, 2005; Lau et al, 2005) com 643
pacientes. A taxa de supresso do HBV-DNA ao trmino do tratamento entre os pacientes
que receberam tratamento combinado foi de 60% e no grupo que recebeu apenas
lamivudina foi de 34% e esta diferena foi estatisticamente significativa favorvel ao
tratamento combinado (RR 1,74 IC95% 1,47 a 2,06; p = 00001) e o NNT foi de 4 (Figura
37, subgrupo 3.1.1).

4.4.1.2. Pacientes com hepatite B Crnica HBeAg negativo

No foi realizada metanlise porque apenas um estudo foi includo nesta anlise. A taxa
de supresso do HBV-DNA ao trmino do tratamento entre os pacientes que receberam
tratamento combinado foi de 87% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 74%
e esta diferena foi estatisticamente significativa favorvel ao tratamento combinado (RR
1,19 IC95% 1,07 a 1,32) e o NNT foi de 8 (Figura 37, subgrupo 3.1.2).

Interferf Peg+Lam Lamivudina Risk Ratio Risk Ratio

Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI
3.1.1 Pacientes com HBeAg positivo
Chan 2005 5 50 2 50 1.8% 2.50 [0.51, 12.29]
Lau 2005 186 271 108 272 98.2% 1.73 [1.46, 2.04]
Subtotal (95% CI) 321 322 100.0% 1.74 [1.47, 2.06]
Total events 191 110
Heterogeneity: Chi = 0.21, df = 1 (P = 0.65); I = 0%
Test for overall effect: Z = 6.52 (P < 0.00001)

3.1.2 Pacientes com HBeAg negativo

Marcellin 2004 156 179 133 181 100.0% 1.19 [1.07, 1.32]
Subtotal (95% CI) 179 181 100.0% 1.19 [1.07, 1.32]
Total events 156 133
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 3.21 (P = 0.001)

0.02 0.1 1 10 50
Lamivudina Interfer Pef+Lam
Figura 37 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e lamivudina
monoterapia na obteno da supresso do HBV-DNA ao trmino do tratamento.
Representao grfica de metanlise do risco relativo com intervalo de confiana.

4.4.2. Supresso do HBV-DNA ao trmino do seguimento

4.4.2.1. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo

Foi realizada metanlise com dois estudos (Chan et al, 2005; Lau et al, 2005) com 643
pacientes. A taxa de supresso do HBV-DNA ao trmino do tratamento entre os
pacientes que receberam tratamento combinado foi de 13% e no grupo que recebeu
apenas lamivudina foi de 5% e esta diferena foi estatisticamente significativa
favorvel ao tratamento combinado (RR 2,51 IC95% 1,44 a 4,38; p = 001) e o NNT foi
de 13. No foi constatada heterogeneidade significativa (I2 = 0%) (Figura 38,
subgrupo 3.2.1).

4.4.2.2. Pacientes com hepatite B Crnica HBeAg negativo

No foi realizada metanlise porque apenas um estudo foi includo nesta anlise. A taxa
de supresso do HBV-DNA ao trmino do tratamento entre os pacientes que receberam
tratamento combinado foi de 20% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 7% e
esta diferena foi estatisticamente significativa favorvel ao tratamento combinado (RR
2,88 IC95% 1,55 a 5,37) e o NNT foi de 8 (Figura 38, subgrupo 3.2.2).

Peginterferon-alfa Lamivudina Risk Ratio Risk Ratio

Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI
3.6.1 Pacientes com HBeAg positivo
Chan 2005 3 50 2 50 7.1% 1.50 [0.26, 8.60]
Lau 2005 37 271 14 272 49.8% 2.65 [1.47, 4.79]
Subtotal (95% CI) 321 322 57.0% 2.51 [1.44, 4.38]
Total events 40 16
Heterogeneity: Chi = 0.37, df = 1 (P = 0.54); I = 0%
Test for overall effect: Z = 3.23 (P = 0.001)

3.6.2 Pacientes com HBeAg negativo

Marcellin 2004 35 179 12 177 43.0% 2.88 [1.55, 5.37]
Subtotal (95% CI) 179 177 43.0% 2.88 [1.55, 5.37]
Total events 35 12
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 3.34 (P = 0.0008)

Total (95% CI) 500 499 100.0% 2.67 [1.76, 4.04]

Total events 75 28
Heterogeneity: Chi = 0.48, df = 2 (P = 0.79); I = 0%
0.05 0.2 1 5 20
Test for overall effect: Z = 4.64 (P < 0.00001)
Favours experimental Favours control
Test for subgroup differences: Not applicable
Figura 38 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e lamivudina
monoterapia na obteno da supresso do HBV-DNA ao trmino do seguimento.
Representao grfica de metanlise do risco relativo com intervalo de confiana.

4.4.3. Soroconverso do HBeAg ao trmino do tratamento

Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Chan et al, 2005; Lau
et al, 2005) com 643 pacientes. A taxa de soroconverso do HBeAg ao trmino do
tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 29% e no
grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 21% e esta diferena foi estatisticamente
significativa favorvel ao tratamento combinado (RR 1,37 IC95% 1,05 a 1,78; p=0,02) e o
NNT foi de 13. Foi constatada heterogeneidade significativa (I2 = 75%) nesta metanlise
devido a diferena na taxa de resposta no grupo experimental (tratamento combinado),
pois o estudo de Chan et al (2005) apresentou uma taxa de resposta de 60% no grupo
tratamento combinado e 23% no grupo lamivudina monoterapia. Esta diferena nas taxas
de resposta influenciou o sentido do efeito da metanlise favorecendo o tratamento
combinado (Figura 39).

Interfer Peg+LAM Lamivudina Risk Ratio Risk Ratio

Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI
Chan 2005 30 50 14 50 20.3% 2.14 [1.30, 3.53]
Lau 2005 64 271 55 272 79.7% 1.17 [0.85, 1.61]

Total (95% CI) 321 322 100.0% 1.37 [1.05, 1.78]

Total events 94 69
Heterogeneity: Chi = 4.06, df = 1 (P = 0.04); I = 75%
0.2 0.5 1 2 5
Test for overall effect: Z = 2.29 (P = 0.02)
Lamivudina Interfer Peg+LAM

Figura 39 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e lamivudina

monoterapia na obteno da soroconverso do HBeAg ao trmino do tratamento.
Representao grfica de metanlise do risco relativo com intervalo de confiana.

4.4.4. Soroconverso do HBeAg ao trmino do seguimento

Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Chan et al, 2005;
Lau et al, 2005) com 643 pacientes. A taxa de soroconverso do HBeAg ao trmino do
seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 29% e no
grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 18% e esta diferena foi estatisticamente
 significativa favorvel ao tratamento combinado (RR 1,56 IC95% 1,17 a 2,09; p=0,02)
e o NNT foi de 9. Foi constatada heterogeneidade moderada (I2 = 47%) nesta
metanlise (Figura 40).

Peginterferon-alfa Lamivudina Risk Ratio Risk Ratio

Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI
Chan 2005 18 50 7 50 11.9% 2.57 [1.18, 5.61]
Lau 2005 74 271 52 272 88.1% 1.43 [1.05, 1.95]

Total (95% CI) 321 322 100.0% 1.56 [1.17, 2.09]

Total events 92 59
Heterogeneity: Chi = 1.89, df = 1 (P = 0.17); I = 47%
0.2 0.5 1 2 5
Test for overall effect: Z = 3.04 (P = 0.002)
Favours experimental Favours control

Figura 40 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e lamivudina

monoterapia na obteno da soroconverso do HBeAg ao trmino do seguimento.
Representao grfica de metanlise do risco relativo com intervalo de confiana.

4.4.5. Desaparecimento do HBeAg no soro ao trmino do tratamento

No foi realizada metanlise porque apenas o estudo de Lau et al (2005) apresentou

resultados relacionados ao desaparecimento do HBeAg no soro aps o tratamento. A taxa
de desaparecimento do HBeAg ao trmino do tratamento entre os pacientes que
receberam interferon peguilado associado lamivudina foi de 24% e no grupo que
recebeu apenas lamivudina foi de 20% e esta diferena no foi estatisticamente
significativa (RR 1,17 IC95% 0,85 a 1,61) (Figura 41).

Figura 41 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e lamivudina

monoterapia na obteno do desaparecimento do HBeAg ao trmino do tratamento.
Representao grfica do risco relativo com intervalo de confiana.

4.4.6. Desaparecimento do HBeAg no soro ao trmino do seguimento

No foi realizada metanlise porque apenas o estudo de Lau et al (2005) apresentou

resultados relacionados ao desaparecimento do HBeAg no soro aps o seguimento. A
taxa de desaparecimento do HBeAg ao trmino do seguimento entre os pacientes que
receberam tratamento combinado foi de 28% e no grupo que recebeu apenas lamivudina
foi de 21% e esta diferena foi estatisticamente significativa favorvel ao tratamento
combinado (RR 1,36 IC95% 1,01 a 1,83) e resultou num NNT de 14 (Figura 42).

Figura 42 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e lamivudina

monoterapia na obteno do desaparecimento do HBeAg ao trmino do seguimento.
Representao grfica do risco relativo com intervalo de confiana.

4.4.7. Normalizao da ALT ao trmino do tratamento

4.4.7.1. Pacientes com HBeAg positivo

Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Chan et al, 2005;
Lau et al, 2005) com 643 pacientes. A metanlise mostrou uma heterogeneidade
significativa (I2 = 93%) que impede a interpretao do resultado combinado dos dois
estudos. O estudo de Chan et al (2005) apresentou uma taxa de normalizao da ALT
ao trmino do tratamento de 90% entre os pacientes com hepatite crnica HBeAg
positivo que receberam tratamento combinado e em 78% dos tratados com
monoterapia com lamivudina e esta diferena no foi estatisticamente significativa,
embora se observe uma tendncia favorvel ao tratamento combinado (RR 1,15 IC
0,97 a 1,37). J no estudo de Lau et al (2005) foi observada uma taxa de normalizao
da ALT de 47% entre os pacientes que receberam o tratamento combinado e de 62%
entre os pacientes que receberam apenas lamivudina e esta diferena foi
estatisticamente significativa favorvel ao tratamento com lamivudina isoladamente
(RR 0,75 IC95% 0,64 a 0,88) (Figura 43, subgrupo 3.4.1).

4.4.7.2. Pacientes com HBeAg negativo

No foi realizada metanlise porque apenas um estudo foi includo nesta anlise. A
taxa de normalizao da ALT ao trmino do tratamento entre os pacientes que
receberam tratamento combinado foi de 46% e no grupo que recebeu apenas
 lamivudina foi de 60% e esta diferena foi estatisticamente significativa favorvel ao
tratamento com lamivudina monoterapia (RR 0,76 IC95% 0,62 a 0,93) e o NNT foi de 7
(Figura 43, subgrupo 3.4.2).

Figura 43 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e lamivudina

monoterapia na obteno da normalizao da ALT ao trmino do tratamento.
Representao grfica de metanlise - risco relativo e intervalo de confiana.

4.4.8. Normalizao da ALT ao trmino do seguimento

4.4.8.1. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo

Foi realizada metanlise com dois estudos (Chan et al, 2005; Lau et al, 2005) com 643
pacientes. A taxa de supresso de normalizao da ALT ao trmino do seguimento
entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 41% e no grupo que
recebeu apenas lamivudina foi de 28% e esta diferena foi estatisticamente
significativa favorvel ao tratamento combinado (RR 1,44 IC95% 1,16 a 1,80; p =
0,001) e o NNT foi de 8. No foi constatada heterogeneidade significativa (I2 = 0%)
(Figura 44, subgrupo 3.9.1).

4.4.8.2. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo

No foi realizada metanlise porque apenas um estudo foi includo nesta anlise. A
taxa de normalizao da ALT ao trmino do seguimento entre os pacientes que
receberam tratamento combinado foi de 16% e no grupo que recebeu apenas
 lamivudina foi de 6% e esta diferena foi estatisticamente significativa favorvel ao
tratamento combinado (RR 2,61 IC95% 1,34 a 5,05) e o NNT foi de 10 (Figura 44,
subgrupo 3.9.2).

Figura 44 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e lamivudina

monoterapia na obteno da normalizao da ALT ao trmino do seguimento.
Representao grfica de metanlise - risco relativo e intervalo de confiana.

4.4.9. Resposta combinada ao trmino do tratamento

4.4.9.1. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo

Foi realizada metanlise com dois ensaios clnicos randomizados (Chan et al, 2005;
Lau et al, 2005) com 643 pacientes. A metanlise mostrou uma heterogeneidade
significativa (I2 = 88%) que impede a interpretao do resultado combinado dos dois
estudos. O estudo de Chan et al (2005) apresentou uma taxa de resposta combinada,
ao trmino do tratamento, de 60% entre os pacientes com hepatite crnica HBeAg
positivo que receberam tratamento combinado e em 28% dos tratados com m
lamivudina monoterapia e esta diferena foi estatisticamente significativa favorvel ao
tratamento combinado (RR 2,14 IC 1,30 a 3,53). J no estudo de Lau et al (2005) foi
observada uma taxa de resposta combinada de 16% entre os pacientes que
receberam o tratamento combinado e de 18% entre os pacientes que receberam
apenas lamivudina e esta diferena no foi estatisticamente significativa, embora se
 observe uma tendncia favorvel ao tratamento com lamivudina isoladamente (RR
0,84 IC95% 0,58 a 1,23) (Figura 45, subgrupo 3.5.1).

4.4.9.2. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo

No foi realizada metanlise porque apenas um estudo foi includo nesta anlise. A
taxa de resposta combinada ao trmino do tratamento entre os pacientes que
receberam tratamento combinado foi de 49% e no grupo que recebeu apenas
lamivudina foi de 69% e esta diferena foi estatisticamente significativa favorvel ao
tratamento apenas com lamivudina (RR 0,70 IC95% 0,59 a 0,84) e o NNT foi de 5
(Figura 45, subgrupo 3.5.2).

Figura 45 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e lamivudina

monoterapia na obteno da resposta combinada ao trmino do tratamento.
Representao grfica de metanlise - risco relativo e intervalo de confiana.

4.4.10. Resposta combinada ao trmino do seguimento

4.4.10.1. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo

Foi realizada metanlise com dois estudos (Chan et al, 2005; Lau et al, 2005) com 643
pacientes. A taxa de supresso de resposta combinada ao trmino do seguimento
entre os pacientes que receberam tratamento interferon peguilado associado
lamivudina foi de 23% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 11% e esta
diferena foi estatisticamente significativa favorvel ao tratamento combinado (RR 2,12
 IC95% 1,46 a 3,07; p = 0,0001) e o NNT foi de 8. No foi constatada heterogeneidade
significativa (I2 = 0%) (Figura 46, subgrupo 3.10.1).

4.4.10.2. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo

No foi realizada metanlise porque apenas um estudo foi includo nesta anlise. A
taxa de resposta combinada ao trmino do seguimento entre os pacientes que
receberam tratamento interferon peguilado associado lamivudina foi de 38% e no
grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 24% e esta diferena foi estatisticamente
significativa favorvel ao tratamento combinado (RR 1,60 IC95% 1,16 a 2,21) e o NNT
foi de 7 (Figura 46, subgrupo 3.10.2).

Figura 46 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e lamivudina

monoterapia na obteno da resposta combinada ao trmino do seguimento.
Representao grfica de metanlise - risco relativo e intervalo de confiana.

4.4.11. Melhora histolgica

4.4.11.1. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo

No foi realizada metanlise porque apenas o estudo de Lau et al (2005) foi includo nesta
anlise. A taxa de melhora histolgica entre os pacientes que receberam o tratamento
combinado foi de 41% e entre os que receberam apenas lamivudina foi de 38% e esta
diferena no foi estatisticamente significativa (RR 1,10 IC95% 0,89 a 1,35) (Figura 47,
subgrupo 3.11.1).

4.4.11.2. Pacientes com hepatite B crnica HBeAg negativo

No foi realizada metanlise porque apenas o estudo de Marcellin et al (2004) foi includo
nesta anlise. A taxa de melhora histolgica entre os pacientes que receberam o
tratamento combinado foi de 46% e entre os que receberam apenas lamivudina foi de
55% e esta diferena no foi estatisticamente significativa (RR 0,84 IC95% 0,66 a 1,05)
(Figura 47, subgrupo 3.11.2).

Figura 47 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e lamivudina

monoterapia na obteno da melhora histolgica ao trmino do seguimento.
Representao grfica do risco relativo e intervalo de confiana.

4.4.12. Risco de eventos adversos classificados como graves

O resultado da ocorrncia de risco de eventos adversos foi analisado usando os dados

agrupados dos estudos de Lau et al (2005), Chan et al (2005) e Marcellin et al (2004)
resultando num total de 1003 pacientes. Ocorreram 32 eventos adversos classificados
como graves entre 500 (6%) pacientes que receberam tratamento combinado e 10
eventos em 503 (2%) pacientes tratados com monoterapia com lamivudina, sendo esta
diferena estatisticamente significativa (RR 3,26 IC95% 1,61 a 6,61; p = 0,001). Esta
metanlise no apresentou heterogeneidade estatisticamente significativa (I2 = 0%). O
nmero de pacientes tratados com interferon peguilado associado lamivudina para
surgimento de um evento adverso classificado como srio foi 25 (Figura 48).
Figura 48 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e lamivudina
monoterapia quanto ao risco de desenvolvimento de eventos adversos classificados como
srios. Representao grfica de metanlise - risco relativo e intervalo de confiana.

4.4.13. Risco de interrupo do tratamento devido a eventos adversos classificados

como srios

O resultado da ocorrncia de risco de eventos adversos foi analisado usando os dados

agrupados dos estudos de Lau et al (2005), e Marcellin et al (2004) resultando num total
de 899 pacientes. Entre 450 pacientes que receberam tratamento combinado, ocorreram
19 (4%) eventos adversos classificados como graves que levaram interrupo do
tratamento enquanto que entre 448 tratados apenas com lamivudina ocorreram 2 eventos
(0,4%), sendo esta diferena estatisticamente significativa (RR 7,79 IC95% 2,10 a 28,92;
p = 0,002). Esta metanlise no apresentou heterogeneidade estatisticamente
significativa (I2 = 0%). O nmero de pacientes tratados com interferon peguilado
associado lamivudina para surgimento de um evento adverso classificado como srio foi
28 (Figura 49).
Figura 49 Comparao entre interferon peguilado associado lamivudina e lamivudina
monoterapia quanto ao risco de interromper o tratamento devido aos eventos adversos.
Representao grfica de metanlise - risco relativo e intervalo de confiana.
5. DISCUSSO

A grande pergunta que gostaramos de responder se o interferon peguilado mais

eficaz do que o interferon recombinante no tratamento da hepatite B crnica, mas
infelizmente apenas um ensaio clnico fase II com pequena amostra fez esta comparao
e pde ser includo. A importncia em responder esta pergunta se deve ao fato de
existirem vrias revises sistemticas avaliando a eficcia do interferon recombinante e
por ser ele, at recentemente, recomendado pela maioria dos protocolos clnicos sobre
tratamento da hepatite B crnica.

Com o surgimento, na ltima dcada, de novos medicamentos, a escolha da terapia

antiviral revestiu-se de maior importncia e tornou-se mais complexa. Tanto o tratamento
com imunomoduladores como o interferon peguilado e os novos anlogos de
nucleosdeos melhoraram significativamente (Buster et al, 2008).

Lamivudina, o primeiro anlogo de nucleosdeo utilizado no tratamento da hepatite B

crnica, embora efetiva, apresenta uma alta taxa de desenvolvimento de cepas mutantes
resistentes aps uso prolongado, enquanto que os novos anlogos de nucleosdeos
apresentam um risco bem menor de surgimento de cepas mutantes, por isso, o
comparador ideal para o interferon peguilado seria o interferon recombinante e os novos
medicamentos antivirais como o entecavir, adefovir, telbivudina e tenofovir. Ainda mais se
considerarmos os aspectos econmicos destes novos medicamentos.

A partir dos dados desta reviso sistemtica constatamos que o interferon peguilado
monoterapia superior lamivudina monoterapia por apresentar melhor resposta viral e
bioqumica sustentada. A associao do interferon peguilado com lamivudina no resultou
em respostas virolgica e bioqumica significamente sustentadas quando comparada com
interferon peguilado que justifique a associao destes dois medicamentos no tratamento
da hepatite B crnica.

Tambm no encontramos comparao direta entre interferon peguilado alfa-2a com o

interferon peguilado alfa-2b e devido pequena quantidade de estudos publicados sobre
interferon peguilado no tratamento da hepatite B crnica, o que impediu realizao de
metanlises com anlise de subgrupo, separando estudos que usaram interferon
peguilado alfa-2a e interferon peguilado alfa-2b para que fosse possvel uma comparao
indireta entre os estudos. Na comparao dos resultados do estudo que usou interferon
peguilado alfa-2a (Lau et al, 2005) com o estudo que usou interferon peguilado alfa-2b
(Janssen et al, 2005) em pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo, ns
verificamos que aps o uso do interferon peguilado alfa 2a as taxas de supresso de
HBV-DNA (usando o ponto de corte < 400 cpias/ml) e de soroconverso do HBeAg, ao
trmino de seguimento, foram, respectivamente, 14% e 32%, e as mesmas taxas para o
interferon peguilado alfa 2b foram respectivamente 7% e 36%. Esta discrepncia nos
resultados das taxas de supresso do HBV-DNA poderia ser explicada, provavelmente,
mais pelas diferenas dos participantes dos estudos, do que pela diferena na eficcia
entre os dois interferons peguilados. Entretanto, no estudo de Lau et al (2005) 87% dos
pacientes includos eram de origem asitica o que constituiria, teoricamente, um grupo
com maior resistncia ao tratamento, enquanto no estudo de Janssen et al (2005) apenas
20% dos participantes eram de origem asitica. Outra possibilidade seria possveis
diferenas na sensibilidade dos kits utilizados para pesquisa do HBV-DNA, mas no
temos como comprovar isso.

Um problema ao se analisar estudo sobre o tratamento da hepatite B crnica o desfecho

ideal. O principal objetivo ao se tratar um paciente portador de hepatite B crnica seria a
soroconverso HBsAg em anti-HBs, mas a ocorrncia de tal evento muito rara, pois so
poucos os pacientes que desenvolvem este desfecho aps o tratamento. Outros
marcadores de avaliao de resposta da terapia antiviral so adotados. Os mais
importantes so: a soroconverso do HBeAg (perda do HBeAg com surgimento de anti-
HBe) em pacientes previamente positivos para HBeAg, diminuio do HBV-DNA abaixo
do limite inferior de deteco a partir de um teste sensvel de reao em cadeia da
polimerase (PCR) comparveis, alm da resposta bioqumica a partir da normalizao de
resposta (da alanina aminotransferase, ALT), bem como melhora na histologia do fgado
(diminuio da atividade necro-inflamatria e nenhum aumento de fibrose) (Buster et al,
2008). O HBV-DNA tem sido considerado um marcador til para acompanhamento
durante a terapia antiviral oral ou com interferon. Com a supresso da replicao viral
pela no deteco do HBV-DNA geralmente resulta em melhora bioqumica e, mais
importante, a melhora da histologia do fgado, com reduo da inflamao e fibrose. No
entanto, embora a supresso viral seja considerada uma condio necessria, no
suficiente para garantir uma resposta duradoura do tratamento. Infelizmente, o padro de
declnio do HBV-DNA durante a terapia antiviral em pacientes com hepatite B crnica
HBeAg-positivo no significa necessariamente que estes pacientes desenvolvero
soroconverso do HBeAg (Feld et al, 2009). Lamentavelmente, tambm, com o HBeAg a
histria no muito diferente, pois a perda do HBeAg com ou sem soroconverso HBeAg
nem sempre est associada com a resoluo da doena. Em alguns pacientes o HBeAg
reaparece logo que o tratamento suspenso e retorna ao seu nvel inicial de atividade.
Em outros pacientes as recadas clnica, bioqumica e virolgica, da doena ocorrem sem
reaparecimento do HBeAg (hepatite crnica B HBeAg-negativo), o que pode ser to grave
como a doena com HBeAg positivo. Portanto, para assegurarmos que os pacientes no
desenvolvero recadas da doena, se faz necessrio um perodo maior de seguimento
aps a suspenso do tratamento.

Os estudos, em geral, includos nesta reviso sistemtica fizeram um acompanhamento

ps-tratamento em torno de 24 semanas. Mesmo este perodo de seguimento curto
esteve associado com uma taxa baixa de resposta sustentada . Por exemplo, a taxa de
supresso do HBV-DNA ao trmino do tratamento monoterpico com interferon peguilado
em pacientes com hepatite B crnica HBeAg positivo foi de 20%, enquanto que ao
trmino do seguimento esta taxa foi de apenas 12%. Estes valores so bem inferiores aos
obtidos por revises sistemticas que avaliaram interferon recombinante no tratamento da
hepatite B crnica, no entanto; devemos interpretar estas discrepncias com cautela por
causa da diferena na sensibilidade da pesquisa do HBV-DNA entre os estudos
publicados nas dcadas de 1980 e 1990 e os estudos mais recentes em que nveis to
baixos quanto 400 cpias por ml podem ser detectados. Vale salientar que as taxas de
soroconverso para HBeAg dos estudos que avaliaram interferon recombinante nas
dcadas de 1980 e 1990 no so muito diferentes das obtidas por estudos mais recentes.
A reviso sistemtica de Wong et al comparou interferon recombinante com nenhum
tratamento e obteve uma taxa de soroconverso, ao trmino, de 33% e o mesmo
resultado foi obtido com interferon-peguilado monoterapia ao combinarmos os resultados
dos dois estudos. Isto refora a necessidade de estudos que comparem interferon-
peguilado com interferon recombinante.

No levando em considerao diferenas na eficcia, a vantagem do interferon peguilado

sobre o interferon recombinante a comodidade da aplicao semanal, ao invs da
aplicao trs vezes por semana do interferon recombinante. Segundo um estudo que
avaliou resultados de ensaios clnicos sobre interferon recombinante com interferon
peguilado na hepatite C e na hepatite B, no que diz respeito qualidade de vida e
tolerabilidade, observou-se que os pacientes com hepatite B tratados com interferon
peguilado apresentaram melhores resultados em termos de qualidade de vida e menor
incidncia de eventos adversos do que os com hepatite C.

Dessa forma, considerando a realidade brasileira, se faz necessrio estudo de anlise

econmica, preferencialmente do tipo custo-utilidade (cost-utility analysis), para avaliar a
eficincia do interferon peguilado.
No caso da hepatite crnica HBeAg negativo pudemos constatar algumas diferenas nas
taxas de resposta. As taxas de supresso do HBV-DNA aps tratamento e seguimento
com interferon-peguilado monoterapia de, respectivamente, 65% e 23%, foram maiores
que as observadas entre portadores de hepatite crnica HBeAg positivo, respectivamente,
20% e 12%. Embora a taxa de supresso do HBV-DNA com o tratamento combinado,
interferon peguilado associado lamivudina, no fosse estatisticamente diferente daquela
do tratamento monoterpico com interferon peguilado, ao trmino do seguimento, ela foi
maior do que a observada entre pacientes portadores de hepatite B crnica HBeAg
positivo (33% versus 12%). A discrepncia nestes resultados difcil de ser explicada,
mas no se pode descartar a possibilidade de ter ocorrido maior risco de vis devido
qualidade metodolgica inferior dos estudos que avaliaram interferon peguilado na
hepatite B crnica HBeAg negativo. Por isso, necessrio estudo de melhor qualidade
avaliando tratamento combinado (interferon peguilado associado lamivudina) versus
tratamento monoterpico com interferon peguilado em pacientes portadores de hepatite B
crnica HBeAg negativo visando saber se neste subgrupo de pacientes o tratamento
combinado prefervel ao tratamento monoterpico.

.
6. Concluses

6.1. Implicaes para a prtica

6.1.1. As evidncias disponveis no so suficientes para atestar a superioridade ou

no do interferon-peguilado em relao ao interferon recombinante no
tratamento da hepatite B crnica por ausncia de ensaios clnicos fase III.

6.1.2. Baseado em dois ensaios clnicos randomizados, o interferon peguilado

parece ser superior a lamivudina em induzir respostas virolgica e bioqumica
sustentadas em pacientes portadores de hepatite B crnica, tanto HBeAg
positivo quanto HBeAg negativo.

6.1.3. A associao do interferon peguilado com lamivudina no superior ao

tratamento com interferon peguilado em induzir respostas virolgica e
bioqumica sustentadas.

6.2. Implicaes para pesquisa

6.2.1. necessrio realizao de ensaio clnico randomizado fase III de boa

qualidade com bom poder estatstico comparando interferon peguilado com
interferon recombinante. Diante da no comprovao da superioridade do
interferon peguilado o seu uso s poder ser baseado em outros critrios
como qualidade de vida e estudos de anlise econmica.

6.2.2. Ensaios clnicos randomizados fase III comparando interferon peguilado com
outros antivirais como entacavir, adefovir, telbivudina e tenofovir so
necessrios, visto no acreditarmos ser a lamivudina o comparador ideal
devido a alta taxa de cepas resistentes que emergem com o tratamento
prolongado com esta medicao.

6.2.3. A associao interferon peguilado com antivirais, especialmente em

portadores de hepatite B crnica HBeAg-negativo, precisa ser melhor avaliada
a partir de mais ensaios clnicos randomizados de melhor qualidade do que os
disponveis no momento.
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