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Transtornos de humor refratrios a tratamento


Treatment-resistant mood disorders
Rodrigo Machado-Vieira,1 Jair C Soares2

Resumo
Objetivos e Mtodo: Os transtornos de humor esto entre os transtornos psiquitricos mais prevalentes. Apesar de novas
descobertas e avanos no estudo das bases neurobiolgicas e abordagens teraputicas no transtorno bipolar e depresso recor-
rente, elevadas taxas de recorrncia, sintomas subsindrmicos persistentes e refratariedade teraputica so aspectos clnicos
desafiadores e precisam ser abordados. O objetivo desta reviso da literatura o de avaliar os conceitos e critrios de resistncia
e refratariedade ao tratamento, e evidenciar as principais alternativas teraputicas para transtornos do humor resistentes aos
tratamentos disponveis. Resultados: Fatores genticos, erro diagnstico e de tratamento, no-aderncia, e estressores biolgi-
cos e psicossociais podem levar perda de mecanismos regulatrios e ao aumento na prevalncia de casos de refratariedade nos
transtornos de humor. Com relao aos tratamentos disponveis, o uso de doses apropriadas, seguido por associao com um
segundo ou terceiro frmaco, e aps, se indicado, a troca de medicao, so etapas necessrias na busca de melhor eficcia.
Entretanto, no paradigma de refratariedade teraputica, tratamentos atuando em sistemas j conhecidos, especialmente
monoaminas, freqentemente apresentam limitada eficcia. Assim, a busca por tratamentos mais eficazes para os transtornos de
humor torna-se um aspecto chave para diminuir sua morbidade. Concluso: Estratgias focadas na regulao de vias ativadoras
de neuroplasticidade, incluindo agentes antiglutamatrgicos, antagonistas de receptor glucocorticide e neuropeptdeos, podem
representar opes teraputicas promissoras.

Descritores: Transtorno depressivo maior; Transtorno bipolar; Transtornos do humor; Antidepressivos; Perodo refratrio
psicolgico

Abstract
Objective and Method: Mood disorders are the most prevalent psychiatric disorders. Despite new insights and advances on
the neurobiological basis and therapeutic approaches for bipolar disorders and recurrent depression, elevated prevalence of
recurrence, persistent sub-syndromal symptoms and treatment resistance are challenging aspects and need to be urgently
addressed. The objective of this literature review is to evaluate the current concepts of treatment resistance and refractoriness in
mood disorders. Results: Genetic factors, misdiagnosis, use of inappropriate pharmacological approaches, non-compliance and
biological/psychosocial stressors account for dysfunctions in mood regulation, thus increasing the prevalence of refractory mood
disorders. Regarding available treatments, the use of effective doses during an adequate period followed by augmentation with a
second and/or third agent, and finally switching to other agent are steps frequently necessary to optimize efficacy. However, in the
treatment-resistant paradigm, drugs mimicking standard strategies, which target preferentially the monoaminergic system, can
present reduced therapeutic effects. Thus, the search for new effective treatments for mood disorders is critical to decreasing the
overall morbidity secondary to treatment resistance. Conclusion: Emerging strategies targeting brain plasticity pathways or
plasticity enhancers, including antiglutamatergic drugs, glucocorticoid receptor antagonists and neuropeptides, have been
considered promising therapeutic options for difficult-to-treat mood disorders.

Descriptors: Depressive disorder, major; Bipolar disorder; Mood disorders; Antidepressive agents; Refractory period, psychological

1
Programa de Transtornos do Humor e Ansiedade, National Institute of Mental Health, National Institutes of Health, Bethesda, MD, EUA
2
Departamento de Psiquiatria, University of North Carolina, Chapel Hill, NC, EUA

Correspondncia
Rodrigo Machado-Vieira
35 Convent Drive, Bldg 35, Rm 1C-1010
Financiamento: Inexistente 20892-3711 Bethesda, MD, USA
Conflito de interesses: Inexistente E-mail: machadovieirar@terra.com.br

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Introduo no longo prazo (presena de sintomas subsindrmicos) tem


Os transtornos de humor so os transtornos psiquitricos sido claramente associada a um maior risco de recada6,7 e a
mais prevalentes. O transtorno bipolar (TB) uma doena dficits significativos em domnios relacionados qualidade
crnica e grave que afeta cerca de 1,3% da populao.1 Tam- de vida e ao prognstico no longo prazo.8,9 Por exemplo, de-
bm apresentando alta morbidade, a depresso unipolar (DU) monstrou-se que nem todos os pacientes que se apresentam
considerada uma doena multifacetada com relao a sua com DU se beneficiam do tratamento com inibidores seletivos
estrutura fenomenolgica, que inclui alteraes somticas, de recaptao de serotonina (ISRS), havendo resposta parcial
cognitivas e comportamentais, que vo de estados de cres- ou no-resposta em 29-46% de todos os casos.10 Dados re-
cente ansiedade e atividade psicomotora (e.g. depresso centes de um estudo multicntrico mostraram que somente
ansiosa) menor excitao observada durante a depresso 28% dos pacientes tratados com antidepressivos obtiveram
melanclica grave. 2 O curso dos transtornos de humor remisso no perodo de 10-14 semanas, ao passo que, aps
flutuante, possuindo, em geral, uma caracterstica de interva- 24 semanas, 50% apresentavam remisso com a utilizao
los mais longos entre os episdios iniciais, com intervalos de um antidepressivo distinto ou de terapia adjunta.11 Signifi-
menores posteriores medida que a doena progride. Os fato- cativamente, foi demonstrado que somente a metade dos indi-
res de risco para o desenvolvimento de transtornos de humor vduos que responderam a um antidepressivo alcanou a re-
incluem a vulnerabilidade gentica e os estressores misso completa. 12 Esses achados sugerem que os efeitos
psicossociais globais, que podem deflagrar conjuntamente a teraputicos plenos podem demorar mais de seis meses a
ocorrncia de episdios completos. H que se observar que chegar e que, a despeito do tratamento de longo prazo, um
os estressores psicossociais deflagram os episdios iniciais, nmero considervel de pacientes no apresenta melhora
mas no possuem influncia significativa como fatores satisfatria. Por tanto, razovel sugerir que os sintomas
precipitantes em episdios subseqentes.3 Os episdios mlti- subsindrmicos devidos remisso incompleta podem ser um
plos em transtornos de humor so prevalentes e tendem a se forte componente para o curso crnico e a alta morbidade
associar a aderncia inadequada ao tratamento, baixo suporte observados no longo prazo dos transtornos de humor.
psicossocial, idades precoces de incio da doena e presena
de sintomas subsindrmicos. No grande estudo naturalstico que Transtornos de humor difceis de tratar
acompanhou o curso do TB (146 indivduos bipolares do tipo I Um agente efetivo para o tratamento de transtornos de hu-
acompanhados durante 13 anos), observou-se que os pacientes mor deve apresentar eficcia em um espectro substancial de
apresentaram os sintomas durante 47% das semanas, o que foi sintomas e de apresentaes clnicas, bem como demonstrar
semelhante aos ndices observados em pacientes bipolares do poucos efeitos adversos e induzir efeitos teraputicos rpidos
tipo II (BII) (54% das semanas), o que representa uma presena e sustentados. 13 Considerando-se o TB como uma doena
majoritria significativa de sintomas depressivos subsindrmicos complexa que apresenta diferentes fases, alguns agentes po-
em comparao aos sintomas manacos/hipomanacos em am- dem ser eficazes somente em uma fase da doena. Dessa
bos os diagnsticos. As variaes na polaridade apresentam uma forma, a polifarmcia particularmente freqente e tem
mdia de 3,5 vezes por ano em bipolares I e de 1,3 em BII.4 sido crescentemente utilizada para tratar os sintomas
Apesar do desenho no controlado, esses dados sugerem que os subsindrmicos persistentes aps o fracasso da monoterapia.
sintomas subsindrmicos e as alteraes bruscas de polaridade O ltio, o valproato e os antipsicticos atpicos tm sido consi-
so mais comuns do que se pensava anteriormente e que po- derados como a primeira linha de tratamento da mania aguda
dem ser responsveis pela alta morbidade e pelos desfechos e o tratamento de manuteno do TB.
ruins observados. Este artigo de reviso tenta fornecer uma viso De forma similar, a teraputica da depresso bipolar um
geral das abordagens com futuro promissor no tratamento de tpico desafiador e crtico e que tem tambm sido associado a
transtornos de humor resistentes ao tratamento. altos ndices de casos resistentes ao tratamento. O uso de
antidepressivos na depresso bipolar no est claramente es-
No-aderncia, resposta e remisso em transtornos tabelecido. A combinao de antidepressivo e estabilizadores
de humor resistentes ao tratamento de humor amplamente utilizada, mas no foram claramente
Apesar dos consistentes avanos na farmacoterapia dos trans- definidas a dose apropriada e a durao do tratamento dos
tornos de humor na ltima dcada, os altos ndices de trans- diferentes agentes. Ainda que demonstrem uma eficcia con-
tornos de humor resistentes ao tratamento ainda so um as- sidervel na depresso bipolar, os antidepressivos podem pro-
pecto desafiador. O uso combinado de diferentes agentes vocar a alterao da polaridade e alteraes bruscas de hu-
geralmente a estratgia teraputica para casos difceis de tra- mor, aumentando, dessa forma, o risco de ciclagem rpida e
tar. A recuperao de episdios manacos ou depressivos de transtornos de humor refratrios. Em geral, tem sido pro-
muito importante e a aderncia ao tratamento de longo prazo posto que os antidepressivos, lamotrigina ou topiramato (com-
crtica para atingir a recuperao completa. Alm disso, binados com um estabilizador do humor), constituem trata-
crtico que seja feita uma clara diferenciao entre episdios mentos de primeira linha para a depresso bipolar I. Por exem-
secundrios no-aderncia e a verdadeira resistncia ao plo, em um grande estudo (n = 191) duplo-cego, controlado
tratamento. A resistncia ao tratamento tem sido geralmente com placebo, a lamotrigina apresentou uma eficcia
definida como uma falta de resposta a trs diferentes trata- antidepressiva superior em comparao ao placebo aps sete
mentos farmacolgicos, que utilizem continuamente doses dias.14 O topiramato tambm apresentou eficcia antidepressiva
teraputicas durante um perodo suficiente.5 A no-aderncia na depresso bipolar, na ciclagem rpida, na mania aguda e
ao tratamento pode ser mais bem caracterizada como um fa- em episdios mistos resistentes aos tratamentos.15 Alm dis-
tor de risco para o desenvolvimento da refratariedade so, tem-se defendido o uso de uma estratgia de combinao
farmacolgica. Paralelamente, a resposta sem remisso no com antidepressivos e um antipsictico atpico, mas h falta
deve ser considerada como uma condio resistente ao trata- de dados convincentes que demonstrem que a combinao
mento; no entanto, a incapacidade de se atingir a remisso mais eficaz que o uso de um antidepressivo isolado.

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et al. observaram que pacientes que apresentavam maior


nmero de episdios antes de iniciar o tratamento com
ltio tinham maior risco de serem resistentes ao tratamen-
to. 19 interessante que os pacientes com TB que se apre-
sentavam com mania inicial seguida de um episdio
depressivo pareciam responder melhor ao ltio, em compa-
rao aos cicladores rpidos e queles que se apresenta-
vam com episdios depressivos iniciais, o que foi associa-
do a um ndice relativamente alto de resistncia ao trata-
mento.20 Alm disso, o descontinuamento do tratamento com
ltio mostrou ser um preditor de desfecho mais pobre e de
uma resposta subseqente pior, mesmo com a reintroduo
do ltio.20 O ndice de ciclagem para a mania foi de 25% em
pacientes bipolares que recebiam placebo ou ltio mais um
antidepressivo, em comparao a 50% observado entre aque-
les tratados com antidepressivos tricclicos. De conjunto,
observa-se que diagnstico e enfoques teraputicos incorre-
tos, especialmente aqueles em que est envolvido o uso de
antidepressivos, adiam o incio precoce do tratamento cor-
reto e podem piorar os desfechos de curto e de longo prazo
do TB, encurtando a durao dos ciclos e aumentando a
resistncia ao tratamento. Nas prximas sees, pretende-
mos dar uma viso geral sobre as estratgias teraputicas
emergentes para o tratamento dos transtornos de humor re-
fratrios (Tabela 1).

Reguladores-chave da plasticidade neuronal: o


possvel papel das novas teraputicas eficazes emer-
gentes nos transtornos de humor
Muitas abordagens tm sido propostas para o TB resistente ao A plasticidade neuronal caracterizada como a capaci-
tratamento. surpreendente que somente as psicoterapias te- dade do crebro produzir respostas adaptativas por meio da
nham sido especificamente validadas em ensaios clnicos con- gerao de novas conexes neurais secundariamente a
trolados em larga escala como tratamento adjuvante aos agentes estmulos internos ou externos. Achados recentes provoca-
farmacolgicos. Ao longo da ltima dcada, abordagens ram a reformulao das bases fisiopatolgicas dos transtor-
psicoteraputicas especficas tm sido estudadas, incluindo a nos de humor. Nesse novo paradigma, prope-se que cer-
psicoeducao em grupo, o tratamento focado na famlia (TFF), tas experincias, o aprendizado e a base gentica podem
a terapia cognitiva (TC) e a terapia interpessoal e de ritmo social alterar fisicamente a estrutura cerebral e afetar o compor-
(TIRS). Essas abordagens so testadas conjuntamente para vali- tamento. Tm-se sugerido um envolvimento direto das
dar sua eficcia em uma estrutura especfica e desfechos-alvo disfunes da plasticidade sinptica e das vias de resilincia
propostos, incluindo a diminuio no nmero de episdios e de celulares na fisiopatologia dos transtornos de humor.21 A
sintomas subsindrmicos, maior aderncia ao tratamento e me- relevncia do estudo da neuroplasticidade nos transtornos
lhor funcionamento social. 16 Na mania aguda, estudos
aleatorizados, duplo-cegos, controlados com placebo, demons-
traram que a olanzapina e a risperidona, em combinao com
ltio ou valproato, induziram uma melhora superior em compara-
o a um estabilizador de humor isolado. Globalmente, a
olanzapina, a risperidona e a clozapina demonstraram efeitos
antimanacos agudos e de estabilizao de humor, com evidn-
cias mais fortes para a olanzapina e considerando tambm o uso
limitado da clozapina devido ao seu risco potencial de induzir
agranulocitose (Tabela 1).
Destaque-se que o estabelecimento precoce de um diagnstico
correto do eixo I tambm crtico para se prevenir os efeitos
deletrios no longo prazo. Uma demora em comear o tratamen-
to apropriado para os episdios de humor, bem como o uso de
abordagens inapropriadas aps o estabelecimento de um diag-
nstico incorreto (e.g. o uso da monoterapia antidepressiva nos
casos mistos), pode tambm contribuir para um desfecho ruim.
De forma similar, a identificao precoce de comorbidades rele-
vantes do eixo I crtica na avaliao de casos difceis de tratar
17
(Tabela 2). O abuso de substncias impacta de forma negativa
no desfecho de curto e de longo prazos, por meio da modificao
tanto da aderncia como da resposta ao tratamento.18 OConnell

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de humor baseia-se no fato de que este processo integrador Da mesma forma, dados recentes tambm demonstraram
est envolvido de forma crtica nos fatores de risco mais im- efeitos reguladores positivos na sinalizao celular neurotrfica
portantes dos transtornos de humor: a vulnerabilidade genti- induzida pela protena neuroprotetora Bcl-2, que demonstrou
ca e os estressores psicossociais. Tm sido amplamente rela- ser um alvo relevante na regulao do humor. A Bcl-2 tem
tados nveis alterados de neurotrofinas, assim como a norma- sido associada intrinsecamente atividade mitocondrial, aos
lizao desses nveis aps tratamento farmacolgico e melhoria nveis de clcio e aos parmetros de estresse oxidante, que
clnica. De fato, alteraes estruturais e funcionais de longa demonstraram estar envolvidos na fisiopatologia do TB. Alm
durao no crebro por meio de alteraes na expresso disso, o ltio e o valproato aumentaram de forma consistente
genmica envolvem diversos substratos e sistemas neurais, os nveis de Bcl-2 mRNA, ao passo que o estresse crnico,
cuja relao com o curso, o desfecho e a teraputica dos um importante fator de risco para os transtornos de humor,
transtornos de humor tem sido proposta na ltima dcada. apresentou possveis efeitos contrrios em sua expresso. Igual-
Diversos estabilizadores de humor e antidepressivos demons- mente, a inativao da protena proapopttica GSK-3B indu-
traram melhorar a plasticidade neural e a conectividade ziu efeitos antimanacos e antidepressivos em modelos ani-
sinptica por meio da atuao nos circuitos moduladores-chave mais.31 Ressalte-se que a regulao negativa da expresso de
relacionados sobrevivncia celular e regulao do estresse.22 GSK-3B foi associada aos efeitos moleculares induzidos pelo
Alvos bioqumicos e moleculares promissores para os ltio e pelos antidepressivos.30 Este processo complexo pode
estabilizadores de humor e os antidepressivos envolvem as ser bem caracterizado como uma interao biocomportamental
protenas reguladoras das cascatas neurotrficas, como Bcl- disfuncional progressiva que leva ao desencadeamento de
2, CREB/BDNF, GSK3B e ERK/MAP. Por exemplo, o ltio, o episdios de humor e potencial resistncia ao tratamento (ver
valproato e diversos antidepressivos parecem aumentar a massa Tabela 2). Com base nesses achados, foi proposto que a
cinzenta e ativar vrias cascatas sinalizadoras neurotrficas desregulao neuronal que leva ao prejuzo na neuro-
que, por sua vez, regulam diretamente os processos plasticidade e na resilincia celular tem um papel crtico na
neurobiolgicos e cognitivos, tais como a formao dendrrica/ regulao do humor. 24 Nesse contexto, os agentes com alvo
sinptica, a neurognese, o aprendizado e a memria.23,24 nas vias da plasticidade tm sido considerados como opes
Estudos clnicos e pr-clnicos tm demonstrado o possvel teraputicas emergentes para TB e DU graves e refratrios,
envolvimento do BDNF e de seu receptor trkB (tirosina quinase incluindo vrias classes de potenciais potencializadores da
B) nos efeitos do tipo antidepressivo e dos estabilizadores do plasticidade, como os antagonistas de NMDA, os inibidores
humor. 24 Ratos heterozigticos para BDNF nulo foram in- da liberao de glutamato, os potencializadores de AMPA
sensveis aos antidepressivos e apresentaram hiperatividade, (AMPAquinas), os antagonistas dos receptores de
agressividade e reao de sobressalto intensificada, o que glicocorticides e os neuropeptdeos.
sugere que a liberao de BDNF e a sinalizao de trkB so
necessrias para induzir efeitos do tipo antidepressivo.25 De Estresse e glicocorticides: alvos potenciais para TB
forma correspondente, diferentes agentes antidepressivos de- e depresso resistentes ao tratamento
monstraram aumentar a expresso e a liberao de BDNF no H trs dcadas o eixo hipotlamo-pituitria-adrenal (HPA)
hipocampo,26 da mesma forma que pacientes que tomavam hiperativo tem sido associado fisiopatologia dos transtornos
antidepressivos apresentavam uma expresso aumentada de de humor. A sndrome depressiva ocorre em mais de 50% dos
BDNF no crtex pr-frontal em comparao a pacientes no pacientes que apresentam a sndrome de Cushing ou que es-
medicados.27 No TB, os nveis de BDNF diminuram na ma- to em tratamento com corticosterides exgenos. Esta im-
nia e tambm apresentaram uma significativa correlao po- portante via do estresse comea no ncleo ventricular late-
sitiva com a gravidade do episdio.21 Alm disso, o BDNF ati- ral hipotalmico que, por meio da secreo do fator liberador
va trs importantes cascatas sinalizadoras relacionadas de corticotrofina (CRF), estimula a produo do hormnio
induo de efeitos neurotrficos: a quinase ERK/MAP, a quinase liberador da adrenocorticotrofina (ACTH) na pituitria. Na se-
PI-3/Akt e a fosfolipase C, que tm sido associadas qncia, o ACTH induz a produo de glicocorticides como
neurobiologia do TB.24 O tratamento crnico com ltio e acido o cortisol. Um eixo HPA hiperativo ativa a via do CRF e induz
valprico demonstrou hiper-regular a via da fosforilao ERK a hipersecreo de glicocorticides, levando potencialmente
e as manipulaes genticas nas vias BDNFquinase ERK leso e atrofia dos neurnios do hipocampo (que expressam
demonstraram gerar diversas alteraes comportamentais as- altos nveis de receptores de glicocorticides).32,33 interes-
sociadas regulao do humor.28 Similarmente, a cAMP-CREB, sante que tenha se encontrado que os glicocorticides dimi-
a via final da ERK, desempenha um papel direto na nuem a expresso de BDNF no hipocampo, o que possivel-
neuroplasticidade, na sobrevivncia celular e na regulao mente possa explicar os efeitos inibitrios induzidos pelos
comportamental por meio dos hormnios moduladores, fato- corticosterides nas vias da neuroplasticidade.
res de crescimento e vias da plasticidade sinptica, que se Disfunes no metabolismo dos receptores de glicocorticides
mostraram reduzidas em pacientes com DU e hiper-reguladas (RG) tm demonstrado induzir uma ampla gama de estresses
aps o tratamento crnico com antidepressivos.29 A CREB tam- biolgicos que, por sua vez, podem precipitar tanto os sinto-
bm induz um efeito regulatrio direto relacionado aos efeitos mas depressivos como os manacos em indivduos suscet-
antidepressivos induzidos pelo BDNF. A CREB estimula a pro- veis. Achados neurobiolgicos tm demonstrado que o eixo
duo de BDNF que, por sua vez, induz a fosforilao da HPA hiperativo precipita a emergncia de sintomas depressivos,
CREB. 30 Atualmente, a prpria CREB ainda no um alvo principalmente devido elevao nos nveis do CRF no lqui-
apropriado para a farmacoterapia e no h agonistas ou anta- do cfalo-raquidiano. Levando em conta as fortes evidncias
gonistas diretos de CREB disponveis. No futuro, molculas que do suporte ao envolvimento das disfunes do eixo HPA
diretamente reguladas pela CREB poderiam representar alvos na base fisiopatolgica induzida pelo estresse dos transtor-
potenciais para o desenvolvimento de novas teraputicas efi- nos de humor, estudos clnicos e pr-clnicos tm investigado
cazes em transtornos de humor. os efeitos teraputicos das drogas que exercem efeitos regula-

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dores no eixo HPA, incluindo os antagonistas de RG e de CRF. mitocondrial tenham sido descritas no TB,39 sugerindo indire-
Os antagonistas de RG tm demonstrado bloquear os efeitos tamente um papel adicional do metabolismo glutamatrgico
prejudiciais da hipercortisolemia, devido principalmente ao na fisiopatologia do TB. Conseqentemente, tm sido
bloqueio dos RGs. Os antagonistas de RG tm demonstrado implementadas teraputicas experimentais para os transtor-
induzir um efeito antiglicocorticide agudo, que pode gerar nos de humor, a fim de reduzir a excitoxicidade mediada pelo
um feedback negativo no eixo HPA. Por exemplo, a mifepristona glutamato, o que resulta em fortes efeitos neuroprotetores em
(RU-486), um antagonista no seletivo de RG, tem demons- um amplo espectro de paradigmas pr-clnicos.
trado possuir efeitos antidepressivos e antipsicticos na de- Os receptores NMDA (NMDAr) so os receptores ionotrpicos
presso psictica.34 Na depresso bipolar, o uso clnico da mais difundidos e representam um alvo primrio para os agen-
mifepristona (600 mg/dia) apresentou no somente melhora tes glutamatrgicos no tratamento de transtornos de humor.
nos sintomas depressivos em comparao ao placebo, mas As observaes originais remontam-se aos anos 60, baseadas
tambm induziu melhora no funcionamento cognitivo. Alm em relatos sobre os efeitos aumentadores do humor induzidos
disso, a inibio da sntese e da liberao de glicocorticide pela D-cicloserina (um agonista parcial de NMDAr). Os re-
tem sido considerada como um alvo teraputico potencial para ceptores AMPA (AMPAr) medeiam a sinalizao rpida do
o tratamento da depresso maior. O tratamento com inibidores glutamato e regulam criticamente o metabolismo do clcio, a
da sntese de glicocorticide (ISGs), como cetoconazol e plasticidade e o estresse oxidativo.40 Ao mesmo tempo, ocor-
metirapona, tem demonstrado melhorar significativamente os rem nveis elevados de clcio e maior estresse oxidativo du-
sintomas depressivos em estudos clnicos e pr-clnicos. Em rante essa condio. Revelou-se recentemente que os
um ensaio clnico duplo-cego, aleatorizado, controlado com moduladores alostricos positivos das Ampaquinas possuem
placebo, a metirapona demonstrou eficcia como tratamento efeitos do tipo antidepressivo em diversos modelos, bem como
adjunto na depresso maior, acelerando o incio da ao uma atividade cognitiva melhorada por meio do aumento da
antidepressiva. 35 O cetoconazol tambm mostrou reduzir os expresso do BDNF do hipocampo. 41 Em um estudo, a
nveis de cortisol na depresso maior, mas esses resultados ampaquina Ampalex induziu uma resposta antidepressiva mais
preliminares necessitam de reproduo. rpida (melhora na primeira semana) em comparao com a
A famlia de neuropeptdeos e receptores de CRF tem de- fluoxetina.42 Recentemente, foram desenvolvidos moduladores
monstrado modular significativamente os sistemas relaciona- alostricos positivos das Ampaquinas e esto sendo submeti-
dos regulao do humor, como as emoes, a atividade dos investigao clnica para diversos transtornos psiquitri-
locomotora, o ciclo sono-viglia e os processos aversivos.36 Os cos e neurolgicos, incluindo piracetam, benzotiazidas
antagonistas do receptor CRF1 tm demonstrado efeitos (ciclothiazida), benzilpiperidinas (CX-516, CX-546) e biaril-
teraputicos do tipo antidepressivo. O composto da propil-sulfonamidas (LY392098, LY404187 e LY503430). 43
pirrolopirimidina, antalarmina, apresentou diminuio aps a Outra classe de agentes glutamatrgicos, denominados
secreo de corticotrofina estimulada pelo CRF induzida pelo moduladores glutamatrgicos, tem sido testada no tratamento
estresse. Tambm demonstrou bloquear a inibio dos com- de TB e DU, produzindo, aparentemente, efeito teraputico
portamentos exploratrios e sexuais induzida pelo estresse. pelo aumento da vazo de AMPA para NMDA.43 O riluzole e a
De forma similar, o esteride adrenal dehidroepiandrosterona lamotrigina demonstraram induzir a liberao de glutamato e
(DHEA) atua como um precursor dos hormnios sexuais, como a ativao dos fatores neurotrficos, o que tem sido conside-
a testosterona e o estrgeno, e estudos clnicos demonstra- rado crtico para atingir efeitos antidepressivos na depresso
ram sua eficcia antidepressiva durante episdios depressivos maior e no transtorno bipolar resistentes ao tratamento.25,44 O
maiores. O uso clnico do DHEA (30-90 mg/dia durante qua- riluzole um agente neuroprotetor e neurotrfico que exerce
tro semanas) mostrou induzir efeitos antidepressivos na distimia seus efeitos antiglutamatrgicos por meio da inibio dos ca-
e na depresso.37 Alm disso, a elevada proporo cortisol/ nais de sdio dependentes de voltagem nos neurnios e por
DHEA foi relacionada a ndices mais altos de ansiedade, rai- meio da reduo do glutamato, ao passo que a lamotrigina
va, depresso e hostilidade em pacientes psicticos resisten- exerce seu efeito farmacolgico principalmente pela inibio
tes ao tratamento. Dessa forma, os dados disponveis do su- da liberao pr-sinptica excessiva de glutamato. O riluzole
porte hiptese de que a disfuno do eixo HPA uma marca demonstrou melhorar significativamente os sintomas
distintiva da depresso maior, mas o mecanismo preciso pelo depressivos medidos pela Escala de Depresso de Montgomery-
qual os glicocorticides podem gerar esses efeitos deletrios Asberg (MADRS) entre as semanas 3 e 6 em todos os pacien-
no crebro no est completamente elucidado; porm, pro- tes. 44 Da mesma forma, um ensaio clnico aberto de oito se-
pe-se que ele envolva uma sinalizao glutamatrgica au- manas com riluzole em 14 pacientes com depresso bipolar
mentada e inibio no transporte de glicose. mostrou uma melhora significativa como tratamento adjuvante
Em conjunto, os achados recentes amparam a noo de ao ltio.25 Os ndices de resposta e de remisso na semana 8
que os RG podem desempenhar um papel relevante na res- na anlise por inteno de tratar foram de 50%.
posta teraputica dos transtornos de humor, potencialmente Da mesma forma, os antagonistas de NMDAr parecem ter
associados aos efeitos reguladores nas vias da plasticidade. efeitos antidepressivos na depresso refratria. Em seres hu-
manos, a quetamina, um antagonista no competitivo do re-
Estratgias glutamatrgicas para transtornos de hu- ceptor de glutamato NMDA, revelou significativa eficcia no
mor resistentes ao tratamento tratamento da depresso maior. 45 A quetamina atua
O metabolismo glutamatrgico tem sido implicado na mo- antagonizando o receptor de NMDA e, dessa forma, evitando
dulao da plasticidade sinptica, no aprendizado e na me- excessivo influxo de Ca e dano celular. Em ensaios clnicos
mria, enquanto a neurotransmisso aumentada de glutamato duplo-cegos, controlados com placebo com indivduos croni-
ativa uma gama de cascatas sinalizadoras associadas ao me- camente deprimidos, doses nicas de quetamina produziram
tabolismo da energia mitocondrial.38 interessante que tanto efeitos antidepressivos rpidos e sustentados, que persistiram
a presena de elevados nveis de clcio como a disfuno por uma semana aps a infuso.45 Alm disso, a quetamina

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induziu efeitos antidepressivos significativos em modelos ani- mitocndrias no metabolismo energtico e na plasticidade
mais da depresso.46 Outros estudos testaram o possvel papel celular, atuando como aprimoradores da plasticidade, tais
teraputico de vrios antagonistas de NMDA, incluindo o como drogas antiglutamatrgicas e antiglucocorticides, po-
felbamato e o zinco. O felbamato (2-fenil-1,3 propanodiol dem tambm ser considerados como alvos promissores para o
dicarbamato) um agente anticonvulsivo e neuroprotetor, que desenvolvimento de novas teraputicas eficazes para essas
apresenta efeitos do tipo estimulante em pacientes com epi- devastadoras doenas.
lepsia. Estudos tm descrito relatos positivos com felbamato
na modulao do humor, com base em achados de melhoras Agradecimentos
na vigilncia, ateno, concentrao e funo social.47 Em Ao pessoal do Laboratory of Molecular Pathophysiology and Mood
crianas que so medicadas com felbamato, foram relatadas Disorders Research Unit, do National Institute of Mental Health-
melhoras na ateno, vigilncia e iniciativa. Alm disso, o NIH, USA, do Stanley Medical Research Institute-USA, da CAPES e
zinco um potente inibidor do receptor de NMDA e um cres- do CNPq.
cente conjunto de evidncias sugere o envolvimento do meta-
bolismo do zinco na fisiopatologia dos transtornos de humor,
com potenciais efeitos teraputicos nos episdios depressivos.
Estudos tm descrito baixos nveis sricos de zinco durante
episdios depressivos e que o zinco reduz os sintomas de tipo
depressivo em vrios modelos animais de depresso.48 Alm
disso, da mesma forma que ocorre com as drogas
antidepressivas, o tratamento com zinco aumenta os nveis de Referncias
mRNA do BDNF cortical. Esses dados indicam um papel cr- 1. Rush AJ. Toward an understanding of bipolar disorder and its origin.
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tamento incluem os inibidores da monoamino-oxidase.50 O tra- JF . Fenfluramine challenge in unipolar depression with and without
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tamento somtico pode tambm ter um papel na teraputica
11 . Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR, Thase ME, Quitkin F, Warden
da depresso resistente ao tratamento, incluindo a estimulao D, Ritz L, Nierenberg AA, Lebowitz BD, Biggs MM, Luther JF, Shores-
do nervo vago (ENV), a estimulao magntica transcraniana Wilson K, Rush AJ: STAR*D Study Team. Medication augmentation
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na plasticidade possam determinar o incio dessas doenas 14 . Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, Ascher JA, Monaghan E,
tem ganhado impulso. O desenvolvimento de novos tratamen- Rudd GD. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine
tos farmacolgicos eficazes para transtornos de humor pode monotherapy in outpatients with bipolar I depression. Lamictal 602
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