Tecnologia da

Pré-Formulação
Pré- formulação

Processo de
desenvolvimento
que torna um
fármaco
candidato em
um produto
farmacêutico.
Definições

Fórmulas • São aquelas cuja fórmula é da autoria do clínico, e que o

farmacêutico prepara seguindo essas prescrições.
Oficinais
Fórmulas • São aquelas cuja fórmula e técnica se encontram inscritas
e descritas na Farmacopéia ou em Formulários.
Magistrais
Fórmulas • São aquelas que se encontram já preparadas e embaladas (especialidade
farmacêutica) e que se apresentam sob um nome de fantasia ou sob
Especializadas uma denominação (comum ou científica) da substância ativa.
 Componentes
Substância Ativa

• Representa o componente da formulação responsável pelas ações farmacológicas.No caso de

haver mais de uma substância ativa, teremos:

Princípio Ativo Co-adjuvante terapêutico

Base Sinergismo
• É a substância ativa com maior • Ação de uma droga na promoção ou
atividade farmacológica, quer pela no aumento da efetividade de uma
sua potência, quer pelo seu volume. outra droga.
Excipiente
• Todo componente sólido e inerte de uma formulação que serve para
dissolver, suspender ou misturar-se homogeneamente com outros
ingredientes para facilitar sua administração ou tornar possível sua
confecção.
• Principais funções:
• possibilitar a preparação do medicamento;
• facilitar a administração e a liberação do fármaco;
• proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade;
• melhorar a biodisponibilidade biológica do fármaco e a aceitabilidade do paciente.
• Veículo: a parte líquida da formulação na qual estão dissolvidos os demais
componentes.
Excipientes
• A princípio, são farmaceuticamente inertes, mas interações físicas e
químicas com o componente ativo são possíveis, devido a
propriedades específicas dos excipientes, tais como:
• agem como fonte de umidade
• formam uma solução sólida
• agem como catalisadores de reação ou reagente químico.
ADJUVANTE TÉCNICO

• Substâncias cujas propriedades visam estabilizar, conservar, espessar

o meio e favorecer a dissolução
• Visa também corrigir o produto final em suas propriedades
organolépticas (CORRETIVO)
Características de um excipiente ideal
• Toxicologicamente inativo.
• Química e fisicamente inerte frente ao fármaco.
• Compatível com outros ingredientes da formulação.
• Incolor e insípido.
• Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (sólido).
• Alta capacidade de sofrer compressão (sólido).
• Disponível a partir de diversas fontes, com custos adequados.
• Fácil de ser armazenado.
• Características reprodutíveis lote-a-lote.
• Desempenho consistente com a forma farmacêutica ao qual se destina.
Categoria de excipiente de acordo com sua
influência na estabilidade, absorção do fármaco
ESTABILIDADE
Acido ascórbico; Hidroxibutiltolueno; Acido hipofosforoso;
Antioxidantes
Monotioglicerol; Ascorbato de sódio; Bissufito de sódio;
Metabissufito de sódio; Formaldeido de sódio.
Quelantes EDTA; Acido edético;
Butilparabeno; Etilparabeno;
Conservantes
Metilparabeno; Acido benzóico;
Propilparabeno; Benzoato de sódio;
Tamponantes tampão fosfato
tampão borato

Agentes alcalinizantes ou Agentes acidicantes: ácido acético, ácido cítrico

acidificantes Agentes alcalinizantes: monoetanolamina, dietanolamina, bicarbonato de
sódio
Influência na preparação para FF específicas:

emulsões e suspensões agentes emulsificantes, suspensores

géis agentes gelificantes

sólidas diluentes, lubrificantes

Candidatos primários a adjuvantes para formulações de comprimidos e cápsulas
Excipiente Função
Lactose Monoidratada Materialde enchimento
Fosfato dicálcico diidratado Material de enchimento
Celulose monocristalina Material de enchimento
Amido de milho Desidratante
Amido modificado Desidratante
Polivinilpirrolidona Aglutinante
Sílica coloidal, Deslizante, , absorvente
 Aspectos relacionado ao processo fabril

DILUENTE: material de enchimento inerte usado para produzir um Amido pré gelatinizado
volume, propriedades de fluxo e característica de compressão Celulose microcristalina
desejáveis em cápsulas e comprimidos. Carbonato de cálcio
Lactose; manitol;
Sorbitol; amido.
Aplicação da Lactose

• Fonte: http://www.dfepharma.com/pt-pt/excipients/lactose.aspx
 Aspectos relacionado ao processo fabril

LUBRIFICANTE: estearato de magnésio

Utiliza-se em formulações de comprimidos para reduzir a fricção estearato de cálcio

ácido esteárico
durante a compressão;
Talco (silicato de magnésio)
Previne a aderência dos pós e granulados nas punções e matrizes,
óleo vegetal hidrogenado
Facilitar o escoamento dos mesmos no alimentador e facilitar o
enchimento de cápsulas.
 Absorção do Fármaco

Desintegrantes: croscarmelose sódica

Promovem a desintegração em partículas menores, mais amidoglicolato de sódio
facilmente dispersíveis ou dissolúveis crospovidona
 Fármaco
dissolvido no
fluidos GI
 Absorção do Fármaco

Plastificantes: Proporciona a coalescência do filme formado sobre os grânulos, Glicerina

comprimidos ou pellets. Torna a camada de revestimento mais uniformemente Trietilcitrato

distribuída sobre o granulado, durante a preparação de cápsulas de liberação Dibutilftalato

entérica. Silicone
 Absorção do Fármaco

Formadores de filme/polímeros: origem natural (ceras, shellacs, gelatina),

Empregados para revestir comprimidos, grânulos, cápsulas ou derivados da celulose (metil ou etilcelulose,

pellets acetoftalato de celulose,

Objetivos : proteger o fármaco contra decomposição pelo oxigênio hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose);
atmosférico e umidade, para mascarar sabor ou odor desagradável, álcool polivinílico (PVA), acetato de polivinil.

para evitar a degradação no suco gástrico e obter a liberação do

fármaco em meio entérico, promovendo liberação retardada do
fármaco.
 Absorção do Fármaco

Agentes bioadesivos/agentes encapsulantes: Gelatina

Emprega-se para formar finos invólucros para encerrar um fármaco, Acetatoftalato de celulose;

facilitando a sua administração.

 Absorção do Fármaco
Modificadores da liberação: Goma xantana, Carbopol

Substâncias de natureza polimérica empregadas com a finalidade de se Ágar-ágar,

obter liberação prolongada e/ou controlada do fármaco que se encontra derivados polióxidoetilênicos (PEO's)

disperso, uniformemente, na matriz.

Molhantes: se adsorve nas superfícies ou interfaces para reduzir a lauril sulfato de sódio,
tensão superficial ou interfacial. docusato sódico
Agente molhante, detergente ou emulsionante. polissorbato 80.
Propriedades Organolépticas
• Papilas gustativas: reconhecem sabores
amargos doces, salinos e ácidos do
flavorizantes.
• Estratégias para fármacos desagradáveis ao
paladar. Alternativas:
• Administrados em cápsulas
• Preparados na forma de partículas revestidas
• Comprimidos de fácil ingestão, evitando papilas
gustativas
Propriedades Organolépticas
• Alternativa: derivados de fármacos insolúveis em água (pouco ou
nenhum sabor)
• Palmoato de amitriptilina
• Biodisponibilidade inalterada
• Na ausência ou não pode ser utilizado: buscar uma essência ou agente
flavorizante

Edulcorantes • Conferem sabor doce à preparação.

Aromatizantes e Flavorizantes • conferem sabor agradável à preparação.

Corantes • Conferem cor às formas farmacêuticas

Propriedades Organolépticas
• Adição de flavorizantes e/ou corantes:
• Destinadas principalmente às FF líquidas de uso oral
• Constituição: mistura de substâncias de origem natural ou sintética.
• Extratos concentrados, soluções, adsorvatados sobre pós ou microencapsulados.
• Agentes flavorizante dependem:
• Sabor do próprio fármaco
• Flavorizantes cítricos: mascaram sabores azedos ou ácidos
• Agentes adoçantes: mascaram o sabor amargo
• Sacarose X sacarina sódica
• Sorbitol (diabéticos)
• Solubilidade e estabilidade do flavorizante em um veículo
• Idade do paciente: sabores adocidados
• Elo psicológico: sabor x cor
Propriedades Organolépticas
• Corantes
• Padronizar e melhorar a cor do fármaco
• Mascarar a mudança de cor

• Origem dos corantes

• Natural: carotenoides
• Sintética (maior parte): amaranto
Propriedades organolépticas
• Características dos corantes:
• Aquo-solúveis: amaranto
• Solúveis em óleo(sudão IV)
• Insolúveis em ambos os solventes (pigmentos):
• Lacas são complexos , como, por exemplo, os de alumínio ou cálcio (insolúveis em água).
• Comprimidos e comprimidos revestidos: maior estabilidade luminosa
• Por exemplo, laca de alumínio
• Corantes aquosos:
• Estabilidade variável em relação ao pH e agentes redutores
Outras propriedades
• Fármacos higroscópicos:
• Ambientes de produção com baixa umidade
• Ausência de água na formulação
• Fármacos com escassas propriedades de fluxo:
• Adição de agentes promotores do fluxo:
• Sílica coloidal

• Estudos de compressibilidade
Propriedades voltadas à via de administração
• Aerossóis de inalação
• Inalação profunda
• Alívio rápido em emergências
• Inapropriado para crianças

• Sublingual
• Efeito sistêmico rápido
FÁRMACO-ADJUVANTE
• A pesquisa de interações fármaco-adjuvante na pré-formulação
requer uma mistura de proporção 1:1 (m:m), para maximizar a
probabilidade de observar-se uma interação.

Interações
Fármacos Excipientes
observadas

Calorimetria Diferencial Exploratória (DSC)

Sais
• Sal de compostos:
• Base fraca: solubilidade adequada CS=1mg. mL-1 , TGI
• Controlará o pH da camada de difusão (a solução saturada imediatamente
adjacente à superfície que está dissolvendo, conhecida como microambiente
de pH ).
• Altera as propriedades físico-químicas do fármaco
• Velocidade de dissolução e a solubilidade: afetam a velocidade e a extensão da absorção
• A medida que a velocidade de dissolução aumenta, a absorção diminui, pois o fármaco
encontra-se ionizado
• Higroscopicidade
• Melhor solubilidade.
Possíveis vantagens e desvantagens da
formação de sais
VANTAGENS
Solubilidade melhorada
Taxa de dissolução aumentada
Maior ponto de fusão
Menor higroscopicidade
Fotoestabilidade aprimorada
Melhor sabor
Melhor biodisponibilidade
Melhor Processabilidade
Síntese ou Purificação mais fácil
Potencial para liberação controlada
DESVANTAGENS
Porcentagem do ativo diminuída
Higroscopicidade aumentada
Estabilidade química reduzida
Aumento do número de polimorfos
Dissolução reduzida no meio gástrico
Nenhuma mudança na solubilidade de tampões
Corrosividade
Possível desproporcionação
Passo adicional de fabricação
Aumento da toxicidade
Aulton, 2013
EXEMPLO
• Com bases fracas, seus sais dissolvem rapidamente no estômago, mas
não há absorção, uma vez que o fármaco encontra-se ionizado e a
absorção é postergada até o intestino.
• Órgãos de regulamentação: tratam cada sal como uma entidade
química diferente.
• Raramente, altera a farmacologia (como a intensidade da resposta)
• Sais preparados a partir de ácidos ou bases fortes:
• Livremente solúveis, mas muito higroscópicos:
• Instabilidade de comprimidos e cápsulas: fármacos dissolvem-se no seu próprio filme
adsorvido de umidade.
Sais
• Xaropes: menos ácidos (melhor palatabilidade)
• Alcalinidade imprópria poderá afetar vidros de acondicionamento
• Sais de ácido clorídrico: não podem ser usados em alguns aerossóis
(reação ácido propelente corroerá o recipiente).
Fármacos ácidos
Fármacos básicos
Exemplo Tylenol ®
• Ácido esteárico: lubrificante
• Água purificada
• Amido pré gelatinizado: diluente
• Hipromelose =
hidroxipropilmetilcelulose:
Formadores de filme/polímeros:
• Macrogol: co-solvente
• Povidona: desintegrante
Buscofem ®

• Excipientes:
• Macrogol: co-solvente
• hidróxido de potássio
• Gelatina: Formadores de filme/polímeros
• Anidrisorbitol: Sorbitol E420: edulcorante
• metilparabeno, propilparabeno:
conservantes
• corante amarelo.
Desenvolvimento de ensaios
Calorimetria Diferencial Exploratória
Termogravimetria Derivada
Espectrofotômetro
Cromatografia
Compatibilidade entre adjuvantes

Formulação bem sucedida de uma forma

farmacêutica estável e eficaz depende da seleção
cuidadosa dos excipientes que serão adicionados
para facilitar a administração, promover a
liberação consistente e a biodisponibilidade do
fármaco e protegê-lo da degradação.
 SEM
FÁRMACO INTERAÇÃO

MISTURA DSC
ADJUVANTE
A 50%
RECOMENDADO
INTERAÇÃO

ADJUVANTE
CCD

ADJUVANTE SIM DEGRADAÇÃO NÃO

ALTERNATIVO SIGNIFICATIVA
Compatibilidade entre adjuvantes
• Análise térmica: usada para investigar e predizer interações físico-
químicas entre componentes
• Ajuda na seleção de melhores adjuvantes
Compatibilidade entre adjuvantes
• Método de sondagem por interação fármaco-adjuvantes:
• 5mg do fármaco em uma mistura com 50% de adjuvantes para maximizar a
probabilidade de observar uma interação.
• Examinadas sob nitrogênio para eliminar efeitos oxidativos e pirolíticos em
uma velocidade padrão (2,5 ou 10°C/mn): aparelho de DSC
• Faixas de temperatura: que cubra quaisquer mudanças térmicas observadas
tanto no fármaco quanto no adjuvante
• Para análise, manter termogramas em arquivos referência para
comparação
Análise Térmica
• Refere-se a um conjunto de técnicas em que as propriedades físicas
da substância e/ou seus produtos de reação são medidos em função
da temperatura enquanto a substância é submetida a um programa
de temperatura controlada.
Análise Térmica
• Técnicas frequentemente usadas são termogravimetria/
termogravimetria derivada (TG/DTG), análise térmica
diferencial (DTA) e calorimetria exploratória diferencial
(DSC).
Lembrar que...

Propriedades térmicas de uma mistura

física são a soma dos componentes
individuais, e o termograma formado
pode ser comparado com aqueles do
fármaco e do adjuvante puros.
Análise Termogravimétrica
• Técnica de análise instrumental que mede a variação de massa da
amostra em relação a temperatura e/ou tempo enquanto é
submetido a uma programação controlada.
• Possibilita conhecer a faixa de temperatura em que a amostra:
• adquire uma composição química fixa
• temperatura em que se decompõe
• andamento das reações de desidratação, oxidação, combustão, decomposição
etc.
Análise Térmica
• O resultado do teste é dependente de muitos fatores:
• massa da amostra
• taxa de aquecimento
• atmosfera
• tipo de cadinho
Análise Termogravimétrica Derivada
• Derivada da curva de
Termogravimetria: estima-se a
variação de massa em relação
ao tempo (Δm/Δt) ou
temperatura (Δm/ΔT) da
reação, obtendo um gráfico.
• Permite visualizar processos de
dessolvatação ou de
decomposição
• ASC
Análise Termogravimétrica Derivada- DTG
• A área sobre a curva é proporcional a massa perdida, e a altura do
pico fornece uma razão da variação de massa em qualquer
temperatura pela equação de Arrhenius.
Análise Termogravimétrica Derivada

• A: fator pré-exponencial
• E: energia de ativação
• R: constante dos gases
Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)

• Consiste na medição da transferência de calor para a amostra

método dos aparelhos Dupont

 Análise Termogravimétrica
Calorimetria Exploratória
Derivada
Diferencial
mede diferenças de
mede diferenças de
temperatura entre amostra
energia.
e referência.

• Fornecem informação quantitativa sobre mudanças exotérmica, endotérmica e na capacidade de calor em

função da temperatura e do tempo (como fusão, pureza e temperatura de transição vítrea).
• Consistem no uso de dois cadinhos (amostra e referência)
Avaliação de incompatibilidade- Importante

Avaliação de possíveis incompatibilidades

entre os ingredientes ativos e diferentes
excipientes junto com a avaliação da
estabilidade térmica são partes cruciais
ao estudo de pré- formulação.
Análise de Picos - Interações
• Em condições de interações:
• Propriedades térmicas de uma mistura física são a soma dos componentes
individuais, e esse termograma pode ser comparado com aqueles do fármaco
e do adjuvante puros.
• Nenhum novo evento térmico (alterações de picos): sem interações
• Mudança ou desaparecimento de picos endotérmicos ou exotérmicos e/ou
variações na entalpia correspondente significam possivelmente interação.
• Interações químicas são indicadas pelo aparecimento de novos picos ou
quando houver grande alargamento ou alongamento de um pico endo ou
exotérmico.
• Algumas alterações podem ser vantajosas, melhorando a alterar a
biodisponibilidade.
Exemplo

Preta: aspirina
Azul: cafeína
Verde: paracetamol
Vermelho: dipirona

Dipirona apresenta como primeiro evento um pico endotérmico referente à desidratação.

Todos os compostos estudados apresentam um pico fino e endotérmico característico do comportamento de fusão.
Ordem crescente de estabilidade térmica para os compostos anidros: AAS, cafeína, paracetamol e dipirona.
AAS e o paracetamol apresentam ponto de fusão mais baixo.
Análise Térmica
• Não pode substituir os métodos químicos para determinar a
concentração do fármaco e os testes clássicos de estabilidade a longo
prazo.
• Técnica oferece boas correlações entre resultados do DSC e os testes
de estabilidade.
• Resultados em altas temperaturas podem nem sempre ser relevantes
sob condições ambiente
• Outras técnicas analíticas usadas em conjunto.
Outras aplicabilidades
• As técnicas DSC e TG fornecem informações sobre polimorfismo:
• Acontece frequentemente em substâncias orgânicas.
• 80% dos fármacos são polimórficos.
• Apresentam diferenças consideráveis nas solubilidades, pontos de fusão,
densidades, padrão de difração de raio-X e espectro molecular.

Análise Termogravimétrica Derivada- DTG

Calorimetria Exploratória Diferencial - DSC
Difração por raios X

• A difratometria de raios X (DRX) de pós é uma técnica eficaz para a

identificação de fármacos sólidos cristalinos.
• Combina especificidade com um alto nível da exatidão para a caracterização
dos fármacos sólidos e é um método especialmente útil para descrever o
possível comportamento polimórfico de fármacos.
• Igualmente permite a identificação simultânea de ingredientes ativos
múltiplos em formulações farmacêuticas diferentes
Espectrofotometria
• Maioria dos fármacos absorve luz nos comprimentos de onda
ultravioleta (190 a 390nm):
• Anéis aromáticos e ligações duplas
• Excitação das moléculas em solução causa perda de energia
luminosa e variação líquida entre a intensidade da luz incidente
(Io) e da luz transmitida pode ser medida(I).
• Quantifica a quantidade de fármacos em uma solução particular.
• Quantidade de luz absorvida proporcional à concentração e ao
percurso óptico da solução pelo qual passou.
 Espectrofotometria

A excitação da molécula causa uma perda de energia luminosa. Quantidade de luz absorvida é proporcional a
concentração e ao percurso:

Absorvância (A)= log (I/I0)

 Quantidade de radiação absorvida pode ser medida de diversas formas:
Transmitância, T = P / P0
Transmitância % , %T = 100 T
Absorbância,
A = log10 P0 / P
A = log10 1 / T
A = log10 100 / %T
A = 2 - log10 %T
Lei de Beer-Lambert

e é a absorbitividade molar em unidades de L mol-1 cm-1

b é o comprimento do caminho da amostra, isto é, o comprimento do caminho que a luz tem que atravessar na cuba ou qualquer recipiente onde esteja a
solução. Esta grandeza tem unidades de comprimento, p. ex. centímetro.

c é a concentração do elemento que absorve, na solução, expresssado em mol L-1

Cromatografia em Camada Delgada
• Rswett (1906): botânico russo
• Levou ao desenvolvimento da
cromatografia em coluna e sob
pressão (CLAE)
• Cromatografia em camada delgada:
• Separar lipídeos
• A placa de vidro pode ser preparada
com sílica em gel, celite, alumina,
celite (análogo a cromatografia em
papel) e celuloses modificadas por
processos químicos.
Exemplo
Cromatografia de fase reversa
• Cromatografia de fase reversa- C2, C8 e C18 silanizado e difenil-sílica.
• Estabelecida por Stahl (1956)
• separações eram consideravelmente mais curtas que no papel, as manchas
eram mais compactas, a resolução era melhor e as amostras em
submicrogramas podiam ser separadas e recuperadas.
• Técnicas qualitativa confiável e sensível para separa misturas complexas em
amostras de estabilidade
• Amostra separada pelo movimento capilar capilar do solvente ascendendo na
placa
• Quantifica a quantidade de componentes e estimará sua concentração
mediantes referência de um padrão (ocorres concomitantemente)
CLAE
• Trata-se de coluna delgada (fase estacionária) com solvente (fase móvel)
bombeada pelo fluxo capilar
• Conduzida por alta pressão de eluição
• Bombea-se o solvente eluente (fase móvel) sob pressão de até 40 Mpa e
v=3mL/mim
• A coluna pode ser muito menor e conter um material em fase estacionária com
tamanho da partícula menor
• Resulta em tempos de retenção menores (tempos de soluto na coluna), alta
sensitividade (tipicamente 1ng), pequeno volume de amostra (0 -50ng) para
resolução de misturas complexas.
1- a maioria dos componentes
hidrofílicos interagem melhor com a
coluna

2- componentes menos polares

eluem primeiro

3- Produtos eluídos

4- a maioria dos componentes

polares eluem por último
CLAE em fase normal
• Efetuada mediante a eluição de uma coluna empacotada com sílica
(hidrofílica), com uma fase móvel não polar:
• Fase móvel: compostos orgânicos (hexano+ clorofórmio, tetraidrofurano
(THF), acetonitrila, álcool isopropílico ou etanol.
• Separação atingida quando pela partição com adsorção e desorção
diferencial de ambos o soluto e o solvente durante a passagem pela coluna:
• Solutos polares são retidos
CLAE em fase reversa
• Soluto eluído em fase móvel polar (majoritária)
• Fase estacionária hidrofóbica: suporte de sílica